JP2014517077A5 - - Google Patents
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Description
本実施形態は、肝臓の炎症状態の予防および処置においてレチノイン酸レセプター(RAR)を調節するための組成物および方法に関する。
過度のアルコール使用は、西洋における肝疾患の主な原因である。肝傷害の徴候が、1日に4杯以上のアルコール飲料(12オンスビール4杯、グラスワイン4杯、またはハードリカー4オンス(男性)もしくはその半量(女性))を消費する個体において観察される。どのようにアルコールが肝臓を損傷するかは十分に理解されてはいないが、慢性的なアルコール消費は、炎症促進性サイトカイン(TNF−α、IL6およびIL8)の分泌、酸化ストレス、脂質過酸化反応、およびアセトアルデヒド毒性を結果としてもたらし、その結果として、炎症、アポトーシスおよび最終的には肝細胞の線維化をもたらす。
アルコール性肝疾患(ALD)は、アルコール性脂肪肝疾患、アルコール性肝炎、および肝硬変という3つの主な段階を有する。アルコール性脂肪肝疾患は、肝臓中への脂肪酸の蓄積を特徴とし、通常は無症候性であり、個体が2〜3週間断酒すれば元の状態に戻れる。重度の場合は、衰弱、悪心、腹痛、食欲減退、および倦怠感が経験され得る。ほとんどの大酒家がいくらかのレベルの脂肪肝疾患を示し、場合によっては、深酒を1週間未満以外の期間にわたって毎日行っただけでよいが、大酒家の5人に1人だけがアルコール性肝炎になり、4人に1人が肝硬変になる。アルコール性肝炎は、肝細胞の炎症を特徴とし、一般的に禁酒により元の状態に戻れる。肝硬変は、炎症、線維化(細胞硬化)、および体内の化学物質の無毒化を妨げる損傷膜を特徴とし、瘢痕化および壊死をもたらし、一般的に不可逆的である。
アルコール性肝疾患における肝組織損傷の異なる段階の基礎となる細胞および分子機序は、十分に理解されていない。いくつかの分野で進展が見られたが、この疾患を食い止めるための有効な治療アプローチはまだない。これは、一部には、肝臓が免疫学的にも解剖学的にも独特な臓器であるという事実に起因している。例えば、肝実質細胞が代謝機能を有する一方で、非実質細胞は免疫機能を果たす。肝臓は、肝実質細胞に加えて、LSEC、クップファー細胞、樹状細胞、NK細胞およびNKT細胞などの、全てが免疫に関与し得る、種々の非実質細胞を含有する。どのように免疫応答が調整されてアルコール誘導性損傷に対する耐性または免疫がもたらされるかはいずれも知られていない。
本実施形態は、概して、炎症状態と関連する組織損傷を予防および処置するために自然免疫系を調節するための方法および組成物に関する。例えば、本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、自然免疫系を調節することによるアルコール性肝疾患(ALD)の予防および処置に関する。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、肝臓への炎症関連傷害を処置、軽減または予防するために、I型NKT細胞およびII型NKT細胞の活性化、I型NKT細胞とII型NKT細胞との間の相互作用、ならびに他の肝細胞とのそれらの相互作用を操作するための方法および組成物に関する。一部の実施形態において、炎症関連傷害は、アルコール誘導性肝傷害である。一部の実施形態において、アルコール誘導性肝傷害は、アルコール関連肝疾患、脂肪肝疾患、肝脂肪症、アルコール性肝炎またはアルコール性肝硬変である。
一部の実施形態は、過度のアルコール消費に続く炎症性誘発性肝損傷を、I型NKT細胞活性を阻害することによって予防、緩和または処置する方法に関する。一部の実施形態において、炎症促進性I型NKT細胞活性は、ATRA、レチノール、9−cis−RAまたは13−cis−RA、トレチノイン、AM580、AC55649、CD1530およびタザロテンからなる群から選択される1種以上のRARアゴニストにより阻害される。一部の実施形態において、炎症促進性I型NKT細胞活性は、1種以上のポリオレフィン性レチノイド(例えば、イソレチノインおよびアシトレチン)によって阻害される。一部の実施形態において、炎症促進性I型NKT細胞活性は、エトレチナート、アシトレチンおよびイソトレチノインからなる群から選択される1種以上のRARアゴニストによって阻害される。いくつかの実施形態は、タザロテン、タザロテン酸またはそれらの混合物によって炎症促進性I型NKT細胞活性の阻害に関する。一部の実施形態において、炎症促進性I型NKT細胞活性は、2型NKT細胞を活性化することによって阻害される。一部の実施形態において、炎症性I型NKT細胞活性は、1種以上のスルファチドによって阻害される。
本開示の一部の実施形態は、アルコール消費に続く、関連する、または起因する肝傷害に繋がる自然免疫機構に関連する。一部の実施形態は、消化管由来または代謝産物由来の抗原に対する寛容性を元来与えると同時に非自己識別される(non−self identified)病原体に対する免疫も与えるこれらの細胞間の相互作用を操作することに関する。
一部の実施形態は、I型およびII型の両方のNKT細胞を炎症状態と関連する組織損傷を処置、予防または緩和するための有効な療法の開発の標的とした併用療法アプローチに関する。一部の実施形態において、RARアゴニストが、1型NKT細胞活性を直接阻害するために使用され、スルファチドが、II型NKT細胞活性を活性化するために使用される。
一部の実施形態は、全トランス型レチノイン酸(ATRA)の投与を通じての、ALDと関連する組織損傷の予防および処置に関する。いくつかの実施形態は、アルコール誘導性肝傷害、アルコール関連肝疾患、脂肪肝疾患、肝脂肪症、アルコール性肝炎またはアルコール性肝硬変の予防および処置におけるATRAの使用に関する。
一部の実施形態は、タザロテン、タザロテン酸またはそれらの混合物の投与を通じての、ALDと関連する組織損傷の予防および処置に関する。いくつかの実施形態は、アルコール誘導性肝傷害、アルコール関連肝疾患、脂肪肝疾患、肝脂肪症、アルコール性肝炎またはアルコール性肝硬変の予防および処置におけるタザロテン、タザロテン酸またはそれらの混合物の使用に関する。
一部の実施形態は、1種以上のスルファチドの投与を通じての、炎症と関連する組織損傷の予防および処置に関する。いくつかの実施形態は、アルコール誘導性肝傷害、アルコール関連肝疾患、脂肪肝疾患、肝脂肪症、アルコール性肝炎またはアルコール性肝硬変の予防および処置におけるスルファチドの使用に関する。一部の実施形態において、スルファチドは、以下の化学構造:
を有する。
を有する。
式中、R1は、結合、水素、C1〜C30アルキル、C1〜C30置換アルキル、C1〜C30アルケニル、C1〜C30置換アルケニルおよびC5〜C12糖からなる群から選択され;R2は、水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され;R3は、水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され;R4は、水素、ヒドロキシ基およびアルコキシ基からなる群から選択され;R5は、水素、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシおよび結合からなる群から選択され;R6は、C1〜C40アルキル、C1〜C40置換アルキル、C1〜C40アルケニル、C1〜C40置換アルケニルおよびC1〜C40アルキンル(alkynl)からなる群から選択され;R7は、C1〜C40アルキル、C1〜C40置換アルキル、C1〜C40アルケニル、C1〜C40置換アルケニルおよびC1〜C40アルキンル(alkynl)からなる群から選択され;そしてR8は、水素、ヒドロキシル基、カルボニル、アルコキシ基および結合からなる群から選択される。一部の実施形態において、スルファチドは、以下の化学構造:
を有する。
を有する。
一部の実施形態は、活性化されたスルファチド反応性II型NKT細胞によるI型NKT細胞の調節に関する。いくつかの実施形態は、自己免疫疾患からの保護および抗腫瘍免疫の抑制をもたらすことにおける、活性化されたスルファチド反応性II型NKT細胞の、I型NKT細胞に対する調節的役割に関する。
肝臓は、自然免疫系の多くの特殊化した細胞(クップファー細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、ナチュラルキラーT(NKT)細胞および樹状細胞を含む)を含んでいる。NKT細胞は、それらはNK細胞の細胞表面レセプター(例えば、NK1.1)を共有し、さらにT細胞レセプター(TCR)を発現して、それらが脂質抗原をCD1d分子に関連して認識し、自然免疫応答を適応免疫に橋渡しすることを可能にしているという点で、独特である。NKT細胞は、組織の炎症および関連する細胞損傷に寄与する他の細胞の活性を調節する能力を有している。NKT細胞は、活性化すると、大量のIFN−γ、IL−4、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子、ならびに複数の他のサイトカインおよびケモカインを迅速に分泌する。NKT細胞はTh1およびTh2サイトカインの両方を分泌することが可能であるので、インビボでのNKT細胞活性化の結果を予測することは困難である。状況に応じて、NKT細胞活性化は、異なる免疫応答を促進または抑制する事象のカスケードの引き金となる。状況により、NKT細胞の活性化は、NK細胞、樹状細胞(DC)およびB細胞の活性化に繋がる。
NKT細胞は、単形性MHCクラスI様分子CD1dと関連して提示される脂質抗原を認識する。CD1d拘束性NKT細胞は、I型およびII型に分類され、これらは、CD1d分子により提示される異なる脂質抗原を認識する。両方のNKT細胞サブセットが、主にNK1.1+(マウス)またはCD161+/CD56+(ヒト)であるが、それらの相対数はマウスおよびヒトにおいて異なる、すなわち、マウスにおいてはI型NKT細胞が圧倒的に多く、ヒトにおいてはII型NKT細胞サブセットが圧倒的に多い。
不変NKT細胞としても知られるI型は、マウスにおいてはVα14−Jα18およびVβ8.2、Vβ7、もしくはVβ2、またはヒトにおいてはVα24−JαQおよびVβ11により特徴付けられる、半不変T細胞レセプター(TCR)を発現し、海洋海綿由来の糖脂質α−ガラクトシルセラミド(αGalCer)と強反応性であり、フローサイトメトリーにおいてαGalCer/CD1d−テトラマーにより特定される。I型NKT細胞はまた、脂質ベースの抗原(例えば、細菌由来の脂質および自己糖脂質イソグロボトリヘキソシルセラミド(iGb3))も認識する。I型NKT細胞は、記憶マーカーを呈し、そしてサイトカインの予備形成されたmRNAを貯蔵する点で独特である。Jα18遺伝子のないマウス(Jα18マウス)は、I型NKT細胞のみを欠いている。
II型NKT細胞は、I型NKT細胞とは異なり、いくつかの他の細胞サブセット(I型NKT細胞を含む)の活性を調節し得る調節細胞である。II型NKT細胞は、マウスおよびヒトの両方において、自己糖脂質スルファチド(3’−スルホガラクトシルセラミド)を認識する。フローサイトメトリーにおいてスルファチド/CD1d−テトラマーを用いて特定され得るII型NKT細胞の主要なサブセットは、Vβ8.1/Vβ3.1−Jβ2.7およびVα1/Vα3−Jα7遺伝子断片を主に利用し、スルファチドと反応性である。II型NKT細胞の活性化は、候補薬剤に対するII型NKT細胞のインビトロ増殖応答を評価することにより、ならびにC069発現を評価することおよびIFN−γ、IL−4またはIL−13についての細胞内サイトカイン染色またはリアルタイムPCRによりサイトカイン分泌プロファイルを評価することにより評価され得る。さらに、活性化されたII型NKT細胞のI型NKT細胞をアネルギー化する能力は、CF8E希薄化分析およびαGalCer/CO1d−テトラマー細胞の細胞内サイトカイン染色を用いて、αGalCer(I型NKT細胞の強力な活性剤)に対するI型NKT細胞の増殖応答を評価することにより評価され得る。
虚血再灌流傷害およびコンカナバリンA誘導性肝炎に続く肝臓におけるI型およびII型NKT細胞活性
再灌流傷害は、虚血期間後に臓器または組織に対して血液供給が回復される時に生じる。肝再灌流傷害は、一般的に、手術または外傷に関連して生じ、肝臓移植後の移植組織の質および機能において主要な役割を果たす。虚血再灌流傷害(IRI)の発症は、クップファー細胞活性化、反応性酸素種の放出、CD4+細胞動員および炎症促進性サイトカインの分泌により特色付けられる(約1〜約6時間の再灌流に続く)初期期間と、好中球蓄積および壊死の誘導により特徴付けられる(約6〜約48時間の再灌流の初期段階に続く)後期期間との、少なくとも2段階で起こる。図2aに示されるように、野生型(WT)マウスにおいて、骨髄系前駆細胞および単球を含む骨髄(CD11b+)細胞サブセットCD11b+Gr−1intは、虚血再灌流傷害の初期段階において、再灌流された組織中に動員される。好中球以外の骨髄細胞(例えば、CD11b+Gr−1intサブセット)の動員は、再灌流された組織中への炎症性単球の動員によって傷害が増強されるということを示唆している。
再灌流傷害は、虚血期間後に臓器または組織に対して血液供給が回復される時に生じる。肝再灌流傷害は、一般的に、手術または外傷に関連して生じ、肝臓移植後の移植組織の質および機能において主要な役割を果たす。虚血再灌流傷害(IRI)の発症は、クップファー細胞活性化、反応性酸素種の放出、CD4+細胞動員および炎症促進性サイトカインの分泌により特色付けられる(約1〜約6時間の再灌流に続く)初期期間と、好中球蓄積および壊死の誘導により特徴付けられる(約6〜約48時間の再灌流の初期段階に続く)後期期間との、少なくとも2段階で起こる。図2aに示されるように、野生型(WT)マウスにおいて、骨髄系前駆細胞および単球を含む骨髄(CD11b+)細胞サブセットCD11b+Gr−1intは、虚血再灌流傷害の初期段階において、再灌流された組織中に動員される。好中球以外の骨髄細胞(例えば、CD11b+Gr−1intサブセット)の動員は、再灌流された組織中への炎症性単球の動員によって傷害が増強されるということを示唆している。
I型NKT細胞もまた、虚血再灌流に続いて活性化された状態になり、IFN−γを分泌する。図2cを参照されたい。IRIにおけるI型NKT細胞の役割を、野生型(WT)マウスおよびI型NKT細胞はないが通常のレベルのII型NKT細胞を有するJα18−/−マウスの肝臓を比較することによって評価した。図4に示されるように、90分間の虚血および24時間の再灌流に続いて、WTマウスの頭側肝小葉には大きな壊死領域があったが、I型NKT細胞欠失マウス(Jα18−/−マウス)における壊死領域は、比較すると著しく減少した。これは、肝臓の虚血再灌流傷害をもたらすことにおいてI型NKT細胞が果たす病原的役割を示している。
NKT−1細胞に対するスルファチド活性化NKT−2細胞の作用
参照によりその全体が本明細書に援用される米国特許第8,044,029号明細書および米国特許出願第12/938,315号明細書に記載されているように、自己糖脂質リガンドであるスルファチド、および合成スルファチドアナログの投与は、I型およびII型NKT細胞の活性を調節する。スルファチドのCD1d依存性認識は、II型NKT細胞および主に形質細胞様樹状細胞(pDC)を活性化するが、通常樹状細胞(cDC)個体群(通常は1型NKT細胞により活性化される)を活性化せず、IL−12およびMIP2依存的な様式での肝臓中へのI型NKT細胞の迅速な動員に繋がる。しかしながら、動員されたI型NKT細胞は、活性化されず、サイトカインを分泌せず、アネルギーの状態になる。
参照によりその全体が本明細書に援用される米国特許第8,044,029号明細書および米国特許出願第12/938,315号明細書に記載されているように、自己糖脂質リガンドであるスルファチド、および合成スルファチドアナログの投与は、I型およびII型NKT細胞の活性を調節する。スルファチドのCD1d依存性認識は、II型NKT細胞および主に形質細胞様樹状細胞(pDC)を活性化するが、通常樹状細胞(cDC)個体群(通常は1型NKT細胞により活性化される)を活性化せず、IL−12およびMIP2依存的な様式での肝臓中へのI型NKT細胞の迅速な動員に繋がる。しかしながら、動員されたI型NKT細胞は、活性化されず、サイトカインを分泌せず、アネルギーの状態になる。
インビボでのスルファチド投与に続く免疫調節機構に関連した細胞事象が、図1に示されている。スルファチドの投与は、a)αGalCerによる刺激に応答したI型NKT細胞のインビトロ増殖を抑制し(図1b)、b)細胞質内IFN−γ染色を伴うスルファチド/CD1d−テトラマー+細胞の割合を増加させる(図1c)。
虚血再灌流傷害の初期段階の間の肝臓I型NKT細胞によるIFN−γの分泌は、スルファチドを与えられたマウスにおいて、非処置動物に比べて著しく減少する。図2cを参照されたい。さらに、Jα18−/−マウスにおけるI型NKT細胞の不在の場合と同様に、虚血/再灌流に続く肝傷害は、スルファチドで処置されたマウスにおいて著しく減少する。図4を参照されたい。これは、肝臓の虚血再灌流傷害をもたらすことにおいてI型NKT細胞が果たす病原的役割を示している。I型NKT細胞によるIFN−γ分泌の役割は、虚血臓器障害の一般的な特徴であり得る、というのは、腎臓の虚血再灌流傷害もまた、1型NKTがないJα18−/−マウスにおいて和らげられるからである。
IRIと同様に、スルファチド投与は、肝細胞壊死の減少(図1d参照)、ならびに肝細胞損傷のマーカーであるアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の血清レベルの減少(図1e参照)により示されるように、コンカナバリンA(ConA)誘導性肝炎を防ぐ。これは、ConA誘導性肝炎においてI型NKT細胞が果たす病原的役割を示している。
まとめると、IRIおよびConA誘導性肝炎の両方の肝損傷モデルからのデータは、様々な原因から生じる肝炎症においてI型NKT細胞が有害な役割を果たし、スルファチド反応性II型NKT細胞が保護的な役割を果たすところの、免疫調節経路と一致する。そのような保護は、I型NKT細胞によるサイトカイン分泌の阻害(表現型阻害)、未熟骨髄細胞(CD11b+Gr−1+)CD11b+Gr−1−およびNK細胞の肝臓動員の著しい減少と関連する。I型NKT細胞の阻害はまた、通常樹状細胞(cDC)の寛容化または調節とも関連し、それらは、阻害されたI型NKT細胞と相俟って、適応性Th1/Th17 CD4+/CD8+T細胞の活性化/拡大を阻害する。これは、スルファチドの投与がII型NKT細胞の活性を刺激し、延いてはこれがI型NKT細胞活性およびI型NKT細胞媒介炎症により引き起こされる肝損傷を阻害する、モデルに繋がる。図3を参照されたい。
アルコール性肝疾患におけるNKT細胞の役割
アルコール性肝疾患(ALD)は、過剰のアルコール消費により引き起こされる肝細胞への損傷の結果として発症する。複数の傷害が、ALDの臨床的発現が観察されるまでに必要とされ得る。しかしながら、本明細書に記載されるように、慢性的アルコール消費に続いて、肝臓において、著しく増加した数のI型NKT細胞(αGalCer/CD1d−テトラマー+細胞)、CD4+細胞、およびCD11b+Gr−1+骨髄細胞が観察されるが、そのようなII型NKT細胞またはCD11b+Gr−1−細胞は観察されない。実施例6および図5を参照されたい。さらに、CD69マーカーの増強された発現が、I型NKT細胞が部分的に活性化されていることを示す。したがって、疾患のあらゆる臨床徴候の不在下(前臨床期)においてでさえ、炎症応答を媒介する細胞が、過剰のアルコール消費に続いて肝臓中に蓄積する。I型NKT細胞の不在下(Jα18−/−マウス)において、慢性的アルコール消費に続く肝臓へのCD11b+Gr−1+骨髄細胞の蓄積は、著しく減少する。実施例6および図5を参照されたい。これらのデータは、I型NKT細胞が、ALDの前臨床期をもたらすことに関与しているということを示唆している。
アルコール性肝疾患(ALD)は、過剰のアルコール消費により引き起こされる肝細胞への損傷の結果として発症する。複数の傷害が、ALDの臨床的発現が観察されるまでに必要とされ得る。しかしながら、本明細書に記載されるように、慢性的アルコール消費に続いて、肝臓において、著しく増加した数のI型NKT細胞(αGalCer/CD1d−テトラマー+細胞)、CD4+細胞、およびCD11b+Gr−1+骨髄細胞が観察されるが、そのようなII型NKT細胞またはCD11b+Gr−1−細胞は観察されない。実施例6および図5を参照されたい。さらに、CD69マーカーの増強された発現が、I型NKT細胞が部分的に活性化されていることを示す。したがって、疾患のあらゆる臨床徴候の不在下(前臨床期)においてでさえ、炎症応答を媒介する細胞が、過剰のアルコール消費に続いて肝臓中に蓄積する。I型NKT細胞の不在下(Jα18−/−マウス)において、慢性的アルコール消費に続く肝臓へのCD11b+Gr−1+骨髄細胞の蓄積は、著しく減少する。実施例6および図5を参照されたい。これらのデータは、I型NKT細胞が、ALDの前臨床期をもたらすことに関与しているということを示唆している。
ALDの前臨床期においてI型NKT細胞が果たす役割を示唆するデータと一致して、過度のアルコール消費に続く肝損傷の臨床的発現は、例えば組織学および肝臓酵素分析により測定される場合、I型NKT細胞欠失(Jα18−/−)マウスにおいて著しく減少する。実施例6ならびに図6および7を参照されたい。これらのデータは、I型NKT細胞が、肝臓へのアルコール性損傷において重要な役割を果たすということを示唆している。
NKT細胞は、それが脂質抗原をCD1d分子に関連して認識することを可能にするT細胞レセプターを発現する。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、I型NKT細胞は、エタノール消費に続いて、CD1dを発現する抗原提示細胞(APC)による酸化された自己脂質の局所的提示により、肝臓において活性化される。活性化されたI型NKT細胞は、次いで、クップファー細胞活性化、顆粒球の動員/活性化、それに続く肝細胞への炎症性損傷を結果としてもたらす多段階プロセスを開始する。
アルコール消費に続くNKT細胞亜型間の相互作用が、肝損傷の引き金になり、重度の場合は、アルコール性肝疾患(ALD)の引き金になる。本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、アルコール消費に続く肝臓への傷害を処置、軽減または予防するために、I型NKT細胞およびII型NKT細胞の相対する役割ならびに他の肝細胞とのそれらの相互作用を操作するための方法および組成物に関する。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、肝臓へのアルコール誘導性傷害を処置、緩和または予防するために、NKT細胞亜型の活性を調節することに関する。本明細書に記載されるように、スルファチドまたはレチノイン酸レセプター(RAR)アゴニストの投与は、アルコール誘導性肝損傷を阻害する。例えば、慢性的アルコール消費の間およびエタノール痛飲の前のスルファチドまたはレチノイン酸レセプター(RAR)アゴニストである全トランス型レチノイン酸(ATRA)の注射は、組織学的調査および血清中の肝臓酵素レベルの分析により示されるように、保護効果を有していた。実施例7ならびに図6および7を参照されたい。
いくつかの実施形態は、スルファチドに反応性のII型NKT細胞の主要なサブセットがアルコール誘導性肝傷害において果たす保護的な役割に関する。スルファチドによるこのNKT細胞サブセットの活性化は、過剰のアルコール消費に続くI型NKT細胞媒介傷害を阻害する。スルファチド媒介保護は、II型NKT細胞の活性化ならびに肝臓I型NKT細胞によるIFN−γ分泌の阻害ならびに肝臓中への骨髄細胞(例えば、CD11b+Gr−1intおよびGr−1−サブセット)およびNK細胞のI型NKT細胞媒介動員の抑制と関連する。
スルファチド処置は、過剰のアルコール消費に続く肝損傷からのほぼ完全な保護を結果としてもたらす。図6および7を参照されたい。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、スルファチドの保護効果は、I型NKT細胞およびcDCに対する阻害効果を発揮するII型NKT細胞の直接的な活性化を通じて媒介される。
2人の健康なドナーの末梢血リンパ球(PBL)からのT細胞株を、αGalCerまたはスルファチドのいずれかでのインビトロ刺激に続いて生じさせ、フローサイトメトリーにより分析した。この細胞株において、2サイクルの刺激に続いて、約2%のT細胞株が、スルファチド/hCD1d−テトラマーで染まる。マウス系と同様、これらの細胞は、不変Vα24−Vα11 TCRを用いない。これらのデータは、健康な個体におけるスルファチド反応性II型NKT細胞の存在を示しており、アルコール性肝疾患におけるヒトII型NKT細胞の特徴付けにおけるスルファチド/ヒトCD1d−テトラマーの使用の有効性を示している。
一部の実施形態において、スルファチドは、例えば、Sigma Inc.(Chicago,IL,USA)から入手される約20種の異なる種類の混合物であるウシ脳由来スルファチドであり得る。他の実施形態において、スルファチドは半合成であり、単一種のスルファチド、例えば、Maitreya Inc(Pleasant Gap,PA,USA)から入手されるcis−テトラコセノイルスルファチドまたはリゾスルファチドである。さらに他の実施形態において、スルファチドは、完全に合成のスルファチドであり得る。
ウシ脳ミエリン由来のスルファチドは、飽和/不飽和主アシル鎖(C24)の2:1混合物からなり、不飽和はC19にある。いくつかの実施形態は、合成スルファチドアナログ(例えば、飽和アシル鎖(C24)および不飽和鎖(C24:1)を有するアナログ、ならびに脂肪酸またはスフィンゴシン部分において異なる長さのアシル鎖(より短いおよびより長い、例えば、C18、C32)で構成されているアナログ、およびガラクトース部分上に3’か4’−の硫酸化基(3’−803か4’−803)を有する位置異性体の使用に関する。
式中、R1は、結合、水素、C1〜C30アルキル、C1〜C30置換アルキル、C1〜C30アルケニル、C1〜C30置換アルケニルまたはC5〜C12糖であり得;R2は、水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、またはアルコキシ基であり得;R3は、水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、またはアルコキシ基であり得;R4は、水素、ヒドロキシ基またはアルコキシ基であり得;R5は、水素、ヒドロキシ基、カルボニル、アルコキシ基または結合であり得;R6は、C1〜C40アルキル、C1〜C40置換アルキル、C1〜C40アルケニル、C1〜C40置換アルケニル、またはC1〜C40アルキンル(alkynl)であり得;R7は、C1〜C40アルキル、C1〜C40置換アルキル、C1〜C40アルケニル、C1〜C40置換アルケニル、またはC1〜C40アルキンル(alkynl)であり得;そしてR8は、水素、ヒドロキシ基、カルボニル、アルコキシ基または結合であり得る。
式中、R1は、C1〜C40アルキル、C1〜C40置換アルキル、C1〜C40アルケニル、C1〜C40置換アルケニルおよびC1〜C40アルキンル(alkynl)からなる群から選択され;そしてR2は、水素、ヒドロキシル基、カルボニル、アルコキシ基および結合からなる群から選択される。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、任意の非分枝または分枝の飽和炭化水素を意味する。用語「置換アルキル」とは、任意の非分枝または分枝の置換飽和炭化水素を意味する。環式化合物、すなわち、環式炭化水素およびヘテロ原子を有する環式化合物の両方は、「アルキル」の意味の範囲内である。
本明細書で使用される場合、用語「置換」とは、官能基での水素原子の任意の置換を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「官能基」は、その一般的な定義を有し、ハロゲン原子、C1〜C20アルキル、置換C1〜C20アルキル、過ハロゲン化アルキル、シロアルキル(cyloalkyl)、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シアノ、およびニトロからなる群から好ましくは選択される化学部分をいう。
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」および「ハロゲン原子」は、元素の周期表の第17列の放射安定性原子のうちの任意の1つ、好ましくはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいい、フッ素および塩素が特に好ましい。
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」とは、任意の非分枝または分枝の、置換または非置換の、不飽和炭化水素を意味する。用語「置換アルケニル」とは、1個以上の官能基で置換されている、任意の非分枝または分枝の、置換不飽和炭化水素を意味し、非分枝C2〜C6アルケニル第2級アミン、置換C2〜C6第2級アルケニルアミン、および非分枝C2〜C6アルケニル第3級アミンは、「置換アルキル」の定義の範囲内である。環式化合物、すなわち、不飽和環式炭化水素およびヘテロ原子を有する環式化合物の両方は、「アルケニル」の意味の範囲内である。
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、任意の非分枝または分枝の、置換または非置換の、飽和または不飽和の、エーテルをいう。
本明細書で使用される場合、用語「スルファチド」は、その一般的な慣例の意味を保持し、分子の糖部分中に1個以上のスルフェート基を含有するセレブロシド硫酸エステルをいう。
本明細書で使用される場合、用語「セレブロシド」は、糖を含有する任意の脂質化合物であって、概して、脳および神経組織において通常見られる種類のものをいう。
式(I)、(II)および(III)の化合物は、その薬学的に受容可能な無毒の塩の形態にあり得る。式(I)、(II)および(III)の塩としては、酸付加塩、例えば、無機酸(例えば、塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸)または有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、オレイン酸、パルミチン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、パントテン酸、ラウリルスルホン酸、メタンスルホン酸およびフタル酸)との塩が挙げられる。
式(I)、(II)および(III)の化合物は、その溶媒和物(例えば、水和物)の形態にあり得る。
式(I)、(II)および(III)の化合物は、スルファチドを合成するための目的にかなう任意の方法により製造され得る。
式(I)、(II)および(III)の化合物はまた、天然物(例えば、生物有機体)から単離され、カラムクロマトグラフィーなどにより精製され得る。
1つの実施形態において、スルファチドは、化学式:(2S,3R,4E)−N−ネルボニック(nervonic)−1−[−D−(3−スルフェート)−ガラクトピラノシル]−2−アミノ−オクタデセン−3−オールを有する。この化学式はまた、cis−テトラコセノイルスルファチドとも称される。
一部の実施形態において、患者に投与されるスルファチドの具体的な量は、処置される疾患または状態、ならびに処置される患者の年齢、体重および性別によって異なる。一般的に、そのような最終濃度を例えば腸または血液において達成するためには、本実施形態の単回投与量組成物中のスルファチド分子の量は、概して、約0.1ミリグラム〜約100ミリグラム、好ましくは約2.0ミリグラム〜約60ミリグラム、より好ましくは約20ミリグラム〜約50ミリグラムである。同様に、本実施形態の単回経口投与量組成物中の第2の治療化合物の量は、概して、約0.01ミリグラム〜約1000ミリグラム、より好ましくは約0.1ミリグラム〜約100ミリグラムの範囲内である。当然、正確な投与量は、処置される疾患または障害によって異なるが、好ましい範囲は、容易に決定できる。
1つの実施形態において、0.1〜10mg/kg体重のスルファチドが、患者に投与される。より好ましくは、1〜10mg/kg体重のスルファチドが投与される。好ましくは、この投薬は、必要に応じて毎日繰り返される。
NKT細胞活性に対するレチノイン酸レセプター(RAR)アゴニストの作用
本明細書に記載されるように、レチノイン酸レセプター(RAR)アゴニストである全トランス型レチノイン酸(ATRA)の投与は、アルコール消費により引き起こされる肝損傷を著しく阻害する。エタノール摂取は、肝臓レチニルエステルを枯渇させ、かつ、多くの生物学的機能を支持しかつFoxP3+TregへのナイーブCD4+T細胞分化の発生、安定性および機能をIL−6の存在下においても高め得るビタミンAの生物学的に活性な形態である全トランス型レチノイン酸(ATRA)の生理学的レベルを変化させる。本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、ATRAがI型NKT細胞のエフェクター機能を阻害する(これらの細胞によるサイトカイン分泌を抑制することを含む)という発見に関する。実施例8、9および11ならびに図8、10および11を参照されたい。さらに、ATRAは、I型NKT細胞活性に対する直接的な阻害効果を有し、抗原提示細胞の不在下においてその阻害効果を発揮する。実施例11、図11を参照されたい。さらに、ATRAは、タンパク質抗原(例えば、骨髄塩基性タンパク質またはMBPAc1−9)を認識する通常MHC拘束性CD4+T細胞の活性を直接的には阻害しない。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、これらのデータは、ATRAが、I型NKT細胞を阻害することによって過度のアルコール消費により引き起こされる肝損傷を防ぐことを示している。
本明細書に記載されるように、レチノイン酸レセプター(RAR)アゴニストである全トランス型レチノイン酸(ATRA)の投与は、アルコール消費により引き起こされる肝損傷を著しく阻害する。エタノール摂取は、肝臓レチニルエステルを枯渇させ、かつ、多くの生物学的機能を支持しかつFoxP3+TregへのナイーブCD4+T細胞分化の発生、安定性および機能をIL−6の存在下においても高め得るビタミンAの生物学的に活性な形態である全トランス型レチノイン酸(ATRA)の生理学的レベルを変化させる。本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、ATRAがI型NKT細胞のエフェクター機能を阻害する(これらの細胞によるサイトカイン分泌を抑制することを含む)という発見に関する。実施例8、9および11ならびに図8、10および11を参照されたい。さらに、ATRAは、I型NKT細胞活性に対する直接的な阻害効果を有し、抗原提示細胞の不在下においてその阻害効果を発揮する。実施例11、図11を参照されたい。さらに、ATRAは、タンパク質抗原(例えば、骨髄塩基性タンパク質またはMBPAc1−9)を認識する通常MHC拘束性CD4+T細胞の活性を直接的には阻害しない。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、これらのデータは、ATRAが、I型NKT細胞を阻害することによって過度のアルコール消費により引き起こされる肝損傷を防ぐことを示している。
本明細書に記載されるように、RARアゴニストは、I型NKT細胞における阻害を誘導する。図12、14および15〜17を参照されたい。さらに、過剰のアルコール消費の結果としてもたらされるI型NKT細胞媒介炎症により引き起こされる肝損傷が、RARアゴニストの投与により予防、減少または緩和され得る。肝臓は、様々な異なる理由から、炎症を起こした状態になり得る。例えば、肝炎症は、細菌またはウイルス感染、傷害、または自己の免疫系からの攻撃により引き起こされ得る。炎症は、通常は保護的な応答であり、治癒過程の必須段階であるが、長期のまたは慢性的な炎症は、傷害を引き起こし得る。本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、炎症に続く、関連する、または起因する肝傷害に繋がる自然免疫機構のRARアゴニスト媒介調節に関する。一部の実施形態は、I型NKT細胞活性のRARアゴニスト媒介阻害のための方法および組成物であって、非自己識別される病原体に対する自然免疫応答に影響を与えることなくまたはほとんど影響を与えずに、消化管由来または代謝産物由来の抗原に対する寛容性を提供するように自然免疫系成分間の相互作用を調節する方法および組成物に関する。
RARアゴニストはI型NKT細胞を直接アネルギー化し得るので、RARアゴニストは、I型NKT細胞が病原的役割を果たすあらゆる適応症を処置するために使用され得る。本開示の実施形態により処置され得る疾患の一部の例としては、アルコール誘導性肝炎、非アルコール性脂肪症肝炎(non−alcoholic steatosis hepatitis)、肝硬変、劇症肝硬変、突発性肝炎、ウイルス誘発性肝炎(A型、B型、C型およびその他)、肝胆管癌種と関連する炎症性肝炎、多発性硬化症、1型糖尿病、虚血再灌流傷害、固形臓器移植、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、および炎症性腸疾患(クローン病および大腸炎)が挙げられる。
一部の実施形態において、自己免疫または免疫関連の疾患または障害の様々な適応症が、I型NKT細胞活性のRARアゴニスト媒介阻害により処置、予防または緩和される。特に、本実施形態の1つの態様は、自己免疫または免疫関連の疾患または障害(例えば、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、AIDS、アルツハイマー病、関節リウマチ、インスリン依存性真性糖尿病、自己免疫性肝炎、喘息、およびセリアック病など)の症状を患っている患者を、有効量のRARアゴニストで処置する方法に関連する。一部の実施形態において、I型NKT細胞活性のRARアゴニスト媒介阻害は、喘息症状を処置、予防または緩和する。
一部の実施形態は、虚血再灌流に続くI型NKT細胞媒介炎症を、RARアゴニストを投与することによって阻害または予防する方法に関する。I型NKT細胞は、虚血および再灌流傷害などの状態において病原的役割を果たす。再灌流傷害は、種々の組織において、虚血期間後に血液供給が回復される時に生じ得る。例としては、圧挫後の骨格筋組織、心筋梗塞もしくは心臓手術または虚血性心疾患に関連した心筋、脳卒中または脳外傷に関連した神経組織、ならびに手術または外傷に関連した肝組織および腎組織が挙げられる。虚血再灌流傷害はまた、臓器移植における移植組織の質および機能において主要な役割を果たす。虚血再灌流傷害は、入院期間の増加および長期移植片生着の減少の主な原因である。一部の実施形態において、I型NKT細胞活性のRARアゴニスト媒介阻害は、手術または外傷に関連した肝虚血再灌流傷害を阻害または予防する。
本明細書に記載される実施形態は、1種以上のレチノイン酸レセプター(RAR)アゴニストによるI型NKT細胞活性の阻害に関する。レチノイン酸レセプターは、RARα、RARβ、およびRARγという3つの主要な亜型を含む。一部の実施形態は、1種以上の汎活性RARアゴニスト、そのような汎活性RARアゴニストの前駆体およびそれらの混合物によるI型NKT細胞活性の阻害に関する。本明細書で使用される場合、用語「汎活性(pan−active)RARアゴニスト」は、RARα、RARβ、およびRARγに実質的に等しくまたは非選択的に影響を与える(例えば、活性化する)RARアゴニストをいう。一部の実施形態は、RARαに比べてRARβおよびRARγの少なくとも一方、好ましくは両方に、選択的にまたはさらには特異的に影響を与える(例えば、活性化する)のに有効な、1種以上の活性RARアゴニスト、そのような活性RARアゴニストの前駆体およびそれらの混合物によるI型NKT細胞活性の阻害に関する。この文脈において使用される場合、用語「選択的に」とは、RARアゴニスト、RARアゴニストの前駆体およびそれらの混合物が、RARαに比べてRARβおよびRARγの少なくとも一方、好ましくは両方に影響を与えるのにより有効、好ましくは少なくとも約10倍または約100倍〜約1000倍またはそれ以上有効であることを意味する。一部の実施形態は、1種以上の亜型選択的RARアゴニスト、そのような亜型選択的RARアゴニストの前駆体およびそれらの混合物によるI型NKT細胞活性の阻害に関する。本明細書で使用される場合、用語「亜型選択的RARアゴニスト」は、1つのRAR亜型に選択的に影響を与える(例えば、活性化する)RARアゴニストをいう。RARα、RARβ、およびRARγ選択性を有するレチノイド化合物は、当該技術分野において知られており、例えば、参照によりその全体が本明細書に援用される米国特許第6,534,544号明細書および第6,025,388号明細書に開示されている。
いくつかの実施形態は、1種以上のレチノイン酸レセプター(RAR)アゴニストを投与することにより炎症促進性I型NKT細胞活性を阻害する方法に関する。RARアゴニストの例としては、表1に列挙されるRARアゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、炎症促進性I型NKT細胞活性は、ATRA、レチノール、9−cis−RAもしくは13−cis−RA、トレチノイン、AM580、AC55649、CD1530またはタザロテンからなる群から選択される1種以上のRARアゴニストにより阻害される。いくつかの実施形態において、炎症促進性I型NKT細胞活性は、1種以上のポリオレフィン性レチノイド(例えば、イソレチノインおよびアシトレチン)により阻害される。一部の実施形態において、炎症促進性I型NKT細胞活性は、エトレチナート、アシトレチンおよびイソトレチノインからなる群から選択される1種以上のRARアゴニストにより阻害される。
いくつかの実施形態は、タザロテン、タザロテン酸またはそれらの混合物による炎症促進性I型NKT細胞活性の阻害に関する。タザロテンは、対応する遊離酸であるタザロテン酸へと代謝されるエチルエステルプロドラッグである。タザロテンは、レチノイン酸レセプター(RAR)の天然リガンドである全トランス型レチノイン酸に比べて限られた構造的柔軟性を提供する、硬い、環固定(ring−locked)構造を有している。こうした構造変化が、RARに対する特異性ならびにRARβおよびRARγに対する選択性を有するタザロテン酸をもたらす。
RARアゴニストの例としてはさらに、cis−およびtrans−レチノイン酸のエステル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、エチルへキシル、オクチル、ノニル、ラウリル、オレイル、ステアリル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ベンジル、α−メチルベンジル、α−プロピルフェニル、アミル、イソ−アミル、アニシル、セチル、メンチル、シンナミル、ピナコール、フリル、またはミリスチルを含む(しかしこれらに限定されない)第1級、第2級または第3級アルコールなどのアルキルエステルが挙げられる。
RARアゴニストの薬学的に受容可能な塩もまた、I型NKT細胞活性を阻害するために使用され得る。本明細書に開示される化合物は、十分に酸性、十分に塩基性、またはその両方の官能基を有しており、したがって、多くの有機または無機塩基、ならびに無機および有機酸のうちの任意のものと反応して塩を形成し得る。
塩基性基を有するRARアゴニストから酸付加塩を形成するために使用され得る酸の例としては、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など)および有機酸(例えば、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p−ブロモフェニル−スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸など)が挙げられる。そのような塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。
酸性基を有するRARアゴニストからの塩基付加塩を形成するために使用され得る塩基の例としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウム、およびリチウム)の水酸化物;アルカリ土類金属(例えば、カルシウムおよびマグネシウム)の水酸化物;他の金属(例えば、アルミニウムおよび亜鉛)の水酸化物;アンモニア、および有機アミン(例えば、非置換またはヒドロキシ置換のモノ、ジ、またはトリアルキルアミン;ジシクロへキシルアミン;トリブチルアミン;ピリジン;N−メチル、N−エチルアミン;ジエチルアミン;トリエチルアミン;モノ−、ビス−、もしくはトリス−(2−ヒドロキシ−低級アルキルアミン)(例えば、モノ−、ビス−、もしくはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミン)、2−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン、またはトリス−(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N,N−ジ−低級アルキル−N−(ヒドロキシ低級アルキル)−アミン(例えば、N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミン)、またはトリ−(2−ヒドロキシエチル)アミン;N−メチル−D−グルカミン;ならびにアミノ酸(例えば、アルギニン、リジン))などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「患者」は、治療的処置のレシピエントをいい、動物界内の全ての生物体を含む。好ましい実施形態において、動物は、哺乳動物(例えば、ヒト、ウシ、ヒツジ、ブタ、ネコ、バッファロー、イヌ、ヤギ、ウマ、ロバ、シカおよび霊長類)の科の範囲内にある。最も好ましい動物は、ヒトである。
本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、それぞれ「予防する」、「予防すること」および「予防」を含む。
本明細書で使用される場合、薬剤の「有効量」という用語は、炎症促進性I型NKT細胞活性の結果としてもたらされる肝損傷を処置、阻害、または予防するのに十分な量である。
一部の実施形態は、ALDの臨床的発現に先立つスルファチドおよび/またはRARアゴニストでの患者の前処置に関する。いくつかの実施形態において、患者は、過アルコール消費に先立って有効量のスルファチドおよび/またはRARアゴニストで処置される。一部の他の実施形態において、患者は、過アルコール消費の約0.5時間〜約18時間前に、有効量のスルファチドおよび/またはRARアゴニストで処置される。一部の他の実施形態において、患者は、慢性的なアルコール消費の期間の間、有効量のスルファチドおよび/またはRARアゴニストで処置される。
一部の実施形態において、患者に投与されるRARアゴニストの具体的な量は、処置される疾患または状態、ならびに処置される患者の年齢、体重および性別によって異なる。一般的に、そのような最終濃度を例えば腸または血液において達成するためには、本実施形態の単回投与量組成物中のRARアゴニストの量は、概して、約0.1ミリグラム〜約100ミリグラム、好ましくは約2.0ミリグラム〜約60ミリグラム、より好ましくは約20ミリグラム〜約50ミリグラムである。好適な用量の例としては、約0.1〜約10mg/日の間;約0.5〜約2mg/日の間;約0.01〜100mg/日の間;約1〜約50mg/日の間;約0.1mg/日〜約1.0mg/日の間;約1.0mg/日〜約5.0mg/日の間;約5.0mg/日〜約10.0mg/日の間;約10.0mg/日〜約15mg/日の間;約15.0mg/日〜約20.0mg/日の間;約20.0mg/日〜約25.0mg/日の間;約30.0mg/日〜約35.0mg/日の間;約35.0mg/日〜約40.0mg/日の間;約40.0mg/日〜約45.0mg/日の間;約45.0mg/日〜約50.0mg/日の間;約50.0mg/日〜約55.0mg/日の間;約55.0〜約60.0mg/日の間;約60.0mg/日〜約65.0mg/日の間;約65.0mg/日〜約70.0mg/日の間;約70.0mg/日〜約75.0mg/日の間;約75.0mg/日〜約80.0mg/日の間;約80.0mg/日〜約85.0mg/日の間;約85.0〜約90.0mg/日の間;約85.0mg/日〜約90.0mg/日の間;約90.0mg/日〜約95.0mg/日の間;および約95.0mg/日〜約100.0mg/日の間を含む。当然、正確な投与量は、処置される疾患または障害によって異なるが、好ましい範囲は、容易に決定できる。
タザロテンがI型NKT細胞活性の減少をもたらすために経口投与される場合、タザロテンの1日投与量は、好ましくは約0.3mg/日〜約7mg/日または約8mg/日の範囲内、より好ましくは約0.6mg/日〜約6.5mg/日または約7mg/日の範囲内にある。一部の実施形態において、経口投与されるタザロテンは、0.4mg/日、0.75mg/日、1.5mg/日、2.8mg/日、3mg/日、4.5mg/日、6mg/日および6.3mg/日を含むタザロテンの1日投与量で投与される。
当該実施形態によれば、RARアゴニストは、患者の症状を軽減するために投与され得る、または障害機序自体に対抗するために投与され得る。特定の実施形態において、RARアゴニストは、予防的措置(prophalactic measure)として投与され得る。一部の実施形態において、複数回用量のRARアゴニストが投与される。これらの処置目的が多くの場合に関連していること、および処置が種々の要素に基づき特定の患者に合わせて調整され得ることを、当業者であれば理解するであろう。これらの要素としては、患者の年齢、性別、または健康状態、および自己免疫または免疫関連の疾患または障害の進行が挙げられ得る。患者のための処置方法は、それに応じて、投与量、投与のタイミング、投与経路について調整され得、他の治療の同時または逐次投与により得る。
一部の実施形態において、1種以上のRARアゴニスト化合物は、単独でまたは別の治療化合物と組み合わせて投与され得る。例えば、1種以上のRARアゴニスト化合物は、スルファチドと組み合わせて投与され得る。アルコール性肝疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患または再灌流傷害の処置において使用されている任意の現在公知の治療化合物が使用され得る。一部の実施形態において、RARアゴニストは、硫化水素(H2S)と組み合わせて投与され得る。一部の実施形態において、RARアゴニストは、酸化防止剤と組み合わせて投与され得る。一部の実施形態において、RARアゴニストは、例えばコルチコステロイド、生物学的製剤(例えば、抗TNF−αおよび抗IL−6)、免疫調節薬(例えば、RU−486)、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD、例えば、レフルノミド)、COX−2インヒビター(セレコキシブ)、非ステロイド抗炎症薬(NSAID、例えば、ナプロキセン)、経口抗糖尿病薬(OAD、例えば、メトホルミンまたはシタグリプテン(sitaglipten))、GLP−1アゴニスト、インスリン、PPARアゴニスト/アンタゴニスト、EGFメディエーター(抗癌薬)、肝癌を処置するのに有効な他の薬剤、肝癌のための細胞ベースの治療;C型肝炎、多発性硬化症またはエリテマトーデスのためのインターフェロン(IFN);およびLFA−1アンタゴニストと組み合わせて投与され得る。
本明細書に記載されるRARアゴニスト化合物およびスルファチド化合物は、薬学的組成物中に組み込まれる有効成分として使用され得る。一部の実施形態において、当該薬学的組成物は、単一の有効成分を含み得る。一部の実施形態において、当該薬学的組成物は、2種、3種、4種、5種またはそれ以上の有効成分を含み得る。あらゆる投与方法(例えば、経口投与、直腸投与、非経口投与、局所投与、または静脈内、筋肉内、胸骨内もしくは皮下注射による、もしくは吸入による適切な形態での投与)が企図される。製剤は、適切な場合には、別個の投薬単位で好都合に与えられ得、薬学の技術分野において周知の方法の任意のものによって調製され得る。有効成分は、1種以上の薬学的に受容可能な賦形剤と共に、公知の確立されたやり方に従って普通に製剤化される。したがって、当該薬学的組成物は、液体、散剤、エリキシル剤、注射可能溶液、懸濁剤、坐剤などとして製剤化され得る。
いくつかの実施形態に従う有効成分は、経口投与の場合は、散剤、賦形剤とのブレンド、液体または溶液、懸濁剤、固溶体の形態で活性物質(active)を含む錠剤、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセルとして、投与用に製剤化され得る。一部の実施形態に従う有効成分は、口腔内投与(舌下または口腔粘膜)の場合は、迅速に溶解する固体剤形、すなわち沸騰錠、薄膜、バッカルカシェ剤として、または液体もしくは半固体の形態(例えば、ゲル剤、溶液、乳剤、懸濁剤)として、投与用に製剤化され得る。一部の実施形態に従う有効成分は、注射の場合は、水性もしくは非水性の溶液、懸濁剤または乳剤として、投与用に製剤化され得る。油ベースの溶液および懸濁剤は、天然およびまたは合成の油(例えば、ダイズ油、綿実油、鉱油、ゴマ油、ヒマシ油、硬化植物油、蜜蝋)の混合物を含む。一部の実施形態に従う有効成分は、経皮投与の場合は、クリーム剤、ゲル剤、乳剤、水性ベースの溶液、油ベースの溶液、懸濁剤、フィルム剤、貼付剤、泡沫剤として、投与用に製剤化され得る。一部の実施形態に従う有効成分は、経鼻投与の場合は、散剤、懸濁剤、溶液、乳剤として、投与用に製剤化され得る。一部の実施形態に従う有効成分は、肺送達の場合は、微粉化散剤として、投与用に製剤化され得る。経口投与は、初回通過代謝および代謝酵素の誘導と関連する。したがって、経口投与されるレチノイン酸の投薬強度および用法は、最適効果に向けて調整され得る。代替的な送達経路(例えば、舌下、口腔粘膜、注射、肺および経皮)は、経口投与と比較して好ましくあり得る。記載したもののような代替的な投与経路は、初回通過代謝およびGI吸収を回避し、より少ない酵素誘導を示し、かつ安定な反復用量薬物動態をもたらす。
本実施形態に従う薬学的製剤は、即時放出性または調節放出性(例えば、持続放出性、拍動放出性、制御放出性、遅延放出性、緩慢放出性)であり得る。薬理学的量の経口投与されるレチノイド異性体は、これは即効性があるので、副作用を有し得る。この副作用が、治療における経口レチノイドの使用の重大な制約であった。局所適用されるレチノイドは催奇形性の傾向をほとんど有さないが、それらの使用を制限する、皮膚刺激をはじめとするこの投与経路と関連する他の毒性がある。経口および局所の両方の毒性の主な理由は、レチノイドは投与時に全て即時に利用可能であることである。インビボでより緩慢にかつより継続的にレチノイドを利用可能にし得るプロセスであれば、レチノイドの利用可能性のピークと谷を回避し、それにより、より長い期間にわたってインビボ有効レベルの化合物を提供し、また、過度の量の物質が突然利用可能になることの結果としてしばしばもたらされる毒性を回避するまたは大幅に低減するであろう。レチノール、レチノールのエステル、特にレチノールの脂肪エステル、レチノイン酸またはレチノイン酸エステルの、油ベースの注射可能製剤であれば、筋肉内に週単位で投与され得、そのような原則に従う緩慢放出性全身送達を提供し得るであろう。
一部の実施形態において、全トランス型レチノイン酸tert−ブチルエステルの調製は、次の通りである。無水エーテル中の全トランス型レチノイン酸(100mg、0.33mmol)の溶液に、塩化オキサリル(42.3mg、0.333mmol)を0℃で添加し、その温度で30分間撹拌し、ピリジン(28.7mg、0.363mmol)、2−メチル−2−プロパノール(26.8mg、0.363mmol)を添加し、暗闇にて室温で撹拌し、この時間の後、TLCによって示されたように反応は完結した。次いで、反応混合物を、水でクエンチし、エーテル(3回、10ml)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(3回、5ml)および再度水(3回、5ml)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、エバポレートさせた。濃厚な残渣をヘキサン中に再溶解させ、シリカSep−Pakカートリッジ(2g)上に適用した。ヘキサン/酢酸エチル(9.7:0.3)での溶出により、レチノイン酸のブチルエステルがもたらされた。最終精製は、ヘキサン/イソプロパノール(90:10)溶媒系を用いてHPLC(10mm×25cmのZorbax−Silカラム、4mL/分)により達成した。純粋な全トランス型レチノイルブチレート2(98mg、82.6%)が、濃厚油状物として溶出された。
一部の実施形態は、下記のような注射のためのレチノイン酸ブチルエステル(butyl−retinoic ester)の製剤化に関する。10gのレチノイン酸ブチルエステル溶液を、0.1gのブチルヒドロキシアニソールを含有する73gの綿実油および10gのベンジルアルコールの混合物中に、無菌条件下において、やや高温で、高剪断混合によって溶解させる。この混合物を、滅菌濾過し、後の使用のために(筋肉内注射により投与するために)注射器中に充填する。一部の実施形態は、筋肉内注射のための綿実油中のパルミチン酸レチノールの、上のような製剤化に関する。
一部の実施形態は、下記のような本実施形態の1種以上の有効成分の経口剤形の製剤化に関する。10gのレチノイン酸を、蜜蝋、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸二ナトリウム、硬化ダイズ油フレーク、硬化植物油およびダイズ油アルコールの混合物中に、やや高温で、高剪断混合によって溶解させる。この混合物を、経口投与のために、2mg、5mgおよび10mgの投薬強度で軟ゼラチンカプセル中に密封する。
一部の実施形態は、本実施形態の1種以上の有効成分を含有する生体接着性バッカル錠の製剤化に関する。24%の有効成分、21%のHPMC、18%のコーンスターチ、24%のラクトース、1%のシリカ、2.5%のポリカルボフィル(Noveon)、7.5%のCarbomer 974P、1.2%のタルクおよび0.7%のステアリン酸マグネシウムを含有する賦形剤ブレンドを調製する。このブレンドを、直径約1cmの錠剤に圧縮成形した。
一部の実施形態は、本実施形態の1種以上の有効成分を含有する舌下フィルムの製剤化に関する。以下のものを50gの水中に混合する:3gのMethocel E5、5gのMethocel E50、1gのKlucel、1gのマルトデキストリン、1gのクエン酸、3gのスクラロース、5gのオレンジ香味料、0.2gのパラベン、0.1のエデト酸ナトリウムおよび5gのソルビトール。1gのレチノイン酸を添加し、混合物を撹拌して脱ガスする。この組成物を、ポリエステルフィルム支持体全体に渡って薄く広げ、分解を回避するために直射光の全くない所において、空気中で乾燥させる。次いで、このフィルムを、2〜10mgの用量が得られるように適切な大きさに切断する。
一部の実施形態は、1種以上のスルファチド、RARアゴニストまたはそれらの任意の組み合わせを、好ましくは薬学的組成物として含み得る、キットに関する。一部の実施形態において、cis−テトラコセノイルが、薬学的に受容可能なキャリア中で提供される。一部の実施形態において、ATRAが、薬学的に受容可能なキャリア中で提供される。一部の実施形態において、タザロテンが、薬学的に受容可能なキャリア中で提供される。いくつかの実施形態において、硫化水素(H2S)が、任意選択で提供され得る。いくつかの実施形態において、1種以上の酸化防止剤が、任意選択で提供され得る。いくつかの実施形態において、キットは、好適な包装および/または取扱説明書をさらに含み得る。キットはまた、1種以上のスルファチド、RARアゴニストまたはそれらの任意の組み合わせの送達のための手段(例えば、吸入器、スプレーディスペンサー(例えば、鼻内スプレー)、注射用注射器、注射針、IVバッグ、またはカプセル剤、錠剤、坐剤のためのプレッシャーパック(pressure pack))も含み得る。1種以上のスルファチド、RARアゴニストまたはそれらの任意の組み合わせは、乾燥もしくは凍結乾燥された形態、または溶液、特に滅菌溶液中にあり得る。乾燥形態にある場合、当該キットは、液体製剤を調製するための薬学的に受容可能な希釈剤を含み得る。当該キットは、投与のためまたは組成物を投薬するためのデバイス(注射器、ピペット、経皮パッチ、または吸入器を含むがこれらに限定されない)を含有し得る。一部の実施形態は、長期(例えば、1週間、2週間、3週間、4週間、6週間、または8週間以上)にわたって有効な処置を個体に提供するのに十分な投与量の化合物または組成物を含有するキットに関する。
1つの例の実施形態において、処方薬物または乱用薬物からの化学的肝損傷の危険がある70kgの成人患者に対し、肝損傷を処置するために1.0mlのリン酸緩衝生理的食塩水中の7mgのタザロテンのi.m.注射が毎日与えられる。この投薬は、処置の結果および主治医の判断に基づき調整され得る。処置は、少なくとも約1または2週間、好ましくは少なくとも約1または2ヶ月にわたり継続されることが好ましく、長期的に継続され得る。
別の例の実施形態において、処方薬物または乱用薬物からの化学的肝損傷の危険がある70kgの成人の患者に対し、1型NKT細胞の活性を阻害するのに十分な経口用量のRARアゴニストが与えられる。肝損傷は、血清肝臓酵素レベル分析によってモニタリングされ得る。RARアゴニストの投与量は、肝機能試験の結果および主治医の判断に基づき調整され得る。処置は、少なくとも約1または2週間、好ましくは少なくとも約1または2ヶ月にわたり継続されることが好ましく、長期的に継続され得る。一部の実施形態において、処置の継続期間は、患者を化学的肝損傷の危険に曝す行為の継続期間と一致する。一部の実施形態において、RARアゴニストは、ATRAおよびタザロテンからなる群から選択される。一部の実施形態において、さらに、II型NKT細胞を活性化するのに十分な用量のスルファチドが、患者に投与される。
上述の記述説明はその最良の態様であると現在考えられるものを当業者が製造および使用することを可能にするが、当業者であれば、本明細書における特定の実施形態、方法、および実施例の変形例、組み合わせ、および均等物の存在を理解し認識するであろう。したがって、本実施形態は、上記の実施形態、方法、および実施例により限定されるべきものではなく、本実施形態の範囲および精神の範囲内の全ての実施形態および方法により限定されるべきものである。
以下の実施例は、例示の目的で示されるものであり、限定として解釈されるべきではない。
実施例1
スルファチドはスルファチド/CD1d−テトラマー+細胞を活性化しつつI型NKT細胞の阻害を媒介する
20μgのスルファチドを1用量、マウスに腹膜内注射した。スルファチド注射に続いて、肝臓由来のMNCを単離し、CFSEで標識した。この細胞を、10ng/mlのサイトカインIL−2の存在下または不在下において、96時間にわたりαGalCer(10ng/ml)と共に培養した。コントロールとして、細胞を、10ng/mlのIL−12のみと共に培養した。培養に続いて、細胞を採取し、抗TCRβmAbおよびαGalCer/CD1d−テトラマーで染色し、FACs選別し、αGalCer/CD1d−テトラマー+(I型NKT)細胞に対してCFSE希薄化分析を行った。図1Aを参照されたい。図1Bに示されるように、スルファチド投与後は、I型NKT細胞は、αGalCerでのインビトロチャレンジに応答して増殖しない。
スルファチドはスルファチド/CD1d−テトラマー+細胞を活性化しつつI型NKT細胞の阻害を媒介する
20μgのスルファチドを1用量、マウスに腹膜内注射した。スルファチド注射に続いて、肝臓由来のMNCを単離し、CFSEで標識した。この細胞を、10ng/mlのサイトカインIL−2の存在下または不在下において、96時間にわたりαGalCer(10ng/ml)と共に培養した。コントロールとして、細胞を、10ng/mlのIL−12のみと共に培養した。培養に続いて、細胞を採取し、抗TCRβmAbおよびαGalCer/CD1d−テトラマーで染色し、FACs選別し、αGalCer/CD1d−テトラマー+(I型NKT)細胞に対してCFSE希薄化分析を行った。図1Aを参照されたい。図1Bに示されるように、スルファチド投与後は、I型NKT細胞は、αGalCerでのインビトロチャレンジに応答して増殖しない。
PBSまたは20μgのスルファチドを注射したマウスから単離された肝細胞を、スルファチド/CD1d−テトラマー+個体群とテトラマー−個体群とに選別し、細胞質内IFN−γ+について染色した。図1Cに示されるように、スルファチド注射マウスが、最大%のIFN−γ陽性細胞を有する。
スルファチドの投与は、I型NKT細胞増殖の阻害および%IFN−γ陽性細胞の増加の両方を結果としてもたらす。特定の理論に拘束されるものではないが、スルファチド投与は、サイトカインおよびケモカインを分泌するpDCおよびII型NKT細胞の両方を活性化し、この相互作用がI型NKT細胞におけるcDC媒介阻害誘導を結果としてもたらすということが示唆される。
実施例2
スルファチド投与はConA誘導性肝炎を防ぐ
雌C57BL/6マウスを、8.5mg/kgのコンカバリン(Concavalin)A(ConA)(発熱物質を含まないリン酸緩衝生理的食塩水(PBS)に溶解させたもの)で静脈内(i.v.)処置した。これにより、肝炎により引き起こされるものと同様の肝損傷が誘導される。ConA注射の直後に、マウスに20μg(1mg/kg/m)のウシ脳スルファチドまたはPBSを腹腔内(i.p.)注射した。
スルファチド投与はConA誘導性肝炎を防ぐ
雌C57BL/6マウスを、8.5mg/kgのコンカバリン(Concavalin)A(ConA)(発熱物質を含まないリン酸緩衝生理的食塩水(PBS)に溶解させたもの)で静脈内(i.v.)処置した。これにより、肝炎により引き起こされるものと同様の肝損傷が誘導される。ConA注射の直後に、マウスに20μg(1mg/kg/m)のウシ脳スルファチドまたはPBSを腹腔内(i.p.)注射した。
肝臓への損傷は、肝機能試験により検出可能な(肝疾患を示唆する)徴候異常(telltale abnormality)を生じさせる。例えば、ウイルス性肝炎により、損傷を受けた肝細胞中のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)酵素およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)酵素が血流中に入り込み、それらの血中レベルを上昇させ得る。肝損傷の試験を行うために、ConAまたはConA+スルファチド注射の0、6、12、24、48および72時間後に血清を収集し、血清酵素ALTおよびASTのレベルを測定した。血清酵素レベルは、Laboratory Corporation of America,San Diego,CAの助けを借りて測定した。図1eに示されるように、類似の血清酵素レベルをConAまたはConA+スルファチド注射の6時間後に観察したが、12、24、および48時間においては、ALTおよびASTの血清レベルは両方とも、ConAおよびスルファチドの両方を注射されたマウスにおいての方が低かった。ConA(●)注射マウスにおいては、血清ALTおよびASTは12時間の辺りでピークに達し(ALT≒15.8×103IU/LおよびAST≒22.7×103IU/L)、48時間までにベースラインに戻った。それに対し、ConA+スルファチドの組み合わせ(○)の注射に続いて、12時間までにALTおよびASTの血清レベルの著しい減少(ALT≒2.5×103IU/LおよびAST≒5.4×103IU/L)が記録され、24時間までにベースラインに戻った。値は、1群5匹のマウスの平均±SDである。P<0.001。
マウスを処置の12、24、48、72、および96時間後に犠牲死させ、それらの肝臓を収集した。肝組織を、10%ホルムアルデヒド溶液中で固定し、使用まで室温で保存した。ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)染色を用いた組織学的調査は、Pacific Pathology Inc.,San Diego,CAで行った。
図1dに示されるように、H&E染色は、ConA+ウシ脳スルファチド処置されたマウスにおいてConAのみで処置されたマウスに比べて著しく改善された肝組織構造を明確に示した。組織学的調査は、ConA注射マウスに続く示された時点において、びまん性の広範囲の浸潤および重度の壊死を示した(図1d、上パネル)。それに対して、スルファチド+ConA注射は、12時間〜48時間の肝臓切片中のより少ない浸潤およびより少ない壊死の点から見て軽い傷害と関連付けられ、組織構造は72時間までに常態に戻った(図1dの下パネル)。
考え合わせると、実施例1および実施例2で得られた結果は、(a)スルファチドが肝臓中のI型NKT細胞の阻害を媒介すること、および(b)スルファチド投与がスルファチド/CD1d−テトラマー+細胞を活性化し、ConA誘導性肝炎を防ぐことを示している。これは、寛容化されたcDCおよびアネルギー性のI型NKT細胞が一緒になって、有害な炎症カスケードの著しい阻害に繋がることを示している。
実施例3
CD11b+Gr−1+細胞個体群の組成に対する肝虚血再灌流傷害への免疫応答の作用の分析
肝虚血再灌流傷害モデルを、Shen XD,Ke B,Zhai Y,et al.に記載されているように確立した。肝虚血/再灌流傷害機序においてはCD154−CD40T細胞の共刺激経路が必要とされ、その遮断は、ヘムオキシゲナーゼ−1媒介細胞保護を促進しかつこれに依存する。Transplantation 2002,74:315−9が、ほとんど変更することなくその全体が本明細書に援用される。
CD11b+Gr−1+細胞個体群の組成に対する肝虚血再灌流傷害への免疫応答の作用の分析
肝虚血再灌流傷害モデルを、Shen XD,Ke B,Zhai Y,et al.に記載されているように確立した。肝虚血/再灌流傷害機序においてはCD154−CD40T細胞の共刺激経路が必要とされ、その遮断は、ヘムオキシゲナーゼ−1媒介細胞保護を促進しかつこれに依存する。Transplantation 2002,74:315−9が、ほとんど変更することなくその全体が本明細書に援用される。
WTマウスおよびI型NKT細胞はないが通常のレベルのII型NKT細胞を有するJα18−/−マウス(3〜5匹のマウス/群)または20μgのスルファチド/マウスで3時間前に処置されたWTマウス(2〜3匹のマウス/群)を、60mg/kgのペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射により麻酔した。正中開腹後、非外傷性クリップを、3つの頭側肝小葉の肝三つ組(肝動脈、門脈、胆管)に適用した。尾側小葉(caudal lobe)は、健全な血液循環を保持して腸管静脈のうっ血を防いだ。腹膜を閉じ、マウスを加熱パッド(約37℃)上に置いた。周囲温度は、25〜26℃の間の範囲であった。90分間の部分的な肝臓温阻血の後に、クリップを取り外して再灌流を開始し、腹壁を縫合した。マウスを6時間の再灌流後に安楽死させ、血液および頭側肝小葉を収集した。シャムコントロールは、血管閉鎖以外、同じ手順を受けた。
細胞調製。Halder RC,Aguilera C,Maricic I,et al.,Type II NKT cell−mediated anergy induction in type I NKT prevents inflammatory liver disease.J Clin Invest 2007,117:2302−12に記載されているように、機械的粉砕を用い、続いてPercoll勾配分離およびRBC溶解を用いて、白血球をマウスの頭側肝小葉から単離した。
フローサイトメトリー。白血球を、FACS緩衝液(0.02%のNaN3および2%のFCSを含有するPBS)中に懸濁させ、ブロック(抗マウスFcR−γ、BD Pharmingen,San Diego,CA)し、示されているとおりの負荷mCD1d−テトラマー−PEもしくはPE、FITC、またはPE−Cy5で標識された抗マウス抗体(BD Pharmingen,San Diego,CAまたはeBioscience Inc.,San Diego,CA)で染色した。肝臓単核細胞(MNC)の細胞内サイトカイン染色(ICCS)を、Halder RC,Aguilera C,Maricic I,et al.,Type II NKT cell−mediated anergy induction in type I NKT prevents inflammatory liver disease.J Clin Invest 2007,117:2302−12に記載されているように行った。分析は、CellQuestソフトウェア(バージョン4.0.2,BD,Franklin Lakes,NJ)を使用して、FACSCalibur計器を用いて行った。Gr−1high個体群およびGr−1int個体群にゲートをかけた。図2aを参照されたい。
統計。データは、各群についての平均±SEMとして表される。P<0.005。群間の統計的差異は、GraphPad Prismソフトウェア(バージョン5.0a,GraphPad Software Inc.,La Jolla,CA)を用いて、対応のない片側スチューデントt検定により評価した。
結果。細胞のGr−1intサブセットは、主に単球および骨髄系前駆細胞からなる。WTマウスの肝臓においては、Gr−1int細胞は、虚血再灌流傷害(IRI)に続いてシャムに比べて約3.5倍増加した(p<0.005)が、Jα18−/−マウスにおいては、虚血再灌流傷害に続いて増加は何ら観察されなかった。図2bの上パネルを参照されたい。したがって、虚血再灌流傷害の間の骨髄細胞サブセットの肝臓動員は、Jα18−/−マウスにはないI型NKT細胞の存在に依存している。
スルファチド処置したマウスにおいては、Gr−1int細胞サブセットは、IRIに続いて非処置のマウスに比べて約50%減少した。これは、I型NKT細胞の骨髄細胞動員活性が、スルファチド処置に続いて減少したことを示唆している。
主として顆粒球からなるGr−1high細胞サブセットは、シャムコントロールの肝臓と虚血再灌流傷害誘導マウスの肝臓との間で著しく異ならなかった。図2bの下パネル。
実施例4
虚血再灌流傷害誘導に先立つスルファチド投与はI型NKT細胞によるIFN−γ分泌を著しく阻害する
1つのWTマウス群(n=3)に、虚血誘導の3時間前にスルファチド(20μg/マウス、i.p.)を注射し(スルファチド、IRI)、他の群(IRI(n=3)、シャム(n=2))には前処置を行わなかった。肝虚血再灌流傷害(90分間の虚血および6時間の再灌流)およびシャム手術を、実施例3に記載したように行った。
虚血再灌流傷害誘導に先立つスルファチド投与はI型NKT細胞によるIFN−γ分泌を著しく阻害する
1つのWTマウス群(n=3)に、虚血誘導の3時間前にスルファチド(20μg/マウス、i.p.)を注射し(スルファチド、IRI)、他の群(IRI(n=3)、シャム(n=2))には前処置を行わなかった。肝虚血再灌流傷害(90分間の虚血および6時間の再灌流)およびシャム手術を、実施例3に記載したように行った。
細胞調製。Halder RC,Aguilera C,Maricic I,et al.,Type II NKT cell−mediated anergy induction in type I NKT prevents inflammatory liver disease.J Clin Invest 2007,117:2302−12に記載されているように、機械的粉砕を用い、続いてPercoll勾配分離およびRBC溶解を用いて、白血球をマウスの頭側肝小葉から単離した。
フローサイトメトリー。白血球を、FACS緩衝液(0.02%のNaN3および2%のFCSを含有するPBS)中に懸濁させ、ブロック(抗マウスFcR−γ、BD Pharmingen,San Diego,CA)し、αGalCer負荷mCD1d−テトラマー−PE抗マウス抗体(BD Pharmingen,San Diego,CAまたはeBioscience Inc.,San Diego,CA)で染色した。分析は、CellQuestソフトウェア(バージョン4.0.2,BD,Franklin Lakes,NJ)を使用して、FACSCalibur計器を用いて行った。
統計。データは、各群についての平均±SEMとして表される。P<0.01。群間の統計的差異は、GraphPad Prismソフトウェア(バージョン5.0a,GraphPad Software Inc.,La Jolla,CA)を用いて、対応のない片側スチューデントt検定により評価した。
結果。虚血再灌流傷害誘導後、I型NKT細胞は、シャム手術からのI型NKT細胞に比べて増加したIFN−γ産生を示すが、虚血再灌流傷害の3時間前のスルファチドの投与により、I型NKT細胞によるIFN−γ分泌は有意に減少した。図2cを参照されたい。
実施例5
I型NKT細胞の抑制はIRIに続く肝臓壊死の減少を結果としてもたらす
Matreya Inc.,Pleasant Gap,PAから購入した精製ウシミエリン由来スルファチド(>90%純粋)を、ビヒクル(0.5%ポリソルベート−20(Tween−20)および0.9%NaCl溶液)に溶解させ、PBS中で希釈した。BL/6マウス(WTスルファチド)群およびJα18−/−マウス(Jα18−/−スルファチド)群を、虚血誘導またはシャム手術の3〜48時間前にスルファチド(20μg/マウス)で腹腔内処置した。肝虚血再灌流傷害およびシャム手術を、スルファチド処置および非処置のWTおよびJα18−/−マウスに対して、実施例3に記載したように実施した。90分間の虚血および24時間の再灌流に続いて、肝組織(頭側小葉)を、10%ホルマリン中で固定し、パラフィン中に包埋し、切片を、組織学的分析のためにヘマトトキシリン(hematotoxylin)およびエオシンで染色した(IDEXX Laboratories Inc.,Westbrook,Maine)。
I型NKT細胞の抑制はIRIに続く肝臓壊死の減少を結果としてもたらす
Matreya Inc.,Pleasant Gap,PAから購入した精製ウシミエリン由来スルファチド(>90%純粋)を、ビヒクル(0.5%ポリソルベート−20(Tween−20)および0.9%NaCl溶液)に溶解させ、PBS中で希釈した。BL/6マウス(WTスルファチド)群およびJα18−/−マウス(Jα18−/−スルファチド)群を、虚血誘導またはシャム手術の3〜48時間前にスルファチド(20μg/マウス)で腹腔内処置した。肝虚血再灌流傷害およびシャム手術を、スルファチド処置および非処置のWTおよびJα18−/−マウスに対して、実施例3に記載したように実施した。90分間の虚血および24時間の再灌流に続いて、肝組織(頭側小葉)を、10%ホルマリン中で固定し、パラフィン中に包埋し、切片を、組織学的分析のためにヘマトトキシリン(hematotoxylin)およびエオシンで染色した(IDEXX Laboratories Inc.,Westbrook,Maine)。
スルファチドで前処置されたWTマウス(WTスルファチド)およびJα18−/−マウスは、IRI後に、肝臓壊死をほんの僅かしかまたは全く発症しなかったが、非処置(WT)マウスの頭側肝小葉においては、大きな壊死領域が見出された。図4の上パネルを参照されたい。シャムコントロールは、壊死を全く示さなかった。図4の下パネルを参照されたい。組織学的分析により、IRIに続く壊死が、1型NKT細胞のないマウス(Jα18−/−マウス)および1型NKT細胞の活性がスルファチド処置により抑制されているマウスの肝臓において減少することが示された。
実施例6
WTおよび1型NKT細胞涸渇(Jα18−/−)マウスにおけるアルコール性肝疾患の誘導
1週間の栄養的に十分なLieber−DeCarli液体食餌での順化に続いて、6〜8週齢の雄C57BL/6Jマウス(B6)および1型NKT細胞はないが2型NKT細胞はあるJα18−/−マウスに、5%のエタノールを含有する液体食餌または等カロリーのデキストリンマルトース含有食餌(Bio−Serv,NJ)に自由に接近させた。滅菌した餌箱中にオートクレーブ処理された水を用いて毎日新たに食餌を調製し、餌を毎日取り換えるように注意した。
WTおよび1型NKT細胞涸渇(Jα18−/−)マウスにおけるアルコール性肝疾患の誘導
1週間の栄養的に十分なLieber−DeCarli液体食餌での順化に続いて、6〜8週齢の雄C57BL/6Jマウス(B6)および1型NKT細胞はないが2型NKT細胞はあるJα18−/−マウスに、5%のエタノールを含有する液体食餌または等カロリーのデキストリンマルトース含有食餌(Bio−Serv,NJ)に自由に接近させた。滅菌した餌箱中にオートクレーブ処理された水を用いて毎日新たに食餌を調製し、餌を毎日取り換えるように注意した。
エタノール含有食餌が与えられたB6マウスおよびJα18−/−マウスを、慢性的エタノール給餌群と慢性的+過エタノール給餌群との2つの群に分けた。慢性的エタノール給餌群のマウスには、4〜5週間までの間、5%のエタノールを含有する液体食餌が給餌された。慢性的+過エタノール給餌群のマウスには、10日間にわたり5%のエタノールを含有する液体食餌が給餌され、続いて(11日目に)単回の高用量の強制飼養エタノール(5g/kg体重)が給餌された。コントロール群のマウスは、等カロリーのデキストリンマルトースで強制飼養された。強制飼養に続いて、マウスを、温度制御された温暖パッド上に維持し、モニタリングした。当初はゆっくりとした動きであったが、高用量の強制飼養エタノールが与えられたほとんどのマウスが、数時間のうちに正常な行動を取り戻した。マウスを、強制飼養の8〜9時間後に安楽死させた。
H&E染色を、エタノール給餌された雄B6およびJα18−/−マウスから、10日間または4〜5週間の慢性的エタノール給餌または慢性的+過エタノール給餌のいずれかに続いて得られた肝小葉組織に対して行った。図9a(上パネル)に示されるように、組織病理学的分析は、10日間にわたり慢性的エタノール給餌に供されたB6またはJα18−/−マウスのいずれにおいても肝損傷を示さなかった。さらに、4〜5週間にわたり慢性的エタノール給餌に供されたB6およびJα18−/−マウスの肝組織の組織病理学的分析により、肝損傷は何ら観察されなかった(データは示していない)。しかしながら、慢性的+過エタノール給餌に供されたB6マウスからの肝組織の組織病理学的分析では、著しい損傷が示された。図9aの左下パネルを参照されたい。一方、慢性的+過エタノール給餌に供されたJα18−/−マウスからの肝組織は、比較的少ない損傷を示した。図9aの右下パネルを参照されたい。
血清ALTレベルを、コントロールのB6およびJα18−/−マウスならびにエタノール給餌されたB6およびJα18−/−マウスにおいて、10日間または4〜5週間の慢性的エタノール給餌および慢性的+過給餌のいずれかに続いて測定した。図9bの左パネルに示されるように、慢性的エタノールは、血清ALTレベルの著しい上昇に繋がらなかった。血清ALTレベルは、コントロールに比べて、慢性的+過エタノール給餌に供されたB6マウスにおいて著しく高まり、慢性的+過エタノール給餌に供されたJα18−/−マウスにおいてはより小さい程度に高まった。図9bの右パネルを参照されたい。
組織構造またはALT/AST血清レベルにより実証されるように、(エタノールなしのコントロールに比べて)最大の肝損傷は、高用量エタノール強制飼養の6〜8時間後に、B6およびJα18−/−マウスにおいて観察された。慢性的+過エタノール給餌が与えられた群の間では、1型NKT細胞のないJα18−/−マウスの方が、少ない肝損傷を示した。
組織病理学的分析によりおよび血清ALT/ASTレベルの著しい変化がないことにより実証されるように、10日間または4〜5週間にわたる慢性的エタノール給餌は何らの著しい肝損傷にも繋がらなかったので、これは、前臨床または無症状期のALDと称される。臨床期のALDは、第2の工程の慢性的−過アルコール給餌に続いて誘導された。
5%のエタノールを含有する液体Lieber−Decarli食餌(慢性的エタノール給餌)または同様のカロリー数を含有するコントロール食餌のいずれかでの5週間の給餌に続いて、雄B6およびJα18−/−マウスの群(各4匹)から、肝臓単核細胞(MNC)を単離した。単離された肝臓MNCを、種々の細胞表面抗体で染色し、フローサイトメトリーにより分析した。活性化されたI型NKT細胞およびCD11b+Gr−1+骨髄細胞の蓄積は、前臨床ALD期にあるB6マウスの肝臓においては観察されたが、Jα18−/−マウスの肝臓においては観察されなかった。図5を参照されたい。
実施例7
スルファチドまたは全トランス型レチノイン酸(ATRA)によるアルコール誘導性肝損傷の予防
7週齢のB6(WT)およびJα18−/−の雄マウスの群に、1日目および10日目に20マイクログラム/マウスのスルファチド;6〜10日目に0.3ミリグラム/マウスのATRA、またはビヒクル/DMSOを注射(i.p.)し、10日間にわたる5%のエタノールを含有する液体食餌、それに続く(11日目における)単回の高用量の強制飼養エタノール(5g/kg体重)(慢性的+過エタノール給餌群)または等カロリーのデキストリンマルトース含有食餌、それに続く等カロリーのデキストリンマルトース強制飼養(コントロール群)のいずれかを給餌した。強制飼養の6〜8時間後に、マウスを安楽死させ、血清および肝組織を採取した。
スルファチドまたは全トランス型レチノイン酸(ATRA)によるアルコール誘導性肝損傷の予防
7週齢のB6(WT)およびJα18−/−の雄マウスの群に、1日目および10日目に20マイクログラム/マウスのスルファチド;6〜10日目に0.3ミリグラム/マウスのATRA、またはビヒクル/DMSOを注射(i.p.)し、10日間にわたる5%のエタノールを含有する液体食餌、それに続く(11日目における)単回の高用量の強制飼養エタノール(5g/kg体重)(慢性的+過エタノール給餌群)または等カロリーのデキストリンマルトース含有食餌、それに続く等カロリーのデキストリンマルトース強制飼養(コントロール群)のいずれかを給餌した。強制飼養の6〜8時間後に、マウスを安楽死させ、血清および肝組織を採取した。
血清ALTレベルを、各マウス群について測定した。図6に示されるように、血清ALTレベルは、慢性的+過エタノール給餌に供されたビヒクル/DMSO注射B6マウス(黒い棒)において著しく高まったが、スルファチド(横縞模様の棒)またはATRA(縦縞模様の棒)のいずれかの注射を受けた慢性的+過エタノール給餌B6マウスにおける血清ALTレベルは、コントロール給餌B6マウス(陰影の付いていない棒)のものと同様であった。血清ALTレベルは、慢性的+過エタノール給餌に供されたビヒクル/DMSO注射Jα18−/−マウス(黒い棒)において、コントロール給餌Jα18−/−マウス(陰影の付いていない棒)に比べて高まったが、しかしながら、慢性的+過エタノール給餌に供されたビヒクル/DMSO注射Jα18−/−マウスは、慢性的+過エタノール給餌に供されたビヒクル/DMSO注射B6マウスに比べて減少した血清ALTレベルを有していた。図6を参照されたい。
肝脂肪性肝炎(脂肪肝疾患)についての組織学的調査を、ビヒクル/DMSO、スルファチドまたはATRAを注射されたB6マウスから、慢性的+過エタノール給餌に続いて採取された肝組織に対して行った。図7に示されるように、ビヒクル/DMSOを注射されたB6マウスからの肝組織は、慢性的+過エタノール給餌に続いて損傷の著しい徴候を示した。しかしながら、スルファチドまたはATRAを注射されたB6マウスから得られた肝組織は、脂肪肝疾患の徴候をほとんど示していない。
組織学的および血清肝臓酵素分析は、スルファチドまたはレチノイン酸レセプター(RAR)アゴニストであるATRAの投与がいずれも過度のアルコール消費によって引き起こされる肝損傷を防ぎ得るということを示唆している。
実施例8
ATRAによるI型NKT細胞増殖の阻害
I型NKT細胞を、ナイーブB6マウスの脾臓から単離し、[3H]−チミジンおよび最適濃度のαGalCerのみ、最適濃度のαGalCer+0.15μg/ml、1.2μg/ml、もしくは18.8μg/mlのATRA、またはATRAのみと共に、インビトロで培養した。1型NKT細胞の増殖を、[3H]−チミジン取り込みにより測定した。図8aに示されるように、細胞増殖は、0.15μg/mlのATRAおよびαGalCerまたはαGalCerのみで培養された1型NKT細胞について同様であったが、比較すると、増殖は、1.2μg/mlまたは18.8μg/mlのATRAおよびαGalCerで培養された1型NKT細胞については減少した。αGalCer誘導1型NKT細胞増殖の最も大きな阻害を、18.8μg/mlのATRAについて観察した。ATRAのみで培養された1型NKT細胞については、増殖は、全くまたはほとんど観察されなかった。
ATRAによるI型NKT細胞増殖の阻害
I型NKT細胞を、ナイーブB6マウスの脾臓から単離し、[3H]−チミジンおよび最適濃度のαGalCerのみ、最適濃度のαGalCer+0.15μg/ml、1.2μg/ml、もしくは18.8μg/mlのATRA、またはATRAのみと共に、インビトロで培養した。1型NKT細胞の増殖を、[3H]−チミジン取り込みにより測定した。図8aに示されるように、細胞増殖は、0.15μg/mlのATRAおよびαGalCerまたはαGalCerのみで培養された1型NKT細胞について同様であったが、比較すると、増殖は、1.2μg/mlまたは18.8μg/mlのATRAおよびαGalCerで培養された1型NKT細胞については減少した。αGalCer誘導1型NKT細胞増殖の最も大きな阻害を、18.8μg/mlのATRAについて観察した。ATRAのみで培養された1型NKT細胞については、増殖は、全くまたはほとんど観察されなかった。
実施例9
ATRAによるI型NKT細胞活性の阻害
αGalCerでのインビトロチャレンジに応答したI型NKT細胞によるIL−2サイトカイン分泌に対するATRAの作用を、NKT細胞(Hy1.2)および放射線照射された抗原提示細胞(APC)を、ATRA(0.15μg/ml、1.2μg/ml、または18.8μg/ml)の存在下または不在下において、最適濃度のαGalCerと共に、インビトロで16時間にわたり共培養することによって試験した。上清を収集し、分泌されたIL−2レベルを、IL−2サンドイッチELISAを用いて測定した。
ATRAによるI型NKT細胞活性の阻害
αGalCerでのインビトロチャレンジに応答したI型NKT細胞によるIL−2サイトカイン分泌に対するATRAの作用を、NKT細胞(Hy1.2)および放射線照射された抗原提示細胞(APC)を、ATRA(0.15μg/ml、1.2μg/ml、または18.8μg/ml)の存在下または不在下において、最適濃度のαGalCerと共に、インビトロで16時間にわたり共培養することによって試験した。上清を収集し、分泌されたIL−2レベルを、IL−2サンドイッチELISAを用いて測定した。
IL−2分泌レベルは、0.15μg/mlのATRAによる著しい影響を受けなかったが、しかしながら、IL−2分泌の著しい減少が、1.2μg/mlまたは18.8μg/mlのATRAの存在下において培養されたI型NKT細胞細胞について観察された。IL−2分泌の最大の減少は、18.8μg/mlのATRAにより達成された。図8bを参照されたい。
ATRA投与に続くI型NKT細胞における機能変化をさらに試験した。2つの独立した実験において、Black 6(WT)マウスの群に、5日間にわたり毎日、0.3mg/動物(約15mg/Kg体重)のATRAまたはビヒクル(DMSO)を腹腔内注射した。I型NKT細胞を精製し、増加していく濃度のαGalCerと共にインビトロで培養した。細胞増殖を測定し、上清を収集した。αGalCerでのインビトロチャレンジ後の単離されたI型NKTのサイトカイン応答を、IFN−γ、IL−4、IL−6、IL−10、IL−12、およびIL−13についてサンドイッチELISAにより測定した。ATRA注射マウスから単離されたI型NKT細胞は、αGalCer刺激に応答して増殖しなかった(データは示していない)。図8cに示されるように、ビヒクル(DMSO)注射マウスから単離されたI型NKT細胞は、αGalCer刺激に応答してIFN−γ、IL−4、およびIL−13を分泌するが、IL−6、IL−10、またはIL−12を分泌しない。αGalCer刺激に応答したIFN−γ、IL−6、IL−10、IL−12、またはIL−13の分泌は、ATRA注射マウスから単離されたI型NKT細胞からは何ら検出されなかった。IL−4分泌レベルの減少が、ATRA注射マウスから単離された、αGalCer刺激に応答したI型NKT細胞から観察された。図8cを参照されたい。
実施例10
ATRAはクラスIIMHC拘束性通常CD4T細胞を阻害しない
クラスIIMHC拘束性通常CD4T細胞に対するATRAの作用を、ナイーブB10.PL Vβ8.2TCRトランスジェニックマウスからミエリン塩基性タンパク質MBPAc1−9反応性CD4+T細胞を単離し、段階的濃度のATRA(0.15、1.2、18.8μg/ml)の存在下または不在下において、細胞を[3H]−チミジンおよび最適濃度のMBPAc1−9と共にインビトロで培養することによって試験した。MBPAc1−9反応性CD4+T細胞の増殖を、[3H]−チミジン取り込みにより測定した。MBPAc1−9刺激増殖の阻害は、ATRA処理した培養物においては何ら観察されなかった。図10を参照されたい。これは、ATRAがMHC拘束性CD4+T細胞の活性を直接的に阻害しないということを示唆している。
ATRAはクラスIIMHC拘束性通常CD4T細胞を阻害しない
クラスIIMHC拘束性通常CD4T細胞に対するATRAの作用を、ナイーブB10.PL Vβ8.2TCRトランスジェニックマウスからミエリン塩基性タンパク質MBPAc1−9反応性CD4+T細胞を単離し、段階的濃度のATRA(0.15、1.2、18.8μg/ml)の存在下または不在下において、細胞を[3H]−チミジンおよび最適濃度のMBPAc1−9と共にインビトロで培養することによって試験した。MBPAc1−9反応性CD4+T細胞の増殖を、[3H]−チミジン取り込みにより測定した。MBPAc1−9刺激増殖の阻害は、ATRA処理した培養物においては何ら観察されなかった。図10を参照されたい。これは、ATRAがMHC拘束性CD4+T細胞の活性を直接的に阻害しないということを示唆している。
実施例11
抗原提示細胞の不在下におけるATRA処理は1型NKT細胞機能を阻害する
抗原提示細胞の不在下におけるI型NKT細胞に対するATRA処理の作用もまた測定した。I型NKTハイブリドーマ細胞(Hy1.2)を、ATRAなしかまたは5μg/ml、10μg/ml、もしくは20μg/mlのATRAと共に、24時間にわたりインビトロで培養した。次いで、細胞を3回洗浄し、段階的濃度の脂質抗原αGalCerの存在下において、放射線照射された脾細胞(APC)と共に共培養した。16時間後に上清を収集し、IL−2サンドイッチELISAを用いてIL−2レベルを測定した。図11に示されるように、ATRAによるI型NKTハイブリドーマ細胞(Hy1.2)の処理は、IL−2分泌を阻害する。これは、抗原提示細胞の不在下におけるATRA処理がI型NKT細胞のエフェクター機能を阻害するということを示唆している。
抗原提示細胞の不在下におけるATRA処理は1型NKT細胞機能を阻害する
抗原提示細胞の不在下におけるI型NKT細胞に対するATRA処理の作用もまた測定した。I型NKTハイブリドーマ細胞(Hy1.2)を、ATRAなしかまたは5μg/ml、10μg/ml、もしくは20μg/mlのATRAと共に、24時間にわたりインビトロで培養した。次いで、細胞を3回洗浄し、段階的濃度の脂質抗原αGalCerの存在下において、放射線照射された脾細胞(APC)と共に共培養した。16時間後に上清を収集し、IL−2サンドイッチELISAを用いてIL−2レベルを測定した。図11に示されるように、ATRAによるI型NKTハイブリドーマ細胞(Hy1.2)の処理は、IL−2分泌を阻害する。これは、抗原提示細胞の不在下におけるATRA処理がI型NKT細胞のエフェクター機能を阻害するということを示唆している。
実施例12
サブタイプ特異的RARアゴニストによるI型NKT細胞活性の阻害
レチノイン酸レセプター(RAR)は、RARα、RARβ、およびRARγという3つの主要な亜型を含む。RARアゴニストATRAは、特定の亜型に対する選択性はない。I型NKT細胞活性の阻害へのRAR亜型の寄与を、亜型選択的RARアゴニストを用いて次のように試験した。脾細胞を、ナイーブB6(WT)マウスから単離し、[3H]−チミジン、最適濃度のαGalCer、および段階的濃度の汎RARアゴニストATRA、RARαアゴニストAM580、RARβ2アゴニストAC55649またはRARγアゴニストCD1530の存在下において、インビトロで培養した。αGalCer刺激に応答したI型NKT細胞の増殖を、[3H]−チミジン取り込みにより測定した。
サブタイプ特異的RARアゴニストによるI型NKT細胞活性の阻害
レチノイン酸レセプター(RAR)は、RARα、RARβ、およびRARγという3つの主要な亜型を含む。RARアゴニストATRAは、特定の亜型に対する選択性はない。I型NKT細胞活性の阻害へのRAR亜型の寄与を、亜型選択的RARアゴニストを用いて次のように試験した。脾細胞を、ナイーブB6(WT)マウスから単離し、[3H]−チミジン、最適濃度のαGalCer、および段階的濃度の汎RARアゴニストATRA、RARαアゴニストAM580、RARβ2アゴニストAC55649またはRARγアゴニストCD1530の存在下において、インビトロで培養した。αGalCer刺激に応答したI型NKT細胞の増殖を、[3H]−チミジン取り込みにより測定した。
ATRA、AM580、およびCD1530の存在下において培養されたI型NKT細胞は、101μg/mlの濃度までは同様のレベルの細胞増殖を示した。図12を参照されたい。101μg/mlのATRAまたはCD1530の存在下において培養された細胞は、低量のまたはほんの僅かな増殖を示したが、101μg/mlのAM580において培養された細胞については、増殖は維持された。低量またはほんの僅かな増殖がAC55649、ATRAまたはCD1530において培養された細胞について観察された濃度である101μg/mlを除く、試験した全ての濃度において、他のRARアゴニストに比べた細胞増殖の減少が、RARβ2アゴニストAC55649について観察された。
これらの結果は、RARβ2アゴニストAC55649がI型NKT細胞活性の有効なインヒビターであるということ、およびレチノイン酸レセプター−β2(RAR−β2)シグナル伝達経路がI型NKT細胞の阻害に関与しているということを示唆している。
実施例13
I型NKT細胞に対するPPAR−γ経路調節の作用
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター(PPAR)は、甲状腺ホルモン、レチノイド、ステロイドホルモンおよびビタミンDに対するレセプターも含む核内ホルモンレセプタースーパーファミリーに属するリガンド誘導性転写因子である。PPARは、ヘテロ二量体パートナーとしてのレチノイドXレセプター(RXR)と共に、DNAにおける特定のペルオキシソーム増殖因子応答エレメント(PPRE)に結合することによって、遺伝子発現を調節する。PPARは、脂質代謝およびエネルギー代謝、炎症、胚移植、糖尿病および癌においてある役割を果たすと指摘されてきた。
I型NKT細胞に対するPPAR−γ経路調節の作用
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター(PPAR)は、甲状腺ホルモン、レチノイド、ステロイドホルモンおよびビタミンDに対するレセプターも含む核内ホルモンレセプタースーパーファミリーに属するリガンド誘導性転写因子である。PPARは、ヘテロ二量体パートナーとしてのレチノイドXレセプター(RXR)と共に、DNAにおける特定のペルオキシソーム増殖因子応答エレメント(PPRE)に結合することによって、遺伝子発現を調節する。PPARは、脂質代謝およびエネルギー代謝、炎症、胚移植、糖尿病および癌においてある役割を果たすと指摘されてきた。
I型NKT細胞の阻害におけるPPAR−γ経路の役割を、新たに単離された脾臓I型NKT細胞を、段階的濃度のRRAR−γアゴニストロシグリタゾンまたはPPAR−γアンタゴニストGW9662の存在下または不在下において、[3H]−チミジンおよび最適濃度のαGalCerと共に培養することによって試験した。αGalCer刺激に応答した脾臓I型NKT細胞の増殖を、[3H]−チミジン取り込みにより定量化した。同様のレベルの増殖が、PPAR−γアゴニストロシグリタゾン、またはPPAR−γアンタゴニストGW9662のいずれかにおいて培養された細胞について、全ての濃度において観察された。図13を参照されたい。これらの結果は、PPAR−γ経路の特異的な阻害または活性化がI型NKT細胞増殖を直接的に阻害しないということを示唆している。
実施例14
I型NKT細胞活性に対するレチノールアナログの作用の調査
膵細胞を、ナイーブB6マウスから単離し、段階的濃度のATRA、レチノール、9−cis−RAまたは13−cis−RAの存在下または不在下において、[3H]−チミジンおよび最適濃度のαGalCerと共に、インビトロで培養した。αGalCer刺激に応答した膵臓I型NKT細胞の増殖を、[3H]−チミジン取り込みにより定量化した。図14に示されるように、101μg/mlのATRAにおいて培養された細胞については、増殖は、全くまたはほとんど観察されなかったが、I型NKT細胞増殖の同じレベルの阻害は、101μg/mlを超えるレチノール、9−cis−RAまたは13−cis−RAの濃度でしか観察されなかった。
I型NKT細胞活性に対するレチノールアナログの作用の調査
膵細胞を、ナイーブB6マウスから単離し、段階的濃度のATRA、レチノール、9−cis−RAまたは13−cis−RAの存在下または不在下において、[3H]−チミジンおよび最適濃度のαGalCerと共に、インビトロで培養した。αGalCer刺激に応答した膵臓I型NKT細胞の増殖を、[3H]−チミジン取り込みにより定量化した。図14に示されるように、101μg/mlのATRAにおいて培養された細胞については、増殖は、全くまたはほとんど観察されなかったが、I型NKT細胞増殖の同じレベルの阻害は、101μg/mlを超えるレチノール、9−cis−RAまたは13−cis−RAの濃度でしか観察されなかった。
実施例15
I型NKT細胞活性に対するRARアゴニストの作用の調査
インビトロ増殖およびサイトカイン放出アッセイを、新たに単離された脾細胞およびI型NKT細胞ハイブリドーマ(1.2Hyb)に対して行った。細胞を、[3H]−チミジンおよび最適濃度のαGalCer(10ng/ml)の存在下において、滴定濃度のATRA、トレチノイン、RARαアゴニストAM580、RARβアゴニストAC55649またはRARγアゴニストCD1530と共に培養した。αGalCer刺激に応答したI型NKT細胞の増殖を、[3H]−チミジン取り込みにより定量化した。IL−2レベルを、IL−2サンドイッチELISAを用いて測定した。RARアゴニストの最適濃度を決定した。RARアゴニストのそれらの最適濃度における作用の比較を、図15に示す。最低レベルの増殖は、ATRA、トレチノイン、RARγアゴニストCD1530の存在下において培養された細胞について観察された。RARγアゴニストCD1530の存在下において培養された細胞が、最低レベルのIL−2分泌を示した。これらの結果は、RARγアゴニストCD1530が、I型NKT細胞活性の有効なインヒビターであることを示している。
I型NKT細胞活性に対するRARアゴニストの作用の調査
インビトロ増殖およびサイトカイン放出アッセイを、新たに単離された脾細胞およびI型NKT細胞ハイブリドーマ(1.2Hyb)に対して行った。細胞を、[3H]−チミジンおよび最適濃度のαGalCer(10ng/ml)の存在下において、滴定濃度のATRA、トレチノイン、RARαアゴニストAM580、RARβアゴニストAC55649またはRARγアゴニストCD1530と共に培養した。αGalCer刺激に応答したI型NKT細胞の増殖を、[3H]−チミジン取り込みにより定量化した。IL−2レベルを、IL−2サンドイッチELISAを用いて測定した。RARアゴニストの最適濃度を決定した。RARアゴニストのそれらの最適濃度における作用の比較を、図15に示す。最低レベルの増殖は、ATRA、トレチノイン、RARγアゴニストCD1530の存在下において培養された細胞について観察された。RARγアゴニストCD1530の存在下において培養された細胞が、最低レベルのIL−2分泌を示した。これらの結果は、RARγアゴニストCD1530が、I型NKT細胞活性の有効なインヒビターであることを示している。
実施例16
タザロテンおよびATRAによるI型NKT細胞の阻害の比較
I型NKT細胞活性に対する選択的RARγアゴニストタザロテンの作用を、インビトロ増殖およびサイトカイン放出アッセイにより調べた。
タザロテンおよびATRAによるI型NKT細胞の阻害の比較
I型NKT細胞活性に対する選択的RARγアゴニストタザロテンの作用を、インビトロ増殖およびサイトカイン放出アッセイにより調べた。
インビトロ増殖およびサイトカイン放出アッセイは、新たに単離された脾細胞およびI型NKT細胞ハイブリドーマ(1.2Hyb)に対して行った。細胞を、[3H]−チミジンおよび最適濃度のαGalCer(10ng/ml)の存在下において、増加していく濃度のATRAまたはタザロテンと共に培養した。αGalCer刺激に応答したI型NKT細胞の増殖を、[3H]−チミジン取り込みにより定量化した。IL−2レベルを、IL−2サンドイッチELISAを用いて測定した。ATRAおよびタザロテンによるI型NKT細胞阻害の比較を、図16に示す。RARアゴニストによりI型NKT細胞増殖およびIL−2分泌が阻害されるが、タザロテンの方が、より低い濃度においてその阻害効果を達成する。図16を参照されたい。
実施例17
タザロテンおよびATRAのインビボ投与に続くI型NKT細胞の阻害
タザロテンまたはATRAのインビボ投与に続くI型NKT細胞における機能変化を試験した。マウスの各群に、300μgのATRA(15mg/kg)、300μgのタザロテン(15mg/kg)またはビヒクル(DMSO)を、5日間にわたり毎日腹腔内注射した。脾臓I型NKT細胞を精製し、増加していく濃度のαGalCerと共にインビトロで培養した。細胞増殖を、[3H]−チミジン取り込みの定量化により測定した。その結果を図17にて示す。ATRA注射マウス、タザロテン注射マウス、またはビヒクル(DMSO)注射マウスから単離された細胞のαGalCer刺激に対する増殖応答の比較は、ATRAまたはタザロテンのインビボ投与がいずれもI型NKT細胞活性を阻害することを示している。しかしながら、最低レベルの増殖は、タザロテン注射マウスから単離されたI型NKT細胞について観察された。図17を参照されたい。
タザロテンおよびATRAのインビボ投与に続くI型NKT細胞の阻害
タザロテンまたはATRAのインビボ投与に続くI型NKT細胞における機能変化を試験した。マウスの各群に、300μgのATRA(15mg/kg)、300μgのタザロテン(15mg/kg)またはビヒクル(DMSO)を、5日間にわたり毎日腹腔内注射した。脾臓I型NKT細胞を精製し、増加していく濃度のαGalCerと共にインビトロで培養した。細胞増殖を、[3H]−チミジン取り込みの定量化により測定した。その結果を図17にて示す。ATRA注射マウス、タザロテン注射マウス、またはビヒクル(DMSO)注射マウスから単離された細胞のαGalCer刺激に対する増殖応答の比較は、ATRAまたはタザロテンのインビボ投与がいずれもI型NKT細胞活性を阻害することを示している。しかしながら、最低レベルの増殖は、タザロテン注射マウスから単離されたI型NKT細胞について観察された。図17を参照されたい。
単核細胞を、ATRA、タザロテンまたはビヒクル(DMSO)のいずれかを注射されたマウスの肝臓から単離し、αGalCer/CD1d−テトラマーおよび汎抗TCRβ抗体で染色した。フローサイトメトリーを行い、αGalCer/CD1d−テトラマー/TCRβ発現細胞(I型NKT細胞)の個体群を、図18に示されるように定量化した。コントロール対ATRAまたはタザロテン投与動物の肝臓中のI型NKT細胞の数に著しい差は観察されなかった。図18を参照されたい。これらの結果は、ATRAまたはタザロテン投与が肝臓I型NKT細胞を涸渇させないことを示している。
予備的実施例18
RARアゴニスト投与によるALDの予防
アルコール性肝疾患の予防または緩和におけるRARアゴニストの有効性を、有効量のATRA、タザロテン、トレチノイン、RARαアゴニストAM580、RARβアゴニストAC55649、RARγアゴニストCD1530、またはビヒクル/DMSOを、5日間にわたり毎日マウスの各群に注射することにより試験する。この期間中、マウスは、10日間にわたり5%のエタノールを含有する液体食餌、それに続く(11日目における)単回の高用量の強制飼養エタノール(5g/kg体重)(慢性的+過エタノール給餌群)または等カロリーのデキストリンマルトース含有食餌、それに続く等カロリーのデキストリンマルトース強制飼養(コントロール群)のいずれかである。マウスを強制飼養の6〜8時間後に安楽死させ、血清および肝組織を採取する。
RARアゴニスト投与によるALDの予防
アルコール性肝疾患の予防または緩和におけるRARアゴニストの有効性を、有効量のATRA、タザロテン、トレチノイン、RARαアゴニストAM580、RARβアゴニストAC55649、RARγアゴニストCD1530、またはビヒクル/DMSOを、5日間にわたり毎日マウスの各群に注射することにより試験する。この期間中、マウスは、10日間にわたり5%のエタノールを含有する液体食餌、それに続く(11日目における)単回の高用量の強制飼養エタノール(5g/kg体重)(慢性的+過エタノール給餌群)または等カロリーのデキストリンマルトース含有食餌、それに続く等カロリーのデキストリンマルトース強制飼養(コントロール群)のいずれかである。マウスを強制飼養の6〜8時間後に安楽死させ、血清および肝組織を採取する。
血清ALTレベルを、各マウス群について測定する。血清ALTレベルは、慢性的+過エタノール給餌に供されたビヒクル/DMSO注射マウスにおいて、コントロール給餌マウスに比べて著しく増加することが予想される。ATRA、タザロテン、トレチノイン、AM580、AC55649、CD1530の注射を受けた慢性的+過エタノール給餌マウスは、慢性的+過エタノール給餌に供されたビヒクル/DMSO注射マウスに比べて減少した血清ALTレベルを有することが予想される。慢性的+過エタノール給餌に供された、ATRA、タザロテン、またはトレチノイン注射マウスの血清ALTレベルは、コントロール給餌マウスにおいて観察される血清ALTレベルと同様であることが予想される。肝脂肪性肝炎(脂肪肝疾患)についての組織学的調査は、慢性的+過エタノール給餌に続いてビヒクルDMSO注射マウスから採取される肝組織の著しい損傷を示すことが予想されるが、慢性的+過エタノール給餌に続いてATRA、タザロテン、トレチノイン、AM580、AC55649、またはCD1530注射マウスから採取される肝組織については、損傷の減少または損傷がないことが予想される。
予言的実施例19
ATRA処置されたまたはタザロテン処置されたBL/6マウスからのαGalCer/CD1d−テトラマー精製I型NKT細胞を用いる養子移入実験を使用して、段階的な数のこれらの細胞がナイーブBL/6レシピエントに移入された場合に慢性的+過エタノール給餌に続いて肝傷害を阻害し得るか否かを調べる。
ATRA処置されたまたはタザロテン処置されたBL/6マウスからのαGalCer/CD1d−テトラマー精製I型NKT細胞を用いる養子移入実験を使用して、段階的な数のこれらの細胞がナイーブBL/6レシピエントに移入された場合に慢性的+過エタノール給餌に続いて肝傷害を阻害し得るか否かを調べる。
精製(選別)されたスルファチド−CD1d−テトラマー+T細胞を、それらがCD1d+/+およびCD1d−/−マウスへの養子移入によりALDを防止し得るか否かを決定するために試験する。サイトカインノックアウトマウスをスルファチド反応性T細胞のドナーとして用いて、ALDの調節におけるII型NKT細胞によるIFN−γ、IL−4およびIL−10分泌の役割を直接決定する。スルファチド反応性T細胞をテトラマーを用いて単離し、段階的な数(50万〜100万個)をCD1d+/+およびCD1d−/−C57BL/6レシピエントに養子移入する。約150万個のスルファチド−CD1d−テトラマー+細胞を、18匹のナイーブC57BL/6マウスから単離する。1日後に、レシピエントを、慢性的+過エタノール給餌に曝露する。II型NKT細胞によるサイトカイン分泌の役割を分析するために、BL/6バックグラウンド(Jackson Lab)のIFN−γ、IL−4−/−またはIL−10−/−を最初に用いる。BL/6野生型またはノックアウトマウス群にスルファチド(20μg/動物)を注射し、次いでALDを誘導する。これらの2型サイトカインの不在下において、スルファチド投与は、ALDを妨げることが予想される。養子細胞移入実験をさらに、特定のサイトカインノックアウトマウスからのスルファチド−CD1d−テトラマー+細胞を用いて行い、ここでは、段階的な数(50万〜100万個)をCD1d−/−C57BL/6マウスに移入する。1日後、レシピエントマウスに、エタノール摂餌を続けさせる。並行して、ポジティブコントロールとして、スルファチド−CD1d−テトラマー+T細胞を、野生型マウスからCD1d+/+BL/6マウスに移入する。これらの実験は、ALDの制御におけるスルファチド反応性T細胞により分泌されるこれらのサイトカインの役割を直接確認することが予想される。
均等物
上述の明細書は、当業者が本実施形態を実施することを可能にするのに十分であると考えられる。上述の記載は、特定の好ましい実施形態を詳述し、本発明者らにより企図される最良の態様を記載している。しかしながら、上述のものが本文中でいかに詳細であるように見えようとも、本実施形態は、いろいろなやり方で実施されることができ、添付の特許請求の範囲およびそのあらゆる均等物にしたがって解釈されるべきであることが理解されるであろう。
上述の明細書は、当業者が本実施形態を実施することを可能にするのに十分であると考えられる。上述の記載は、特定の好ましい実施形態を詳述し、本発明者らにより企図される最良の態様を記載している。しかしながら、上述のものが本文中でいかに詳細であるように見えようとも、本実施形態は、いろいろなやり方で実施されることができ、添付の特許請求の範囲およびそのあらゆる均等物にしたがって解釈されるべきであることが理解されるであろう。
いくつかの実施例によれば、患者における少なくとも一の炎症状態を治療する又は予防する方法が提示されている。この方法は、患者にI型NKT細胞の活性を阻害するのに十分な量のレチノイドを投与するステップを具える。いくつかの実施例では、炎症状態が、脂肪肝疾患、アルコール誘導性肝炎、非アルコール性脂肪症肝炎、肝硬変、劇症肝硬変、突発性肝炎、ウイルス誘発性肝炎(A型、B型、C型およびその他)、肝胆管癌種と関連する炎症性肝炎、多発性硬化症、1型糖尿病、虚血再灌流傷害、固形臓器移植、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、および炎症性腸疾患(クローン病および大腸炎)からなる群から選択される。いくつかの実施例では、レチノイドが、ATRA又はイソトレチノインである。いくつかの実施例では、レチノイドが、タザロテンである。いくつかの実施例では、レチノイドが、レチノール又はレチノールのエステルである。いくつかの実施例では、この方法が更に、II型NKT細胞を活性化するのに十分な量のスルファチドを投与するステップを具える。いくつかの実施例では、このスルファチドが以下の化学式:
を有し、式中、R 1 は、結合、水素、C 1 〜C 30 アルキル、C 1 〜C 30 置換アルキル、C 1 〜C 30 アルケニル、C 1 〜C 30 置換アルケニルおよびC 5 〜C 12 糖からなる群から選択され;R 2 は、水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され;R 3 は、水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され;R 4 は、水素、ヒドロキシ基およびアルコキシ基からなる群から選択され;R 5 は、水素、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシおよび結合からなる群から選択され;R 6 は、C 1 〜C 40 アルキル、C 1 〜C 40 置換アルキル、C 1 〜C 40 アルケニル、C 1 〜C 40 置換アルケニルおよびC 1 〜C 40 アルキンル(alkynl)からなる群から選択され;R 7 は、C 1 〜C 40 アルキル、C 1 〜C 40 置換アルキル、C 1 〜C 40 アルケニル、C 1 〜C 40 置換アルケニルおよびC 1 〜C 40 アルキンル(alkynl)からなる群から選択され;そしてR 8 は、水素、ヒドロキシル基、カルボニル、アルコキシ基および結合からなる群から選択される。いくつかの実施例では、スルファチドが以下の化学構造を有する:
を有し、式中、R 1 は、結合、水素、C 1 〜C 30 アルキル、C 1 〜C 30 置換アルキル、C 1 〜C 30 アルケニル、C 1 〜C 30 置換アルケニルおよびC 5 〜C 12 糖からなる群から選択され;R 2 は、水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され;R 3 は、水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され;R 4 は、水素、ヒドロキシ基およびアルコキシ基からなる群から選択され;R 5 は、水素、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシおよび結合からなる群から選択され;R 6 は、C 1 〜C 40 アルキル、C 1 〜C 40 置換アルキル、C 1 〜C 40 アルケニル、C 1 〜C 40 置換アルケニルおよびC 1 〜C 40 アルキンル(alkynl)からなる群から選択され;R 7 は、C 1 〜C 40 アルキル、C 1 〜C 40 置換アルキル、C 1 〜C 40 アルケニル、C 1 〜C 40 置換アルケニルおよびC 1 〜C 40 アルキンル(alkynl)からなる群から選択され;そしてR 8 は、水素、ヒドロキシル基、カルボニル、アルコキシ基および結合からなる群から選択される。いくつかの実施例では、スルファチドが以下の化学構造を有する:
いくつかの実施例によれば、処方薬又は乱用薬物からの化学的な肝臓ダメージのリスクのある患者における肝臓のダメージを阻害する方法が提供されている。この方法は、有効量の一又はそれ以上のRARアゴニスト、一又はそれ以上のスルファチド、又はこれらの組み合わせを投与するステップを具える。いくつかの実施例では、RARアゴニストが、タザロテン、ATRA、又はイソトレチノインからなる群から選択される。いくつかの実施例では、一又はそれ以上のスルファチドが以下の化学式:
を有し、式中、R 1 は、結合、水素、C 1 〜C 30 アルキル、C 1 〜C 30 置換アルキル、C 1 〜C 30 アルケニル、C 1 〜C 30 置換アルケニルおよびC 5 〜C 12 糖からなる群から選択され;R 2 は、水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され;R 3 は、水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され;R 4 は、水素、ヒドロキシ基およびアルコキシ基からなる群から選択され;R 5 は、水素、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシおよび結合からなる群から選択され;R 6 は、C 1 〜C 40 アルキル、C 1 〜C 40 置換アルキル、C 1 〜C 40 アルケニル、C 1 〜C 40 置換アルケニルおよびC 1 〜C 40 アルキンル(alkynl)からなる群から選択され;R 7 は、C 1 〜C 40 アルキル、C 1 〜C 40 置換アルキル、C 1 〜C 40 アルケニル、C 1 〜C 40 置換アルケニルおよびC 1 〜C 40 アルキンル(alkynl)からなる群から選択され;そしてR 8 は、水素、ヒドロキシル基、カルボニル、アルコキシ基および結合からなる群から選択される。
を有し、式中、R 1 は、結合、水素、C 1 〜C 30 アルキル、C 1 〜C 30 置換アルキル、C 1 〜C 30 アルケニル、C 1 〜C 30 置換アルケニルおよびC 5 〜C 12 糖からなる群から選択され;R 2 は、水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され;R 3 は、水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され;R 4 は、水素、ヒドロキシ基およびアルコキシ基からなる群から選択され;R 5 は、水素、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシおよび結合からなる群から選択され;R 6 は、C 1 〜C 40 アルキル、C 1 〜C 40 置換アルキル、C 1 〜C 40 アルケニル、C 1 〜C 40 置換アルケニルおよびC 1 〜C 40 アルキンル(alkynl)からなる群から選択され;R 7 は、C 1 〜C 40 アルキル、C 1 〜C 40 置換アルキル、C 1 〜C 40 アルケニル、C 1 〜C 40 置換アルケニルおよびC 1 〜C 40 アルキンル(alkynl)からなる群から選択され;そしてR 8 は、水素、ヒドロキシル基、カルボニル、アルコキシ基および結合からなる群から選択される。
いくつかの実施例によれば、患者におけるI型NKT細胞介在性の組織ダメージを阻害する方法が提供されている。この方法は、患者に有効量のRARアゴニストを投与するステップを具え、I型NKT細胞の活性化が低減される。いくつかの実施例では、この組織が肝臓組織である。いくつかの実施例では、I型NKT細胞活性がIL−4分泌である。いくつかの実施例では、RARアゴニストが、タザロテン、ATRA、又はイソトレチノインからなる群から選択される。いくつかの実施例では、RARアゴニストがRAR−β2アゴニストである。
いくつかの実施例によれば、患者におけるI型NKT細胞介在性の組織ダメージを阻害する方法が提供されている。この方法は、II型NKT細胞の活性化に十分な量のスルファチドを患者に投与するステップを具え、I型NKT細胞の活性が低減される。いくつかの実施例では、このスルファチドが以下の化学式:
を有し、式中、R 1 は、結合、水素、C 1 〜C 30 アルキル、C 1 〜C 30 置換アルキル、C 1 〜C 30 アルケニル、C 1 〜C 30 置換アルケニルおよびC 5 〜C 12 糖からなる群から選択され;R 2 は、水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され;R 3 は、水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され;R 4 は、水素、ヒドロキシ基およびアルコキシ基からなる群から選択され;R 5 は、水素、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシおよび結合からなる群から選択され;R 6 は、C 1 〜C 40 アルキル、C 1 〜C 40 置換アルキル、C 1 〜C 40 アルケニル、C 1 〜C 40 置換アルケニルおよびC 1 〜C 40 アルキンル(alkynl)からなる群から選択され;R 7 は、C 1 〜C 40 アルキル、C 1 〜C 40 置換アルキル、C 1 〜C 40 アルケニル、C 1 〜C 40 置換アルケニルおよびC 1 〜C 40 アルキンル(alkynl)からなる群から選択され;そしてR 8 は、水素、ヒドロキシル基、カルボニル、アルコキシ基および結合からなる群から選択される。いくつかの実施例では、このスルファチドが以下の化学構造を有する:
を有し、式中、R 1 は、結合、水素、C 1 〜C 30 アルキル、C 1 〜C 30 置換アルキル、C 1 〜C 30 アルケニル、C 1 〜C 30 置換アルケニルおよびC 5 〜C 12 糖からなる群から選択され;R 2 は、水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され;R 3 は、水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され;R 4 は、水素、ヒドロキシ基およびアルコキシ基からなる群から選択され;R 5 は、水素、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシおよび結合からなる群から選択され;R 6 は、C 1 〜C 40 アルキル、C 1 〜C 40 置換アルキル、C 1 〜C 40 アルケニル、C 1 〜C 40 置換アルケニルおよびC 1 〜C 40 アルキンル(alkynl)からなる群から選択され;R 7 は、C 1 〜C 40 アルキル、C 1 〜C 40 置換アルキル、C 1 〜C 40 アルケニル、C 1 〜C 40 置換アルケニルおよびC 1 〜C 40 アルキンル(alkynl)からなる群から選択され;そしてR 8 は、水素、ヒドロキシル基、カルボニル、アルコキシ基および結合からなる群から選択される。いくつかの実施例では、このスルファチドが以下の化学構造を有する:
いくつかの実施例では、患者における少なくとも一の炎症状態を治療する又は阻害する方法が提供されている。この方法は、有効量のスルファチドとレチノイドの組み合わせを投与するステップを具える。
いくつかの実施例では、I型NKT細胞の活性化を阻害する方法が提供されている。この方法は、有効量のレチノイドをI型NKTに接触させるステップを具える。
いくつかの実施例では、炎症性疾患を持つ患者におけるI型NKT細胞の活性化を阻害する方法が提供されている。この方法は、有効量のスルファチドとレチノイドの組み合わせを患者に投与するステップを具える。
いくつかの実施例では、患者の肝臓への骨髄細胞の放出を阻害する方法が提供されている。この方法は、有効量のレチノイドを患者に投与するステップを具える。
いくつかの実施例では、患者の肝臓への骨髄細胞の放出を阻害する方法が提供されている。この方法は、有効量のスルファチドとレチノイドの組み合わせを患者に投与するステップを具える。
Claims (17)
- 少なくとも1つの炎症状態を処置または予防する薬剤の製造におけるRARyアゴニストの使用であって、当該薬剤が、I型NKT細胞の活性化を阻害するのに十分な量のRARyアゴニストを含むことを特徴とする使用。
- 請求項1に記載の使用において、前記RARyアゴニストが、タザロテンを含むことを特徴とする使用。
- 請求項1又は2に記載の使用において、前記炎症状態が、脂肪肝疾患、アルコール誘導性肝炎、非アルコール性脂肪症肝炎、肝硬変、劇症肝硬変、突発性肝炎、ウイルス誘発性肝炎(A型、B型、C型およびその他)、肝胆管癌種と関連する炎症性肝炎、多発性硬化症、1型糖尿病、虚血再灌流傷害、固形臓器移植、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、および炎症性腸疾患(クローン病および大腸炎)からなる群から選択されることを特徴とする使用。
- 請求項1乃至3の何れか一項に記載の使用において、前記薬剤が更にII型NKT細胞を活性化するのに十分な量のスルファチド又は合成スルファチド類似体を含むことを特徴とする使用。
- 患者におけるI型NKT細胞介在性の組織ダメージを阻害する薬剤の製造におけるRARyアゴニストの使用において、当該薬剤が、I型NKT細胞の活性化を低減する有効な量のRARyアゴニストを含むことを特徴とする使用。
- 請求項5に記載の使用において、前記RARyアゴニストがタザロテンを含むことを特徴とする使用。
- 請求項5又は6に記載の使用において、前記組織が、肝組織であることを特徴とする使用。
- 請求項5乃至7の何れか一項に記載の使用において、前記I型NKT細胞活性がIL−4分泌を含むことを特徴とする使用。
- 患者の肝臓への骨髄細胞の放出を阻害する薬剤の製造におけるRARyアゴニストの使用において、当該薬剤が有効量のRARyアゴニストを含むことを特徴とする使用。
- 以下の薬剤:
患者における少なくとも一の炎症状態を治療又は予防する薬剤であって、有効量の、RARyアゴニストとスルファチド又は合成スルファチド類似体の組み合わせを含む薬剤;又は
炎症疾患を持つ患者におけるI型NKT細胞の活性化を阻害する薬剤であって、有効量の、RARyアゴニストとスルファチド又は合成スルファチド類似体の組み合わせを含む薬剤;又は
患者の肝臓への骨髄細胞の放出を阻害する薬剤であって、有効量の、RARyアゴニストとスルファチド又は合成スルファチド類似体の組み合わせを含む薬剤;
の少なくとも一つの製造における、RARyアゴニストとスルファチド又は合成スルファチド類似体の使用。 - 患者におけるI型NKT細胞介在性の組織ダメージを阻害する薬剤の製造におけるスルファチド又は合成スルファチド類似体の使用において、患者にII型NKT細胞を活性化するのに十分な量のスルファチド又は合成スルファチド類似体を含み、I型NKT細胞の活性を低下させるようにした、使用。
- 請求項1乃至11の何れか一項に記載の使用において、前記薬剤が更に、処方薬又は乱用薬物からの化学的な肝臓ダメージのリスクのある患者における肝臓のダメージを阻害するためのものであることを特徴とする使用。
- 請求項4、10、又は11のいずれか一項に記載の使用において、前記薬剤が合成スルファチド類似体を含むことを特徴とする使用。
- 請求項4、10、又は11のいずれか一項に記載の使用において、前記薬剤が以下の化学構造からなる群:
式中、R 1 は、結合、水素、C 1 〜C 30 アルキル、C 1 〜C 30 置換アルキル、C 1 〜C 30 アルケニル、C 1 〜C 30 置換アルケニルおよびC 5 〜C 12 糖からなる群から選択され;R 2 は、水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され;R 3 は、水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され;R 4 は、水素、ヒドロキシ基およびアルコキシ基からなる群から選択され;R 5 は、水素、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシおよび結合からなる群から選択され;R 6 は、C 1 〜C 40 アルキル、C 1 〜C 40 置換アルキル、C 1 〜C 40 アルケニル、C 1 〜C 40 置換アルケニルおよびC 1 〜C 40 アルキンル(alkynl)からなる群から選択され;R 7 は、C 1 〜C 40 アルキル、C 1 〜C 40 置換アルキル、C 1 〜C 40 アルケニル、C 1 〜C 40 置換アルケニルおよびC 1 〜C 40 アルキンル(alkynl)からなる群から選択され;そしてR 8 は、水素、ヒドロキシル基、カルボニル、アルコキシ基および結合からなる群から選択される;並びに、
から選択した化学構造を有するスルファチドを含むことを特徴とする使用。 - 請求項9、10、又は12乃至14のいずれか一項に記載の使用において、前記RARyアゴニストが、タザロテンを含むことを特徴とする使用。
- I型NKT細胞の活性化を阻害するためのインビトロ法において、有効量のRARyアゴニストをI型NKT細胞に接触させるステップを具えることを特徴とする方法。
- 請求項16に記載の方法において、前記RARyアゴニストが、タザロテンを含むことを特徴とする方法。
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