JP2014518635A - アレルギーワクチンとしてのペプチド担体融合タンパク質 - Google Patents
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用語「これらの断片」および用語「これらの配列変異」は、本明細書で開示されるアレルゲン由来分子より導かれ、当該アレルゲン由来分子と同程度または同一の生化学的特性(例えば、それらの分子が由来するアレルゲンへのIgE結合を妨げる能力)を示すペプチドを指す。本発明の断片は、当該アレルゲン由来分子の、少なくとも5つ、好ましくは少なくとも7つ、より好ましくは少なくとも10の連続した、および/または、最大95%、好ましくは最大90%、より好ましくは最大80%のアミノ酸残基を含む。用語「配列変異」には、断片化(上記参照)、アミノ酸置換(特に、システインまたはメチオニン残基が、セリン、アラニン、他の天然・非天然のアミノ酸またはアミノ酸誘導体と交換され得る)、欠失、または付加等のペプチドの修飾が包含される。「配列変異」は、少なくとも1つ、好ましくは少なくとも2つ、より好ましくは少なくとも3つ、さらに好ましくは少なくとも4(5、6、7、8、9、10、15、20)つのアミノ酸残基がC末端および/またはN末端に付加された上記の表のアレルゲン由来分子も指す。
(A)6人のカンバ花粉アレルギー患者の最も高い濃度(5μg/ウェルのBet v 1ならびに等モル量のペプチド、PreSおよびPreS融合タンパク質)のS1をボックスブロットとして示す。値の50%はボックス内にあり、非外れ値はバーの間にある。ボックス内の線は中央値を示す。
(B)4つの濃度(1=5μg/ウェル、2=2.5μg/ウェル、3=1.25μg/ml、4=0.63μg/ウェルのrBet v1ならびに等モル量のペプチド、PreSおよびPreS融合タンパク質)のS1を1人の代表の患者に関して示す。
(C)2.5μg/mLのrBet v 1ならびに等モル量のペプチドPA・PB、PreSおよび4つのPreS融合タンパク質で刺激した6人のカンバ花粉アレルギー患者のPBMCの上清におけるサイトカイン生成を測定した。抗原での刺激後の観察濃度(pg/mL)(y軸)をボックスブロットに示す。値の50%はボックス内にあり、非外れ値はバーの間にある。ボックス内の線は中央値を示す。
(A)ウサギに、水酸化ミョウバン吸着(ミョウバン)(上)または完全フロインド補佐剤(CFA)吸着(下)融合タンパク質(2PA−PreS、2PB−PreS、4PA−PreS、2PAPB−PreS)およびrBet v 1で免疫を付与した。rBet v 1に特異的なウサギIgGを測定し、異なる希釈のウサギ抗血清(x軸)に関して2通りの測定の平均光学密度(OD)を示す(y軸)。
(B1)ハンノキ(Aln g 1)、ハシバミ(Cor a 1)およびリンゴ(Mal d 1)におけるBet v 1およびBet v 1相同アレルゲンの多配列アラインメント。同じアミノ酸をドットとして示し、ギャップをダッシュ記号で示す。Bet v 1相同アレルゲンのBet v 1に対する同一性のパーセンテージを右側に示す。Bet v 1由来ペプチドA(PA、点線)およびペプチドB(PB、実線)を枠で囲っている。
(B2)rBet v 1、rAln g 1、rCor a 1およびrMal d 1(x軸)に対する抗ウサギ血清(rab α−2PA−PreS、rab α−2PB−PreS、rab α−4PA−PreS、rab α−2PAPB−PreS)のIgG抗体をELISAにより測定した。2通りの測定の平均を示す。ウサギ血清(後)におけるアレルゲン特異IgGに対応する光学密度(OD)を対応する免疫前血清(前)と比較して示す(y軸)。
(C)6つのBet v 1由来ペプチド(P1’〜P6’)(x軸)に対する、rBet v 1および組み換え融合タンパク質(2PA−PreS、2PB−PreS、4PA−PreS、2PAPB−PreS)で免疫付与したウサギのIgG抗体をELISAにより測定した。2通りの測定の光学密度(OD)値の平均(y軸)を示す。
(実施例1:HBV_Phlp1_4xP5(BM321)用発現プラスミドの構築)
合成BM321遺伝子は、合成オリゴヌクレオチドおよび/またはPCR産物から構築され、適切な標準ベクター(pMK−RQkanR)にクローニングされた。プラスミドは、形質転換したE.coli K12株(DH10B−T1R)から精製され、濃度はUV分光法によって決定された。最終合成およびコドン最適化BM321DNA配列はさらに、適切な制限酵素認識部位(5’末端のNcoI部位および3’末端のEcoRI)を用いて、発現ベクターpET28b(+)にクローニングされた。プラスミドDNAは、形質転換したE.coli K12 DH10B(dam+ dcm+)から精製され、濃度はUV分光法によって決定された。最終構築物は挿入物の配列決定によって確認された。プラスミドデータの概要および最終発現ベクター「pBM−321」のプラスミドマップを以下に示す。
E.coli BL21(DE3)のケミカルコンピテントセルは、発現プラスミドを用いて熱ショック法により形質転換された。形質転換した細胞は、選択のために、0.5%の塩化ナトリウム、1%の大豆ペプトン、0.5%の酵母エキス、1.5%の寒天および50μg/mLのカナマイシンからなるLB寒天プレート上で培養された。LBプレート上の細胞は、37℃において一晩かけて培養して増殖させた。形質転換したBL21(DE3)E.coli細胞の単一コロニーは、単離され、LB培地で培養され、BM321の増殖および発現についてスクリーニングされた。マスターセルバンクをさらに確立するために、最高のパフォーマンスのクローンが選択された。
選択したクローンの標本は、150mLの培地(組成:0.5%の塩化ナトリウム、1%の大豆ペプトン、0.5%の酵母エキス、50μg/mLのカナマイシン)の接種に使用された。マスターセルバンク(MCB)培養物は、37℃において、200rpmにおいて絶えず攪拌しながら、OD600=1〜2の光学濃度になるまでインキュベーションされた。15%v/vの最終グリセロール濃度を得るためにグリセロールが添加され、MCBは、1mlのバイアルに等分され、超低温フリーザーに−75±10℃で保存された。
合成培地(100ml、pH=6.8、塩および微量元素、炭素源として10g/Lのグルコース)は、1mLのマスターセルバンク(E.coli BL21(DE3)/pBM321)を用いて接種され、振盪フラスコ(37℃、200rpm)において、OD=1の光学濃度目標値になるまで培養された。22Lのステンレス鋼発酵槽を用いて、流加発酵を実施した。自動および再現送り制御のために、レシピがプログラムされ、比増殖速度、送り速度、バッチ段階の持続時間および指数関数的フィード段階の持続時間を事前に定義することができた。発酵槽の酸素移動速度を高めるために、背圧は制御され、1バールに設定された。発酵槽は、上述の合成培地を用いてその場で滅菌され、前培養を用いた接種によって発酵が開始された。グルコースの枯渇後に、μ=0.25h−1の比増殖速度を維持するために、指数関数的フィード段階が開始された。OD=45において、組み換えBM321の発現は、IPTGの大量瞬時添加によって誘導された(0.8mMの最終濃度)。培養物はOD600=73で回収された。流加発酵から得られたBM321産物力価は、培養液1L当たり1.2gであった。その後、細菌培養液は、≦20℃まで冷却され、4℃、7,000rpm(5,500g)において、15分間に渡って遠心分離された。湿細胞は等分され、−75℃で保存された。
細胞破壊のために、実施例6からの748グラムのバイオマスが解凍され、125グラムの標本に細分化され、均質化緩衝液(20mMのトリス、1mMのEDTA、0.1%のTriton X−100、pH 11.0)において、機械攪拌下で、室温において、30分間に渡って再懸濁された。細胞破壊のために、凍結/解凍手順は、−75℃での凍結およびその後の解凍、続いて機械的な均質化によって施された。ホモジネートのpHは、pH=10.0に調整された。粗細胞ホモジネートは、7,000rpm(5,500g)、4℃において、30分間に渡って遠心分離工程にかけられた。上清は、PEI(ポリエチレンイミン)を用いて、機械攪拌下で沈殿させた。不溶物は、その後の遠心分離工程によって分離された。浄化上清は、以下のクロマトグラフィー工程にかけられた。
実施例7に記載の浄化工程からの合計1840mLのPEI沈殿上清は、5cm×30cmのQ−セファロースFFカラムに充填され、緩衝液A(トリスHCl、EDTA)を用いて平衡化された。非結合物質は、緩衝液Aを用いて洗浄し、続いて緩衝液C(1リン酸ナトリウム、EDTA、pH 7.0)を用いて洗浄することによって、除去された。産物画分の溶出は、BM32緩衝液Cにおいて、0−100%のBM32緩衝液E(リン酸ナトリウム、EDTA、NaCl pH 7.0)を用いた線形勾配溶離によって達成された。貯留用の産物を含む画分の選択は、SDS−PAGE分析に従って、画分純度の濃度測定評価によって、さらに産物帯強度によって行われた。
本発明に係る組み換え分子、すなわちHBV_Phlp2_4xP3(BM322)、HBV_Phlp5_V2(BM325)、およびHBV_Phlp6_4xP1(BM326)の製造には、実施例1、実施例2、実施例3、実施例4、実施例5および実施例6に記載のものと同一、類似または同等の方法および手順が適用された。
それぞれの組み換え精製タンパク質は、0.9%の塩化ナトリウムおよび2mMのリン酸ナトリウムを含む等張緩衝液において各タンパク質溶液に溶解され、適量の水酸化アルミニウムが添加された。等量の4つの生成された懸濁液を含む混合物が調製され、無菌条件下で密封バイアルに等分された。この手順によって得られた注入可能な調合物は、HBV_PhlP1_4xP5、HBV_PhlP2_4xP3、HBV_PhlP5_V2およびHBV_PhlP6_4xP1をそれぞれ0.4mg/mL含んでいた。
N末端およびC末端(すなわち4PA−PreS)において2回Bet v 1由来ペプチドPAと融合したPreSからなる融合タンパク質をコードする遺伝子は、ATG:biosynthetics、Merzhausen、ドイツによって合成され、ベクターpET−17b(Novagen、ドイツ)のNdeI/XhoI部位に挿入された。DNA配列は、両方のDNA鎖(Microsynth、Balgach、スイス)の自動配列決定によって確認された。
N末端およびC末端2xPA2xPB−PreSにおいて2回Bet v 1由来ペプチドと融合したPreSからなる融合タンパク質をコードする遺伝子は、2PAPB−Pres(GenScript、Piscataway、ニュージャージー、アメリカ)によって合成され、ベクターpET−17b(Novagen、ドイツ)のNdeI/XhoI部位に挿入された。DNA配列は、両方のDNA鎖(Microsynth、スイス)の自動配列決定によって確認された。
完全なアレルゲンと比較したIgE結合はドットブロットアッセイによって試験された。草本花粉アレルギー患者からの血清はドット化タンパク質を用いてインキュベーションされ、結合したIgEは125I標識抗ヒトIgEを用いて検出された。図4Aに示されるように、HBV_Phlp1_4xP5(BM321)に対してIgE結合は検出されなかった。
完全なアレルゲンと比較したIgE結合はドットブロットアッセイによって試験された。草本花粉アレルギー患者からの血清はドット化タンパク質を用いてインキュベーションされ、結合したIgEは125I標識抗ヒトIgEを用いて検出された。図4Bに示されるように、HBV_Phlp2_4xP3(BM321)に対してIgE結合は検出されなかった。
完全なアレルゲンと比較したIgE結合はドットブロットアッセイによって試験された。草本花粉アレルギー患者からの血清はドット化タンパク質を用いてインキュベーションされ、結合したIgEは125I標識抗ヒトIgEを用いて検出された。図4Cに示されるように、HBV_Phlp5_V2(BM325)に対してIgE結合は検出されなかった。
完全なアレルゲンと比較したIgE結合はドットブロットアッセイによって試験された。草本花粉アレルギー患者からの血清はドット化タンパク質を用いてインキュベーションされ、結合したIgEは125I標識抗ヒトIgEを用いて検出された。図4Dに示されるように、HBV_Phlp1_4xP1(BM326)に対してIgE結合は検出されなかった。
完全なアレルゲンと比較したIgE結合はドットブロットアッセイによって試験された。草本花粉アレルギー患者からの血清はドット化タンパク質を用いてインキュベーションされ、結合したIgEは125I標識抗ヒトIgEを用いて検出された。図5に示されるように、両方の融合タンパク質に対してIgE結合は検出されなかった。
アレルギー性患者のIgE抗体のrPhl p 1に対する結合を阻害するペプチド誘導ウサギIgの能力を決定するために、ELISAプレートは、1μg/mlのrPhl p 1を用いて被われ、洗浄され、かつブロッキングされた。プレートは、1:100に希釈したウサギ抗ペプチド(HBV_Phlp1_4xP5、KLHP5)、ウサギ抗rPhl p 1と共に、かつ対照を目的として対応する免疫前の血清と共に、前インキュベーションされた。洗浄の後に、プレートは、Phl p 1アレルギー性患者からのヒト血清(1:3に希釈)と共にインキュベーションされ、かつ結合したIgEは、マウス抗ヒトIgE(Pharmingen、1:1000)を用いて、かつそれからPOX結合ヒツジ抗マウスIgG(Amaersham Bioscience)を用いて検出された。抗ペプチド抗血清をともなう前インキュベーションによって達成されたIgE結合の阻害%は、以下のように(100−ODi/ODp×100)算出された。
アレルギー性患者のIgE抗体のrPhl p 2に対する結合を阻害するペプチド誘導ウサギIgの能力を決定するために、ELISAプレートは、1μg/mlのrPhl p 2を用いて被われ、洗浄され、かつブロッキングされた。プレートは、1:100に希釈したウサギ抗ペプチド(HBV_Phlp2_4xP3、KLHP3)、ウサギ抗rPhl p 2と共に、かつ対照を目的として対応する免疫前の血清と共に、前インキュベーションされた。洗浄の後に、プレートは、Phl p 2アレルギー性患者からのヒト血清(1:3に希釈)と共にインキュベーションされ、かつ結合したIgEは、マウス抗ヒトIgE(Pharmingen、1:1000)を用いて、かつそれからPOX結合ヒツジ抗マウスIgG(Amaersham Bioscience)を用いて検出された。抗ペプチド抗血清をともなう前インキュベーションによって達成されたIgE結合の阻害%は、以下のように(100−ODi/ODp×100)算出された。
アレルギー性患者のIgE抗体のrPhl p 5に対する結合を阻害するペプチド誘導ウサギIgの能力を決定するために、ELISAプレートは、1μg/mlのrPhl p 5を用いて被われ、洗浄され、かつブロッキングされた。プレートは、1:100に希釈したウサギ抗ペプチド(HBV_Phlp2_V2)、ウサギ抗rPhl p 5と共に、かつ対照を目的として対応する免疫前の血清と共に、前インキュベーションされた。洗浄の後に、プレートは、Phl p 5アレルギー性患者からのヒト血清(1:3に希釈)と共にインキュベーションされ、かつ結合したIgEは、マウス抗ヒトIgE(Pharmingen、1:1000)を用いて、かつそれからPOX結合ヒツジ抗マウスIgG(Amaersham Bioscience)を用いて検出された。抗ペプチド抗血清をともなう前インキュベーションによって達成されたIgE結合の阻害%は、以下のように(100−ODi/ODp×100)算出された。
アレルギー性患者のIgE抗体のrPhl p 6に対する結合を阻害するペプチド誘導ウサギIgの能力を決定するために、ELISAプレートは、1μg/mlのrPhl p 6を用いて被われ、洗浄され、かつブロッキングされた。プレートは、希釈したウサギ抗ペプチド(HBV_Phlp6_4xP1、KLHP1)、ウサギ抗rPhl p 6と共に、かつ対照を目的として対応する免疫前の血清と共に、前インキュベーションされた。洗浄の後に、プレートは、Phl p 6アレルギー性患者からのヒト血清(1:3に希釈)と共にインキュベーションされ、かつ結合したIgEは、マウス抗ヒトIgE(Pharmingen、1:1000)を用いて、かつそれからPOX結合ヒツジ抗マウスIgG(Amaersham Bioscience)を用いて検出された。抗ペプチド抗血清をともなう前インキュベーションによって達成されたIgE結合の阻害%は、以下のように(100−ODi/ODp×100)算出された。
精製rBet V 1、組み換え融合タンパク質4xPA−PreSおよび2xPA2xPB−PreSは、RASTベースの、非変性ドットブロットアッセイによって、IgE反応性について試験された。2μgの精製タンパク質、および対照の目的としてHSAは、ニトロセルロース膜条片(Schleicher & Schuell、Dassel、ドイツ)の上にドット化された。
ヘパリン添加血液試料は、インフォームドコンセントが得られた後に、カンバアレルギー患者から得られ、0.001−1 mg/mLの範囲にある、漸増する濃度のrBet v 1、4PA−PreS、2PAPB−PreS、陽性対照としてモノクローナル抗IgE抗体(Immunotech、マルセイユ、フランス)、またはPBS(陰性対照)を用いて、15分に渡って(37℃において)インキュベーションされた。CD 203c発現は、前述のように決定された。
PBMC(n=6)は、カンバ花粉アレルギー患者から、Ficoll(Amersham Biosciences、ウプサラ、スウェーデン)密度勾配遠心分離によって単離された。続いて、PBMCは、AIM V培地(Life Technologies、グランドアイランド、ニューヨーク)において、2×105細胞/ウェルの最終濃度まで再懸濁され、抗原の用量(5μg/ウェル等モル量のrBet V 1、PA、PB、PreS、2PA−PreS、2PB−PreS、4PA−PreS、2PAPB−PreS)を減少させることによって、培地単独(陰性対照)を用いて、またはIL−2(4 IE/ウェル)(陽性対照)を用いて刺激された。6日後、増殖応答は、[3H] チミジン取り込みによって測定され、刺激指標(SI)として表された。
ELISAプレート(Nunc Maxisorp)は、1μg/mlのrBet v 1またはハンノキ(rAln g 1)、ハシバミ(rCor a 1)、リンゴ(rMal d1)における相同アレルゲンのいずれかを用いて被われ、さらにいくつかの1μg/mlの濃度のBet V 1由来のペプチドを用いて、4℃において一晩かけてコートされた。上述の洗浄およびブロッキングの後、rBet v 1およびミョウバンまたはCFAに接合したPreS融合タンパク質を用いて免疫付与されたウサギからの血清は、1:500から1:1 280 000までの1:2の希釈系列、1:1000の濃度においてインキュベーションされた。結合したウサギIgGは、HRP標識ロバ抗ウサギ抗体(GEヘルスケア)を用いて検出され、呈色反応は、上述のように決定された。
阻害ELISAを用いて、rBet v 1に対するカンバ花粉アレルギー患者のIgE結合の阻害を研究した。ELISAプレートは、1μg/mlの濃度のrBet v 1を用いて、4℃において一晩かけてコートされた。洗浄およびブロッキングの後、プレートは、PreS融合タンパク質2PAPB−PreSおよび抗Bet v 1ウサギ血清に対して対象化されたウサギ血清を用いて、ウサギ免疫前血清と比較して、1:80および1:160の希釈物において、4℃において一晩かけて前インキュベーションされた。追加の洗浄工程の後、1:5に希釈したカンバ花粉アレルギー患者の血清は、4℃において一晩かけて添加され、結合したヒトIgEは、1:1000に希釈したアルカリホスファターゼ接合マウスモノクローナル抗ヒトIgE抗体(BD Pharmingen)を用いて検出された。2PAPB−PreSウサギ抗血清およびBet V 1ウサギ抗血清を用いた前インキュベーションの後のrBet v 1に対するIgE結合の阻害%は、以下のように(阻害%= 100−(ODi×100/ODp)算出された。ODpおよびODiは、特異的なウサギIgG(ODi)またはウサギ免疫前の血清(ODp)を用いた前インキュベーション後における吸光度を表している(図12)。
配列番号14、配列番号15、配列番号16、および配列番号17の低アレルギー誘発性融合タンパク質と水酸化アルミニウムとの注入可能な調合物は、実施例8に記載したように調製された。臨床研究の過程において、ワクチンは、69の草本花粉アレルギーのヒト対象に対して、皮下に3回投与された(図17)。
3つの異なる用量レベルのワクチンおよびプラシーボの皮下注入後のアレルゲン特異的IgGの誘導は、ワクチン調合物の皮下注入を用いた処置の前と後の研究参加者から回収された血清において、ELISAによって決定された(図14)。
5つの非IgE結合Der p 2由来ペプチド:Der p2 Pep1(配列番号96)、 Der p2 Pep2(配列番号97)、Der p2 Pep3(配列番号98)、Der p2 Pep4(配列番号99)、およびDer p2 Pep5(配列番号100)は、以下についてスクリーニングされた。
・IgE結合特性(ドットブロットアッセイ)
・Der p 2特異的T細胞反応を誘導する潜在能力、および(T細胞増殖アッセイ)
・Der p 2に対するヒト患者のIgEを阻害する能力を有するDer p 2特異的抗体を誘導する能力(ウサギ抗ペプチドIgGを用いた阻害ELISA)
その目的のために、各ペプチドは、KLHに化学的に結合された。KLHおよびペプチドの化学的結合は、異なるペプチドの最初の比較を可能にする、使い易く、確立された、簡単なモデルシステムであるため、このスクリーニング実験に使用された。
IgEブロッキングIgG抗体を誘導するDer p 1由来ペプチドの能力は、Der p 2の代わりに野生型Der p 1を用いてELISAプレートが被われたことを除いては、実施例26に記載したように、ウサギ抗ペプチドKLH抗血清および6人のハウスダストダニアレルギー患者からの血清を用いて決定された。
Claims (27)
- ヘパドナウイルス科のウイルスの表面ポリペプチドまたは該表面ポリペプチドの少なくとも1つの断片のN末端およびC末端に対して融合されている、少なくとも1つの野生型アレルゲンの10個〜50個の連続したアミノ酸残基からなる少なくとも3つのペプチド断片を含むポリペプチド。
- 上記ヘパドナウイルス科のウイルスが、B型肝炎ウイルスであることを特徴とする請求項1に記載のポリペプチド。
- 上記ヘパドナウイルス科のウイルスの上記表面ポリペプチドが、PreSであることを特徴とする請求項1または2に記載のポリペプチド。
- 上記表面ポリペプチドの上記少なくとも1つの断片が、B型肝炎PreSlまたはB型肝炎PreS2であることを特徴とする請求項3に記載のポリペプチド。
- 上記少なくとも1つの野生型アレルゲンに由来する上記少なくとも3つのペプチド断片のうち少なくとも1つが、B細胞結合ペプチドであることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 上記少なくとも3つのペプチド断片が、IgE結合能を示さないか、または、上記野生型アレルゲンよりも低いIgE結合能を示すことを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 上記少なくとも3つのペプチド断片のうち少なくとも1つが、T細胞反応性を示さないか、または、実質的に示さないことを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 上記野生型アレルゲンが、主要なカンバ花粉アレルゲン、特にBet v 1;主要なオオアワガエリ花粉アレルゲン、好ましくはPhl p 1、Phl p 2、Phl p 5、Phl p 6およびPhl p 7;主要なイエダニアレルゲン、好ましくはDer p 1、Der p 2およびDer p 23;主要なネコアレルゲン、特にFel d 1およびFel d 2;主要なミツバチアレルゲン;主要なスズメバチアレルゲン;プロフィリン、特にPhl p 12;オリーブアレルゲン、好ましくはOle e 1;パリエタリア ユダイカアレルゲン、好ましくはPar j 2;ブタクサアレルゲン、好ましくはAmb a 1;ヨモギ花粉アレルゲン、好ましくはArt v 1;ならびに日本のスギ花粉アレルゲン、好ましくはCry j1またはCry j 2からなる群より選ばれることを特徴とする請求項1〜7のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 上記ペプチド断片が、Phl p 1の151〜177、87〜117、1〜30、43〜70もしくは212〜241番目のアミノ酸、Phl p 2の1〜33、8〜39、34〜65もしくは66〜96番目のアミノ酸、Phl p 5の93〜128、98〜128、26〜53、26〜58、132〜162、217〜246、252〜283もしくは176〜212番目のアミノ酸、Phl p 6の23〜54、56〜90、73〜114もしくは95〜127番目のアミノ酸、Fel d 1の鎖 1の1〜34もしくは35〜70番目のアミノ酸、Fel d 1の鎖 2の1〜34、35〜63もしくは64〜92番目のアミノ酸、Bet v 1の30〜59、50〜79、75〜104、30〜74もしくは60〜104番目のアミノ酸、Der p 1の1〜30、52〜84もしくは188〜222番目のアミノ酸、Der p 2の1〜33、21〜51、42〜73、62〜103もしくは98〜129番目のアミノ酸、Der p 7の1〜30、20〜50、50〜80、90〜125、125〜155もしくは165〜198番目のアミノ酸、Der p 10の1〜35、36〜70、71〜110、111〜145、140〜170、175〜205、210〜250もしくは250〜284番目のアミノ酸、Der p 21の1〜35、35〜72、70〜100もしくは90〜122番目のアミノ酸、Der p 23の1〜32、15〜48もしくは32〜70、32〜60、52〜84、32〜70(Cys≧Ser)番目のアミノ酸、Alt a 1の19〜58、59〜95、91〜120もしくは121〜157番目のアミノ酸、Par j 2の31〜60、45〜80、60〜96もしくは97〜133番目のアミノ酸、Ole e 1の1〜40、36〜66、63〜99、86〜120もしくは107〜145番目のアミノ酸、Fel d 2の25〜58、99〜133、154〜183、277〜307、334〜363、373〜402、544〜573、579〜608、58〜99、125〜165、183〜224、224〜261、252〜289、303〜340、416〜457、460〜500もしくは501〜542番目のアミノ酸、Can f 2の19〜58、52〜91、82〜119、106〜144もしくは139〜180番目のアミノ酸、Can f 1の19〜56、51〜90、78〜118、106〜145もしくは135〜174番目のアミノ酸、Art v 1の27〜70、70〜100もしくは92〜132番目のアミノ酸、Amb a 1の31〜70、80〜120、125〜155、160〜200、225〜263、264〜300 305〜350もしくは356〜396番目のアミノ酸、Alt a 6の1〜34、35〜74、74〜115、125〜165、174〜213、241〜280、294〜333、361〜400もしくは401〜438番目のアミノ酸、Alt a 2の 1〜40、41〜80、81〜120もしくは121〜160番目のアミノ酸、またはこれらの断片もしくは配列変異からなる群より選ばれることを特徴とする請求項1〜8のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 上記ヘパドナウイルス科のウイルスの上記表面ポリペプチドまたはその少なくとも1つの断片が、そのN末端に融合した少なくとも1つの野生型アレルゲンに由来する少なくとも2つのペプチド断片およびそのC末端に融合した少なくとも1つの野生型アレルゲンに由来する少なくとも2つのペプチド断片を含むことを特徴とする請求項1〜9のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 上記少なくとも3つのペプチドのうち少なくとも2つが同一であるを特徴とする請求項1〜10のいずれかに記載のポリペプチド。
- 配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号149、配列番号150、配列番号151および配列番号152からなる群より選ばれるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項1〜11のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- ヒトまたは動物におけるアレルギーの治療または予防におけるワクチンとして使用される請求項1〜12のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 上記ポリペプチドが、体重1kg当たり0.001mg〜体重1kg当たり5mg、好ましくは体重1kg当たり0.003mg〜体重1kg当たり2mgの量で個体に投与されることを特徴とする請求項13に記載のポリペプチド。
- 上記ポリペプチドが、IL−10およびIFN−ガンマの産生を誘導することを特徴とする請求項13または14に記載のポリペプチド。
- 上記ポリペプチドが、野生型アレルゲンのIgEエピトープに集中したIgG応答を誘導することを特徴とする請求項13〜15のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載のポリペプチドをコードする核酸分子。
- 請求項17に記載の核酸分子を含むベクター。
- 上記ベクターが発現ベクターであることを特徴とする請求項18に記載のベクター。
- 上記ベクターが、細菌ベクター、真菌ベクター、昆虫ベクター、ウイルスベクターまたは哺乳類ベクターであることを特徴とする請求項18または19に記載のベクター。
- 請求項17に記載の核酸分子または請求項18〜20のいずれか1項に記載のベクターを含む宿主。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載のポリペプチド、請求項17に記載の核酸分子または請求項18〜20のいずれか1項に記載のベクターのうち少なくとも1つを含むワクチン調合物。
- 草本花粉アレルギーの治療または予防において使用される、草本花粉アレルゲン由来の低アレルギー誘発性ポリペプチドの混合物を含有するワクチン調合物であって、該ポリペプチドのうち少なくとも1つが、配列番号14、配列番号15、配列番号16および配列番号17より選ばれることを特徴とするワクチン調合物。
- カンバ花粉アレルギーの治療または予防において使用される、配列番号18または配列番号19より選ばれる低アレルギー誘発性ポリペプチドのうち少なくとも1つを含有することを特徴とするワクチン調合物。
- イエダニアレルギーの治療または予防において使用される、イエダニアレルゲン由来の少なくとも1つのポリペプチドを含有するワクチン調合物であって、該ポリペプチドのうち少なくとも1つが、配列番号149、配列番号150、配列番号151および配列番号152より選ばれることを特徴とするワクチン調合物。
- 上記調合物が、10ng〜1g、好ましくは100ng〜10mg、特に0.5μg〜200μgの上記ポリペプチド、上記核酸分子または上記ベクターを含むことを特徴とする請求項22〜25のいずれか1項に記載の調合物。
- 上記調合物が、少なくとも1つの補佐剤、薬学的に受容可能な賦形剤および/または防腐剤をさらに含むことを特徴とする請求項22〜26のいずれか1項に記載の調合物。
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