JP2014516543A - 癌再発の予後予測のための方法および装置 - Google Patents
癌再発の予後予測のための方法および装置 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014516543A JP2014516543A JP2014513083A JP2014513083A JP2014516543A JP 2014516543 A JP2014516543 A JP 2014516543A JP 2014513083 A JP2014513083 A JP 2014513083A JP 2014513083 A JP2014513083 A JP 2014513083A JP 2014516543 A JP2014516543 A JP 2014516543A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- biomarker
- sequence
- cancer
- expression
- amount
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/118—Prognosis of disease development
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/178—Oligonucleotides characterized by their use miRNA, siRNA or ncRNA
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
Abstract
Description
本発明は、癌患者における癌再発を予後予測するための方法、装置およびキットを特徴とする。
癌の予後予測および診断を促進するために、患者からの腫瘍試料における遺伝子発現解析が用いられている。遺伝子発現パターンは、患者における癌の存在、そのタイプ、ステージ、および起源、ならびに遺伝子突然変異が関与しているかどうかを明らかにすることができる。遺伝子発現は化学療法の有効性の予見における役割も担い得る。
本発明は、癌治療(例えば、手術および/または一つもしくは複数、好ましくは二つもしくはそれよりも多い化学療法剤および/または放射線を用いた治療)の前または後の癌患者における癌再発を予後予測するための患者試料からの一つまたは複数のバイオマーカーの発現量を測定するための方法を特徴とする。本発明は、患者試料からの一つまたは複数のバイオマーカーの発現を検出することができる核酸プローブを含む装置(例えば、マイクロアレイ)も特徴とする。装置は、治療の前または後に患者における癌が再発するかどうかを予後予測するために用いることができる。本発明は、癌患者における癌再発を予後予測するための患者試料からの一つまたは複数のバイオマーカーの発現の量を測定するためのキットも特徴とする。本発明による方法は、マイクロアレイのような検出装置と連結して遺伝子発現を測定するための道具で動作するソフトウェアを用いて実行することができる。本発明の方法を実行するために、対象からの腫瘍試料を加工するためのキットに含まれる検出装置(例えば、DNAマイクロアレイのようなマイクロアレイ)、および装置を判定して結果を対象における予後予測に合わせるための道具が用いられ得る。
本発明の方法、装置およびキットは、癌、例えば、乳房、前立腺、肺(例えば、肺非小細胞癌)、気管支、結腸、直腸、膀胱、皮膚、腎、膵臓、口腔、咽頭、卵巣、甲状腺、上皮小体、胃、脳、食道、肝臓、肝内胆管、頚部喉頭、心臓、精巣、小腸、大腸、肛門、肛門管、肛門結腸、外陰、胆嚢、胸膜、骨、関節、下咽頭、眼球および/または眼窩、鼻、鼻腔、中耳、鼻咽頭、尿管、腹膜、網、腸間膜、および/または胃腸の癌、ならびに例えば、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、癌腫、基底細胞癌、悪性中皮腫、神経芽腫、多発性骨髄腫、白血病、網膜芽腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキン病、カルチノイド腫瘍、急性の腫瘍および/または軟部組織肉腫(例えば、好ましくは癌が膀胱、乳房、結腸、直腸、子宮、腎、肺、皮膚(例えば、黒色腫)、膵臓、前立腺、血液および/または骨髄(例えば、白血病)、リンパ球(例えば、非ホジキンリンパ腫)、および/または甲状腺の癌である)を含む任意の形態の癌である癌を患っているまたは診断された患者において癌再発を予後予測するために用いることができる。
本発明の方法、装置およびキットは、最初の治療の前または後に癌患者、例えば、肺癌患者における癌の再発の可能性を調べるために用いることができる。最初の治療は、例えば、手術、放射線療法および/または化学療法の一つまたは複数を含み得る。化学療法は次の物質の一つまたは複数(例えば、2つまたはそれ以上)の投与を含んでよい:ビンクリスチン、シスプラチン、エトポシド、アザグアニン、カルボプラチン、アドリアマイシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、ミトキサントロン、マイトマイシン、パクリタキセル、ゲムシタビン、タキソテール、デキサメタゾン、ara-c、メチルプレドニゾロン、メトトレキセート、ブレオマイシン、メチルGAG、ベリノスタット(belinostat)、カルボプラチン、5-fu(5-フルオロウラシル)、イダルビシン、メルファラン、IL4-PR38、バルプロ酸、オールトランスレチノイン酸(ATRA)、サイトキサン、トポテカン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA、ボリノスタット)、デプシペプチド(FR901228)、ボルテゾミブ、リューケラン、フルダラビン、ビンブラスチン、ブスルファン、ダカルバジン、オキサリプラチン、ヒドロキシ尿素、テガフール、ダウノルビシン、エストラムスチン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、メルカプトプリン、テニポシド、ダクチノマイシン、トレチノイン、イホスファミド、タモキシフェン、イリノテカン、フロクスウリジン、チオグアニン、PSC833、エルロチニブ、ハーセプチン、ベバシズマブ、セレコキシブ、フルベストラント、イレッサ、アナストロゾール、レトロゾール、セツキシマブ、リツキシマブ、放射線、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、および5-アザ-2'-デオキシシチジン(デシタビン)。
本発明は、
の任意の一つの配列と少なくとも85%(例えば、85%、90%、95%、97%、99%または100%)の配列同一性を持つバイオマーカーを特徴とする。本発明の方法、装置およびキットにおいて用いることができるさらなるバイオマーカーを以下の表1および2に列記する。これらのさらなるバイオマーカーは、独立して、またはhsa-miR-513b、hsa-miR-650、hsa-miR-324-3p、およびhsa-miR-1307の任意の一つの配列と85%またはそれよりも高い配列同一性(例えば、100%配列同一性)を持つバイオマーカーと組み合わせて使用することができる。好ましくは、本発明のバイオマーカーはhsa-miR-650、hsa-miR-324-3p、hsa-miR-513b、およびhsa-miR-1307の配列を持ち、以下に示すように任意の組み合わせで(同時に、または順次)用いられ得る。さらに、これらの4つのバイオマーカーの任意の組み合わせは表1および2に列記するバイオマーカーの一つまたは複数と共に(同時に、または順次)用いることができる。
本発明は、hsa-miR-513b、hsa-miR-650、hsa-miR-324-3p、およびhsa-miR-1307の任意の一つの配列と少なくとも85%(例えば、85%、90%、95%、97%、99%、または100%)の配列同一性を持つ一つまたは複数(例えば、1、2、3もしくは4つ)のバイオマーカーの発現の量を測定することによって、癌の一つまたは複数の治療、例えば、手術、放射線療法、および/または化学療法の前または後に癌を伴う患者における癌再発を予後予測するための方法を特徴とする。好ましくは、方法は、hsa-miR-650、hsa-miR-324-3p、hsa-miR-513b、およびhsa-miR-1307(それぞれ、SEQ ID NO:1〜4)の任意の一つの配列を持つ一つのバイオマーカーの発現量を単独または2、3もしくは4つすべてのバイオマーカーの任意の組み合わせで(同時に、または順次)測定する工程を伴う。好ましくは、方法は癌に関する少なくとも一つの治療の後に患者において実施される。
本発明は、hsa-miR-513b、hsa-miR-650、hsa-miR-324-3p、およびhsa-miR-1307のバイオマーカーの一つまたは複数の配列の少なくとも5つ(例えば、5、6、7、8、10、12、15、20、または22;好ましくは22)の連続したヌクレオチド(またはヌクレオチド類似体)と同一または相補性である配列を持つ一つまたは複数のオリゴヌクレオチドプローブを含む装置を特徴とする。装置のオリゴヌクレオチドプローブは、少なくとも約5つ(例えば、5、6、7、8、10、12、15、20、または22;好ましくは22)の連続したヌクレオチド(またはヌクレオチド類似体)を超える、hsa-miR-513b、hsa-miR-650、hsa-miR-324-3p、およびhsa-miR-1307のバイオマーカー(それぞれ、SEQ ID NO: 1〜4)の任意の一つの配列またはそれらの相補型と少なくとも85%(例えば、85%、90%、95%、97%、99%、または100%)の配列同一性を持つ配列も含み得る。例えば、装置は、患者からの組織試料におけるhsa-miR-513b、hsa-miR-650、hsa-miR-324-3p、およびhsa-miR-1307バイオマーカー(それぞれ、SEQ ID NO:1〜4)の任意の一つまたは複数(例えば、任意の組み合わせ)の存在または発現の量を検出するために用いることができるオリゴヌクレオチドプローブを含んでよい。
本発明は、一つまたは複数の癌治療の後に癌患者(例えば、肺癌患者)における癌再発を予測するためのキットも特徴とする。キットは患者からの試料から核酸分子を採取するための試薬を含み得る。例えば、キットは患者試料の溶解ならびに/または患者試料からRNAを単離および精製するための試薬を含み得る。キットは、患者試料から単離された核酸分子を、例えば、PCRによって増幅するための試薬をさらに含み得る。キットは、当技術分野において公知のアッセイ、例えば、qRT-PCRを用いて、hsa-miR-650、hsa-miR-324-3p、hsa-miR-513b、およびhsa-miR-1307のバイオマーカーの任意の一つの配列、またはそれらの相補型と少なくとも85%(例えば、85%、90%、95%、97%、99%、または100%)の配列同一性を持つ一つまたは複数のバイオマーカーの発現の量を測定するための試薬を含み得る。キットは、上記のバイオマーカーの発現量を測定するためにqRT-PCRを実施するためのプライマーおよびプローブを含み得る。キットは、キットを用いて測定される一つまたは複数のバイオマーカーの発現の量に基づいて、癌再発を予後予測する取扱説明書を含んでよい。
病理学的ステージ1のNSCLCを伴う79名の患者からのホルマリン固定してパラフィン包埋した(FFPE)組織標本を分析のために使用した。臨床データはRoswell Park Cancer Instituteの腫瘍レジストリから収集して、カルテの点検により検証した。組織を脱パラフィン処理して、miRNAを抽出した。抽出したRNAの品質管理評価の後、miRBaseバージョン11においてすべてのmiRのプローブを含むロックされた核酸(LNA)をベースとするアレイプラットホーム(Exiqon Inc.)へのハイブリダイゼーションを実施した。アレイからのデータはバックグラウンド補正して、Loess正規化を行った。リーブ-ワン-アウト交差確認法において、再発を伴う患者と伴わない患者の間で差次的に発現するmiRNAを、偽陽性比率を0.1%として多重検定補正を用いてt検定で選択した。得られるmiRNAを主成分分析に供して、5つのもっとも重要な成分が分類アルゴリズムであるK最近傍(K nearest neighbor)法、最近傍重心(nearest centroid)法、ニューラルネットワーク法およびサポートベクトルマシーン法を用いて多変量分類子をトレーニングする(train)ために用いられた。残される一つの試料は、良好または不良な予後への分類アルゴリズム間の多数決により予見された。良好または不良な予後予測群毎に再発までの時間に関してKaplan-Meierのプロットを作製した。2群間の差の統計学的有意性に関する対数順位検定を実施した。
実施例1に示す通り、肺癌の試料の分類を得るためには2または3の少ないマイクロRNAを使用することが可能である。2または3のマイクロRNAがhsa-miR-141 hsa-miR-22 hsa-miR-200b* hsa-miR-630 hsa-miR-27a hsa-miR-510 hsa-miR-30c-l*のリストから選択されるならば、図1に示されるものと同様の分類成績を得ることができる。再発または非再発を予見するために、カットオフ 0の第一の主成分を単独で用いることができる。表1から選択される2または3のマイクロRNAの発現に基づくその他の分類法も同様に用いることができる。
実施例1および2は、良好および不良な予後を持つ患者間を識別するために用いることができるマイクロRNAを特定するためにExiqonからのロックされた核酸プラットホームの使用を伴う。AffymetrixのようにDNAをベースとするプラットホームは異なる物理的および化学的特性を持ち、同一の目的のために最適なマイクロRNAの異なるリストが得られる。実施例1で用いられた同一のFFPE試料をAffymetrix GeneChip(登録商標)miRNA 1.0アレイで分析した。正規化は、各試料について一定の全RNAを用いて実施した。www.bioconductor.orgのライブラリe1071からのサポートベクトルマシーンsvmおよび既定のパラメータを、予測子をトレーニングするために用いた。交差検証実験において、Affyプラットホームにおける次の3つのマイクロRNAプローブが良好な予後の患者からの不良な予後の選別に極めて優れていた:hsa- hsa-miR-650、hsa-miR-324-3p、hsa-miR-513b。これらの内、hsa-miR-513bは予後予測にもっとも貢献し、続いてhsa-miR-650であり、もっとも重要度の低いhsa-miR-324-3pが続く。4番目のmiRが望ましい場合、いくつかのデータセットではhsa-miR-1307を用いることができて成績が向上する場合がある。
実施例3からの3-マイクロRNAプロフィールは、ステージIaの31名のNSCLC患者のコホートにおいて独立して確認された(図2)。このコホートは実施例3のコホートと同じ方法で正規化された。実施例3のコホートについてトレーニングされたサポートベクトルマシーンを用いて、患者は良好な予後または不良な予後のいずれかを予見された。図2のKaplan-Meierの曲線は2つの予後群における全体の生存性を示す。良好および不良な予後の群の間で生存性に統計学的に有意な差がある(対数順位検定においてP=0.0001)。
表示および説明される本発明の一部の新しい特徴は添付する特許請求の範囲に指摘されているが、関連する技術分野の業者は、いかなる観点においても本発明の精神から逸脱することなく、例証される本発明の形態および詳細ならびにその操作において様々な省略、修正、置き換えおよび変更が行われ得ることを理解するので、本発明は明記される詳細に限定されることを意図されるものではない。「決定的」または「本質的」であるとして特別に記載される場合を除いて、本発明の特徴は決定的または本質的ではない。
Claims (53)
- 癌患者における癌再発を予後予測するための方法であって、該患者からの試料におけるSEQ ID NO:1の配列と少なくとも85%の配列同一性を持つバイオマーカーの発現の量を測定する工程を含み、該バイオマーカーの発現の量が該患者における癌再発の予後徴候である、方法。
- バイオマーカーがSEQ ID NO: 1の配列を含む、請求項1記載の方法。
- 癌患者における癌再発を予後予測するための方法であって、該患者からの試料におけるSEQ ID NO: 2の配列と少なくとも85%の配列同一性を持つバイオマーカーの発現の量を測定する工程を含み、該バイオマーカーの発現の量が該患者における癌再発の予後徴候である、方法。
- バイオマーカーがSEQ ID NO: 2の配列を含む、請求項3記載の方法。
- 癌患者における癌再発を予後予測するための方法であって、該患者からの試料におけるSEQ ID NO: 3の配列と少なくとも85%の配列同一性を持つバイオマーカーの発現の量を測定する工程を含み、該バイオマーカーの発現の量が該患者における癌再発の予後徴候である、方法。
- バイオマーカーがSEQ ID NO: 3の配列を含む、請求項5記載の方法。
- 癌患者における癌再発を予後予測するための方法であって、該患者からの試料におけるSEQ ID NO: 1〜3の任意の一つの配列と少なくとも85%の配列同一性を持つ少なくとも一つのバイオマーカーの発現の量を測定する工程を含み、該バイオマーカーの発現の量が該患者における癌再発の予後徴候である、方法。
- バイオマーカーがSEQ ID NO: 1〜3の任意の一つの配列を含む、請求項7記載の方法。
- SEQ ID NO: 4の配列と少なくとも85%の配列同一性を持つバイオマーカーの発現の量を測定する工程をさらに含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- SEQ ID NO: 4の配列を持つバイオマーカーの発現の量を測定する工程をさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 試料が組織試料である、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- 試料が腫瘍試料である、請求項11記載の方法。
- 癌が肺癌である、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 肺癌が肺非小細胞癌である、請求項13記載の方法。
- 予後予測が最初の癌治療の後に患者において行われる、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
- 予後予測が最初の癌治療の前に患者において行われる、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
- 予後予測が最初の癌治療の後、但し、第二の癌治療の前に患者において行われる、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
- 予後予測が第二の癌治療の後に患者において行われる、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
- 治療が、手術、放射線療法、および化学療法の一つまたは複数を含む、請求項15〜18のいずれか一項記載の方法。
- バイオマーカーの発現の量の増加が癌再発のない良好な予後を示す、または一つもしくは複数の該バイオマーカーの発現の量の減少が癌再発のない良好な予後を示す、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
- バイオマーカーの発現の量の増加が癌再発の不良な予後を示す、または一つもしくは複数の該バイオマーカーの発現の量の減少が癌再発の不良な予後を示す、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
- 試料中のバイオマーカーの発現の量が、該試料から核酸分子を採取することによって、および任意で、該核酸分子を増幅するために定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法(qRT-PCR)を用いることによって、測定される、請求項1〜21のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも一つのバイオマーカーの発現の量を検出するための装置であって、該バイオマーカーの配列またはその相補配列と少なくとも85%の配列同一性を持つ少なくとも一つの一本鎖核酸分子を含み、該バイオマーカーの該配列がSEQ ID NO: 1の配列の少なくとも5つの連続するヌクレオチドを含み、かつ、該一本鎖核酸分子と該バイオマーカーまたはその相補配列の間でそれぞれ特異的なハイブリダイゼーションを可能とする、装置。
- 少なくとも1つの一本鎖核酸分子がSEQ ID NO: 1の配列またはその相補配列の少なくとも5つの連続するヌクレオチドを含む、請求項23記載の装置。
- 少なくとも一つのバイオマーカーの発現の量を検出するための装置であって、該バイオマーカーの配列またはその相補配列と少なくとも85%の配列同一性を持つ少なくとも一つの一本鎖核酸分子を含み、該バイオマーカーの該配列がSEQ ID NO: 2の配列の少なくとも5つの連続するヌクレオチドを含み、かつ該一本鎖核酸分子と該バイオマーカーまたはその相補配列の間でそれぞれ特異的なハイブリダイゼーションを可能とする、装置。
- 少なくとも一つの一本鎖核酸分子がSEQ ID NO: 2の配列またはその相補配列の少なくとも5つの連続するヌクレオチドを含む、請求項25記載の装置。
- 少なくとも一つのバイオマーカーの発現の量を検出するための装置であって、該バイオマーカーの配列またはその相補配列と少なくとも85%の配列同一性を持つ少なくとも一つの一本鎖核酸分子を含み、該バイオマーカーの該配列がSEQ ID NO: 3の配列の少なくとも5つの連続するヌクレオチドを含み、かつ該一本鎖核酸分子と該バイオマーカーまたはその相補配列の間でそれぞれ特異的なハイブリダイゼーションを可能とする、装置。
- 少なくとも一つの一本鎖核酸分子がSEQ ID NO: 3の配列またはその相補配列の少なくとも5つの連続するヌクレオチドを含む、請求項27記載の装置。
- 少なくとも一つのバイオマーカーの発現の量を検出するための装置であって、該バイオマーカーの配列またはその相補配列と少なくとも85%の配列同一性を持つ少なくとも一つの一本鎖核酸分子を含み、該バイオマーカーの該配列がSEQ ID NO: 1〜3の任意の一つの配列の少なくとも5つの連続するヌクレオチドを含み、かつ該一本鎖核酸分子と該バイオマーカーまたはその相補配列の間でそれぞれ特異的なハイブリダイゼーションを可能とする、装置。
- 少なくとも1つの一本鎖核酸分子がSEQ ID NO: 1〜3の任意の一つの配列またはその相補配列の少なくとも5つの連続するヌクレオチドを含む、請求項27記載の装置。
- バイオマーカーの配列またはその相補配列と少なくとも85%の配列同一性を持つ少なくとも一つの一本鎖核酸分子をさらに含み、該バイオマーカーの該配列がSEQ ID NO: 4の配列の少なくとも5つの連続するヌクレオチドを含み、かつ該一本鎖核酸分子と該バイオマーカーまたはその相補配列の間でそれぞれ特異的なハイブリダイゼーションを可能とする、請求項23〜30のいずれか一項記載の装置。
- 少なくとも一つの一本鎖核酸分子がSEQ ID NO: 4の配列またはその相補配列の少なくとも5つの連続するヌクレオチドを含む、請求項31記載の装置。
- 少なくとも一つの一本鎖核酸分子が10〜100ヌクレオチドの範囲の長さを持つ、請求項23〜32のいずれか一項記載の装置。
- ハイブリダイゼーションが起こることを可能とする条件下において、試料から調製された核酸分子の様々な集団と接触する場合に、少なくとも一つのバイオマーカーの発現の量の測定を可能とする、請求項23〜33のいずれか一項記載の装置。
- マイクロアレイ装置である、請求項23〜34のいずれか一項記載の装置。
- 癌患者における癌再発を予後予測するための方法であって、請求項23〜35のいずれか一項記載の装置を用いて患者試料における少なくとも一つのバイオマーカーの発現の量を測定する工程を含み、該バイオマーカーの該発現の量が該患者における癌再発の予後徴候である、方法。
- 試料が組織試料である、請求項36記載の方法。
- 試料が腫瘍試料である、請求項37記載の方法。
- 癌が肺癌である、請求項36記載の方法。
- 癌が肺非小細胞癌である、請求項39記載の方法。
- 予後予測が最初の癌治療の後に患者において行われる、請求項36〜40のいずれか一項記載の方法。
- 予後予測が最初の癌治療の前に患者において行われる、請求項36〜40のいずれか一項記載の方法。
- 予後予測が最初の癌治療の後、但し、第二の治療の前に患者において行われる、請求項36〜40のいずれか一項記載の方法。
- 予後予測が第二の癌治療の後に患者において行われる、請求項36〜40のいずれか一項記載の方法。
- 治療が、手術、放射線療法、および化学療法の一つまたは複数の任意の組み合わせを含む、請求項41〜44のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも一つのバイオマーカーの発現の量の増加が癌再発のない良好な予後を示す、または少なくとも一つの該バイオマーカーの発現の量の減少が癌再発のない良好な予後を示す、請求項36〜45のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも一つのバイオマーカーの発現の量の増加が癌再発の不良な予後を示す、または少なくとも一つの該バイオマーカーの発現の量の減少が癌再発の不良な予後を示す、請求項36〜45のいずれか一項記載の方法。
- 患者からの試料から核酸分子を採取するための試薬、増幅した試料を産生するために該試料から採取した該核酸分子を増幅するための試薬、および増幅した該試料におけるSEQ ID NOs: 1〜4の任意の一つの配列を持つ少なくとも一つのバイオマーカーの発現の量を検出するための少なくとも一つの装置を含む、キット。
- 増幅した試料を産生するために定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法(qRT-PCR)が用いられる、請求項48記載のキット。
- 少なくとも一つのバイオマーカーの発現の量に基づいて癌患者における癌再発を予後予測するための取扱説明書をさらに含む、請求項48〜49のいずれか一項記載のキット。
- 装置が請求項23〜47のいずれか一項記載の装置である、請求項48〜50のいずれか一項記載のキット。
- 試料から採取された核酸分子を装置に適用するための取扱説明書、および/またはバイオマーカーもしくはその相補配列に対する該少なくとも一つの一本鎖核酸分子のハイブリダイゼーションを検出することによって少なくとも一つの該バイオマーカーの発現の量を測定するための取扱説明書をさらに含む、請求項51記載のキット。
- 前記装置を用いて検出される少なくとも一つのバイオマーカーの発現の量に基づいて癌患者における癌再発を予後予測するための取扱説明書をさらに含む、請求項52記載のキット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA201100416 | 2011-06-01 | ||
DKPA201100416 | 2011-06-01 | ||
PCT/EP2012/002332 WO2012163541A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-06-01 | Methods and devices for prognosis of cancer relapse |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014516543A true JP2014516543A (ja) | 2014-07-17 |
JP2014516543A5 JP2014516543A5 (ja) | 2015-07-16 |
JP6039656B2 JP6039656B2 (ja) | 2016-12-07 |
Family
ID=46208426
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014513083A Expired - Fee Related JP6039656B2 (ja) | 2011-06-01 | 2012-06-01 | 癌再発の予後予測のための方法および装置 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20140106986A1 (ja) |
EP (1) | EP2714927B1 (ja) |
JP (1) | JP6039656B2 (ja) |
CN (1) | CN103930563B (ja) |
AU (1) | AU2012265177B2 (ja) |
CA (1) | CA2836836A1 (ja) |
WO (1) | WO2012163541A1 (ja) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK177532B1 (en) | 2009-09-17 | 2013-09-08 | Bio Bedst Aps | Medical use of sPLA2 hydrolysable liposomes |
US10016620B2 (en) | 2010-02-04 | 2018-07-10 | Procept Biorobotics Incorporation | Tissue sampling and cancer treatment apparatus |
WO2015200538A1 (en) * | 2014-06-24 | 2015-12-30 | Procept Biorobotics Corporation | Tissue sampling and cancer treatment methods and apparatus |
WO2011135459A2 (en) | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Medical Prognosis Institute A/S | Methods and devices for predicting treatment efficacy |
US10392667B2 (en) | 2013-06-07 | 2019-08-27 | Medical Prognosis Institute A/S | Methods and devices for predicting treatment efficacy of fulvestrant in cancer patients |
CN103740845B (zh) * | 2014-01-28 | 2016-04-13 | 厦门大学附属中山医院 | 基于AllGlo探针荧光定量PCR的hsa-miR-513b检测试剂盒及其检测方法 |
US10570457B2 (en) | 2014-09-26 | 2020-02-25 | Medical Prognosis Institute A/S | Methods for predicting drug responsiveness |
EP3325667B1 (en) * | 2015-07-21 | 2020-11-11 | Guardant Health, Inc. | Locked nucleic acids for capturing fusion genes |
US9725769B1 (en) | 2016-10-07 | 2017-08-08 | Oncology Venture ApS | Methods for predicting drug responsiveness in cancer patients |
AU2017258901A1 (en) | 2016-12-30 | 2018-07-19 | Allarity Therapeutics Europe ApS | Methods for predicting drug responsiveness in cancer patients |
AU2018202878A1 (en) | 2017-05-16 | 2018-12-06 | Allarity Therapeutics Europe ApS | Methods for predicting drug responsiveness in cancer patients |
CN109971851A (zh) * | 2019-01-22 | 2019-07-05 | 宁波大学 | MiR-125b-2-3p作为鉴别诊断肾癌亚型的分子标志物及其在肿瘤转移中的用途 |
JP7299765B2 (ja) * | 2019-06-14 | 2023-06-28 | 株式会社東芝 | マイクロrna測定方法およびキット |
CN110079603A (zh) * | 2019-06-14 | 2019-08-02 | 福建省肿瘤医院(福建省肿瘤研究所、福建省癌症防治中心) | 一种鼻咽癌标志物的检测引物、探针及其应用 |
CN110408706B (zh) * | 2019-08-30 | 2023-04-11 | 中山大学肿瘤防治中心(中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所) | 一种评估鼻咽癌复发的生物标志物及其应用 |
CN111554402A (zh) * | 2020-04-24 | 2020-08-18 | 山东省立医院 | 基于机器学习的原发性肝癌术后复发风险预测方法及系统 |
CN111564177B (zh) * | 2020-05-22 | 2023-03-31 | 四川大学华西医院 | 基于dna甲基化的早期非小细胞肺癌复发模型构建方法 |
CN111778341B (zh) * | 2020-07-28 | 2023-07-04 | 广东医科大学 | 一种活动性肺结核的生物标志物及其应用 |
CN114990229B (zh) * | 2022-06-20 | 2023-01-03 | 广东医科大学附属医院 | 一种嗜碱性粒细胞活化相关的生物标志物及其应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102002490A (zh) * | 2009-08-31 | 2011-04-06 | 上海市肿瘤研究所 | 9个用于预测原发性肝癌是否复发的microRNA标志物 |
WO2011080318A1 (en) * | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Febit Holding Gmbh | Mirna fingerprint in the diagnosis of copd |
WO2011135459A2 (en) * | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Medical Prognosis Institute A/S | Methods and devices for predicting treatment efficacy |
Family Cites Families (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5766960A (en) | 1987-07-27 | 1998-06-16 | Australian Membrane And Biotechnology Research Institute | Receptor membranes |
GB8822228D0 (en) | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Southern E M | Support-bound oligonucleotides |
US6040138A (en) | 1995-09-15 | 2000-03-21 | Affymetrix, Inc. | Expression monitoring by hybridization to high density oligonucleotide arrays |
US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
US5936731A (en) | 1991-02-22 | 1999-08-10 | Applied Spectral Imaging Ltd. | Method for simultaneous detection of multiple fluorophores for in situ hybridization and chromosome painting |
US5412087A (en) | 1992-04-24 | 1995-05-02 | Affymax Technologies N.V. | Spatially-addressable immobilization of oligonucleotides and other biological polymers on surfaces |
WO1995025180A1 (en) | 1994-03-16 | 1995-09-21 | Gen-Probe Incorporated | Isothermal strand displacement nucleic acid amplification |
US6287850B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-09-11 | Affymetrix, Inc. | Bioarray chip reaction apparatus and its manufacture |
US6379897B1 (en) | 2000-11-09 | 2002-04-30 | Nanogen, Inc. | Methods for gene expression monitoring on electronic microarrays |
US5843655A (en) | 1995-09-18 | 1998-12-01 | Affymetrix, Inc. | Methods for testing oligonucleotide arrays |
US6300063B1 (en) | 1995-11-29 | 2001-10-09 | Affymetrix, Inc. | Polymorphism detection |
EP0880598A4 (en) | 1996-01-23 | 2005-02-23 | Affymetrix Inc | RAPID EVALUATION OF NUCLEIC ACID ABUNDANCE DIFFERENCE, WITH A HIGH-DENSITY OLIGONUCLEOTIDE SYSTEM |
US5837196A (en) | 1996-01-26 | 1998-11-17 | The Regents Of The University Of California | High density array fabrication and readout method for a fiber optic biosensor |
EP0937159A4 (en) | 1996-02-08 | 2004-10-20 | Affymetrix Inc | SPECIATION OF MICROORGANISMS FROM MICROPLATES AND CHARACTERIZATION OF THE PHENOTYPES THEREOF |
US6114122A (en) | 1996-03-26 | 2000-09-05 | Affymetrix, Inc. | Fluidics station with a mounting system and method of using |
US6238866B1 (en) | 1996-04-16 | 2001-05-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Detector for nucleic acid typing and methods of using the same |
GB9609262D0 (en) | 1996-05-02 | 1996-07-03 | Isis Innovation | Peptide library and method |
US5958342A (en) | 1996-05-17 | 1999-09-28 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Jet droplet device |
US5853993A (en) | 1996-10-21 | 1998-12-29 | Hewlett-Packard Company | Signal enhancement method and kit |
US5804386A (en) | 1997-01-15 | 1998-09-08 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Sets of labeled energy transfer fluorescent primers and their use in multi component analysis |
US6309824B1 (en) | 1997-01-16 | 2001-10-30 | Hyseq, Inc. | Methods for analyzing a target nucleic acid using immobilized heterogeneous mixtures of oligonucleotide probes |
US6511803B1 (en) | 1997-10-10 | 2003-01-28 | President And Fellows Of Harvard College | Replica amplification of nucleic acid arrays |
US6054274A (en) | 1997-11-12 | 2000-04-25 | Hewlett-Packard Company | Method of amplifying the signal of target nucleic acid sequence analyte |
AU740830B2 (en) | 1998-01-29 | 2001-11-15 | Glaucus Proteomics B.V. | High density arrays for proteome analysis and methods and compositions therefor |
AU3027699A (en) | 1998-02-02 | 1999-08-16 | Amersham Pharmacia Biotech Ab | Nucleic acid analysis method |
US6083726A (en) | 1998-02-03 | 2000-07-04 | Lucent Technologies, Inc. | Methods for polynucleotide synthesis and articles for polynucleotide hybridization |
CA2318175A1 (en) | 1998-02-04 | 1999-08-12 | Invitrogen Corporation | Microarrays and uses therefor |
US6004755A (en) | 1998-04-07 | 1999-12-21 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Quantitative microarray hybridizaton assays |
US6284497B1 (en) | 1998-04-09 | 2001-09-04 | Trustees Of Boston University | Nucleic acid arrays and methods of synthesis |
US6268210B1 (en) | 1998-05-27 | 2001-07-31 | Hyseq, Inc. | Sandwich arrays of biological compounds |
US6306643B1 (en) | 1998-08-24 | 2001-10-23 | Affymetrix, Inc. | Methods of using an array of pooled probes in genetic analysis |
US6203989B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-03-20 | Affymetrix, Inc. | Methods and compositions for amplifying detectable signals in specific binding assays |
US6316193B1 (en) | 1998-10-06 | 2001-11-13 | Origene Technologies, Inc. | Rapid-screen cDNA library panels |
US6262216B1 (en) | 1998-10-13 | 2001-07-17 | Affymetrix, Inc. | Functionalized silicon compounds and methods for their synthesis and use |
US6263287B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-07-17 | Scios Inc. | Systems for the analysis of gene expression data |
US6309828B1 (en) | 1998-11-18 | 2001-10-30 | Agilent Technologies, Inc. | Method and apparatus for fabricating replicate arrays of nucleic acid molecules |
US6245518B1 (en) | 1998-12-11 | 2001-06-12 | Hyseq, Inc. | Polynucleotide arrays and methods of making and using the same |
US6351712B1 (en) | 1998-12-28 | 2002-02-26 | Rosetta Inpharmatics, Inc. | Statistical combining of cell expression profiles |
AU2965500A (en) | 1999-01-15 | 2000-08-01 | Gene Logic, Inc. | Immobilized nucleic acid hybridization reagent and method |
US6251601B1 (en) | 1999-02-02 | 2001-06-26 | Vysis, Inc. | Simultaneous measurement of gene expression and genomic abnormalities using nucleic acid microarrays |
US6329145B1 (en) | 1999-02-09 | 2001-12-11 | Gilead Science, Inc. | Determining non-nucleic acid molecule binding to target by competition with nucleic acid ligand |
EP1159615A2 (en) | 1999-03-10 | 2001-12-05 | National Institutes of Health, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services of the Government | Universal protein array system |
AU4058100A (en) | 1999-04-09 | 2000-11-14 | Arcturus Engineering, Inc. | Generic cdna or protein array for customized assays |
US6284465B1 (en) | 1999-04-15 | 2001-09-04 | Agilent Technologies, Inc. | Apparatus, systems and method for locating nucleic acids bound to surfaces |
US6403319B1 (en) | 1999-08-13 | 2002-06-11 | Yale University | Analysis of sequence tags with hairpin primers |
US6171797B1 (en) | 1999-10-20 | 2001-01-09 | Agilent Technologies Inc. | Methods of making polymeric arrays |
US6372431B1 (en) | 1999-11-19 | 2002-04-16 | Incyte Genomics, Inc. | Mammalian toxicological response markers |
US6383749B2 (en) | 1999-12-02 | 2002-05-07 | Clontech Laboratories, Inc. | Methods of labeling nucleic acids for use in array based hybridization assays |
IL151047A0 (en) | 2000-02-03 | 2003-04-10 | Res Dev Foundation | Signaling aptamers that transduce molecular recognition to a differential signal |
US6376191B1 (en) | 2000-03-22 | 2002-04-23 | Mergen, Ltd. | Microarray-based analysis of polynucleotide sequence variations |
AU2001259631A1 (en) | 2000-05-16 | 2001-11-26 | Genway Biotech, Inc. | Methods and vectors for generating antibodies in avian species and uses therefor |
US20020055125A1 (en) | 2000-06-05 | 2002-05-09 | Chiron Corporation | Microarrays for performing proteomic analyses |
US6380377B1 (en) | 2000-07-14 | 2002-04-30 | Applied Gene Technologies, Inc. | Nucleic acid hairpin probes and uses thereof |
WO2002031463A2 (en) | 2000-08-31 | 2002-04-18 | Motorola, Inc. | High density column and row addressable electrode arrays |
US7354721B2 (en) | 2000-09-22 | 2008-04-08 | Clontech Laboratories, Inc. | Highly sensitive proteomic analysis methods, and kits and systems for practicing the same |
WO2002070751A1 (en) | 2001-03-02 | 2002-09-12 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Pcr method |
WO2006044017A2 (en) | 2004-08-13 | 2006-04-27 | Jaguar Bioscience Inc. | Systems and methods for identifying diagnostic indicators |
WO2006020933A2 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Stratagene California | Dual labeled fluorescent probes |
WO2008063413A2 (en) * | 2006-11-13 | 2008-05-29 | Source Precision Medicine, Inc. | Gene expression profiling for identification, monitoring, and treatment of lung cancer |
US20100233704A1 (en) * | 2009-02-25 | 2010-09-16 | Cepheid | Methods of detecting lung cancer |
-
2012
- 2012-06-01 JP JP2014513083A patent/JP6039656B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-06-01 US US14/119,008 patent/US20140106986A1/en not_active Abandoned
- 2012-06-01 CN CN201280038428.4A patent/CN103930563B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-06-01 EP EP12725624.6A patent/EP2714927B1/en not_active Not-in-force
- 2012-06-01 CA CA2836836A patent/CA2836836A1/en not_active Abandoned
- 2012-06-01 AU AU2012265177A patent/AU2012265177B2/en not_active Ceased
- 2012-06-01 WO PCT/EP2012/002332 patent/WO2012163541A1/en active Application Filing
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102002490A (zh) * | 2009-08-31 | 2011-04-06 | 上海市肿瘤研究所 | 9个用于预测原发性肝癌是否复发的microRNA标志物 |
WO2011080318A1 (en) * | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Febit Holding Gmbh | Mirna fingerprint in the diagnosis of copd |
WO2011080315A1 (en) * | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Febit Holding Gmbh | Mirna fingerprint in the diagnosis of prostate cancer |
WO2011135459A2 (en) * | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Medical Prognosis Institute A/S | Methods and devices for predicting treatment efficacy |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6016008964; Carcinogenesis 30(11)(2009), p.1903-1909 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6039656B2 (ja) | 2016-12-07 |
EP2714927A1 (en) | 2014-04-09 |
US20140106986A1 (en) | 2014-04-17 |
WO2012163541A1 (en) | 2012-12-06 |
EP2714927B1 (en) | 2016-08-10 |
AU2012265177B2 (en) | 2017-03-02 |
CA2836836A1 (en) | 2012-12-06 |
CN103930563B (zh) | 2016-11-09 |
CN103930563A (zh) | 2014-07-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6039656B2 (ja) | 癌再発の予後予測のための方法および装置 | |
JP6203209B2 (ja) | 早期結腸直腸癌の検出のための血漿マイクロrna | |
US9410206B2 (en) | Long noncoding RNA (lncRNA) as a biomarker and therapeutic marker in cancer | |
EP2971132B1 (en) | Tissue and blood-based mirna biomarkers for the diagnosis, prognosis and metastasis-predictive potential in colorectal cancer | |
AU2012265177A1 (en) | Methods and devices for prognosis of cancer relapse | |
US20140243240A1 (en) | microRNA EXPRESSION PROFILING OF THYROID CANCER | |
SG192108A1 (en) | Colon cancer gene expression signatures and methods of use | |
EP3122905B1 (en) | Circulating micrornas as biomarkers for endometriosis | |
WO2014085906A1 (en) | Microrna biomarkers for prostate cancer | |
WO2011154008A1 (en) | Microrna classification of thyroid follicular neoplasia | |
EP3494230A2 (en) | Methods for diagnosing and treating esophageal cancer | |
JP2022536502A (ja) | 癌を治療するための組成物および方法 | |
US10059998B2 (en) | Microrna signature as an indicator of the risk of early recurrence in patients with breast cancer | |
WO2013130465A2 (en) | Gene expression markers for prediction of efficacy of platinum-based chemotherapy drugs | |
WO2016160882A1 (en) | Methods for diagnosing and treating colorectal cancer using mirna549a | |
KR20130098669A (ko) | 위암의 림프절 전이 진단 마커로서의 혈청 miRNA | |
EP3169815B1 (en) | Methods and devices for predicting anthracycline treatment efficacy | |
Latowska-Łysiak et al. | Transcriptome-wide analysis of circRNA and RBP profiles and their molecular and clinical relevance for GBM | |
WO2023170659A1 (en) | Breast cancer diagnostic and treatment |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150325 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150529 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150529 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160309 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160609 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160902 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20161012 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161104 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6039656 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |