JP2014521736A - フロ[3,4−c]キノリン誘導体、このような化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの調製方法 - Google Patents
フロ[3,4−c]キノリン誘導体、このような化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014521736A JP2014521736A JP2014525448A JP2014525448A JP2014521736A JP 2014521736 A JP2014521736 A JP 2014521736A JP 2014525448 A JP2014525448 A JP 2014525448A JP 2014525448 A JP2014525448 A JP 2014525448A JP 2014521736 A JP2014521736 A JP 2014521736A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ring
- alkyl
- formula
- trifluoromethyl
- isopropyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C*C(*)(C=C1C(*)=O)OC1=O Chemical compound C*C(*)(C=C1C(*)=O)OC1=O 0.000 description 5
- PQACBKCNWCGRLY-VHWFRIBGSA-N CC(C)c1c(C(c2cnc(C(C)(F)F)cc2)OC23CCOCC2)c3c([C@H](CC2(CC2)[C@H]2O)O)c2n1 Chemical compound CC(C)c1c(C(c2cnc(C(C)(F)F)cc2)OC23CCOCC2)c3c([C@H](CC2(CC2)[C@H]2O)O)c2n1 PQACBKCNWCGRLY-VHWFRIBGSA-N 0.000 description 1
- WQGOOWLUJABELX-UHFFFAOYSA-O CC(C)c1c(C(c2cnc(C(F)(F)F)cc2)OC23CCOCC2)c3c(C(CC2(CC2)C2OC(C)=O)[OH2+])c2n1 Chemical compound CC(C)c1c(C(c2cnc(C(F)(F)F)cc2)OC23CCOCC2)c3c(C(CC2(CC2)C2OC(C)=O)[OH2+])c2n1 WQGOOWLUJABELX-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/20—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4747—Quinolines; Isoquinolines spiro-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Description
種々の化学クラスからの化合物がCETPのインヒビターとして文献に記載されている (WO 98/35937 、WO 00/017164、WO 05/100298、US2002120011、US2002177708、WO 00/18724)。また、置換テトラヒドロキノリン誘導体 (WO 06/063828) が記載されていたが、式Iにより特定される置換1,3,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[3,4-c]キノリン誘導体はCETPの抑制につき未だ記載されていなかった。
国際特許出願PCT/EP2011052376はヘキサヒドロフロ[3,4-c]キノリン誘導体、それらの製造方法及びコレステリルエステル転送たんぱく (CETP) を抑制することにより影響し得る疾患、例えば、心血管代謝障害又は心血管疾患を治療し、かつ/又は予防するための医薬組成物中のそれらの使用を開示している。
本発明の更なる目的は心血管代謝障害又は心血管疾患、特に低リポたんぱく血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症及びアテローム硬化症の予防及び/又は治療に適している新規医薬組成物を提供することである。
本発明のその他の目的は以上の記述及び以下の記述から直接に当業者に明らかになるであろう。
R1は単環式又は二環式5〜10員アリール基又はヘテロアリール基であり、そのヘテロアリールはN、O及びSからなる群から選ばれた1〜4個のヘテロ原子を含み、またそのアリール又はヘテロアリールは必要によりR9、R10 及び/又はR11 により置換されていてもよく、
R9は水素、ハロゲン、シアノ、1-4C-アルキル、2-4C-アルケニル、3-6C-シクロアルキル、1-4C-アルコキシ、完全又は部分フッ素置換1-4C-アルキル、完全又は部分フッ素置換1-4C-アルコキシ、ペンタフルオロスルファニル、シアノ-1-4C-アルキル、1-2C-アルキル-3-6C-シクロアルキル、シアノ-3-6C-シクロアルキル、1-2C-アルコキシ-1-4C-アルキル、ヒドロキシ-1-4C-アルキル、又は3-(1-2C-アルキル)-オキセタン-3-イルであり、
R10は水素、ハロゲン、シアノ、1-4C-アルキル、2-4C-アルケニル、3-6C-シクロアルキル、1-4C-アルコキシ、完全又は部分フッ素置換1-4C-アルキル、完全又は部分フッ素置換1-4C-アルコキシ、シアノ-1-4C-アルキル、メチル-3-6C-シクロアルキル、シアノ-3-6C-シクロアルキル、メトキシ-1-4C-アルキル、ヒドロキシ-1-4C-アルキル、又は3-(1-2C-アルキル)-オキセタン-3-イルであり、
R11は水素又はハロゲンであり、或いは
R9及びR10 はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、5-6C-シクロアルカン環を形成し、その中の1個のメチレン基が必要により酸素により置換されていてもよく、
その環は、6員環系の場合には、必要により二重結合を含んでもよく、かつ/又は
その環は必要によりメチルにより一置換又は二置換されていてもよく、両方のメチル基が同じ炭素に連結されている場合には、そのメチル基はそれらが連結されている炭素と一緒に、必要によりシクロプロピル環を形成してもよく、
R2は1-6C-アルキル、1-3C-ペルフルオロアルキル、1-4C-アルコキシ-1-4C-アルキル、又は4-7C-シクロアルキルであり、
その4-7C-シクロアルキルは必要によりフッ素、ヒドロキシ、メトキシ及び/又は1-2C-アルキルにより一置換又は二置換されていてもよく、5-7C-シクロアルキル系の場合には、1個のメチレン基が酸素により置換されていてもよく、
R3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、3-7C-シクロアルカン環、特にシクロプロパン環を形成し、
R5は水素又は1-4C-アルキルであり、
R6は1-4C-アルキルであり、
R7は水素又は1-4C-アルキルであり、或いは
R6及びR7はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、5-7C-シクロアルカン環を形成し、その中の1個のメチレン基が必要により酸素により置換されていてもよく、
その環は必要により1個の二重結合を含んでもよく、かつ/又は
その環は必要によりフッ素、ヒドロキシル、1-2C-アルコキシ及び/又は1-2C-アルキルにより一置換又は二置換されていてもよく、
R8は水素、アセトキシ、プロピオニルオキシ、メトキシ又はヒドロキシルである。
本発明はまた無機酸又は有機酸との本発明の式Iの化合物の医薬上許される塩に関する。
本発明はまた、必要により一種以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に、本発明の式Iの少なくとも一種の化合物又はその医薬上許される塩を含む、医薬組成物に関する。
本発明はまた本発明の少なくとも一種の化合物(その医薬上許される塩を含む)、及び一種以上の賦形剤、担体及び/又は希釈剤を含み、又はこれらからつくられる(例えば、合わせ、又は混合することにより)医薬組成物に関する。
本発明はまたコレステリルエステル転送たんぱく(CETP)を抑制することにより影響し得る疾患、障害又は症状、例えば、本明細書に挙げられたこれらの心血管代謝障害又は心血管疾患の治療及び/又は予防に適している医薬組成物を調製するための本発明の式Iの少なくとも一種の化合物又はその医薬上許される塩の一種の使用に関する。
本発明はまた心血管疾患及び関連疾患、例えば、低リポたんぱく血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症又はアテローム硬化症の治療及び/又は予防に適している医薬組成物を調製するための本発明の式Iの少なくとも一種の化合物又はその医薬上許される塩の一種の使用に関する。
本発明はまたコレステリルエステル転送たんぱく(CETP)を抑制するための医薬組成物を調製するための本発明の式Iの少なくとも一種の化合物又はその医薬上許される塩の一種の使用に関する。
本発明はまた治療及び/又は予防における使用、例えば、コレステリルエステル転送たんぱく(CETP)を抑制することにより影響し得る疾患又は症状、例えば、本明細書に挙げられたこれらの疾患、障害及び症状のいずれかの治療及び/又は予防に適している本発明の化合物に関する。
更に、本発明は本発明の式Iの化合物又はその医薬上許される塩の一種を好ましくは非化学的方法により一種以上の不活性担体及び/又は希釈剤に混入することを含む、本発明の医薬組成物の調製方法に関する。
本発明はまた哺乳類(特にヒト)患者に治療有効量の本発明の式Iの化合物又はその医薬上許される塩の一種を投与することを含むこれを要する前記患者における、コレステリルエステル転送たんぱく(CETP)を抑制することにより影響し得る疾患又は症状、例えば、心血管疾患、心血管代謝障害又は関連疾患、例えば、本明細書に挙げられたこれらの疾患及び症状のいずれかの治療及び/又は予防方法に関する。
本発明はまたコレステリルエステル転送たんぱく(CETP)を抑制することにより影響し得る症状、例えば、心血管疾患、心血管代謝障害又は関連疾患、例えば、本明細書に挙げられたこれらの疾患及び症状のいずれかの治療及び/又は予防方法における使用のための本発明の医薬化合物又は組成物に関するものであり、前記方法は必要により単独又は一種以上のその他の治療薬(例えば、本明細書に挙げられたものから選ばれる)との組み合わせて(例えば、別々、逐次、同時又は時間のずれた)の投与を含む。
本発明はまたアテローム硬化症、脂質異常症(例えば、混合脂質異常症)、高ベータ-リポたんぱく血症、低アルファ-リポたんぱく血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、低リポたんぱく血症、高リポたんぱく血症、低-HDLコレステロール血症、高-LDLコレステロール血症、家族性高コレステロール血症、末梢血管疾患、高血圧、内皮機能不全、アンギーナ、虚血、心臓虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成再発狭窄症、動脈硬化、冠心臓疾患、冠状動脈疾患、冠状血管疾患又は鬱血性心不全、糖尿病の血管合併症、インスリン耐性、肥満、代謝症候群、糖尿病(特に2型真性糖尿病)又は内毒素血症から選ばれた心血管疾患、心血管代謝障害又は関連疾患の治療及び/又は予防方法における使用のための本発明の式Iの化合物又はその医薬上許される塩に関するものであり、前記方法は必要により単一療法又は一種以上のその他の治療薬(例えば、本明細書に挙げられたものから選ばれる)、例えば、HMG-CoA 還元酵素インヒビター(例えば、スタチン)との組み合わせ療法(例えば、別々、逐次、同時又は時間のずれた)における、前記化合物又はその医薬上許される塩の投与を含む。
本発明はまた必要により一種以上のその他の治療薬(例えば、本明細書に挙げられたものから選ばれる)、例えば、HMG-CoA 還元酵素インヒビター(例えば、スタチン)との組み合わせての、心血管疾患、特に重い心血管イベントの一次又は二次の予防の方法における使用のための本発明の式Iの化合物又はその医薬上許される塩に関する。
本発明はまた本発明の一般式Iの化合物、これらの互変異性体、立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩を調製するための方法及び中間体に関する(一般合成の節中の方法a及びbを参照のこと)。
本発明の合成方法の中で、式IX及びVIIIの化合物からの式VII の化合物(例えば、式Iの化合物の合成における中間体として)の調製方法が特に注目に値し、
特に前記方法は式IXの化合物を150 ℃〜250 ℃の温度で減圧下でニートで、又は100 ℃〜150 ℃の温度で好適な溶媒、例えば、酢酸中で式VIIIの化合物と反応させて式VII の化合物を得ることを含む。
本発明の中間体の中で、式Iの化合物の合成における式VIの中間体の使用が特に注目に値する。
本発明のその他の局面は先の記載及び以下の記載(実施例を含む)だけでなく、特許請求の範囲から明らかになる。
本発明の好ましい実施態様が以下の定義により特徴づけられる。
a)好ましい (a1) から更に好ましい (a2) へ、最も好ましい (a5) までへと高くなる、好ましさの順序のR1についての定義(ai)
(a1): 好ましくは、R1がチオフェニル、チアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル(これらの夫々がR9、R10 及び/又はR11 により置換されている)、又は1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル、3'H-スピロ[シクロプロパン-1,1'-イソベンゾフラン]-5'-イル、3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル又は2H-スピロ[ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-6-イルを表し、
R9が水素、ハロゲン、シアノ、1-4C-アルキル、2-4C-アルケニル、3-4C-シクロアルキル、1-3C-アルコキシ、完全に、又は主としてフッ素置換された1-3C-アルキル、完全に、又は主としてフッ素置換された1-3C-アルコキシ、ペンタフルオロスルファニル、シアノ-1-3C-アルキル、1-2C-アルキル-3-4C-シクロアルキル、シアノ-3-4C-シクロアルキル、1-2C-アルコキシ-1-3C-アルキル、ヒドロキシ-1-3C-アルキル、又は3-(1-2C-アルキル)-オキセタン-3-イルであり、
R10 が水素、ハロゲン、シアノ、1-4C-アルキル、1-3C-アルコキシ、完全に、又は主としてフッ素置換された1-3C-アルキル、完全に、又は主としてフッ素置換された1-3C-アルコキシ、シアノ-1-3C-アルキル、又はメトキシ-1-3C-アルキルであり、
R11 が水素又はハロゲンである。
R9が水素、ハロゲン、シアノ、イソプロピル、イソブチル、tert.-ブチル、イソプロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert.-ブトキシ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエタン-1-イル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロスルファニル、2-シアノ-プロパン-2-イル、1-メチル-シクロプロパン-1-イル、1-メチル-シクロブタン-1-イル、1-シアノ-シクロプロパン-1-イル、1-シアノ-シクロブタン-1-イル、1-メトキシ-エタン-1-イル、2-メトキシ-プロパン-2-イル、1-ヒドロキシ-エタン-1-イル、2-ヒドロキシ-プロパン-2-イル、又は3-(1-2C-アルキル)-オキセタン-3-イルであり、
R10 が水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、tert.-ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はメトキシメチルであり、
R11 が水素、フッ素又は塩素である。
(a3): 更に一層好ましくは、R1が2-(R9)-チオフェン-5-イル、1-(R9)-2-(R10)-ベンゼン-4-イル、1-(R9)-3-(R10)-ベンゼン-4-イル、4-(R9)-ベンゼン-1-イル、3-tert.-ブチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、1,2,3-トリフルオロ-ベンゼン-5-イル、1,3-ジフルオロ-ベンゼン-5-イル、5-(R9)-ピリジン-2-イル、2-(R9)-ピリジン-5-イル、5-(R9)-3-(R10)-ピリジン-2-イル、2-(R9)-ピリミジン-5-イル、5-(R9)-4-(R10)-チアゾール-2-イル、1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル又は3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルを表し、
R9がフッ素、塩素、臭素、シアノ、イソプロピル、イソブチル、イソプロペニル、tert.-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert.-ブトキシ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエタン-1-イル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロスルファニル、2-シアノ-プロパン-2-イル、1-メチル-シクロプロパン-1-イル、1-メチル-シクロブタン-1-イル、1-シアノ-シクロプロパン-1-イル、1-シアノ-シクロブタン-1-イル、2-メトキシ-プロパン-2-イル、2-ヒドロキシ-プロパン-2-イル、又は3-メチル-オキセタン-3-イルであり、
R10 が水素、メチル、シアノ、メトキシ、フッ素又は塩素である。
(a5): 最も好ましくは、R1が4-トリフルオロメチルフェニル、4-tert.-ブチルフェニル、4-ペンタフルオロスルファニルフェニル、4-ペンタフルオロエチルフェニル、2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル、3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、3-シアノ-4-トリフルオロメチルフェニル又は3-メトキシ-4-トリフルオロメチルフェニルを表す。
(b1): 好ましくは、R2が1-5C-アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1-3C-アルコキシ-1-2C-アルキル、1-3C-アルコキシ-3C-アルキル又は4-7C-シクロアルキルを表し、その4-7C-シクロアルキルは必要によりフッ素、ヒドロキシ、メトキシ及び/又はメチルにより一置換又は二置換されていてもよく、5-7C-シクロアルキル系の場合には、1個のメチレン基が必要により酸素により置換されていてもよい。
(b2): 更に好ましくは、R2が1-5C-アルキル、トリフルオロメチル、1-3C-アルコキシ-1-2C-アルキル、1-3C-アルコキシ-3C-アルキル、シクロブチル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、フルオロシクロヘキシル、ジフルオロシクロヘキシル、ヒドロキシシクロヘキシル、メトキシシクロヘキシル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルを表す。
(b3): 更に一層好ましくは、R2がエチル、イソプロピル、2-ブチル、イソブチル、tert.-ブチル、3-ペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシ-プロパン-2-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロピラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-2-イルを表す。
(b4): 更に一層好ましくは、R2がエチル、イソプロピル、tert.-ブチル、メトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシ-プロパン-2-イル、シクロブチル、シクロペンチル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表す。
(b5): 更に一層好ましくは、R2がイソプロピル、tert.-ブチル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表す。
(b6): 最も好ましくは、R2がイソプロピルを表す。
(c1) 好ましくは、R3及びR4 はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン環、シクロブタン環又はシクロペンタン環を形成する。
(c2) 更に好ましくは、R3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン環又はシクロブタン環を形成する。
(c3) 最も好ましくは、R3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン環を形成する。
(d1) 好ましくは、R5が水素、メチル又はエチルを表す。
(d2) 更に好ましくは、R5が水素又はメチルを表す。
(d3) 最も好ましくは、R5が水素を表す。
e) 好ましい (e1) から更に好ましい (e2) へ、最も好ましい (e5) までへと高くなる、好ましさの順序のR6及びR7についての定義 (ei):
(e1) 好ましくは、R6がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表し、かつR7が水素、メチル又はエチルを表し、或いは
R6及びR7はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、5-6C-シクロアルカン環を形成し、その中の1個のメチレン基が必要により酸素により置換されていてもよく、その環が必要により1個の二重結合を含んでもよく、かつ/又はその環が必要によりフッ素、ヒドロキシル、1-2C-アルコキシ及び/又は1-2C-アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい。
R6及びR7はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロペンタン環、シクロペンテン環、シクロヘキサン環又はテトラヒドロピラン環を形成する。
(e3) 更に一層好ましくは、R6及びR7が独立にメチル又はエチルを表し、或いは
R6及びR7はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロペンタン環、シクロペント-2-エン-1,1-ジイル環、シクロヘキサン環、4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1,1-ジイル環又はテトラヒドロピラン-4,4-ジイル環を形成する。
(e4) 更に一層好ましくは、R6 がメチルを表し、かつR7がメチルを表し、或いは
R6及びR7はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロペンタン環、シクロペント-2-エン-1,1-ジイル環、シクロヘキサン環又はテトラヒドロピラン-4,4-ジイル環を形成する。
(e5) 最も好ましくは、R6及びR7はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、テトラヒドロピラン-4,4-ジイル環を形成する。
f) 好ましい (f1) から更に好ましい (f2) へ、最も好ましい (f3) までへと高くなる、好ましさの順序のR8についての定義 (fi):
(f1) 好ましくは、R8が水素、アセトキシ又はヒドロキシを表す。
(f2) 更に好ましくは、R8が水素又はヒドロキシを表す。
(f3) 最も好ましくは、R8が水素を表す。
a)〜f)の夫々ai、bi、ci、di、ei、fiは上記の相当する置換基の特徴づけられた、個々の実施態様に相当する。こうして、上記定義が与えられると、本発明の式Iの化合物(これらの互変異性体、立体異性体、混合物、及び塩を含む)の好ましい個々の実施態様が用語(aibicidieifi)により充分に特徴づけられ、夫々の指数iにつき、個々の数値が示され、iは1から先に示された最高の数までの範囲であり、夫々の文字についての指数0は“課題を解決するための手段”の部分の最初に示される個々の実施態様を表す。指数iは互いに独立に変化する。上記定義に関係する、指数i(iが0に等しいことを含む)の完全な順列とともに括弧中の用語により記載される全ての個々の実施態様が、本発明により含まれるべきである。
下記の表1は、例示として、また最初の行から最後の行へと高まる好ましさの順序で、好ましいと考えられる本発明の化合物のこのような実施態様E-1 〜E-16を示す。これは表1の最後の列中のエントリーにより表される実施態様E-16が、最も好ましい実施態様であることを意味する。
表1:本発明の好ましい個々の実施態様E-1 〜E-16
本発明の式Iの化合物の別の好ましい実施態様は式I*の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、これらの混合物、及びこれらの塩に関する。
この実施態様はまた基R1-R8 が上記定義a) (a1) 〜f) (f3) から選ばれる、式I*の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、これらの混合物、及びこれらの塩を含む。
特に、この実施態様は表1中の実施態様E-1 、E-2 、E-3 、E-4 、E-5 、E-6 、E-7 、E-8 、E-9 、E-10、E-11、E-12、E-13、E-14、E-15又はE-16により定義される式I*の化合物、及びこれらの塩に関する。
本発明の式Iの化合物の実施態様は式I** の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、これらの混合物、及びこれらの塩に関する。
この実施態様はまた基R1-R8 が上記定義a) (a1) 〜f) (f3) から選ばれる、式I** の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、これらの混合物、及びこれらの塩を含む。
特に、この実施態様は表1中の実施態様E-1 、E-2 、E-3 、E-4 、E-5 、E-6 、E-7 、E-8 、E-9 、E-10、E-11、E-12、E-13、E-14、E-15又はE-16により定義される式I*の化合物、及びこれらの塩に関する。
本発明の式Iの化合物の更に好ましい実施態様は式I***の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、これらの混合物、及びこれらの塩に関する。
この実施態様はまた基R1-R8 が上記定義a) (a1) 〜f) (f3) から選ばれる、式I***の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、これらの混合物、及びこれらの塩を含む。
特に、この実施態様は表1中の実施態様E-1 、E-2 、E-3 、E-4 、E-5 、E-6 、E-7 、E-8 、E-9 、E-10、E-11、E-12、E-13、E-14、E-15又はE-16により定義される式I***の化合物、及びこれらの塩に関する。
本発明の式Iの化合物の更なる実施態様は式I**** の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、これらの混合物、及びこれらの塩に関する。
この実施態様はまた基R1-R8 が上記定義a) (a1) 〜f) (f3) から選ばれる、式I**** の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、これらの混合物、及びこれらの塩を含む。
特に、この実施態様は表1中の実施態様E-1 、E-2 、E-3 、E-4 、E-5 、E-6 、E-7 、E-8 、E-9 、E-10、E-11、E-12、E-13、E-14、E-15又はE-16により定義される式I****の化合物、及びこれらの塩に関する。
本発明の式Iの化合物の更に好ましい実施態様は式I*****の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、これらの混合物、及びこれらの塩に関する。
この実施態様はまた基R1-R8 が上記定義a) (a1) 〜f) (f3) から選ばれる、式I*****の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、これらの混合物、及びこれらの塩を含む。
特に、この実施態様は表1中の実施態様E-1 、E-2 、E-3 、E-4 、E-5 、E-6 、E-7 、E-8 、E-9 、E-10、E-11、E-12、E-13、E-14、E-15又はE-16により定義される式I*****の化合物、及びこれらの塩に関する。
更に、本発明は比とは独立の本明細書に挙げられた立体異性体(ラセミ体を含む)の全ての混合物を含む。
特別な実施態様において、本発明はR3及びR4がそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン環を形成する本発明のこれらの化合物に関する。
本発明の特に好ましい化合物は下記の化合物からなる群から選ばれた化合物である。
・(3R,9S)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-9-オール
・(3R,6R,9S)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6,9-ジオール
本発明の化合物に関して先に、また以下に使用される幾つかの用語が今、更に厳密に定義されるであろう。
本明細書に使用される“置換”という用語は指定された原子のいずれか1個以上の水素が示された基からの選択で置換されていることを意味するが、但し、指定された原子の通常の原子価が超えられないこと、及びその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。
単独又は別の基の一部としての、1-nC-アルキルという用語(nは1〜6の値を有し得る)は、1〜n個のC原子を有する飽和、分枝又は非分枝脂肪族、非環式炭化水素基を表す。このような基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の意味内のハロゲンという用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表し、その中でフッ素、塩素及び臭素が挙げられるのに更に値する。
単独又は別の基の一部としての、1-nC-アルコキシという用語は、1-nC-アルキル-O- 基を表し、1-nC-アルキルは先に定義されたとおりである。このような基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソ-ペントキシ、ネオ-ペントキシ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソ-ヘキソキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
1-nC-アルコキシ-1-nC-アルキルという用語は本明細書で定義された1-nC-アルコキシにより置換されている本明細書で定義された1-nC-アルキル基を意味する。
シアノ-1-nC-アルキルという用語はシアノ基により置換されている本明細書で定義された1-nC-アルキル基を意味する。
ヒドロキシ-1-nC-アルキルという用語はヒドロキシ基により置換されている本明細書で定義された1-nC-アルキル基を意味する。
単環式又は二環式5〜10員アリール基又はヘテロアリール基(そのヘテロアリールはN、O及びSからなる群から選ばれた1〜4個のヘテロ原子を含む)は、必要によりN、O及びSからなる群から選ばれた0〜4個のヘテロ原子を含んでもよい単環式又は縮合二環式5〜10員(完全又は部分)芳香族又はヘテロ芳香族環系を表す。
単独又は別の基の一部としての、ヘテロアリール基は、示された数の環員を有し、かつ窒素、酸素及び硫黄から選ばれた1〜4個のヘテロ原子を含む複素環の、単環式又は縮合二環式(完全又は部分)ヘテロ芳香族環系を表す。
代表的な5員単環式ヘテロアリール基として、チオフェニル(チエニル)、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、及びオキサジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
代表的な6員単環式ヘテロアリール基として、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
代表的な9員縮合二環式基として、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル(インダゾリル)、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、及びベンゾイソオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
代表的な10員縮合二環式ヘテロアリール基として、キノリル、イソキノリル、及びキナゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で挙げられた5〜10員アリール基又はヘテロアリール基の中で、チオフェニル、チアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びナフチルが更に挙げられるのに値する。
単独又は別の基の一部としての、3-nC-シクロアルカンという用語(nは4〜7の値を有し得る)は、3〜n個の環C原子を有する飽和、単環式、脂肪族炭化水素環を表す。このような環の例として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環及びシクロヘプタン環が挙げられるが、これらに限定されず、その中でシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンが更に挙げられるのに値する。
1-nC-アルキル-3-nC-シクロアルキルという用語は本明細書で定義された1-nC-アルキル基により置換されている本明細書で定義された3-nC-シクロアルキル基を意味する。
シアノ-3-nC-シクロアルキルという用語はシアノ基により置換されている本明細書で定義された3-nC-シクロアルキル基を意味する。
完全又は部分フッ素置換1-nC-アルキルは、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1-ジフルオロ-1-エチル又は1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルであり、その中でトリフルオロメチルが強調されるべきである。実施態様において、部分フッ素置換1-nC-アルキルは主としてフッ素置換された1-nC-アルキルを表す。これに関する“主として”は1-nC-アルキル基の水素原子の半分よりも多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
完全又は部分フッ素置換1-nC-アルコキシは、例えば、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ又は1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロポキシである。実施態様において、部分フッ素置換1-nC-アルコキシは主としてフッ素置換された1-nC-アルコキシを表す。これに関する“主として”は1-nC-アルコキシ基の水素原子の半分よりも多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
本明細書で記述される置換されている成分は、特にことわらない限り、あらゆる可能な位置で置換されていてもよい。
更に、特にことわらない限り、本明細書で記述される置換されている炭素環基はあらゆる可能な位置でそれらの所定の置換基又は親分子の基により置換されていてもよい。
更に、本明細書で記述される複素環基は、特にことわらない限り、あらゆる可能な位置で、例えば、あらゆる置換可能な環炭素原子又は環窒素原子の位置でそれらの所定の置換基又は親分子の基により置換されていてもよい。
更に、特にことわらない限り、四級化可能なアミノ型又はイミノ型の環窒素原子 (-N=)を含む環はこれらのアミノ型又はイミノ型の環窒素原子につき四級化されていないことが好ましいかもしれない。
残基、置換基又は基が化合物中に数回現れる場合、それらは同じ意味又は異なる意味を有してもよい。
一般に、二つ以上のサブグループを含む基につき、最後に呼ばれるサブグループは基結合位置であり、例えば、置換基“1-nC-アルコキシ-1-nC-アルキル”は1-nC-アルキル基(この基はそのコアー又はその置換基が結合されている基に結合されている)に結合されている1-nC-アルコキシ基を意味する。
特にことわらない限り、基、残基及び置換基、特にR1〜R8、R7'、PG、Ra、Rb、R9〜R11は先に、また以下に定義されるとおりである。
特に明記されない場合、置換基R9、R10 及び/又はR11 はアリール環がスカフォード環系に結合されている結合位置に対してオルト位、メタ位又はパラ位に結合でき、それによりメタ位又はパラ位における結合が強調される。
本発明の式Iの化合物の塩は、それらの性質に応じて、全ての酸付加塩及び塩基との全ての塩、特に全ての医薬上許される酸付加塩及び塩基との塩を含む。特に、薬学で通例使用される無機又は有機の酸又は塩基との生理学上許される塩が挙げられるかもしれない。塩は水不溶性塩そして、特に、水溶性塩を含む。
医薬上許され、又は生理学上許される酸付加塩を生成するのに適した無機酸として、限定ではなく、例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等が挙げられる。医薬上許され、又は生理学上許される酸付加塩を生成するのに適した有機酸として、限定ではなく、例として、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。
こうして、無機又は有機の酸との医薬上許され、又は生理学上許される酸付加塩として、限定ではなく、例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩(メシレート)等が挙げられる。
例えば、工業規模で、例えば、本発明の化合物の調製中にプロセス生成物として得られる医薬上許されない塩が、当業者に知られている方法により医薬上許される塩に変換される。
特別な異性体形態が特別に示されない限り、式Iの化合物の全ての異性体形態(特に全ての位置異性体形態及び立体異性体形態、例えば、全てのキラル形態、鏡像体形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態、互変異性体形態及び全ての幾何異性体形態)が本発明内に意図されている。明らかに、薬理学上最も有効であり、かつ副作用を殆ど含まない異性体が好ましい。
本発明の化合物は少なくとも2個の非対称に置換された炭素原子を含み、純粋なジアステレオマー又は光学活性形態もしくはラセミ形態のジアステレオマー混合物として単離し得ることが認められるであろう。
式Iの化合物は少なくとも3位及び9位だけでなく、R3及びR4の意味に応じて、7位に、R8の意味に応じて、6位に、またR6及びR7の意味に応じて、1位にキラル中心を有するキラル化合物である。
ナンバリング:
一般に、実質的に純粋な立体異性体は当業者に通例の合成原理に従って、例えば、相当する混合物の分離により、立体化学上純粋な出発物質を使用することにより、かつ/又は立体選択的合成により得られる。
例えば、ラセミ形態の分割により、又は、例えば、光学活性出発物質からの合成により、かつ/又はキラル試薬を使用することにより、光学活性形態を調製する方法が当業界で知られている。
本発明の鏡像体上純粋な化合物は、非対称合成により、例えば、既知の方法(例えば、クロマトグラフィー分離又は好適な溶媒からの(分別)結晶化による)により分離し得る適当なジアステレオ異性体化合物/中間体の調製及び分離により、かつ/又はキラル反応成分(例えば、キラル試薬、キラル触媒、キラルリガンド、キラルシントン、キラルビルディングブロック等)を使用することにより調製し得る。
更に、相当するラセミ混合物から、例えば、キラルブンリカラムによる相当するラセミ化合物のクロマトグラフィー分離により;又は適当な分割剤を使用するラセミ化合物の分割により、例えば、光学活性酸又は塩基とのラセミ化合物のジアステレオマー塩生成、その後の塩の分割及び塩からの所望の化合物の放出により;又はキラル補助試薬による相当するラセミ化合物の誘導体化、その後のジアステレオマー分離及びキラル補助基の除去により;好適な条件下の鏡像結晶の団塊からのエナンチオ選択的(優先的)結晶化(又は連行による結晶化)により;又はキラル助剤の存在下の好適な溶媒からの(分別)結晶化により鏡像体上純粋な化合物を調製する方法が当業者に知られている。
新規化合物の生物学的性質は以下のように調べられてもよい。
CETP in vitro アッセイ
本発明の化合物のCETP抑制活性はRoar Biomedical 社 (米国、ニューヨーク州、ニューヨーク)から購入された蛍光光度アッセイで測定し得る。本発明の化合物はここに記載されるようにHDL からLDL へのCETP依存性コレステロールエステル転送を抑制する。組換えヒトCETPをCETP発現CHO 細胞により状態調節された培地から部分精製した。384 ウェルフォーマットで、DMSO中の化合物溶液2.5μLを合計容積100μLのアッセイ緩衝液中のドナー溶液2μL、アクセプター溶液2μL及び組換えヒトCETP溶液0.8μLと合わせ、37℃で3時間インキュベートした。蛍光強さを485 nmの励起波長及び535 nmの発光波長で測定した。IC50値を1 nM〜30 μM の化合物濃度から用量効果曲線から計算する。
本発明の一般式Iの化合物は、例えば、10000 nM未満、好ましくは2000 nM 未満、更に好ましくは400 nM未満、更に一層好ましくは100 nM未満、最も好ましくは50 nM 未満又は20 nM 未満のIC50 値有する。実験部分に編纂される実施例のIC50値が下記の表2に提示される。
表2: 実験部分に編纂される実施例によるCETPの抑制についてのIC50 値
試験化合物の代謝分解を溜められたヒト肝臓ミクロソームで37℃でアッセイする。時点当り100μLの最終インキュベーション容積は室温のトリス緩衝液pH 7.6 (0.1 M)、塩化マグネシウム (5 mM) 、ミクロソームたんぱく (1 mg/ml)及び1μMの最終濃度の試験化合物を含む。
37℃での短いプレインキュベーション期間後に、その反応をベータ-ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート(還元形態) (NADPH, 1 mM)の添加により開始し、アリコートを異なる時点後に溶媒に移すことにより停止する。更に、NADPH-非依存性分解をNADPH なしでインキュベーション中に監視し、最後の時点で停止した。反応停止されたインキュベーション物を遠心分離 (10000 g, 5分) によりペレット化する。上澄みのアリコートを親化合物の量につきLC-MS/MSによりアッセイする。半減期 (t 1/2)を濃度-時間プロフィールの半対数プロットの傾斜により測定する。
例えば、本発明の一般式Iの化合物は典型的には50分以上、好ましくは100 分以上、更に好ましくは130 分以上のヒト肝臓ミクロソーム中の代謝半減期時間を有する。
表3:実験部分に編纂された代表的な実施例についてのヒト肝臓ミクロソーム代謝分解についての半減期 (t 1/2)値
指示
本発明の式Iの化合物及びそれらの生理学上許される塩はそれらを商業的に適用可能にする有益な薬理学的性質を有する。こうして、例えば、これらの化合物はCETPのインヒビターとして作用でき、CETPの抑制に応答性の疾患、例えば、本明細書に挙げられたこれらの疾患のいずれかの治療に商業的に適用可能であると予想される。
本発明の一般式Iの化合物及びこれらの相当する医薬上許される塩は、コレステロールエステル転送たんぱく(CETP)を抑制するそれらの能力に鑑みて、コレステロールエステル転送たんぱく(CETP)活性の抑制により影響し得る全てのこれらの症状又は疾患の治療及び/又は予防に理論上適している。それ故、本発明の化合物は心血管疾患及び/又は心血管代謝障害及び関連疾患、特にアテローム硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症(例えば、混合脂質異常症を含む)、高ベータ-リポたんぱく血症、低アルファ-リポたんぱく血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、低リポたんぱく血症、高リポたんぱく血症、低HDL コレステロール血症、高LDL コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、アンギーナ、虚血、心臓虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成再発狭窄症、高血圧、内皮機能不全、糖尿病の血管合併症、糖尿病の予防、インスリン耐性、肥満、代謝症候群、糖尿病(特に2型真性糖尿病)又は内毒素血症、或いは動脈硬化、冠心臓疾患、冠状動脈疾患、冠状血管疾患又は鬱血性心不全の治療及び/又は予防に特に適している。
式Iの化合物及びそれらの医薬上許される塩は、例えば、腸投与、非経口投与又は局所投与のための医薬組成物の形態で、薬物として使用し得る。それらは当業界で利用できる一般に認められる投与の様式のいずれかで、例えば、経口、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルション又は懸濁液の形態で、直腸、例えば、座薬の形態で、非経口(静脈内を含む)、例えば、注射溶液又は注入溶液の形態で、或いは局所、例えば、軟膏、クリーム又はオイルの形態で投与されてもよい。投与の可能な様式の中で、経口送出及び静脈内送出が好ましい。
本発明の医薬組成物は、必要により医薬上許される賦形剤と一緒に、例えば、0.1 質量%から99.9質量%まで、5〜95質量%、又は20〜80質量%の合計量の、本発明の化合物の少なくとも一種(=活性化合物)を含む。
当業者は医薬上許される賦形剤、例えば、希釈剤、担体、バインダー、崩壊剤、表面活性剤、潤滑剤、ビヒクル、助剤、アジュバント及び/又は彼らの専門知識により、医薬組成物を調製するのに好適であることが知られている更なる添加剤を良く知っている。
医薬上許される賦形剤として、医薬組成物に適していると知られている通常のあらゆる賦形剤が考えられる。その例として、希釈剤、充填剤、バインダー、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、溶媒、分散剤、乳化剤、可溶化剤、ゲル生成剤、軟膏ベース、酸化防止剤、防腐剤、安定剤、担体、増粘剤、錯生成剤、緩衝剤、pH調節剤(例えば、中性、アルカリ性又は酸性の製剤を得るため)、浸透促進剤、ポリマー、被覆剤、噴射剤、張度調節剤、表面活性剤、着色剤、風味料、甘味料及び色素が挙げられるが、これらに限定されない。
特に、所望の医薬組成物、製剤及び所望の投与の様式に適した型の賦形剤、担体及び/又は希釈剤が使用される。
本発明の医薬組成物はそれ自体知られており、また当業者に良く知られている方法により、例えば、式Iの記載された化合物又はそれらの医薬上許される塩(必要によりその他の活性物質と合わされてもよい)を必要により一種以上の通常の担体(例えば、固体又は液体の担体)及び/又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に、通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤又は被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液又は座薬に混入することにより調製し得る。
本発明の化合物(=活性化合物)の用量は投与される化合物、治療又は予防される疾患の性質及び重度、患者の年齢及び個々の症状並びに投与の様式及び頻度に応じて広い制限内で変化でき、勿論、夫々の特別な症例における個々の要件にフィットされるであろう。通常、CETPインヒビターに通例の大きさの程度の本発明の化合物(=活性化合物)の用量が考慮される。適当には、その用量は静脈内経路によれば、0.1 ng/ml から10 mg/mlまで、好ましくは 1 ng/ml〜10 mg/ml、また経口経路によれば、0.1 〜2000 mg 、好ましくは1 〜100 mgであってもよく、夫々の場合に1日1〜4回投与される。用量に応じて、毎日の用量を幾つかの投薬単位で投与することが都合が良いかもしれない。
本発明の化合物は、単一療法におけるそれらの使用の他に、また特に、先に挙げられた疾患、障害及び症状の治療及び/又は予防のために、その他の活性物質と連係して使用されてもよい。
このような組み合わせに適しているその他の活性物質として、例えば、挙げられた指示の一つに関して本発明のコレステロールエステル転送たんぱく (CETP) インヒビターの治療効果を強化し、かつ/又は本発明のコレステロールエステル転送たんぱく (CETP) インヒビターの用量が減少されることを可能にするものが挙げられる。
このような組み合わせに適している治療薬として、特に一種以上の脂質調節剤が挙げられる。脂質調節剤として、HMG CoA 還元酵素インヒビター(例えば、シムバスタチン、アトルバスタチン)、フィブレート(例えば、ベザフィブレート、フェノフィブレート)、ニコチン酸及びその誘導体、PPAR (α、γ又はα/γ)アゴニスト又はモジュレーター、ACATインヒビター(例えば、アバシミベ)、MTP インヒビター、スクアレンシクラーゼ及びスクアレンシンターゼインヒビター、LXR アゴニスト又はモジュレーター、胆汁酸結合物質(例えば、コレスチラミン、コレセベラム)、コレステロール吸収インヒビター(例えば、エゼチミベ)、ニアシン、PCSK9 インヒビター、胆汁酸再とり込みインヒビター及びリパーゼインヒビターが挙げられる。
また、例えば、シブトラミン、テトラヒドロリポスタチン、レプチン、レプチンミメチックス、カンナビノイド1受容体のアンタゴニスト、MCH-1 受容体アンタゴニスト、MC4 受容体アゴニスト、NPY5又はNPY2アンタゴニスト或いはβ3-アゴニスト、例えば、SB-418790 又はAD-9677 及び5HT2c 受容体のアゴニストを含む一種以上の抗肥満薬がこのような組み合わせに適している。
更に、高血圧又は慢性心臓不全に影響するための薬物、例えば、A-IIアンタゴニスト又はACE インヒビター、ECE インヒビター、利尿薬、β-ブロッカー、Ca-アンタゴニスト、中枢作用坑高血圧薬、アルファ-2-アドレナリン作用受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼのインヒビター、血小板凝集インヒビター等又はこれらの組み合わせとの組み合わせが好適である。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストの例はカンデサルタンシレキセチル、カリウムロサルタン、エプロサルタンメシレート、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、オルメサルタン、メドキソミル、タソサルタン、KT-3-671、GA-0113 、RU-64276、EMD-90423 、BR-9701 等である。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストはしばしばヒドロクロロチアジドの如き利尿薬と組み合わせて、高血圧及び糖尿病の合併症の治療又は予防に使用されることが好ましい。
本発明を実施するに際して、本発明の化合物は一種以上の更なる活性物質、例えば、組み合わせパートナーとして本明細書で先に挙げられた治療薬のいずれかと組み合わせ療法で別々に、逐次、同時又は時間がずれて投与されてもよい。
この状況において、本発明は更に治療、特に心血管疾患又は関連疾患、例えば、本明細書で挙げられた疾患のいずれかの治療及び/又は予防における別々、逐次、同時又は時間のずれた使用のための、第一の活性成分(これは本発明の少なくとも一種の化合物である)、及び第二の活性成分(これは組み合わせパートナーとして上記された活性物質の少なくとも一種である)を含む組み合わせに関する。
更に、本発明はコレステロールエステル転送たんぱく (CETP) 活性の抑制により影響し得る疾患又は症状、特に心血管代謝障害及び/又は心血管疾患、更に特別には先にリストされた疾患、障害又は症状の一つの治療又は予防に適している医薬組成物を調製するための、組み合わせパートナーとして上記された活性物質の少なくとも一種と組み合わされた本発明の化合物の使用に関する。
本発明の“組み合わせ”という用語は固定組み合わせ、非固定組み合わせ、自由な組み合わせ又はパーツのキットと表されてもよい。
“固定組み合わせ”は前記第一の活性成分及び前記第二の活性成分が一つの単位投薬又は単一実体中に一緒に存在する組み合わせと定義される。“固定組み合わせ”の一例は前記第一の活性成分及び前記第二の活性成分が同時投与のために混合して存在する医薬組成物である。“固定組み合わせ”の別の例は前記第一の活性成分及び前記第二の活性成分が混合しないで一つの単位中に存在する医薬組み合わせである。
“パーツのキット”は前記第一の活性成分及び前記第二の活性成分が一つより多い単位中に存在する組み合わせと定義される。“パーツのキット”の一例は前記第一の活性成分及び前記第二の活性成分が別々に存在する組み合わせである。パーツのキットの成分は別々に、逐次、同時又は時間がずれて投与されてもよい。
本発明のパーツのキットの第一の活性成分及び第二の活性成分は別々の製剤(即ち、互いに独立に)として提供されてもよく(これらはその後に組み合わせ療法における同時、逐次、別々又は時間のずれた使用のために一緒にされる)、又は組み合わせ療法における同時、逐次、別々又は時間のずれた使用のために組み合わせパックの別々の成分として包装され、一緒に提供されてもよい。
本発明のパーツのキットの第一の活性成分及び第二の活性成分の医薬製剤の型は同様であってもよく、即ち、両方の成分が別々の錠剤もしくはカプセル中に製剤化され、又は異なってもよく、即ち、異なる投与形態に適しており、例えば、一方の活性成分が錠剤又はカプセルとして製剤化され、他方が、例えば、静脈内投与のために製剤化される。
本発明の組み合わせ、組成物又はキットの第一の活性成分及び第二の活性成分の量は、特に先に挙げられた疾患、障害及び症状の治療及び/又は予防に治療有効量を一緒に構成してもよい。
本発明の化合物は一般に知られている合成の方法を使用して得られてもよい。化合物が本発明の下記の方法(これらは以下に更に詳しく記載される)により得られることが好ましい。
R1-R7 が先に定義されたとおりであり、R8が水素を表す、式Iの化合物の合成は、スキーム1に示される本発明に関連する方法a)に従って行ない得る。
スキーム 1 (方法 a)):
ケトラクトンXを好適な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で0℃〜50℃の温度で好適な酸化試薬、例えば、2-ヨードキシ安息香酸及び4-メトキシピリジン-N-オキサイドでフラノンIXに酸化する。
式IXのフラノンを、例えば、150 ℃〜250 ℃の温度で減圧下でニートで、又は100 ℃〜150 ℃の温度で好適な溶媒、例えば、酢酸中で式VIIIのエナミノケトンと縮合して式VII の三環式ジヒドロピリジンを得る。
同様に、好適な溶媒、例えば、n-ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又は1,4-ジオキサン中の、必要によりキラルリガンド、例えば、(R)-1-メチル-3,3-ジフェニル-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール、(R)-1-メチル-3,3-ジフェニル-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c][1,3,2] オキサザボロール、(-)-3-エキソ-ジメチルアミノ-イソボルネオール、(+)-3-エキソ-ジメチルアミノ-イソボルネオール又はJ.Am.Chem.Soc.2002, 124, 10970-10971もしくはTetrahedron 1998, 54, 5651-5666 に記載されたリガンドの存在下の-50 ℃〜100 ℃、好ましくは-20 ℃〜70℃の温度における好適なアルキル金属化合物、例えば、1-4C-ジアルキル亜鉛試薬、1-4C-アルキルマグネシウムハロゲン化物試薬、又は1-4C-アルキルリチウム試薬による式Vの化合物のアルキル化反応が、式V(式中、R5が1-4C-アルキル、特に1-2C-アルキルを表す)の相当する化合物を生じる。
式IVのラクトンを非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はトルエン中で、リチウム試薬について-78℃〜室温の温度又はマグネシウム試薬について-50℃〜室温の温度で好適なR1-金属試薬、例えば、R1-マグネシウムハロゲン化物試薬又はR1-リチウム試薬との反応により式III のラクトールに変換する。
好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル又はトルエン中の、-50 ℃〜120 ℃、好ましくは-20℃〜80℃の温度における、好ましくはフッ化物試薬、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドもしくはフッ化セシウム又は酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸による式II(式中、PGはtert.-ブチルジメチルシリルを表す)の化合物の脱保護が式Iの化合物を生じる。また、先に導入されたあらゆるその他の保護基が文献、例えば、“有機合成における保護基”第2編, Greene T.W., Wuts P.G.M.; Wiley-Interscience: New York, 1991又は“保護基”, Kocienski P.J.; Thieme: New York, 1994に記載された好適な方法により開裂し得る。
式IIの化合物はまたスキーム2に示される本発明の関連方法b)に従って式I(式中、R8がアセトキシ、プロピオニルオキシ又はヒドロキシを表す)の化合物に変換し得る。
式I(式中、R1-R7 が先に定義されたとおりであり、R8がアセトキシ、プロピオニルオキシ又はヒドロキシを表す)の化合物の合成は、式XIIIの化合物(これはR8が水素を表す化合物IIに等しい)から出発してスキーム2(式中、PGは好適な保護基を表す)に示される本発明の関連方法b)に従って行ない得る。
スキーム 2 (方法 b)):
提示された戦略の他に、多くのアプローチが考えられる。それ故、先の戦略は本発明の化合物を得るための可能な合成経路を限定することを何ら意味しないが、例としての二三の経路を示すにすぎないと思われる。
式Iの化合物の合成のための前記方法の他に、合成のあらゆる段階における付加的な官能基変換(これらは当業者に知られている)は、これらの変換がその他の官能基に適合する場合、及びこうして配置された官能基が合成におけるその後の変換に対し安定である場合に考えられる。
これらの芳香族スルホニルオキシ基は更に芳香族スルホニルオキシ基を有する化合物をトルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、イソプロパノール、アセトニトリル、1,4-ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン又はトルエンとテトラヒドロフランの混合物中で塩基、例えば、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸セシウム水溶液、炭酸銀、フッ化セシウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミンの存在下で、かつ触媒、例えば、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム-(0)、ビス-トリ-tert.-ブチルホスフィン-パラジウム-(0)、1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン-ジクロロ-パラジウム-(II) もしくはビス-[1,2-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-エタン]-パラジウム-(0)の存在下で、又はパラジウム源、例えば、パラジウムジアセテートもしくはトリス-(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム-(0)及び好適なリガンド、例えば、トリ-tert.-ブチルホスフィン、トリ-シクロヘキシルホスフィン、ジ-アダマンタン-1-イル-ブチルホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’ビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル又は2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニルの存在下で0℃〜180 ℃、好ましくは室温〜120 ℃の温度でカリウムアルケニルトリフルオロボレート、アルケニル-ボロン酸、アルケニル-ボロン酸ピナコールエステル、必要により置換されていてもよいシクロプロピル-ボロン酸又は必要により置換されていてもよいシクロプロピル-ボロン酸ピナコールエステルと反応させることによりアルケニル基又は必要により置換されていてもよいシクロプロピル基に変換し得る。
アルコキシカルボニル基はジアルキルメタノール基に変換し得る。この変換は溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はトルエン中で-50 ℃〜80℃、好ましくは-20 ℃〜室温の温度でアルキルリチウム試薬又はアルキルグリニヤール試薬と反応させることにより行なわれる。また、アルコキシカルボニル基は、化合物のヒドロキシメチル基に変換し得る。この変換はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はトルエンのような溶媒中で-50 ℃〜80℃、好ましくは-20 ℃〜40℃の温度で還元試薬、例えば、水素化リチウムアルミニウムと反応させることにより行なわれる。
ヒドロキシ基は更にアルキル化によりアルコキシ基に変換し得る。この変換は塩基、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド又はカリウムヘキサメチルジシラジドの存在下で溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はトルエン中で-50 ℃〜80℃、好ましくは-20 ℃〜50℃の温度でアルキル化剤、例えば、アルキルハロゲン化物、メタンスルホン酸アルキルエステル、p-トルエンスルホン酸アルキルエステル又はトリフルオロメタンスルホン酸アルキルエステルと反応させることにより行なわれる。
先に記載された反応において、存在するあらゆる反応性基、例えば、カルボキシ基、カルボニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基は反応中に通常の保護基(これらは反応後に再度開裂される)により保護されてもよい。
例えば、カルボキシ基の保護基はメチル基、エチル基、tert.-ブチル基又はベンジル基であってもよい。
例えば、カルボニル基の保護基はアセタール基又は1,3-ジオキソラン基もしくは1,3-ジオキサン基のようなケタール基であってもよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル基、tert.-ブチルジメチルシリル基、アセチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよい。
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基は、例えば、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよい。
アセタール又はケタールは水との混合物中で、又は、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエンもしくはアセトンのような有機溶媒中で-20 ℃〜150 ℃、好ましくは0℃〜120 ℃の温度で酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸又はピリジウム-p-トルエンスルホン酸塩で開裂し得る。
ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は触媒、例えば、パラジウム/木炭の存在下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸の添加により、又はトリエチルアミンの如き塩基の添加により0〜100 ℃の温度、好ましくは20〜60℃の周囲温度で、かつ1〜7バール、好ましくは3〜5バールの水素圧で水素化分解により有利に開裂される。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基はトリフルオロ酢酸中でアニソールの存在下で開裂されることが好ましい。
tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基はトリフルオロ酢酸もしくは塩酸の如き酸で処理することにより、又は必要により溶媒、例えば、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、メタノールもしくはジエチルエーテルを使用してヨードトリメチルシランで処理することにより開裂されることが好ましい。
トリメチルシリル基又はtert.-ブチルジメチルシリル基は、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル又はトルエンのような溶媒中で-50 ℃〜120 ℃、好ましくは-20 ℃〜80℃の温度で、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムもしくはフッ化セシウムのようなフッ化物試薬又は、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸のような酸で開裂される。
更に、得られた一般式Iの化合物又は一般式Iの化合物の合成における中間体は前記されたそれらの鏡像体及び/又はジアステレオマーに分割されてもよい。こうして、例えば、シス/トランス混合物がそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、またラセミ化合物がそれらの鏡像体に分離されてもよい。
こうして、例えば、シス/トランス混合物がクロマトグラフィーによりそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよい。一般式Iの化合物又は一般式Iの化合物の合成における中間体(これらはラセミ体として生じる)がそれ自体知られている方法(Allinger N.L.及びEliel E.L.著“立体化学におけるトピック”6巻, Wiley Interscience, 1971を参照のこと) によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、少なくとも2個の不斉炭素原子を有する一般式Iの化合物又は一般式Iの化合物の合成における中間体がそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶化によりそれらの物理化学的相違に基づいてそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
更に、式Iの化合物は無機又は有機酸とのこれらの塩、特に医薬上の使用のために医薬上許される塩に変換されてもよい。この目的に使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。相当する方法が当業者に知られている。
最終工程の一つ(例えば、好適な前駆体から酸又は塩基に不安定な保護基を除去する)又は精製が無機又は有機の酸(例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸又はギ酸等)又は塩基の存在下で行なわれる場合、式Iの化合物は、それらの個々の化学的性質及び使用される酸又は塩基の個々の性質に応じて、遊離化合物として、又は化学量論量もしくは非化学量論量の前記酸もしくは塩基を含んで(例えば、塩として)得られてもよい。得られた酸/塩基は当業界で知られている操作に従って、例えば、滴定又はNMR により分析でき、必要により当業者に良く知られている操作に従って除去されてもよい。
必要により、式Iの化合物の塩が遊離化合物に変換されてもよい。相当する方法、例えば、中和が当業者に知られている。
本発明の物質はそれ自体知られている様式で、例えば、溶媒を減圧で蒸留して除き、得られた残渣を好適な溶媒から再結晶し、又はそれを通例の精製方法の一つ、例えば、好適な支持物質によるカラムクロマトグラフィーにかけることにより単離され、精製される。
下記の実施例で最終化合物として挙げられる本発明のありとあらゆる化合物(これらの塩、立体異性体及びこれらの立体異性体の塩を含む)が、本発明内の特に重要な主題である。
本発明のその他の特徴及び利点が下記の実施例から明らかになるであろう。下記の実施例は本発明の原理を、例として、説明するのに利用できるが、それを限定しない。
以下に記載される化合物を質量分析装置中のイオン化後のそれらの特徴的な質量、薄層クロマトグラフィープレートによるそれらのRf値及び/又は分析HPLCによるそれらの保持時間により特性決定した。
HPLC方法:
方法 1: カラム: ウォーターズ XBridge C18, 30 x 3,0 mm, 2,5 μm, 60℃; UV-検出: 190-400 nm; 溶離剤 A: 水 (0.2 % トリフルオロ酢酸), 溶離剤 B: メタノール
勾配: 時間 (分) % 溶離剤 B 流量 [ml/分]
0.00 5 2.2
0.05 5 2.2
1.40 100 2.2
1.80 100 2.2
方法 2: カラム: ウォーターズ XBridge C18, 30 x 3,0 mm, 2,5 μm, 60℃; UV-検出: 190-400 nm; 溶離剤 A: 水 (0.2 % トリフルオロ酢酸), 溶離剤 B: メタノール
勾配: 時間 (分) % 溶離剤 B 流量 [ml/分]
0.00 5 2.0
0.20 5 2.0
1.50 100 2.0
1.55 100 2.6
1.75 100 2.6
勾配: 時間 (分) % 溶離剤 B 流量 [ml/分]
0.00 5 4.0
0.15 5 4.0
1.70 100 4.0
2.25 100 4.6
方法 4: カラム: メルク・クロモリス・フラッシュRP18e, 25 x 4.6 mm, 2 μm, UV-
検出: 230 nm / 254 nm; 溶離剤 A: 水 (0.1 % ギ酸), 溶離剤 B:メタノール
勾配: 時間 (分) % 溶離剤 B 流量 [ml/分]
0.00 10 2.5
1.61 100 2.5
2.25 100 2.5
方法 5: カラム: アギレント・ステブル・ボンドSB-C18, 30 x 4.6 mm, 1,8 μm; UV-
検出: DAD 190-400 nm; 溶離剤 A: 水 (0.1 % トリフルオロ酢酸), 溶離剤 B: メタノール
勾配: 時間 (分) % 溶離剤 B 流量 [ml/分]
0.00 10 3.0
1.80 100 3.0
2.00 100 3.0
2.15 10 3.0
2.35 10 3.0
薄層クロマトグラフィー:メルク; TLC シリカゲル 60 F254
出発化合物の調製:
中間体 1:
7-アミノスピロ[2.5]ノン-6-エン-5-オン
収量: 1,2-ジクロロベンゼン中の7%溶液350 g (1H-NMRに基づいて) (理論値の44 %)
工程 2: 7-ヒドロキシスピロ[2.5]オクト-6-エン-5-オン
収量: 10.0 g (理論値の28 %)
工程 3: 7-アミノスピロ[2.5]ノン-6-エン-5-オン
収量: 13.9 g (理論値の93 %)
質量分析法 (ESI+): m/z = 138 [M+H]+
HPLC (方法 1): 保持時間 = 0.430 分
中間体 2:
(S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-9-ヒドロキシ-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-オン
収量: 10.15 g (理論値の59 %)
Rf-値: 0.47 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル1:1)
工程 2: 3-イソブチリル-1,8-ジオキサスピロ[4.5]デカン-2-オン
収量: 3.93 g (理論値の33 %)
質量分析法 (ESI+): m/z = 227 [M+H]+
HPLC (方法 4): 保持時間 = 0.952 分
工程 3: 3-イソブチリル-1,8-ジオキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
収量: 1.0 g (理論値の34 %)
質量分析法 (ESI+): m/z = 225 [M+H]+
HPLC (方法 4): 保持時間 = 0.899 分
工程 4: 4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-2',3',5',6',7,8-ヘキサヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3,9(6H)-ジオン
収量: 6.7 g (理論値の58 %)
質量分析法 (ESI+): m/z = 342 [M+H]+
HPLC (方法 2): 保持時間 = 1.234 分
工程 5: (S)-4-イソプロピル-9-ヒドロキシ-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-オン
収量: 1.51 g (理論値の75 %)
質量分析法 (ESI+): m/z = 344 [M+H]+
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.137 分
工程 6: (S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-9-ヒドロキシ-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-オン
収量: 1.92 g (理論値の96 %)
質量分析法 (ESI+): m/z = 458 [M+H]+
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.543 分
中間体 3:
5-ヨード-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
収量: 2.35 g (理論値の88 %)
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.288 分
中間体 4:
(9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-9-ヒドロキシ-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-オール
収量: 3.35 mg (理論値の63 %)
質量分析法 (ESI+): m/z = 604 [M+H]+
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.466 分及び1.505 分(ジアステレオマー)
中間体4と同様にして、下記の中間体を得る。
(1) 5-((9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヒドロキシ-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
質量分析法 (ESI+): m/z = 629 [M+H]+
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.492 分及び1.519 分
Rf-値: 0.23及び0.46 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル8:2)
(2) (3R,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]
質量分析法 (ESI+): m/z = 618 [M+H]+
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.470 分及び1.506 分
(3) (3R,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]
質量分析法 (ESI+): m/z = 605 [M+H]+
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.462 分及び1.494 分
中間体 5:
(3R,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-9-ヒドロキシ-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]
(3S,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-9-ヒドロキシ-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]
(3R,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-9-ヒドロキシ-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]:
収量: 1.77 g (理論値の54 %)
質量分析法 (ESI+): m/z = 588 [M+H]+
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.956 分
Rf-値: 0.43 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル9:1)
(3S,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-9-ヒドロキシ-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]:
収量: 1.03 g (理論値の32 %)
質量分析法 (ESI+): m/z = 588 [M+H]+
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.956 分
Rf-値: 0.28 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル9:1)
中間体5と同様にして、下記の中間体を得る。
(1) 5-((3R,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.528 分
Rf-値: 0.20 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル9:1)
及び
5-((3S,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.528 分
Rf-値: 0.32 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル9:1)
5-((9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヒドロキシ-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルから出発することにより得る。.
(2) (3R,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.525 分
Rf-値: 0.18 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル9:1)
及び
(3S,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.525 分
Rf-値: 0.31 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル9:1)
(9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-オールから出発することにより得る。
(3) (3R,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.598 分
Rf-値: 0.12 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル9:1)
及び
(3S,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.598 分
Rf-値: 0.22 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル9:1)
(9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-オールから出発することにより得る。
中間体 6:
(3R,6RS,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6-イルアセテート
残渣を無水酢酸2 mlに溶解し、2時間にわたって130 ℃で加熱する。過剰の無水酢酸を真空で除去し、残渣をジエチルエーテルで希釈する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー (Xbridge 10μM, 水(0.1 % トリフルオロ酢酸)/メタノール 90:10 〜0:100)により精製する。
収量: 37 mg (理論値の49 %)
質量分析法 (ESI+): m/z = 646 [M+H]+
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.584 分
中間体6と同様にして、下記の中間体を得る。
(1) (3R,6RS,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(3-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,3-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6-イルアセテート
質量分析法 (ESI+): m/z = 671 [M+H]+
HPLC (方法 3): 保持時間 = 1.998 分
(2) (3R,6RS,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,3-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6-イルアセテート
質量分析法 (ESI+): m/z = 676 [M+H]+
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.566 分
(3) (3R,6RS,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6-イルアセテート
質量分析法 (ESI+): m/z = 647 [M+H]+
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.528 分
最終化合物の調製:
実施例1-4:
(1) (3R,9S)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-9-オール (実施例 1)
収量: 1.34 g (理論値の94 %)
質量分析法 (ESI+): m/z = 474 [M+H]+
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.160 分
実施例1と同様にして、下記の実施例を得る。
(2) 5-((3R,9S)-9-ヒドロキシ-4-イソプロピル-7,7-ジメチル-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (実施例 2)
質量分析法 (ESI+): m/z = 499 [M+H]+
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.142 分
(3) (3R,9S)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-9-オール (実施例 3)
質量分析法 (ESI+): m/z = 504 [M+H]+
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.160 分
(4) (3R,9S)-4-イソプロピル-7,7-ジメチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-9-オール (実施例 4)
質量分析法 (ESI+): m/z = 475 [M+H]+
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.0514 分
実施例5-8:
(3R,6R,9S)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6,9-ジオール (実施例 5)
収量: 14 mg (理論値の53 %)
質量分析法 (ESI+): m/z = 490 [M+H]+
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.291 分
実施例5と同様にして、下記の実施例を得る。
(1) 5-((3R,6R,9S)-6,9-ジヒドロキシ-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (実施例 6)
質量分析法 (ESI+): m/z = 515 [M+H]+
HPLC (方法 2): 保持時間 = 1.222 分
(2) (3R,6R,9S)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6,9-ジオール (実施例 7)
質量分析法 (ESI+): m/z = 520 [M+H]+
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.266 分
(3) (3R,6R,9S)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6,9-ジオール (実施例 8)
質量分析法 (ESI+): m/z = 505 [M+H]+
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.03分
製剤の幾つかの実施例を今記載し、その中で“活性物質”という用語は本発明の一種以上の化合物(これらの塩を含む)を表す。前記された一種以上の付加的な活性物質との組み合わせの一つの場合、“活性物質”という用語はまたその付加的な活性物質を含む。
活性物質100 mgを含む錠剤
組成:
1個の錠剤は下記の成分を含む:
活性物質 100.0 mg
ラクトース 80.0 mg
トウモロコシ澱粉 34.0 mg
ポリビニルピロリドン 4.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
220.0 mg
調製の方法:
活性物質、ラクトース及び澱粉を一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で一様に湿らせる。湿った組成物を篩分け(メッシュサイズ2.0 mm) 、ラック型乾燥機中で50℃で乾燥させた後、それを再度篩分け (メッシュサイズ1.5 mm) 、潤滑剤を添加する。完成した混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の質量: 220 mg
直径: 10 mm(二面の、両側で刻まれ、一つの側でノッチをつけられた)
活性物質150 mgを含む錠剤
組成:
1個の錠剤は下記の成分を含む:
活性物質 150.0 mg
粉末ラクトース 89.0 mg
トウモロコシ澱粉 40.0 mg
コロイドシリカ 10.0 mg
ポリビニルピロリドン 10.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0 mg
300.0 mg
調製:
ラクトース、トウモロコシ澱粉及びシリカと混合された活性物質を20% のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、1.5 mmのメッシュサイズを有する篩に通す。45℃で乾燥された、顆粒を同じ篩に再度通し、特定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤をその混合物から圧縮する。
錠剤の質量: 300 mg
ダイ: 10 mm, 平ら
活性物質150 mgを含む硬質ゼラチンカプセル
組成:
1個のカプセルは下記の成分を含む:
活性物質 150.0 mg
トウモロコシ澱粉 (乾燥) 約180.0 mg
ラクトース (粉末) 約87.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0 mg
約420.0 mg
調製:
活性物質を賦形剤と混合し、0.75 mm のメッシュサイズを有する篩に通し、好適な装置を使用して均一に混合する。その完成混合物をサイズ1硬質ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填量: 約.320 mg
カプセルシェル: サイズ1硬質ゼラチンカプセル
活性物質150 mgを含む座薬
組成:
1個の座薬は下記の成分を含む:
活性物質 150.0 mg
ポリエチレングリコール1500 550.0 mg
ポリエチレングリコール6000 460.0 mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0 mg
2,000.0 mg
調製:
座薬物質を融解した後、活性物質をその中に均一に分布させ、その融解物を冷却した金型に注入する。
活性物質10 mg を含むアンプル
組成:
活性物質 10.0 mg
0.01 N 塩酸 充分な量
2回蒸留水 2.0 mlまで添加
調製:
活性物質を必要な量の0.01 N HClに溶解し、食塩で等張性にし、滅菌濾過し、2 mlのアンプルに移す。
活性物質50 mg を含むアンプル
組成:
活性物質 50.0 mg
0.01 N 塩酸 充分な量
2回蒸留水 10.0 mlまで添加
調製:
活性物質を必要な量の0.01 N HClに溶解し、食塩で等張性にし、滅菌濾過し、10 mlのアンプルに移す。
Claims (24)
- 式 I
[式中、
R1は単環式又は二環式5〜10員アリール基又はヘテロアリール基であり、そのヘテロアリールはN、O及びSからなる群から選ばれた1〜4個のヘテロ原子を含み、またそのアリール又はヘテロアリールは必要によりR9、R10 及び/又はR11 により置換されていてもよく、
R9は水素、ハロゲン、シアノ、1-4C-アルキル、2-4C-アルケニル、3-6C-シクロアルキル、1-4C-アルコキシ、完全又は部分フッ素置換1-4C-アルキル、完全又は部分フッ素置換1-4C-アルコキシ、ペンタフルオロスルファニル、シアノ-1-4C-アルキル、1-2C-アルキル-3-6C-シクロアルキル、シアノ-3-6C-シクロアルキル、1-2C-アルコキシ-1-4C-アルキル、ヒドロキシ-1-4C-アルキル又は3-(1-2C-アルキル)-オキセタン-3-イルであり、
R10 は水素、ハロゲン、シアノ、1-4C-アルキル、2-4C-アルケニル、3-6C-シクロアルキル、1-4C-アルコキシ、完全又は部分フッ素置換1-4C-アルキル、完全又は部分フッ素置換1-4C-アルコキシ、シアノ-1-4C-アルキル、メチル-3-6C-シクロアルキル、シアノ-3-6C-シクロアルキル、メトキシ-1-4C-アルキル、ヒドロキシ-1-4C-アルキル又は3-(1-2C-アルキル)-オキセタン-3-イルであり、
R11 は水素又はハロゲンであり、或いは
R9及びR10 はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、5-6C-シクロアルカン環を形成し、その中の1個のメチレン基が必要により酸素により置換されていてもよく、
その環は、6員環系の場合には、必要により二重結合を含んでもよく、かつ/又は
その環は必要によりメチルにより一置換又は二置換されていてもよく、両方のメチル基が同じ炭素に連結されている場合には、そのメチル基はそれらが連結されている炭素と一緒に、必要によりシクロプロピル環を形成してもよく、
R2は1-6C-アルキル、1-3C-ペルフルオロアルキル、1-4C-アルコキシ-1-4C-アルキル、又は4-7C-シクロアルキルであり、
その4-7C-シクロアルキルは必要によりフッ素、ヒドロキシ、メトキシ及び/又は1-2C-アルキルにより一置換又は二置換されていてもよく、5-7C-シクロアルキル系の場合には、1個のメチレン基が酸素により置換されていてもよく、
R3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、3-7C-シクロアルカン環を形成し、
R5は水素又は1-4C-アルキルであり、
R6は1-4C-アルキルであり、
R7は水素又は1-4C-アルキルであり、或いは
R6及びR7はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、5-7C-シクロアルカン環を形成し、その中の1個のメチレン基が必要により酸素により置換されていてもよく、
その環は必要により1個の二重結合を含んでもよく、かつ/又は
その環は必要によりフッ素、ヒドロキシル、1-2C-アルコキシ及び/又は1-2C-アルキルにより一置換又は二置換されていてもよく、
R8は水素、アセトキシ、プロピオニルオキシ、メトキシ又はヒドロキシルである] - 下記の定義ai、bi、ci、di、ei及びfi:
aiが明細書のパラグラフa)に関してa0、a1 、a2、a3、a4及びa5から選ばれた定義により特定されるR1の意味を表し、
biが明細書のパラグラフb)に関してb0、b1、b2、b3、b4、b5及びb6から選ばれた定義により特定されるR2の意味を表し、
ciが明細書のパラグラフc)に関してc0、c1、c2及びc3から選ばれた定義により特定されるR3及びR4の意味を表し、
diが明細書のパラグラフd)に関してd0、d1、d2及びd3から選ばれた定義により特定されるR1の意味を表し、
eiが明細書のパラグラフe)に関してe0、e1、e2、e3、e4及びe5から選ばれた定義により特定されるR6及びR7の意味を表し、
fiが明細書のパラグラフf)に関してf0、f1、f2及びf3から選ばれた定義により特定されるR8の意味を表す、
のいずれか又は夫々を組み合わせることにより生じる実施態様により特徴づけられる、請求項1記載の式Iの化合物、その互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。 - 明細書の表1中のE-1 、E-2 、E-3 、E-4 、E-5 、E-6 、E-7 、E-8 、E-9 、E-10、E-11、E-12、E-13、E-14、E15及びE-16から選ばれた実施例により特定される、請求項1記載の式Iの化合物、その互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。
- R1が2-(R9)-3-(R10)-チオフェン-5-イル、5-(R9)-4-(R10)-チアゾール-2-イル、1-(R10)-2-(R9)-3-(R11)-ベンゼン-5-イル、1-(R10)-2-(R9)-4-(R11)-ベンゼン-5-イル、5-(R9)-4-(R10)-ピリジン-2-イル、2-(R9)-3-(R10)-ピリジン-5-イル、5-(R9)-3-(R10)-ピリジン-2-イル、5-(R9)-4-(R10)-ピリミジン-2-イル、2-(R9)-ピリミジン-5-イル、3-(R9)-4-(R10)-ピリダジン-6-イル、2-(R9)-3-(R10)-ピラジン-5-イル、1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル、3'H-スピロ[シクロプロパン-1,1'-イソベンゾフラン]-5'-イル、3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル又は2H-スピロ[ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-6-イルを表し、
R9が水素、ハロゲン、シアノ、イソプロピル、イソブチル、tert.-ブチル、イソプロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert.-ブトキシ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエタン-1-イル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロスルファニル、2-シアノ-プロパン-2-イル、1-メチル-シクロプロパン-1-イル、1-メチル-シクロブタン-1-イル、1-シアノ-シクロプロパン-1-イル、1-シアノ-シクロブタン-1-イル、1-メトキシ-エタン-1-イル、2-メトキシ-プロパン-2-イル、1-ヒドロキシ-エタン-1-イル、2-ヒドロキシ-プロパン-2-イル、又は3-(1-2C-アルキル)-オキセタン-3-イルであり、
R10 が水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、tert.-ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はメトキシメチルであり、
R11 が水素、フッ素又は塩素であり、
R2が1-5C-アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1-3C-アルコキシ-1-2C-アルキル、1-3C-アルコキシ-3C-アルキル又は4-7C-シクロアルキルを表し、その4-7C-シクロアルキルは必要によりフッ素、ヒドロキシ、メトキシ及び/又はメチルにより一置換又は二置換されていてもよく、5-7C-シクロアルキル系の場合には、1個のメチレン基が必要により酸素により置換されていてもよく、
R3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン環、シクロブタン環又はシクロペンタン環を形成し、
R5が水素又はメチルを表し、
R6がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表し、かつR7が水素、メチル又はエチルを表し、或いは
R6及びR7はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、5-6C-シクロアルカン環を形成し、その中の1個のメチレン基が必要により酸素により置換されていてもよく、
その環が必要により1個の二重結合を含んでもよく、かつ/又は
その環が必要によりフッ素、ヒドロキシル、1-2C-アルコキシ及び/又は1-2C-アルキルにより一置換又は二置換されていてもよく、
R8が水素、アセトキシ又はヒドロキシを表す、請求項1、2又は3記載の式Iの化合物、その互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。 - R1が2-(R9)-チオフェン-5-イル、1-(R9)-2-(R10)-ベンゼン-4-イル、1-(R9)-3-(R10)-ベンゼン-4-イル、4-(R9)-ベンゼン-1-イル、3-tert.-ブチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、1,2,3-トリフルオロ-ベンゼン-5-イル、1,3-ジフルオロ-ベンゼン-5-イル、5-(R9)-ピリジン-2-イル、2-(R9)-ピリジン-5-イル、5-(R9)-3-(R10)-ピリジン-2-イル、2-(R9)-ピリミジン-5-イル、5-(R9)-4-(R10)-チアゾール-2-イル、1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル又は3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルを表し、
R9がフッ素、塩素、臭素、シアノ、イソプロピル、イソブチル、イソプロペニル、tert.-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert.-ブトキシ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエタン-1-イル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロスルファニル、2-シアノ-プロパン-2-イル、1-メチル-シクロプロパン-1-イル、1-メチル-シクロブタン-1-イル、1-シアノ-シクロプロパン-1-イル、1-シアノ-シクロブタン-1-イル、2-メトキシ-プロパン-2-イル、2-ヒドロキシ-プロパン-2-イル、又は3-メチル-オキセタン-3-イルであり、
R10 が水素、メチル、シアノ、メトキシ、フッ素又は塩素であり、
R2がエチル、イソプロピル、2-ブチル、イソブチル、tert.-ブチル、3-ペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシ-プロパン-2-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロピラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-2-イルを表し、
R3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン環又はシクロブタン環を形成し、
R5が水素を表し、
R6及びR7が独立にメチル又はエチルを表し、或いは
R6及びR7はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロペンタン環、シクロペント-2-エン-1,1-ジイル環、シクロヘキサン環、4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1,1-ジイル環又はテトラヒドロピラン-4,4-ジイル環を形成し、
R8が水素又はヒドロキシを表す、請求項1、2、3又は4記載の式Iの化合物、その互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。 - R1が4-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-(1,1-ジフルオロ -エタン-1-イル)-フェニル、4-メチルフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-イソブチルフェニル、4-tert.-ブチルフェニル、3-tert.-ブチルフェニル、4-イソプロペニルフェニル、4-シアノフェニル、4-フルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-メトキシフェニル、4-イソプロポキシフェニル、4-tert.-ブトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、4-ペンタフルオロスルファニルフェニル、4-ペルフルオロエチルフェニル、2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル、5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル、3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル、3-シアノ-4-トリフルオロメチルフェニル、3-メトキシ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-(2-シアノ-プロパン-2-イル)-フェニル、4-(2-ヒドロキシ-プロパン-2-イル)-フェニル、4-シクロプロピルフェニル、4-(1-メチルシクロプロピル-1-イル)-フェニル、4-(1-シアノシクロプロピル-1-イル)-フェニル、2-トリフルオロメチル-チオフェン-5-イル、5-tert.-ブチル-4-メチル-チアゾール-2-イル、又は2-tert.-ブチル-ピリミジン-5-イルを表し、
R2がエチル、イソプロピル、tert.-ブチル、メトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシ-プロパン-2-イル、シクロブチル、シクロペンチル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、
R3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン環を形成し、
R5が水素を表し、
R6がメチルを表し、かつR7がメチルを表し、又は
R6及びR7はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロペンタン環、シクロペント-2-エン-1,1-ジイル環、シクロヘキサン環又はテトラヒドロピラン-4,4-ジイル環を形成し、
R8が水素又はヒドロキシを表す、請求項1、2、3、4又は5記載の式Iの化合物、その互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。 - R1が4-トリフルオロメチルフェニル、4-tert.-ブチルフェニル、4-ペンタフルオロスルファニルフェニル、4-ペンタフルオロエチルフェニル、2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル、3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、3-シアノ-4-トリフルオロメチルフェニル又は3-メトキシ-4-トリフルオロメチルフェニルを表し、
R2がイソプロピル、tert.-ブチル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、
R3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン環を形成し、
R5が水素を表し、
R6及びR7 はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、テトラヒドロピラン-4,4-ジイル環を形成し、
R8が水素又はヒドロキシを表す、請求項1、2、3、4又は5記載の式Iの化合物、その互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。 - 下記の一つ以上:
R2がイソプロピルを表し、
R3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン環を形成し、
R5が水素を表し、
R6及びR7はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、テトラヒドロピラン-4,4-ジイル環を形成し、かつ
R8が水素を表すことを特徴とする、請求項1から12のいずれか1項記載の化合物、その互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。 - 下記の一つ以上:
R2がイソプロピルを表し、
R3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン環を形成し、
R5が水素を表し、
R6及びR7はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、テトラヒドロピラン-4,4-ジイル環を形成し、かつ
R8がヒドロキシを表すことを特徴とする、請求項1から12のいずれか1項記載の化合物、その互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。 - R3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン環を形成する、請求項1から14のいずれか1項記載の化合物、その互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。
- ・(3R,9S)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-9-オール
・ (3R,6R,9S)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6,9-ジオール
- 無機又は有機の酸又は塩基との請求項1から16の少なくとも一つに記載の化合物の医薬上許される塩。
- 必要により一種以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に請求項1から16の少なくとも一つに記載の化合物又は請求項17記載の医薬上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 必要により一種以上のその他の治療薬(例えば、スタチンを含む)と組み合わせて、コレステロールエステル転送たんぱく(CETP)を抑制することにより影響し得る疾患、障害又は症状、例えば、心血管代謝障害又は心血管疾患、例えば、脂質異常症又はアテローム硬化症の治療又は予防における使用のため、或いはHDL コレステロールの上昇及び/又はLDL コレステロールの低下のための請求項1から16の少なくとも一つに記載の化合物又は請求項17記載の医薬上許される塩。
- コレステロールエステル転送たんぱく(CETP)を抑制することにより影響し得る疾患、障害又は症状、例えば、心血管疾患、心血管代謝障害又は関連疾患の治療又は予防に適している医薬組成物を調製するための請求項1から16の少なくとも一つに記載の化合物又は請求項17記載の医薬上許される塩の使用。
- 請求項1から16の少なくとも一つに記載の化合物、又は請求項17記載の医薬上許される塩、及び一種以上の不活性担体及び/又は希釈剤を合わせ、又は混合することを特徴とする請求項18記載の医薬組成物の調製方法。
- 明細書の“一般合成”という節に示された方法a及び/又はbの一つ以上を含むことを特徴とする、請求項1から16のいずれかに記載の式Iの化合物又は請求項17記載の医薬上許される塩の調製方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11177808.0 | 2011-08-17 | ||
EP11177808 | 2011-08-17 | ||
PCT/EP2012/065989 WO2013024130A1 (en) | 2011-08-17 | 2012-08-16 | Furo[3,4-c]quinoline derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014521736A true JP2014521736A (ja) | 2014-08-28 |
JP5947382B2 JP5947382B2 (ja) | 2016-07-06 |
Family
ID=46651540
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014525448A Active JP5947382B2 (ja) | 2011-08-17 | 2012-08-16 | フロ[3,4−c]キノリン誘導体、このような化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの調製方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9150583B2 (ja) |
EP (1) | EP2760868B1 (ja) |
JP (1) | JP5947382B2 (ja) |
AR (1) | AR087577A1 (ja) |
UY (1) | UY34273A (ja) |
WO (1) | WO2013024130A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2268644T3 (da) * | 2008-03-05 | 2011-10-10 | Boehringer Ingelheim Int | Tricycliske pyridinderivater, medikamenter indeholdende sådanne forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmåde til deres fremstilling |
US20120053197A1 (en) | 2010-02-19 | 2012-03-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation |
AR087577A1 (es) | 2011-08-17 | 2014-04-03 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de furo[3,4-c]quinolina, medicamentos que contienen dichos compuestos, su uso y proceso para su preparacion |
CN112608326B (zh) * | 2021-01-22 | 2021-10-01 | 河南大学 | 呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4(2H,9H)-二酮衍生物、其制备方法及应用 |
CN113264941A (zh) * | 2021-05-27 | 2021-08-17 | 哈尔滨工业大学 | 一种二氢呋喃喹啉酮衍生物及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013519709A (ja) * | 2010-02-19 | 2013-05-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 三環式ピリジン誘導体、このような化合物を含有する医薬、それらの使用、およびそれらの調製方法 |
JP2014506887A (ja) * | 2011-02-17 | 2014-03-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 三環式ピリジン誘導体、このような化合物を含有する医薬、それらの使用およびそれらの調製のためのプロセス |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4798619A (en) | 1980-06-02 | 1989-01-17 | American Cyanamid Co. | 2-(2-imidazolin-2-yl)-pyridines and quinolines and use of said compounds as herbicidal agents |
US4475407A (en) | 1982-12-27 | 1984-10-09 | Brunswick Corporation | Temperature compensated flow sensor |
DE68919475T2 (de) | 1988-08-16 | 1995-05-11 | Upjohn Co | Bivalente liganden, wirksam für die blockierung des enzyms acat. |
DK0854867T3 (da) | 1995-09-29 | 2002-12-02 | Glaxosmithkline Spa | Tetrahydroquinoliner som NMDA-antagonister |
DE19627431A1 (de) | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Bayer Ag | Heterocyclisch kondensierte Pyridine |
JP2894445B2 (ja) | 1997-02-12 | 1999-05-24 | 日本たばこ産業株式会社 | Cetp活性阻害剤として有効な化合物 |
CA2302350A1 (en) | 1997-09-04 | 1999-03-11 | Basf Aktiengesellschaft | Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta/etb endothelin-receptor antagonists |
DE19741051A1 (de) | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Bayer Ag | Hetero-Tetrahydrochinoline |
US6197786B1 (en) | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
AU6160899A (en) | 1998-09-25 | 2000-04-17 | Monsanto Company | (r)-chiral halogenated 1-substitutedamino-(n+1)-alkanols useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
US6451823B1 (en) | 1999-09-23 | 2002-09-17 | G.D. Searle & Co. | Use of substituted N-phenoxy-N-phenyl aminoalcohol compounds for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
US6803388B2 (en) | 1999-09-23 | 2004-10-12 | Pfizer, Inc. | (R)-Chiral halogenated substituted n,n-bis-phenyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
US20010018446A1 (en) | 1999-09-23 | 2001-08-30 | G.D. Searle & Co. | Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
DE10148436A1 (de) | 2001-10-01 | 2003-04-17 | Bayer Ag | Tetrahydrochinoline |
CN1942428A (zh) | 2004-04-13 | 2007-04-04 | 默克公司 | Cetp抑制剂 |
PE20060653A1 (es) | 2004-08-31 | 2006-09-27 | Glaxo Group Ltd | Derivados triciclicos condensados como moduladores del receptor 5-ht1 |
MX2007007187A (es) | 2004-12-18 | 2007-08-14 | Bayer Healthcare Ag | Derivados de (5s)-3-[(s)-fluoro-(4-trifluorometilfenil)metil]-5,6, 7,8-tetrahidroquinolin-5-ol y su uso como inhibidores de la proteina de transferencia de ester de colesterol. |
AU2005315770B2 (en) | 2004-12-18 | 2011-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 4-cycloalkyl-substituted tetrahydrochinoline derivatives and use thereof as medicaments |
JP2008201760A (ja) | 2007-02-22 | 2008-09-04 | Tokyo Univ Of Agriculture & Technology | 光学活性スピロ化合物及びその製造方法 |
DK2268644T3 (da) | 2008-03-05 | 2011-10-10 | Boehringer Ingelheim Int | Tricycliske pyridinderivater, medikamenter indeholdende sådanne forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmåde til deres fremstilling |
AR087577A1 (es) | 2011-08-17 | 2014-04-03 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de furo[3,4-c]quinolina, medicamentos que contienen dichos compuestos, su uso y proceso para su preparacion |
WO2013024149A1 (en) | 2011-08-18 | 2013-02-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of octahydro-3h-spiro [furo [3, 4-c] quinoline -1, 4 '-pyran] -9-ol |
-
2012
- 2012-08-16 AR ARP120103022A patent/AR087577A1/es unknown
- 2012-08-16 EP EP12746369.3A patent/EP2760868B1/en active Active
- 2012-08-16 WO PCT/EP2012/065989 patent/WO2013024130A1/en active Application Filing
- 2012-08-16 JP JP2014525448A patent/JP5947382B2/ja active Active
- 2012-08-16 US US13/586,977 patent/US9150583B2/en active Active
- 2012-08-17 UY UY0001034273A patent/UY34273A/es unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013519709A (ja) * | 2010-02-19 | 2013-05-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 三環式ピリジン誘導体、このような化合物を含有する医薬、それらの使用、およびそれらの調製方法 |
JP2014506887A (ja) * | 2011-02-17 | 2014-03-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 三環式ピリジン誘導体、このような化合物を含有する医薬、それらの使用およびそれらの調製のためのプロセス |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2760868A1 (en) | 2014-08-06 |
WO2013024130A1 (en) | 2013-02-21 |
US9150583B2 (en) | 2015-10-06 |
EP2760868B1 (en) | 2018-04-25 |
AR087577A1 (es) | 2014-04-03 |
JP5947382B2 (ja) | 2016-07-06 |
US20130210850A1 (en) | 2013-08-15 |
UY34273A (es) | 2013-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9663470B2 (en) | Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of hexahydroindenopyridine and octahydrobenzoquinoline | |
JP5780528B2 (ja) | 三環式ピリジン誘導体、このような化合物を含有する医薬、それらの使用、およびそれらの調製方法 | |
JP5947382B2 (ja) | フロ[3,4−c]キノリン誘導体、このような化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの調製方法 | |
US9120769B2 (en) | Aryl-and heteroarylcarbonyl derivatives of hexahydroindenopyridine and octahydrobenzoquinoline | |
JP5291126B2 (ja) | 三環式ピリジン誘導体、そのような化合物を含有する医薬、それらの使用及びそれらの調製方法 | |
EA018011B1 (ru) | Катехоламиновые производные, полезные для лечения болезни паркинсона | |
JP2014506887A (ja) | 三環式ピリジン誘導体、このような化合物を含有する医薬、それらの使用およびそれらの調製のためのプロセス | |
JP6838045B2 (ja) | 化合物 | |
WO2019129114A1 (zh) | 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂以及它们在医学上的应用 | |
TW201326179A (zh) | 呋喃[3,4-c]喹啉衍生物,含該化合物之藥物,其用途及製法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140214 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150128 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150428 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150819 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151118 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160509 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160602 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5947382 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |