JP2014521677A - [18f」ノルクロロ−フルオロ−ホモエピバチジンの放射性合成のための前駆体化合物 - Google Patents
[18f」ノルクロロ−フルオロ−ホモエピバチジンの放射性合成のための前駆体化合物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
R1は、−CO2R3、−COR4または−R5を表し、
R3は、非置換または置換C1〜C6アルキルを表し、
R4は、水素、非置換または置換C1〜C6アルキルを表し、
R5は、水素、非置換または置換C1〜C6アルキルを表し、
R2は、−N+(R6)(R7)(R8)X−またはニトロ基を表し、
R6、R7、R8は、互いに独立に、非置換もしくは置換C1〜C6アルキルまたは非置換もしくは置換−(CH2)n−(n=1〜12)を表し、但し、置換基R6、R7およびR8のうち少なくとも2つは、C1〜C6アルキルであり、
X−は、ハライド、スルホナート、非置換もしくは置換アセテート、サルフェート、硫酸水素、ニトレート、パークロレートまたはオクサレートを表す]
の化合物が提供される。
本発明による方法は、パラジウム触媒を用いて式II
本発明による方法は、パラジウム触媒を用いて水素により式IIIの化合物の保護基を切断して、式(IV)
さらに、本発明による方法は、式IVの化合物の鏡像異性体分離によって式Vおよび/または式VIの化合物を得ることを含み得る。
その上、本発明による方法は、式Vの化合物中のフッ素をジアルキルアミンと置換して、式VII
の化合物を得ることを含み得る。
加えて、本発明による方法は、保護基を式VIIの化合物に導入して、式VIII
加えて、本発明による方法は、アルキル化剤で式VIIIの化合物を四級化して式Iaの化合物を生成することを含み得る。好ましいアルキル化剤はヨウ化メチルである。
式Iaの化合物は、式Xa
R1は、−CO2R3、−COR4または−R5を表し、
R3は、非置換または置換C1〜C6アルキルを表し、
R4は、水素、非置換または置換C1〜C6アルキルを表し、
R5は、非置換または置換C1〜C6アルキルを表す]
の化合物に変換される。
式Xaの化合物を、酸と反応させて、式IXa
使用する略語には、以下の意味を有する:
Boc=tert−ブチルオキシカルボニル
Boc2O=ジ−tert−ブチルジカルボネート
DCM=ジクロロメタン
DMAP=4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
EE=酢酸エステル(酢酸エチル)
EtOH=エタノール
eq=当量
FMOC−Cl=フルオレニルオキシカルボニルクロリド
HCl=塩酸
Hex=ヘキサン
HNMe2=ジメチルアミン
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
K222=1,10−ジアザ−4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン
K2CO3=炭酸カリウム
MeCN=アセトニトリル
Mel=ヨウ化メチル
MeOH=メタノール
Pd/C=パラジウム担持活性炭
PE=石油エーテル
PTC=相間移動触媒作用(catalysis)
RT=室温
TEA=トリエチルアミン
THF=テトラヒドロフラン
(+/−)−exo−6−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸ベンジルエステル(III)の調製
1H−NMR(CDCl3,500MHz)二種の回転異性体(RotA/RotB)いくつかのシグナルを倍加させる:δ=7.98〜8.04(m,1H,RotA,1H,RotB)、7.59(ddd,J=8.1Hz,5.6Hz,2.5Hz,1H,RotB)、7.53(ddd,J=8.1Hz,5.6Hz,2.5Hz,1H,RotA)、7.27〜7.43(m,5H,RotA,5H,RotB)、6.82(dd,J=8.5Hz,2.9Hz,1H,RotB)、6.75(dd,J=8.5Hz,2.9Hz,1H,RotA)、5.16〜5.24(m,1H,RotA,2H,RotB)、5.13(d,J=12.4Hz,1H,RotA)、4.53(bd,J=7.3Hz,1H,RotA)、4.46(bd,J=7.2Hz,1H,RotB)、4.22(bs,1H,RotB)、4.13(bs,1H,RotA)、3.20〜3.27(m,1H,RotA,1H,RotB)、2.26〜3.36(m,1H,RotA,1H,RotB)、1.58〜1.99(m,6H,RotA,6H,RotB)、1.48〜1.58(m,1H,RotA,1H,RotB)。
(+/−)−6−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(IV)の調製
1H−NMR(CDCl3,500MHz):δ=8.07(d,J=2.2Hz,1H)、7.85(ddd,J=8.2Hz,5.6Hz,2.5Hz,1H)、6.84(dd,J=8.5Hz,3.0Hz,1H)、3.64〜3.70(m,1H)、3.21(s,1H)、3.15(dd,J=9.3Hz,5.0Hz,1H)、2.22(dd,J=13.2Hz,9.3Hz,1H)、1.50〜1.89(m,8H)。
(−)−(1R,5S,6S)−6−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(V)および(+)−(1S,5R,6R)−6−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(VI)の調製
(−)−(1R,5S,6S)−[5−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル)−ピリジン−2−イル]−ジメチルアミン(VII−1)の調製
1H−NMR(CDCl3,500MHz):δ=8.03(d,J=2.4Hz,1H)、7.45(dd,J=8.8Hz,2.5Hz,1H)、6.49(dd,J=8.8Hz,3.0Hz,1H)、3.60〜3.67(m,1H)、3.26(bs,1H)、3.07(dd,J=9.2Hz,5.1Hz,1H)、3.05(s,6H)、2.18(dd,J=13.2Hz,9.2Hz,1H)、1.57〜1.91(m,7H)、1.46〜1.54(m,1H)。
(−)−(1R,5S,6S)−6−(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(VIII−1)の調製
1H−NMR(CDCl3,500MHz)二種の回転異性体(RotA/RotB)いくつかのシグナルを倍加させる:δ=7.94〜8.02(m,1H,RotA,1H,RotB)、7.29〜7.38(m,1H,RotA,1H,RotB)、6.47(d,J=8.8Hz,1H,RotA,1H,RotB)、4.41(bd,J=7.1Hz,1H,RotA)、4.27(bd,J=7.0Hz,1H,RotB)、4.08(bs,1H,RotB)、3.96(bs,1H,RotA)、3.00(m,1H,RotA,1H RotB)、3.05(s,6H,RotA)、3.04(s,6H,RotB)、2.15〜2.26(m,1H,RotB)、2.19(dd,J=12.6Hz,9.5Hz,1H,RotA)、1.40〜1.98(m,7H,RotA,7H,RotB)、1.50(s,9H,RotA)、1.45(s,9H,RotB)。
(−)−(1R,5S,6S)−5−(8−tert−ブトキシカルボニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル)−N,N,N−トリメチルピリジン−2−ヨウ化アミニウム(Ia−1)の調製
1H−NMR(CDCl3,500MHz)二種の回転異性体(RotA/RotB)いくつかのシグナルを倍加させる:δ=8.37(d,J=2.1Hz,1H,RotA,1H,RotB)、8.29(d,J=8.0Hz,1H,RotB)、8.28(d,J=8.4Hz,1H,RotA)、7.92(dd,J=8.6Hz,J=1.9Hz,1H,RotA,1H,RotB)、4.45(bd,J=7.0Hz,1H,RotB)、4.35(bd,J=6.9Hz,1H,RotA)、4.10(bs,1H,RotA)、4.06(bs,1H,RotB)、3.97(s,9H,RotB)、3.95(s,9H,RotA)、3.27〜3.34(m,1H,RotB)、3.30(dd,J=9.1Hz,4.6Hz,1H,RotA)、2.28〜2.38(m,1H,RotA,1H,RotB)、1.98〜2.08(m,1H,RotA)、1.41〜1.97(m,6H,RotA,7H,RotB)、1.50(s,9H,RotA)、1.48(s,9H,RotB);[α]D 20(CHCl3,c=0.5)=−47.4°;元素分析−計算値:C50.74 H6.81 N8.88 I26.81−実測値:C49.88 H6.65 N8.68 I26.79。
(−)−6−(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸−9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(VIII−2)の調製
1H−NMR(CDCl3,500MHz)二種の回転異性体(RotA/RotB)いくつかのシグナルを倍加させる:δ=8.02(d,J=2.3Hz,1H,RotA)、7.98(d,J=2.2Hz,1H,RotB)、7.78(bd,J=7.6Hz,2H,RotB)、7.73(d,J=7.5Hz,2H,RotA)、7.64(bd,J=6.6Hz,2H,RotB)、7.53(d,J=7.5Hz,1H,RotA)、7.47(d,J=7.5Hz,1H,RotA)、7.17〜7.43(m,5H,RotA,5H,RotB)、6.46(d,J=8.8Hz,1H,RotB)、6.45(d,J=8.8Hz,1H,RotA)、4.44〜4.56(m,2H,RotA,2H,RotB)、4.38(dd,J=10.6Hz,7.3Hz,1H,RotA)、4.34(bd,J=7.2Hz,1H,RotB)、4.28(t,J=6.6Hz,1H,RotB)、4.21(t,J=6.9Hz,1H,RotA)、4.15(bs,1H,RotB)、4.07(bs,1H,RotA)、3.14(dd,J=9.3Hz,4.7Hz,1H,RotA)、3.09(dd,J=9.3Hz,4.8Hz,1H,RotB)、3.05(s,6H,RotA)、3.04(s,6H,RotB)、2.19〜2.29(m,1H,RotA,1H,RotB)、1.73〜2.03(m,3H,RotA,3H,RotB)、1.55〜1.70(m,3H,RotA,3H,RotB)、1.40〜1.53(m,1H,RotA,1H,RotB)。
(−)−{5−[8−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N,N−トリメチルピリジン−2−ヨウ化アミニウム(Ia−2)の調製
1H−NMR(DMSO−D6,500MHz):δ=8.42(s,1H)、7.78〜8.08(m,4H)、7.17〜7.75(m,6H)、4.38〜4.65(m,2H)、4.03〜4.36(m,2H)、3.82〜3.99(m,1H)、3.30〜3.79(m,10H)、2.15〜2.34(m,1H)、1.69〜2.01(m,2H)、1.17〜1.66(m,5H)。
(−)−ジメチル−[5−(8−トリチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン(VIII−3)の調製
1H−NMR(CDCl3,500MHz):δ=7.47(bs,1H)、7.40〜7.50(m,3H)、7.21〜7.35(m,6H)、6.97〜7.07(m,6H)、6.77(dd,J=8.6Hz,1.7Hz,1H)、6.30(d,J=8.7Hz,1H)、4.09(s,1H)、3.75(bd,J=5.4Hz,1H)、3.27(t,J=8.6Hz,1H)、3.05(s,6H)、2.41〜2.50(m,1H)、2.19〜2.29(m,1H)、1.74〜1.94(m,2H)、1.78(dd,J=12.3Hz,9.6Hz,1H)、1.65〜1.74(m,1H)、1.48(dd,J=12.1Hz,6.0Hz,1H)、1.35〜1.43(m,1H)。
(−)−N,N,N−トリメチル−[5−(8−トリチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル)−ピリジン−2−イル]−ピリジン−2−ヨウ化アミニウム(Ia−3)の調製
1H−NMR(DMSO−D6,500MHz):δ=7.62〜7.78(m,2H)、7.20〜7.53(m,6H)、7.44(d,J=8.0Hz,1H)、6.93〜7.17(m,9H)、4.07(s,1H)、3.74(bs,1H)、3.57(s,9H)、3.26〜3.44(m,1H)、2.41〜2.56(m,1H)、2.19〜2.31(m,1H)、1.76〜1.94(m,4H)、2.48〜1.62(m,2H)。
鏡像異性的に純粋な(−)−[18F]NCFHEB(1Xa)の放射性合成
(−)−(1R,5S,6S)−5−(8−tert−ブトキシカルボニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル)−N,N,N−トリメチルピリジン−2−ヨウ化アミニウム(Ia−1)で開始する(−)−[18F]NCFHEBの放射性合成
100〜300μlの[18F]フッ素水溶液[活性:10MBq〜2GBq]を直接MeCNに移し、この中には10mg(0.0266mmol)〜25mg(0.0664mmol)のKryptofixおよび類推的に1.8mg(0.0136mmol)〜4.59mg(0.0332mmol)の炭酸カリウムが溶解される。溶媒を完全に除去し、反応容器を短時間冷却し、0.5〜1mlのMeCNの添加を繰り返した後、2〜3分以内で75〜80℃まで加熱すると、密閉反応容器中で、PTC錯体が生成される。1mlのMeCN中の0.5〜1.0mg(0.237〜0.473mmol)の(−)−(1R,5S,6S)−5−(8−tert−ブトキシカルボニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル)−N,N,N−トリメチルピリジン−2−ヨウ化アミニウム(Ia−1)をK[18F]F−K222炭酸塩錯体に添加し、沸騰熱まで加熱した後、約88%の標識収率が30分の反応時間の後で得られる。脱保護のために、1mlの1M HClまたは1M H3PO4を本反応溶液に添加する。90℃に加熱すると、5〜10分後にBoc保護基が完全に外れる。続いて、水性の、好ましくは1M NaOHまたは飽和NaHCO3溶液(好ましくはPfrimmerの溶液も使用する)を添加することによって、反応溶液を中和する。採集した画分の(−)−[18F]NCFHEB(1〜3ml)を25mlの水で希釈してRP−18カートリッジ(SEP−Pak C18 Plus、Waters US)上で、定圧で5〜8分以内撹拌する。それを一般の方法に従って使用するが、その直前にカートリッジをコンディショニング(5mlEtOH、5ml水、パージング)する。通例、適用中に、(−)−[18F]NCFHEBの定量的固定が起こる。溶媒の残渣を除去するために、カートリッジは空気または不活性ガスによってパージングし(2〜4分)、続いて2〜5mlの水で洗浄し、再度空気または不活性ガスで処置する。この後、無水エタノールで溶出し、通例、主な画分である1.5mlの(−)−[18F]NCFHEB全体を単離する。
マイクロ波条件下で、(−)−(1R,5S,6S)−5−(8−tert−ブトキシカルボニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル)−N,N,N−トリメチルピリジン−2−ヨウ化アミニウム(Ia−1)で開始する(−)−[18F]NCFHEBの放射性合成
0.5〜1.0mg(0.237〜0.473mmol)の(−)−(1R,5S,6S)−5−(8−tert−ブトキシカルボニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル)−N,N,N−トリメチルピリジン−2−ヨウ化アミニウム(Ia−1)を、余分の乾燥溶媒に溶解し、K[18F]F−K222炭酸塩錯体に添加し、それぞれ約75W/70〜80℃(MeCN)および約85W/110〜120℃(DMSO)で反応させる。1、2、3および5分後、それぞれ約85%および75%の標識収率がコンスタントに得られる。
(−)−N,N,N−トリメチル−[5−(8−トリチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル)−ピリジン−2−イル]−ピリジン−2−ヨウ化アミニウム(Ia−3)で開始する(−)−[18F]NCFHEBの放射性合成
4〜6mgの(−)−N,N,N−トリメチル−[5−(8−トリチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル)−ピリジン−2−イル]−ピリジン−2−ヨウ化アミニウム(Ia−3)を、記載のK[18F]F−K222炭酸塩錯体に添加する。1mlのMeCN中、沸騰熱下で、標識化を実施する。15〜20分の反応時間の後、一定の反応収率で16〜18%の放射性フッ素化中間体およびいくつかの18F標識副生成物が得られる。
(−)−{5−[8−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N,N−トリメチルピリジン−2−ヨウ化アミニウム(Ia−2)で開始する(−)−[18F]NCFHEBの放射性合成
2.5〜3mgの(−)−{5−[8−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N,N−トリメチルピリジン−2−ヨウ化アミニウム(Ia−2)を、K[18F]F−K222炭酸塩錯体に添加する。1mlのMeCN中、沸騰熱下で、反応を実施する。およそ30分の反応時間後、一定の反応収率で20〜25%の放射性フッ素化中間体およびいくつかの18F副生成物が得られる。(−)−[18F]NCFHEBへの自発的な脱保護は、わずかしか(2〜4%)観察されず、その原因は弱塩基性環境である。DMFおよびDMSOなどの他の溶媒中での反応ならびに他のPTCを使用では、収率は同程度かまたはより低かった。Fmoc保護中間体の脱保護は、反応バッチ(1mlのMeCN)中で、1mlの1M NaOHを85〜90℃で添加することによって行い、そこで約60分の非常に長い反応時間の後で標的生成物(−)−[18F]NCFHEBがほぼ定量的(93〜98%)に形成される。Fmoc前駆体(Ia−2)による放射性合成の場合、全収率がわずか18〜24%の(−)−[18F]NCFHEBが得られる。
薄層クロマトグラフィー
非放射性成分の放射化学的純度および含有量は、以下の例で記載される薄層クロマトグラフィーによって決定できる。
分析HPLC
別法として、非放射性成分の放射化学的純度および含有量は、RP相上での分析HPLCによって決定することができる。
Claims (13)
- 式IaまたはIb
R1は、−CO2R3、−COR4または−R5を表し、
R3は、非置換または置換C1〜C6アルキルを表し、
R4は、水素、非置換または置換C1〜C6アルキルを表し、
R5は、水素、非置換または置換C1〜C6アルキルを表し、
R2は、−N+(R6)(R7)(R8)X−またはニトロを表し、
R6、R7、R8は、互いに独立に、非置換もしくは置換C1〜C6アルキルまたは非置換もしくは置換−(CH2)n−(n=1〜12)を表し、但し、置換基R6、R7およびR8のうち少なくとも2つは、C1〜C6アルキルであり、
X−は、ハライド、スルホナート、非置換もしくは置換アセテート、サルフェート、硫酸水素、ニトレート、パークロレートまたはオクサレートを表す]
の化合物。 - R3が、メチル、エチル、tert−ブチル、(9H−フルオレニル)メチル、アリルおよびベンジルからなる群から選択され、かつ/または
R4が、水素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、かつ/または
R5が、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、アリル、ジフェニルおよびトリチルからなる群から選択され、かつ/または
R6、R7、R8が、独立に、メチル、エチルおよびtert−ブチルからなる群から選択され、かつ/または
X−が、クロライド、ブロマイド、ヨージド、メシレートおよびトリフレートからなる群から選択される
ことを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - R3が、tert−ブチルを表し、
R4が、メチルを表し、
R5が、トリチルを表し、
R6、R7、R8が、メチルを表し、
X−が、ヨージドを表す
ことを特徴とする、請求項1または請求項2に記載の化合物。 - (−)−5−(8−(tert−ブトキシカルボニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)−N,N,N−トリメチルピリジン−2−ヨウ化アミニウム。
- 式VIIIの化合物をアルキル化剤によって四級化して式Iaの化合物を生成するステップを含むことを特徴とする、請求項9に記載の方法。
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