JP2014515022A - 細胞増殖抑制剤としての非対称に置換されたアントラピリダゾン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンの新規の非対称に置換された誘導体、および腫瘍細胞、特に、多剤耐性（ＭＤＲ）を有する細胞に対して活性を示す細胞増殖抑制剤としてのその使用に関する。特に、本発明は、一般式（Ｉ）によって表される２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンの誘導体に関する。
【選択図】化１

Description

本発明は、２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンの新規の非対称に置換された誘導体、および腫瘍細胞、特に、多剤耐性（ＭＤＲ）を有する細胞に対する活性を示す細胞増殖抑制剤としてのその使用に関する。特に、本発明は、アントラピリダゾン誘導体としてさらに命名される、一般式（Ｉ）によって表される２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンの誘導体に関する。

アントラキノンの合成誘導体および類似体は、有益な細胞増殖抑制剤群である。この種類の開発された化合物のうち、国際一般名称（ＩＮＮ）の下、ミトキサントロンとして知られている１，４−ジヒドロキシ−５，８−ビス［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノ］−９，１０−アントラセノジオン（ａｎｔｈｒａｃｅｎｏｄｉｏｎｅ）は、抗腫瘍薬剤として臨床に用いられている。しかしながら、表現型に関する腫瘍細胞の多剤交差耐性（多剤耐性−ＭＤＲ）の出現は、ミトキサントロンを含む化学的および機能的に関係のないものでさえも、抗腫瘍薬剤の治療効果を消失させる。

ＭＤＲの現象は、細胞増殖抑制剤等の生体異物を細胞から輸出し、したがって、細胞中の薬物の治療濃度を維持するのを妨げる膜タンパク質をコードする遺伝子の過剰発現に依存する。そのような糖タンパク質タイプのタンパク質の３つの群が発見されており、それらの中にＭＤＲ−１（いわゆるＰ−ｇｐ）、ＢＣＲＰタンパク質、およびＭＲＰタンパク質群がある。これらのタンパク質は、それらと相互作用する細胞増殖抑制剤に対するそれらの基質の範囲によって異なる。しかしながら、この範囲は非常に広く、多くの構造群の抗腫瘍細胞増殖抑制剤を含む。

多剤耐性の現象は、アントラキノン群薬剤も含まれる、耐性細胞に対して活性であり得る新規の細胞増殖抑制剤の探索の必要性を促す。これらの化合物の設計のための異なる戦略が開発されている（非特許文献１を参照）。最も有望な戦略は、ＭＤＲの現象に関与するタンパク質の不良な基質である化合物の設計に関する。この戦略は、薬剤選択性を改善し、副作用を軽減する最良の機会を与える。しかしながら、ＭＤＲタンパク質の非常に幅広い基質範囲を考慮すると、これらの研究の効果は、今までのところ十分ではない。５−フルオロウラシル等の代謝拮抗物質は、天然代謝産物のウラシルとのそれらの構造的類似性のため、生体異物を輸出するＭＤＲポンプによって認識できないことが見出されている。わずかなその他の抗腫瘍薬のみが、ＭＤＲポンプに対するむしろ不良な基質であるとして示されている。ある重要な例外は、タキソールであるが、これはＭＤＲ−１ポンプ基質であるが、ＭＲＰポンプ基質ではなく、したがって、このポンプの過剰発現を有する腫瘍細胞に対する活性を示す。

重要な細胞増殖抑制剤の群のうち、アントラキノンの類似体および誘導体は、いずれもまだ薬物耐性腫瘍の治療のために臨床診療に導入されていない。

現在のところ、合成されたミトキサントロン類似体および誘導体の中で、耐性細胞に関して幾つかの活性が、アントラキノン部分に縮合されるさらなる複素環式環を有する化合物を示す。それらは、発色団系に縮合されるピラゾール環（非特許文献２を参照）、ピリジン環（非特許文献３を参照）、ピリダゾン環（非特許文献４を参照）、ピリミジン環（非特許文献５を参照）、またはピリダゾン環、すなわち、アントラピリダゾン誘導体（非特許文献６を参照）を有する化合物である。

非特許文献７に記載されるアントラピリダゾン系の中で、ジメチルアミノエチルまたはピペリジンエチル部分を有する、２位および６位で非対称に二置換された誘導体が示される。また、２位でジメチルアミノエチル基と非対称に置換された化合物および６位でピペリジンエチル基と非対称に置換された化合物が記載されている。これらの誘導体の幾つかは、ネズミ白血病Ｌ１２１０細胞およびヒトＫ５６２等の選択された腫瘍細胞に対して幾つかのインビトロ細胞毒性を示したが、ヒト白血病Ｋ５６２／ＤＸの多剤耐性の亜株に対しては低い活性を示した。固形腫瘍の細胞に対するこれらの化合物の活性におけるデータはない。

Ｄｚｉｅｄｕｓｚｙｃｋａらの刊行物であるＰｏｌｉｓｈ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，８１，５３５，２００７（非特許文献８）では、さらなる環を形成するイミダゾールまたはフタラジン系との五環式アントラピリダゾン類似体の合成が、記載されているが、化合物を得る生物学的特性におけるデータは示されていない。

非対称に置換されたアントラピリダゾン誘導体である本発明による新規化合物は、多剤耐性腫瘍細胞に対して有意な細胞毒性活性を示す。初めて、アントラピリダゾン類似体および誘導体の中で、この活性は、それらがＭＤＲを輸出するタンパク質の不良な基質であるという事実から生じることを見出した。上述のように、これは、細胞から細胞増殖抑制剤を輸出するポンプの活性に対する拮抗作用の有益な機構である。このようなアントラピリダゾン誘導体、特に、非対称に置換された誘導体の活性は、今まで示されていない。

Ｅ．Ｂｏｒｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｐｏｌｏｎ．５２，６０９，２００５ Ｈ．Ｓｈｏｗａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ １，７３，１９８６ Ｐ．Ｋｒａｐｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，８２３，１９９４ Ｃ．Ｇａｎｄｏｌｆｉｉ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，５２６，１９９５ Ｂ．Ｓｔｅｆａｎｓｋａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，３８，１９９３ Ｂ．Ｓｔｅｆａｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１，５６１，２００３ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１，５６１，２００３ Ｐｏｌｉｓｈ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，８１，５３５，２００７

本発明は、式（Ｉ）
によって表される非対称に置換されたアントラピリダゾン誘導体であって、
式中、
Ｘは、酸素または窒素原子であり、
Ｘが酸素原子であるとき、アントラピリダゾンは、式（ＩＡ）

によって表され、
式中、３つの置換基Ｒ^１、Ｒ^２、またはＲ^３のうちの１つは水素原子であるが、残りの２つは、水素原子ではない場合、以下の意味を有し、
Ｒ^１は、（ＣＨ_２）_ｑ−ＯＨまたは−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｒ^５であり、
式中、
ｑ＝２または３であり、
Ｒ^４およびＲ^５は同一であり、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルを意味するか、
または
Ｒ^４およびＲ^５は、２位でそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジン、ピペリジン、またはモルホリン環等のさらなる窒素または酸素原子を任意に含有する６員環式環を形成し、
Ｒ^２は、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｙ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ^６であり、
式中、
ｍ＝０、１、２、または３であり、
ｎ＝０または１であり、
ｐ＝０、１、または２であり、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ^７）−であり、
Ｒ^６は、Ｈ、−ＯＨ、またはフェニルであり、
Ｒ^７は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^３は、水素原子または−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^８）−Ｒ^９部分であり、
式中、
ｒ＝１、２、または３であり、
Ｒ^８およびＲ^９は、同じであるかまたは異なり、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換されるフェニルであり、
但し、
Ｒ^１が−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２（ｑ＝２およびＲ^４＝Ｒ^５＝ＣＨ_３）であるとき、Ｒ^２は、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２でも−ＮＨ_２でもなく（ｍ≠０、ｎ≠１、Ｒ^６≠Ｈ、およびＲ^７≠Ｈ）、
Ｘが窒素原子であるとき、式（Ｉ）中の、
Ｒ^３は、Ｈであり、
Ｒ^２が窒素原子に結合し、一緒になって、式（ａ）または（ｂ）によって表される基を形成し、
Ｒ^１およびＲ^１０は、同じであり、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
Ｒ^１およびＲ^１１は、同じであり、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２であり、
したがって、アントラピリダゾンは、式（ＩＢ）または（ＩＣ）を有する、誘導体、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩を提供する。

式（Ｉ）のアントラピリダゾン誘導体は、異なる輸出ポンプＭＤＲ−１、ＢＣＲＰ、およびＭＲＰの過剰発現を有する標準的な細胞株、ならびに患者の異なる組織および臓器から得られる幅広い範囲の耐性細胞株を含む、多剤耐性（ＭＤＲ）の腫瘍細胞に対して有意な細胞増殖抑制剤活性を示す。

本発明によるアントラピリダゾン誘導体は、ＭＤＲ耐性の腫瘍細胞に対する活性を示す可能性がある薬剤である。

そのため、本発明は、腫瘍細胞、特に、多剤耐性のものに対する活性を示す薬剤として使用される、式（Ｉ）のアントラピリダゾン誘導体をさらに提供する。

特に、本発明は、これまで使用された化学療法剤、特に、アントラサイクリンおよびミトキサントロンのようなアントラキノン系に対する耐性が構築されている、腫瘍性疾患のそのような腫瘍患者における治療において薬剤として使用される、式（Ｉ）のアントラピリダゾン誘導体を提供する。

本発明は、Ｐ−ｇｐ、ＢＣＲＰ、およびＭＲＰ等の輸出タンパク質の過剰発現による耐性を含む、これまでに使用された化学療法剤に対する耐性を有する腫瘍性疾患に罹患している患者の治療において、他の化学療法剤と一緒に使用するための薬剤として、式（Ｉ）のアントラピリダゾン誘導体をさらに提供する。アントラピリダゾン誘導体は、特に、Ｐ−ｇｐおよびＢＣＲＰタンパク質の過剰発現を有する腫瘍細胞に対する活性があるが、ＭＲＰタンパク質の過剰発現を有する腫瘍細胞に対する活性は低い。この場合、ＭＲＰタンパク質の過剰発現によって腫瘍細胞に対する活性があるアントラピリダゾン誘導体およびタキソールとの併用療法は、有利であるように思われる。ある薬学的製剤においてアントラピリダゾンとタキソイド類の組み合わせは、幅広い範囲の耐性、ならびにＭＲＰタンパク質の過剰発現による耐性とともに、腫瘍細胞に対する細胞増殖抑制作用を示すことを可能にする。

アントラピリダゾン誘導体（Ｉ）自体を患者に投与することは可能であるが、概して、それらは、所与の臨床例に適している経路によって、薬学的製剤の形態で使用され得る。

したがって、本発明の他の態様は、薬学的に許容される担体および／または補助物質と一緒に治療上有効量の式（Ｉ）のアントラピリダゾンを活性物質として含む薬学的製剤である。

本発明のもう１つの態様は、患者の治療方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）のアントラピリダゾンを、そのような治療を必要とする個人に投与することを含む。

ＤＮＡ−ＢＳ−１２１複合体の分子モデルを示す。 ドキソルビシンおよびミトキサントロンと比較した、選択されたアントラピリダゾン誘導体の実験的に決定された基質特性。シクロスポリンＡ（ＭＤＲ−１ポンプ阻害剤）の存在下で、ヒト前骨髄球性白血病細胞株ＨＬ６０／ＶＩＮＣに対するインビトロの活性を示す。 ドキソルビシンおよびモトキサトロン（Ｍｏｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）と比較した、選択されたアントラピリダゾン誘導体の実験的に決定された基質特性。Ｄ−Ｌ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミン（ＢＳＯ）、ＭＲＰポンプ阻害剤の存在下で、ヒト前骨髄球性白血病ＨＬ６０／ＤＸに対するインビトロの活性を示す。 分子モデリング法によって決定されるＭＤＲ−１タンパク質に対する化合物ＢＳ−１２１の基質特性を示す。

本発明の一態様では、２，６−二置換アントラピリダゾン誘導体は、式（ＩＡ）
を有し、
式中、
Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
Ｒ^２は、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｙ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ^６であり、
式中、
ｍ＝０、１、２、または３であり、
ｎ＝０、１であり、
ｐ＝０、１、２であり、
Ｙは、−Ｎ（Ｒ^７）−であり、
Ｒ^６は、水素原子または−ＯＨであり、
Ｒ^７は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^３は、水素原子である。

本発明の別の好ましい実施形態では、２，６−二置換アントラピリダゾン誘導体は、式（ＩＡ）を有し、式中、
Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｒ^５であり、
式中、
ｑ＝２または３であり、
Ｒ^４およびＲ^５は、２位でそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジン、ピペリジン、またはモルホリン環等のさらなる窒素または酸素原子を最終的に含有する６員環式環を形成し、
Ｒ^２は、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｙ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ^６であり、
式中、
ｍ＝０、１、２、または３であり、
ｎ＝０、１であり、
ｐ＝０、１、２であり、
Ｙは、−Ｎ（Ｒ^７）−であり、
Ｒ^６は、水素原子または−ＯＨであり、
Ｒ^７は、水素原子または−ＣＨ_３であり、
Ｒ^３は、水素原子である。

本発明の別の好ましい実施形態では、５−一置換アントラピリダゾン誘導体は、式（ＩＡ）を有し、式中、
Ｒ^１は、水素原子であり、
Ｒ^２は、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｙ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ^６であり、
式中、
ｍ＝０、１、２、または３であり、
ｎ＝０または１であり、
ｐ＝０、１、または２であり、
Ｙは、−Ｎ（Ｒ^７）−であり、
Ｒ^６は、水素原子または−ＯＨであり、
Ｒ^７は、水素原子または−ＣＨ_３であり、
Ｒ^３は、水素原子である。

本発明のさらに好ましい実施形態では、２，５−二置換アントラピリダゾン誘導体は、式（ＩＡ）を有し、式中、
Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
Ｒ^２は、水素原子であり、
Ｒ^３は、水素原子または−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^８）−Ｒ^９であり、
式中、
ｒ＝２であり、
Ｒ^８およびＲ^９は、同じであるかまたは異なり、独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＣ_１−Ｃ_３フェニルである。

本発明による以下の有利な化合物は、式（ＩＢ）および（ＩＣ）によって表されるイミダゾールまたはフタラジン環を含有する五環式アントラピリダゾン誘導体であり、

本発明による以下の有利な化合物は、式（ＩＢ）および（ＩＣ）によって表されるイミダゾールまたはフタラジン環を含有する五環式アントラピリダゾン誘導体であり、
式中、
Ｒ^１およびＲ^１０は、同じであり、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２を表し、
Ｒ^１およびＲ^１１は、同じであり、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２を表す。

特に活性なアントラピリダゾン誘導体は、式（Ｉ）の化合物であり、
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＢＳ−１５４）、
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−［２−（アミノエチル）アミノ］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＢＳ−１２１）、
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−（Ｎ−メチルアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−７）、
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−｛［２−（エチルアミノ）エチル］アミノ｝−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（Ｃ−１８０）、
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−２０）、
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−［（３−アセチルアミノプロピル）アミノ］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−１３）、
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−（アセチルアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−１４）、
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−｛［（２−ジエチルアミノ）エチル］アミノ｝−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（Ｃ−１５５）、
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−（Ｎ−ベンジルアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−８）、
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−［２−（２−アミノエチルアミノ）エタノロ］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（Ｃ−１６５）、
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）アミノ］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−１２）、
２−［２−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−｛［２−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（Ｃ−１２３）、
２−（２−モルホリノエチル）−６−アミノ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−４）、
２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−アミノ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−３）、
２−［２−（ピペリジンアミノ）エチル］−６−アミノ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］−シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−５）、
２−（２−ヒドロキシエチル）−６−（２−ジメチルアミノ）エチルアミノ−２Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（Ｃ−１６７）、
２−［２−（ピペリジンアミノ）エチル］−６−（２−ベンジルアミノエチルアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−１７）、
６−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−１８）、
６−（２−ベンジルアミノエチルアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−１０）、
６−（２−ブチルアミノエチルアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−９）、
６−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］アミノ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（Ｃ−１３１）、
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−１５）、
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（Ｃ−１６９）、
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（２−アミノエチルアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（Ｃ−１７０）、
［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（２−ベンジロアミノ）エチルアミノ］−２−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（Ｃ−１７１）、
ビス−２，６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｈ］インダゾロ［５，４，３−ｄｅｆ］シンノリン−５−オン（Ｃ−１６３）、および
２，７−ビス−［２−（ジエチロアミノ）エチル］−２，７−ジヒドロベンゾ［ｈ］フタラジノ［７，８，１−ｄｅｆ］シンノリン−３，６−ジオン（ＣＰ−４）を含む群から選択される。

薬理学的特性については、式（Ｉ）の最も好ましいアントラピリダゾン誘導体は、
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＢＳ−１５４）および２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−［２−（アミノエチル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＢＳ−１２１）である。

本発明の得られた活性なアントラピリダゾン誘導体の構造は、下表中に要約される。
表１．式（ＩＡ）のアントラピリダゾン誘導体
表２．縮合された複素環式環を含むアントラピリダゾン誘導体

本発明による式（Ｉ）のアントラピリダゾン誘導体は、概して、参照文献に記載される方法に従って合成することができる。

２位および６位で置換された四環式アントラピリダゾン誘導体は、式（Ｉ）によって表され、式中、ＸはＯであり、置換基Ｒ^１およびＲ^２の意味は、式（ＩＡ）と同じであり、スキーム１に従って、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１，５６１，２００３に記載される様式で合成され得る。
スキーム１
１−クロロ−４−メチルアントラキノンの酸化によって得られた４−クロロアントラキノン−１−カルボン酸（２）は、それぞれの酸塩化物に変換され、２位で、アルキルアミノ基で置換されたアントラピリダゾン誘導体（３）にアルキルヒドラジンで環化される。次に、ピリジンまたは中性溶媒中のアミンとの反応において誘導体（３）は、６位で置換される。

同様の様式において、式（Ｉ）によって表され、式中、ＸがＯである、２位および５位で二置換された四環式アントラピリダゾン誘導体が合成され、、Ｒ^１およびＲ^３の意味は、式（ＩＡ）に記載されるものと同じであり、下のスキーム２に例示される通りである。
スキーム２

式（ＩＢ）のアントラキノンの五環式インダゾロ誘導体は、式中、Ｒ^１およびＲ^１０が同一であり、以下のスキーム３に従って、４−クロロアントラキノン−１−カルボン酸（２）から合成される。室温での、アルキロアミノ−ヒドラジン誘導体との環化は、アルキルアミノ基によって２位で置換されたアントラピリダゾン誘導体を生じる。次に、高温での、高沸点の非プロトン性溶媒中のジアルキルアミノエチルヒドラジンとの（３）の反応において、発色団で縮合されたピラゾール環が得られる。
スキーム３

式（ＩＣ）のフタラジン−アントラキノン誘導体は、式中、Ｒ^１およびＲ^１１が同じであり、以下のスキーム４に示される通りに、Ｐｏｌｉｓｈ Ｊ．Ｃｈｅｍ．８１，５３５，２００７に記載される方法に従って得られ得る。基質９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロ−１−アントラセノ−１，４−ジカルボン酸（５）は、その酸塩化物に変換され、モル過剰のジアルキルアミノエチルヒドラジンで環化される。
スキーム４

式（Ｉ）のアントラピリダゾン誘導体は、互変異性体または光学異性体として存在し得る。これらの化合物のすべての異性体および互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。個々の光学異性体または互変異性体は、酵素的切断のキラルＨＰＬＣのような当該技術分野において公知の方法によって得ることができるか、または立体選択的な合成の方法を用いることによって得られ得る。

式（Ｉ）のアントラピリダゾン誘導体は、酸を用いて薬学的に許容される塩を容易に形成する。「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される無機物または有機酸から得られる塩を意味する。好適な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、アジピン酸、アスコルビン酸、サリチル酸、エチレンジカルボン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸等が挙げられる。シュウ酸等の他の酸は、薬学的に許容されないが、本発明による化合物の調製のプロセスおよびそれらの精製において有用であり得る。

式（Ｉ）のアントラピリダゾン誘導体の特に好ましい塩は、塩酸塩である。

式（Ｉ）のアントラピリダゾン誘導体は、他の化学療法への耐性が診断されている場合の腫瘍性疾患に罹患している患者の治療において、単独でまたは治療上有効量の他の化学療法剤と組み合わせた療法において使用することができる。

本発明の意味における「治療」は、疾患の進行またはその回復またはその臨床症状のうちの少なくとも１つを抑制、軽減、または遅延させることを意味する疾患の阻害を含む。

活性物質の「治療上有効量」は、患者の状態、障害、または疾患を治癒するために患者に与えられる、治癒するのに十分な、化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、使用される特定の化合物、投与経路、疾患のタイプおよびその進行、療法への個人の応答、ならびに治療される人物の年齢、体重、病状、および感受性に応じて異なる場合があり、医師の知識および臨床試験に基づいて医師により構築され得る。

１日用量は、１日１回、単一単位用量として、または決められた時間間隔で毎日数回の用量に分割して、患者に投与され得る。

式（Ｉ）のアントラピリダゾンの治療上の１日用量は、１日１回、単一単位用量として、または決められた時間間隔で毎日数回の用量、例えば、１日２回、３回、４回、もしくはそれ以上に分割して、患者に投与され得る。

活性物質に加えて、薬学的調製物は、活性物質によるそれら自体の薬理作用および副作用を有さない、所与の薬学的形態に適している薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含有し得る。

本発明による薬学的組み合わせは、全身投与用、例えば、錠剤、カプセル剤、フィルムコート錠、腸溶性錠剤等の経口用に許容される薬学的形態で、非経口用、例えば、溶液、懸濁液、もしくは即席の再構成用の凍結乾燥物等に許容される形態で、または局所投与用の形態で製剤化され得る。担体および賦形剤の選択および量は、薬剤の投与の形態および経路によって異なる。適切な薬物形態は、任意の薬学的担体、溶剤、充填剤、および他の賦形剤を用いて、当業者に公知の技術を用いて製剤化され得る。

経口投与用の薬学的調製物は、特に、カプセル剤の形態であり得る。この場合、活性物質は、担体と混合され、ゼラチンカプセルは、得られた組成物で充填される。カプセル充填は、油液、懸濁液、または乳剤の形態である。適切な担体には、例えば、ヒマシ油、ココナッツ油、オリーブ油、ヤシ油、コーン油、ピーナッツ油、脂肪酸の合成および天然トリグリセリド、不飽和中鎖脂肪酸、改変長鎖脂肪酸、グリコールエステル、ポリエチレングリコール等が含まれる。適切な賦形剤は、例えば、レシチン、モノおよびジグリセリド、ならびにポリオキシエチレンソルビタンエステル等の界面活性剤である。

カプセル剤は、その調製用のゼラチンシェルの組成物とは異なる、軟および硬ゼラチンカプセル剤であり得る。軟カプセル剤の場合のゼラチンシェルには、グリセロール、ソルビトール等の可塑剤、安息香酸およびその塩、アルキルヒドロキシ安息香酸塩等の保存剤、着色剤および香味剤が含まれる。

非経口投与用の薬学的製剤は、すぐに使用できる懸濁液の形態で、即席の再構成用の凍結乾燥形態で、または静脈内注入の調製用の濃縮物であり得る。静脈内薬学的製剤に適している担体には、例えば食塩溶液等の滅菌水溶液、例えば、グルコース、マンニトール、デキストロース ラクトース等の糖液、および例えばリン酸緩衝液等の緩衝液の水溶液が含まれる。さらに、薬剤は、オスモル濃度、抗酸化剤、保存剤等を確保するために従来使用される他の賦形剤を含有し得る。
［生物学的活性］

様々な輸出タンパク質ポンプ、ＭＤＲ−１、ＢＣＲＰ、およびＭＲＰの過剰発現を有する細胞株、ならびに様々な組織および臓器に由来する幅広い範囲の耐性細胞株を含む多剤耐性の腫瘍細胞に対する式（Ｉ）のアントラピリダゾン誘導体の生物学的活性が、以下の試験において評価された。
表３および４は、白血病細胞株ＨＬ−６０およびビンクリスチン（ＭＤＲ−１）またはドキソルビシン（ＭＲＰ）によって誘発された耐性を有する耐性亜株細胞を用いて、２，６−二置換および２−または６−一置換（表３）、ならびに２，５−二置換（表４）四環式アントラピリダゾン誘導体のインビトロの細胞増殖抑制作用を示す。化合物の活性は、それらに構造によって分化されるが、すべての場合、耐性指標は、参照化合物：ドキソルビシンおよびミトキサントロンと比較して、さらに有利である。

表３．ドキソルビシンおよびミトキサントロンと比較した、ヒト前骨髄球性白血病細胞株ＨＬ−６０および耐性亜株ＨＬ６０／ＶＩＮおよびＨＬ６０／ＤＸに対する２−、６−、および２−または６−置換アントラピリダゾン誘導体のインビトロの細胞増殖抑制作用（ＩＣ_５０）

表４．ドキソルビシンと比較した、ヒト前骨髄球性白血病細胞株ＨＬ−６０および耐性亜株ＨＬ６０／ＶＩＮおよびＨＬ６０／ＤＸに対する２，５−置換アントラピリダゾン誘導体のインビトロの細胞増殖抑制作用（ＩＣ_５０）

表５は、参照のドキソルビシン、ミトキサントロン、およびタキソールと比較して、元来、多剤耐性の前立腺癌の３つの細胞株に対するアントラピリダゾン誘導体のインビトロの活性を表す。

化合物ＢＳ−１５４およびＢＳ−１２１は、特に、ドキソルビシンと比較して、最も活性である。

表５．ドキソルビシン、ミトキサントロン、およびタキソールと比較した、ヒト前立腺癌細胞株ＤＵ１５４、ＬＮＣａＰ、およびＰＣ３に対するアントラピリダゾン誘導体のインビトロの細胞増殖抑制作用（ＩＣ_５０）

表６は、輸出ＭＤＲ−１タンパク質を有するヒト乳癌の感受性および多剤耐性の細胞株に対する本発明による選択された最も活性なアントラピリダゾン誘導体のインビトロの活性を表す。耐性指標が、ドキソルビシンおよびミトキサントロンと比較して、一桁分を超えて良好であることを言及されるべきである。

表６．ドキソルビシンおよびミトキサントロンと比較した、ヒト乳癌細胞株ＭＣＦ３および亜株ＭＣＦ７／ＤＸに対して選択されたアントラピリダゾン誘導体のインビトロの細胞増殖抑制作用（ＩＣ_５０）

表７は、ミトキサントロンによって誘発された耐性を有するヒト結腸腺癌の感受性および耐性（ＭＤＲ−１型）の細胞株に対する本発明による選択されたアントラピリダゾン誘導体のインビトロの活性を表す。試験化合物は、参照化合物のミトキサントロンと比較して、かなり多くの活性がある。

表７．ドキソルビシンおよびミトキサントロンと比較した、ヒト結腸腺癌の細胞株ＨＴ２９および耐性亜株ＨＴ２９／ＭＩＴに対する選択されたアントラピリダゾン誘導体のインビトロの細胞増殖抑制作用（ＩＣ_５０）

表８Ａおよび８Ｂは、ドキソルビシン、シスプラチン、およびミトキサントロンと比較して、感受性および耐性の細胞株のパネルに対する、本発明による選択されたアントラピリダゾン誘導体のインビトロの細胞増殖抑制作用を表す。これらの結果は、多剤耐性の細胞に対する試験化合物の良好な活性を裏付ける。

表８．ドキソルビシン、シスプラチン、およびミトキサントロンと比較した、細胞株：リンパ芽球性白血病ＣＣＲＦ−ＣＥＭおよびカンプトセシンＣＥＭ／Ｃ２に耐性を示す、前骨髄球性白血病ＨＬ−６０およびミトキサントロンＨＬ６０／ＭＸ２に耐性を示すその亜株、子宮癌ＭＥＳ−ＳＡおよびドキソルビシンＭＥＳ−ＳＡ／ＤＸ５に耐性を示す亜株、結腸癌ＬｏＶｏおよびドキソルビシン株ＬｏＶｏ／ＤＸに耐性を示す亜株に対する化合物ＢＳ−１５４の細胞増殖抑制作用および耐性指標
Ａ）細胞増殖抑制作用
Ｂ）耐性指標（ＲＩ）

表９に表され、図１に例示される結果は、他の合成および天然アントラキノン類似体および誘導体と同様の本発明による化合物が、それらの構造によって異なる可変の安定性を有するＤＮＡとの複合体を形成することを示唆する。この特性は、化合物の細胞増殖抑制作用を説明することが推定され得る。表９では、蛍光法を用いて、試験化合物のＤＮＡへの親和性および臭化物エチジン（ｂｒｏｍｉｎｅ ｅｔｈｙｄｉｎｅ）および試験化合物のＤＮＡへの競合親和性における定量的データを示す。

表９．試験化合物と単離ＣＴ−ＤＮＡとの相互作用

図１は、分子モデリング法によって計算された、化合物ＢＳ−１２１とＤＮＡとの例示的なインターカレーション複合体の分子構造を示す。

計算は、電力場ＧＲＯＭＯＳ９６ ４３ａｌを用いるＧＲＯＭＡＣＳ３．３．１ソフトウェアパッケージを用いて行われる。化合物の分子の初期形状は、ＰＲＯＤＲＧプログラムを用いて得られた。次に、それらは、ＧＲＯＭＡＣＳのライブラリーデータに導入された。ｒｕｎｇｍｓ０ｌプログラムを採用して、分子トポロジーファイルが得られた。分子は、箱の壁から分子の距離が０．９ｎｍより小さくならないような様式で立方体の箱中に入れた。箱は、ｇｅｎｂｏｘプログラムを用いて水分子で充填された。試験分子は、塩酸塩であり、次のステップで、その電荷は平衡化され、ｇｅｎｉｏｎプログラムに適用された。

図２および図３は、例示的な化合物ＢＳ−１５４およびＢＳ−１２１において、本発明のアントラピリダゾン誘導体は、輸出ポンプに対する不良な基質であるため、多剤耐性の細胞における細胞増殖抑制作用を示すことを示す実験の結果を示す。図２は、阻害剤シクロスポリンＡ（ＣＳＡ）の助けにより遮断ＭＤＲ−１ポンプ機能が、化合物ＢＳ−１５４およびＢＳ−１２１の細胞増殖抑制作用に本質的には影響を及ぼさないが、このポンプの良好な基質であるドキソルビシンおよびミトキサントロンの細胞増殖抑制作用を維持することにおいて好ましい影響を有することを証明する。同様に、図３は、これらの化合物およびＭＲＰポンプに関するデータを示す。

得られたデータは、両方の例示的な化合物が、ドキソルビシンおよびミトキサントロンとは異なり、ＭＤＲポンプに対する不良の基質であることを示す。

ＭＲＰタンパク質阻害剤の存在は、本質的には、ドキソルビシンおよびミトキサントロンの細胞増殖抑制作用に影響を及ぼすが、ＢＳ−１５４およびＢＳ−１２１の活性の部分的にのみに影響を及ぼす。

また、分子モデリング法の使用に基づいて、化合物ＢＳ−１２１（図４）の例における輸出ポンプに対する本発明による化合物の不良の基質特性も確認された。これらの計算は、ＭＤＲ−１タンパク質によるその基質の認識にとっては不可欠なものであるそのタンパク質との水素結合の形成のための電子供与体であり得る分子原子間の特別な分布および距離の分析に基づいた（Ａ．Ｓｅｅｌｉｎｇ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２５１，２５２，１９９８）。その方法によって分析された化合物ＢＳ−１２１の分子は、必要な条件を満たさないため、その輸出タンパク質の基質とはなり得ない。

６００ｐｓ中測定されたＭＤＲ−１トランスポータとの水素結合のための電子供与体であり得る原子間の距離の変化は、これらの距離がＭＤＲ−１トランスポータ基質にとっては不可欠である範囲を超えることを示す。

本発明は、以下の非制限的な例によってさらに例示される。
［実施例］

実施例１および２４は、適切な化合物のための基質合成の方法を記載する。

実施例２〜２３および２５〜２９では、本発明による化合物の合成が記載される。

実施例２〜２３は、四環式２，６−二置換誘導体および２−一置換誘導体の合成を記載し、実施例２５〜２７は、１，５−二置換誘導体を記載し、一方、実施例２８および２９は、五環式２，６−または２，７−二置換誘導体を記載する。実施例に記載される、新しい四環式および五環式化合物の構造を、表１および２に示す。
［実施例１］

２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−クロロ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン
１２ｍＬの６５％硝酸と２４ｍＬの水の混合物中の１−クロロ−４−メチルアントラキノン（６ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、テフロン内装の圧力反応器内で、２００℃で６時間加熱する。冷却した後、反応混合物を、水で希釈し、得られた沈殿物を濾過する。得られた粗酸をクロロホルムで処理し、濾過し、次に、酢酸エチルで結晶化して、４．１ｇ（収率６１％）の４−クロロアントラキノン−１−カルボン酸を得る。
^１Η ＮＭＲ（アセトン，２００ＭＨｚ）δ７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．９１（ｍ，２Ｈ）；７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．２６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ−ＦＡＢ ｍ／ｚ（相対強度，％）：２８５（［Ｍ］^＋，１００％）。
３０ｍＬのトルエン中の４−クロロアントラキノン−１−カルボン酸（２．５ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２．２ｇの五塩化リンを添加し、反応混合物を３０分間撹拌して、透明な溶液を得る。次に、この溶液に、１．５ｍＬのトリエチルアミンを添加し、その後、５９ｍＬのトルエン中の２．２５ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）の２−（ジメチルアミノ）エチルヒドラジンを滴加する。反応混合物を９０分間撹拌し、得られた固体を濾過し、トルエン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、２００ｍＬのクロロホルム中に溶解する。この溶液を、５％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（２×６０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、クロロホルム−メタノール（８０：１）溶媒系中のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、０．９６ｇ（収率３１％）の２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−クロロ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンを得る。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δ２．３７（ｓ，６Ｈ，ＣＨ_３）；２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；４．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝７．７Ｈｚ，Ｊ_２＝１．５Ｈｚ）；７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝７．７Ｈｚ，Ｊ_２＝１．５Ｈｚ）；７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝７．７Ｈｚ，Ｊ_２＝１．１Ｈｚ）；８．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝７．７Ｈｚ，Ｊ_２＝１．５Ｈｚ）；８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
［実施例２］

２−［２−（ジメチロアミノ）エチル］−６−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＢＳ−１５４）、二塩酸塩
２ｍＬのピリジン中の５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の２−［２−（ジメチルアミノ）エチロ］−６−クロロ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンおよび１ｍＬのＮ−メチルエチレンジアミンの溶液を、窒素雰囲気下で、６０℃で３０分間撹拌する。反応の進行は、クロロホルム−メタノール（５：１）溶媒系中のシリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ）上の薄膜クロマトグラフィーによって観察される。反応混合物をクロロホルムで希釈し、過剰なアミンを除去するために、塩酸の希釈液で慎重に洗浄し、次に、水で慎重に洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｍｅｒｃｋ、−２００メッシュ）によって、クロロホルム−メタノールを１０：１、５：１、クロロホルム−メタノール−２５％アンモニア溶液を５：１：０．１の溶媒系で連続的に精製する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ＝２．３７（ｓ，６Ｈ）；２．５７（ｓ，３Ｈ）；２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；３．６２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；４．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）；７．５９−７．７２（ｍ，２Ｈ）；８．３５−８．４９（ｍ，３Ｈ）；１０．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）。ＭＳ−ＦＡＢ ｍ／ｚ（相対強度，％）：３９２（［Ｍ＋１］^＋，１００）。
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−｛２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンを、以下の通りに、その二塩酸塩に変換する。クロロホルム−メタノールの混合物中の化合物の溶液に、５℃の温度で、絶対エチルエーテル中のわずかにモル過剰の塩化水素を滴加する。無水エチルエーテルによって沈殿させた黄色っぽい橙色の固体を分離し、メタノール−エチルエーテルの混合物で結晶化する。生成物が、最終収率４５％、融点２７２〜２７４℃で得られる（分解を伴う）。
［実施例３］

２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−［２−（アミノエチル）アミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＢＳ−１２１）、二塩酸塩
１ｍＬのピリジン中の５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−クロロ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンおよび０．５ｍＬの１，２−ジアミンエタンの溶液を、窒素雰囲気下で、８０℃で１時間撹拌する。反応の進行は、クロロホルム−メタノール−２５％アンモニア溶液（５：１：０．１）の溶媒系で、実施例２と同じように、薄膜クロマトグラフィーによって観察される。その後の手順は、実施例２に記載されるものと同様である。
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−［２−（アミノエチル）アミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＢＳ−１２１）を、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを５０：１、２０：１、１０：１、５：１、次いで、クロロホルム−メタノール−２５％アンモニア溶液を５：１：０．１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で連続的に単離する。
化合物は、実施例２に記載されるように、その二塩酸塩に変換される。黄色粉末が、収率５５％、融点２８０〜２８２℃で得られる。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ＝２．２１（ｓ，６Ｈ）；２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；３．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）；７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）；８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１０．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。ＭＳ−ＦＡＢ ｍ／ｚ（相対強度，％）：３７８（［Ｍ＋１］^＋，１００）。
［実施例４］

２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−（Ｎ−メチルアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−７）、塩酸塩
２０ｍＬのエタノール中の１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の２−［２−（ジメチルアミノ）エチロ］−６−クロロ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンの溶液に、９０ｍｇのＮ−メチルアミン塩酸塩および２ｍＬのＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミンを添加する。反応混合物を、８０〜９０℃で２時間加熱する。反応の進行は、実施例２に記載されるように観察される。次に、反応混合物を減圧下で蒸発させ、クロロホルムで希釈し、水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−（Ｎ−メチルアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−７）を、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを１０：１、次いで２：１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で単離する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ＝２．８７（ｓ，６Ｈ）；３．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；４．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）；７．６２−７．６６（ｍ，２Ｈ）；８．３５−８．４５（ｍ，２Ｈ）；８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１０．７０−１０．７８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ−ＦＡＢ ｍ／ｚ（相対強度，％）：３４８（［Ｍ］^＋，１００）。
化合物は、実施例２に記載されるように、その二塩酸塩に変換される。黄色粉末が、収率５０％、融点２６４〜２６６℃で得られる（分解を伴う）。
［実施例５］

２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−｛［２−（エチルアミノ）エチル］アミノ｝−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（Ｃ−１８０）、二塩酸塩
２ｍＬのピリジン中の５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の２−［２−（ジメチルアミノ）エチロ］−６−クロロ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンおよび１ｍＬのＮ−エチルエチレンジアミンの溶液を、窒素雰囲気下で、６０℃で３０分間撹拌する。反応の進行およびその後の手順は、実施例２に記載されるものと同様である。
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−｛［２−（エチルアミノ）エチル］アミノ｝−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（Ｃ−１８０）を、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを５：１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で単離する。
化合物は、実施例２に記載されるように、その二塩酸塩に変換される。黄色粉末が、収率５５％、融点２８８〜２９０℃で得られる（分解を伴う）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ＝１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．８５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．８９（ｓ，６Ｈ）；３．３２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；３．９７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；４．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．７０−７．９０（ｍ，２Ｈ）；８．２０−８．３４（ｍ，２Ｈ）；８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；９．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ，Ｄ_２Ｏ 置換可能）；１０．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ，Ｄ_２Ｏ 置換可能）；１０．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。ＭＳ−ＦＡＢ ｍ／ｚ（相対強度，％）：４０６（［Ｍ＋１］^＋，１００）。
［実施例６］

２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−２０）、二塩酸塩
１ｍＬのピリジン中の５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の２−［２−（ジメチルアミノ）エチロ−６−クロロ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７ジオンおよび０．５ｍＬの１，３−ジアミノプロパンを、窒素雰囲気下で、１０４℃で３時間撹拌する。反応進行の進行は、実施例３に記載されるように観察される。その後の手順は、実施例２に記載されるものと同様である。
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−２０）を、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを５０：１、２０：１、１０：１、次いで、クロロホルム−メタノール−２５％アンモニア溶液を５：１：０．１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で連続的に単離する。
^１Η ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．９２（ｔ，２Η，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．０８（ｓ，２Ｈ，ＮＨ，Ｄ_２Ｏ 置換可能）；２．３４（ｓ，６Ｈ）；２．８０−２．９６（ｍ，４Ｈ）；３．４３−３．４９（ｍ，２Ｈ）；４．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）；７．５４−７．６５（ｍ，２Ｈ）；８．２４−８．４１（ｍ，３Ｈ）；１０．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）。ＭＳ−ＦＡＢ ｍ／ｚ（相対強度，％）：３９２（［Ｍ＋１］^＋，１００）。
化合物は、実施例２に記載されるように、その二塩酸塩に変換される。黄色粉末が、収率５８％、融点１４９〜１５０℃で得られる（分解を伴う）。
［実施例７］

２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−［（３−アセチルアミノプロピル）アミノ］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−１３）、塩酸塩
５０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンおよび５ｍＬの無水酢酸／ピリジン（容量で２／１の比）の混合物の溶液を、室温で３時間撹拌する。反応の進行は、実施例２に記載されるように観察される。次いで、反応混合物を１５ｍＬのクロロホルムで希釈し、５％のＮａ_２ＣＯ_３溶液で繰り返し洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−［（３−アセチルアミノプロピル）アミノ］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−１３）を、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを３０：１、１０：１、５：１、２：１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で連続的に単離する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）；２．６８（ｓ，６Ｈ）；３．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．３７−３．５１（ｍ，４Ｈ）；４．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；６．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｄ_２Ｏ 置換可能），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；７．５４−７．６２（２つの重複三重線，２Ｈ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ）；８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）；８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ）；８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；１０．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｄ_２Ｏ 置換可能）。ＭＳ−ＦＡＢ ｍ／ｚ（相対強度，％）：４３４（［Ｍ＋１］^＋，１００）。
化合物は、実施例２に記載されるように、その塩酸塩に変換される。黄色粉末が、収率４５％で得られ、融点は、その強い吸湿性のため測定されない。
［実施例８］

２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−（アセチルアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−１４）、塩酸塩
５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−アミノ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンおよび５ｍＬの無水酢酸／ピリジン（容量で２／１の比）の混合物の溶液を、１００℃で２４時間撹拌する。反応の進行は、実施例２に記載されるように観察される。その後の手順は、実施例７と同様である。
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−（アセチルアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−１４）を、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを３０：１、１０：１、５：１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で連続的に単離する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．４１（ｓ，９Ｈ）；２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；４．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；７．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；９．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）；１３．１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ−ＦＡＢ ｍ／ｚ（相対強度，％）：３７７（［Ｍ＋１］^＋，１００）。
化合物は、実施例２に記載されるように、その塩酸塩に変換される。鮮黄色粉末が、収率２０％、融点２５０〜２５３℃で得られる。
［実施例９］

２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−｛［（２−ジエチルアミノ）エチル］アミノ｝−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（Ｃ−１５５）、二塩酸塩
２ｍＬのピリジン中の５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の２−［２−（ジメチルアミノ）エチロ］−６−クロロ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンおよび１ｍＬのＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンの溶液を、窒素雰囲気下で、６０℃で３０分間撹拌する。反応の進行およびその後の手順は、実施例２に記載されるものと同様である。
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−｛［（２−ジエチルアミノ）エチル］アミノ｝−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（Ｃ−１５５）を、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを１０：１、５：１、次いで、クロロホルム−メタノール−２５％アンモニア溶液を５：１：０．１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で連続的に単離する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ＝１．１５（ｔ，６Η，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．４３（ｓ，６Ｈ），２．７０（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．８７−２．９９（ｍ，４Ｈ）；３．６１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；４．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）；７．５７−７．７１（ｍ，２Ｈ）；８．３７−８．５４（ｍ，３Ｈ）；１０．９３（幅広い三重線，１Ｈ）。ＭＳ−ＦＡＢ ｍ／ｚ（相対強度，％）：４３３（［Ｍ］^＋，１００）。
化合物は、実施例２に記載されるように、その二塩酸塩に変換される。黄色粉末が、収率５６％、融点２６４〜２６６℃で得られる。
［実施例１０］

２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−（Ｎ−ベンジルアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−８）、塩酸塩
１ｍＬのピリジン中の５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の２−［２−（ジメチルアミノ）エチロ］−６−クロロ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンおよび０．５ｍＬのベンジルアミンの溶液を、窒素雰囲気下で、７０〜８０℃で１５０分間撹拌する。反応の進行およびその後の手順は、実施例２に記載されるものと同様である。
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−（Ｎ−ベンジルアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−８）を、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを５：１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で単離する。化合物は、実施例２に記載されるように、その塩酸塩に変換される。黄色っぽい橙色の粉末が、収率６０％、融点２３２〜２３３℃で得られる。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝２．８８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；４．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；７．２４−７．４６（ｍ，６Ｈ）；７．６４−７．８６（ｍ，２Ｈ）；８．２０（ｍ，２Ｈ）；８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．３０（幅広い一重線，１Ｈ）；１０．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。ＭＳ−ＦＡＢ ｍ／ｚ（相対強度，％）：４２４（［Ｍ］^＋，１００）。
［実施例１１］

２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−［２−（２−アミノエチルアミノ）エタノロ］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（Ｃ−１６５）、二塩酸塩
０．７ｍＬのピリジン中の７０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の２−［２−（ジメチルアミノ）エチロ］−６−クロロ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンおよび０．２ｍＬの２−（２−アミノエチルアミノ）エタノールの溶液を、窒素雰囲気下で、５５℃で９０分間撹拌する。反応の進行およびその後の手順は、実施例２に記載されるものと同様である。
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−［２−（２−アミノエチルアミノ）エタノロ］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（Ｃ−１６５）を、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを２０：１、１０：１、５：１、次いで、クロロホルム−メタノール−２５％アンモニア溶液を５：１：０．１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で連続的に単離する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ＝２．３０（ｓ，６Ｈ）；２．５０−２．７０（ｍ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏ 置換可能）；２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；３．５４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；３．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；４．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）；７．５０−７．６５（ｍ，２Ｈ）；８．２０−８．３６（ｍ，３Ｈ）；１１．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｄ_２Ｏ 置換不可能）。ＭＳ−ＦＡＢ ｍ／ｚ（相対強度，％）：４２２（［Ｍ＋１］^＋，１００），３７６（［Ｍ−４５］^＋，２５）。
化合物は、実施例２に記載されるように、その塩酸塩に変換される。鮮黄色粉末が、収率５５％、融点２５４〜２５５℃で得られる。
［実施例１２］

２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）アミノ］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−１２）、塩酸塩
７．５ｍＬのピリジン中の１８０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−アミノ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンおよび３５０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のグリシンエチルエステル塩酸塩および０．３５ｍＬのトリエチルアミンの溶液を、８５〜９０℃で３０分間激しく撹拌する。反応の進行は、実施例２に記載されるように観察される。２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−カルボエトキシメチルアミノ−２．７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンを、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを２０：１、１５：１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で連続的に単離する。単離生成物の収率は、８０％である。
閉口したフラスコ中で、８４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の上で得られた化合物、４，２ｍＬのメタノール、３９ｍｇのＮａＣＮ、および過剰なジメチルアミン（テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｆｙｄｒｏｆｕｒａｎ）溶液）を、５０℃で５時間撹拌する。反応の進行は、実施例２に記載されるように観察される。反応混合物を、減圧下で蒸発させ、残渣を、熱クロロホルムとメタノールの混合物中に溶解する。
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）アミノ］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−１２）を、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを２０：１、次いで、５：１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で単離する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ＝２．４７（ｓ，６Ｈ）；３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；３．０９（ｓ，３Ｈ）；３．１０（ｓ，３Ｈ）；４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；４．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）；７．５０−７．６８（ｍ，２Ｈ）；８．２４（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝９．４Ｈｚ）；８．３０−８．３８（ｍ，２Ｈ）；１１．２０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ−ＦＡＢ：ｍ／ｚ（相対強度，％）：４２０（［Ｍ＋１］^＋，２２），３７５（［Ｍ−４５］，１００）。
化合物は、実施例２に記載されるように、その塩酸塩に変換される。黄色粉末が、収率５０％、融点２６７〜２６９℃で得られる（分解を伴う）。
［実施例１３］

２−［２−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−｛［２−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（Ｃ−１２３）、二塩酸塩
２ｍＬのピリジン中の５０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の２−［２−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−クロロ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンおよび１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−ジアミノプロパンの溶液を、窒素雰囲気下で、７０℃で３０分間撹拌する。反応の進行およびその後の手順は、実施例２に記載されるものと同様である。２−［２−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−｛［２−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（Ｃ−１２３）を、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを１０：１、５：１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で連続的に単離する。化合物は、実施例２に記載されるように、その二塩酸塩に変換される。黄色粉末が、収率４３％、融点２９２〜２９４℃で得られる（分解を伴う）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；２．００（ｍ，２Ｈ）；２．２０（ｓ，６Ｈ）；２．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；２．７８（ｓ，６Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）；７．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；８．１０−８．２１（ｍ，２Ｈ）；８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１０．０５（ｓ，１Ｈ）；１０．６０（ｓ，１Ｈ）；１０．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。ＭＳ−ＦＡＢ ｍ／ｚ（相対強度，％）：４３３（［Ｍ］^＋，１００）。
［実施例１４］

２−（２−モルホリンエチル）−６−アミノ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−４）、塩酸塩
４ｍＬの無水ベンゼン中の２８６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の４−クロロアントラキノン−１−カルボン酸および２８６ｍｇの五塩化リンを、室温で４０分間撹拌する。反応の進行は、実施例２に記載されるように観察される。反応混合物を、減圧下で、無水ベンゼンで繰り返し蒸発させ、次に、沈殿物を、２０ｍＬの無水ベンゼン中に溶解し、８ｍＬのベンゼン中の０．４ｍＬ（３ｍｍｏｌ）の２−（モルホリンエチル）ヒドラジンを、撹拌下で、滴加する。反応の進行は、実施例２に記載されるように観察される。３０分後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、次に、５％のＮａ_２ＣＯ_３溶液および水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。２−（２−モルホリンエチル）−６−クロロ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンを、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを５０：１、次いで、２０：１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で単離する。単離生成物の収率は、５５％である。
閉口したフラスコ中で、０．４ｍＬのＤＭＡ中の４０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の上で得られた化合物および６ｍＬの気体アンモニアで飽和したメタノールの溶液を、６０℃で４時間撹拌する。反応の進行は、実施例３に記載されるように観察される。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を、クロロホルム／エチルエーテルの混合物で希釈し、水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。２−（２−モルホリンエチル）−６−アミノ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−４）を、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを５０：１、２０：１、１０：１、クロロホルム−メタノール−２５％アンモニア溶液を５：１：０．１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で連続的に単離する。化合物は、実施例２に記載されるように、その塩酸塩に変換される。淡黄色粉末が、収率６０％、融点２９２〜２９５℃で得られる。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝３．１０−３．３０（ｍ，２Ｈ）；３．５５−４．１０（ｍ，８Ｈ）；４．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；７．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；７．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；８．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｄ_２Ｏ 部分的に置換可能）；９．６０−９．７０（ｍ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏ 置換可能）；１０．６０−１０．７０（ｍ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏ 置換可能）。ＭＳ−ＦＡＢ ｍ／ｚ（相対強度，％）：３７７（［Ｍ＋１）^＋，１００）。
［実施例１５］

２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−アミノ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−３）、塩酸塩
５ｍＬの無水ベンゼン中の５００ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の４−クロロアントラキノン−１−カルボン酸および５００ｍｇの五塩化リンを、室温で５０分間撹拌する。反応混合物を、減圧下で、無水ベンゼンで２回蒸発させ、次に、沈殿物を、３０ｍＬの無水ベンゼン中に溶解し、撹拌中、１２ｍＬの無水ベンゼン中の０．７ｍＬ（５．５ｍｍｏｌ）の２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）ヒドラジンを滴加する。反応の進行は、実施例２に記載されるように観察される。２０分後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、次に、５％のＮａ_２ＣＯ_３溶液および水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。
２−［３−（ジメチロアミノ）プロピロアミノ］−６−クロロ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］−３，７−シンノリノ−３，７−ジオンを、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを５０：１、２０：１、１０：１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で連続的に単離する。単離生成物の収率は、５５％である。
閉口したフラスコ中で、０．８ｍＬのＤＭＡ中の４８ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の上で得られた化合物および８ｍＬの気体アンモニアで飽和したメタノールの溶液を、６５℃で３時間撹拌する。反応の進行は、実施例３に記載されるように観察される。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を、クロロホルム／エチルエーテルの混合物で希釈し、水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。２−［３（ジメチルアミノ）プロピル］−６−アミノ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−３）を、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを２０：１、１０：１、５：１、クロロホルム−メタノール−２５％アンモニア溶液を５：１：０．１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で連続的に単離する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ＝２．１−２．２７（ｍ，２Ｈ）；２．２７（ｓ，６Ｈ）；２．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；４．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，）；７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；７．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；８．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；９．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）。ＭＳ−ＦＡＢ ｍ／ｚ（相対強度，％）：３４９（［Ｍ＋１］^＋，１００）。
化合物は、実施例２に記載されるように、その塩酸塩に変換される。淡黄色粉末が、収率６０％、融点３０９〜３１１℃で得られる（分解を伴う）。
［実施例１６］

２−［２−（ピペリジンアミノ）エチル］−６−アミノ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］−シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−５）、塩酸塩
１．５ｍＬの無水ベンゼン中の１００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の４−クロロアントラキノン−１−カルボン酸および１００ｍｇの五塩化リンを、室温で４０分間撹拌する。反応混合物を、減圧下で、無水ベンゼンで２回蒸発させ、次に、沈殿物を、４．５ｍＬの無水ベンゼン中に溶解し、０℃で撹拌中、７ｍＬの無水ベンゼン中の０．３ｍＬ（３ｍｍｏｌ）の２−（ピペリジンエチル）ヒドラジンを滴加する。反応の進行は、実施例２に記載されるように観察される。１０分後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、次に、５％のＮａ_２ＣＯ_３溶液および水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。２−（２−ピペリジンエチル）−６−クロロ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンを、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを７０：１、５０：１、２０：１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で連続的に単離する。単離生成物の収率は、２０％である。
閉口したフラスコ中で、０．８ｍＬのＤＭＡ中の４８ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の上で得られた化合物および８ｍＬの気体アンモニアで飽和したメタノールの溶液を、６５℃で３時間撹拌する。反応の進行は、実施例３に記載されるように観察される。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を、クロロホルム／エチルエーテルの混合物で希釈し、次いで、水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。２−（２−ピペリジンエチル）−６−アミノ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−５）を、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを２０：１、１０：１、５：１、クロロホルム−メタノール−２５％のアンモニア溶液を５：１：０．１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で連続的に単離する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ＝１．３６−１．５４（ｍ，２Ｈ）；１．５６−１．７５（ｍ，４Ｈ）；２．５５−２．７５（ｍ，４Ｈ）；２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；４．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；７，０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；８．２７−８．３４（ｍ，１Ｈ）；８．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＭＳ−ＦＡＢ ｍ／ｚ（相対強度，％）：３７５（［Ｍ＋１］^＋，１００）。
化合物は、実施例２に記載されるように、その塩酸塩に変換される。黄色粉末が、収率６０％、融点３１３〜３１５℃で得られる（分解を伴う）。
［実施例１７］

２−（２−ヒドロキシエチル）−６−（２−ジメチルアミノ）エチルアミノ−２Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（Ｃ−１６７）、塩酸塩
６ｍＬの無水ベンゼン中の６００ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）の４−クロロアントラキノン−１−カルボン酸および６００ｍｇの五塩化リンを、室温で４０分間撹拌する。反応混合物を、減圧下で、無水ベンゼンで２回蒸発させ、次に、沈殿物を３０ｍＬの無水ベンゼン中に溶解し、激しく撹拌中、１０ｍＬのテトラヒドロフラン／エタノール（容量で４／１の比）の混合物中の０．６ｍＬの２−（ヒドロキシエチル）ヒドラジンを、１５分間にわたって滴加する。反応の進行は、実施例２に記載されるように観察される。３０分後、溶媒は、減圧下で蒸発させ、残渣を、熱クロロホルム中に溶解し、次いで、少量のシリカゲルを添加し、溶媒を、減圧下で再蒸発させる。
２−（２−ヒドロキシエチロ）−６−クロロ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンを、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを５０：１、２０：１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で連続的に単離する。生成物の収率は、７０％である。
１ｍＬのピリジン中の３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の上で得られた化合物および０．２ｍＬ（０．１５ｍｍｏｌ）の２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルヒドラジンの溶液を、窒素雰囲気下で、４０℃で２０分間撹拌する。反応の進行およびその後の手順は、実施例２に記載されるものと同様である。２−（２−ヒドロキシエチル）−６−（２−ジメチルアミノ）エチルアミノ−２Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（Ｃ−１６７）を、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを２０：１、１０：１、５：１、クロロホルム−メタノール−２５％アンモニア溶液を５：１：０．１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で連続的に単離する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ＝２．４０（ｓ，６Ｈ）；２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；３．５０（ｑ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；４．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）；７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；７．５６−７．７０（ｍ，２Ｈ）；８．３０−８．５０（ｍ，３Ｈ）；１０．９０（ｍ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏ 置換可能）。ＭＳ−ＦＡＢ：ｍ／ｚ（相対強度，％）：３７９（［Ｍ＋１］^＋，１００）。
化合物は、実施例２に記載されるように、その塩酸塩に変換される。黄色粉末が、収率８０％、融点２５２〜２５４℃で得られる（分解を伴う）。
［実施例１８］

２−［２−（ピペリジンアミノ）エチル］−６−（２−ベンジルアミノエチルアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−１７）、二塩酸塩
０．２ｍＬのピリジン中の３６ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の２−（２−ピペリジノエチル）−６−クロロ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンおよび０．１６ｍＬのＮ−ベンジルエチレンジアミンを、窒素雰囲気下で、１１０℃で１時間撹拌する。反応の進行およびその後の手順は、実施例２に記載されるものと同様である。２−［２−（ピペリジンアミノ）エチル］−６−（２−ベンジルアミノエチルアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−１７）を、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを５０：１、２０：１、１０：１、５：１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で連続的に単離する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ＝１．３９−１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．５６−１．７５（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．９２−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；３．９２（ｓ，２Ｈ）；４．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），７．１６−７．４３（ｍ，７Ｈ），７．５８−７．７６（ｍ，２Ｈ），８．３６−８．５４（ｍ，２Ｈ），１１．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）。ＭＳ−ＦＡＢ ｍ／ｚ（相対強度，％）：５０８（［Ｍ＋１］^＋，１００）。
化合物は、実施例２に記載されるように、その二塩酸塩に変換される。濃黄色粉末が、収率６５％、融点２５５〜２５７℃で得られる。
［実施例１９］

６−（２−ジエチルアミノエチロアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−１８）、塩酸塩
２ｍＬの無水ベンゼン中の２００ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の４−クロロアントラキノン−１−カルボン酸および２００ｍｇの五塩化リンを、室温で撹拌して、透明な溶液を得る。次に、８ｍＬの無水ベンゼンの混合物に添加する。反応混合物を含むフラスコを氷浴中に挿入し、０．４ｍＬの８０％ヒドラジンをゆっくりと滴加する。ベンゼンを、減圧下で蒸発させ、次いで、残渣にアンモニアを添加する。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。収率７８％、融点３１６〜３１７℃である、６−クロロ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンが、茶色粉末として得られる。
０．６ｍＬのピリジン中の１００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の上で得られた化合物および０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンを、窒素雰囲気下で、１００℃で５時間撹拌する。反応の進行は、実施例２に記載されるように観察される。反応混合物を、クロロホルム／エチルエーテルの混合物で希釈し、過剰なアミンを除去するために、塩酸の希釈溶液で洗浄し、次に、水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。６−（２−ジエチルアミノエチロアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−１８）を、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを５０：１、２０：１、１０：１、５：１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で連続的に単離する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．１４（ｔ，６Η，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．６５−２．７６（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．５１−３．６０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；７．１９−７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；７．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；７．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；８．３２−８．４７（ｍ，３Ｈ），１０．９（ｔ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏ 置換可能），１１．３０（幅広い一重線，１Ｈ）。ＭＳ−ＦＡＢ ｍ／ｚ（相対強度，％）：３６３（［Ｍ＋１］^＋，１００）。
化合物は、実施例２に記載されるように、その塩酸塩に変換される。濃黄色粉末が、収率３５％、融点２１５〜２１７℃で得られる。
［実施例２０］

６−（２−ベンジルアミノエチロアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−１０）、塩酸塩
１ｍＬのピリジン中の１００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンおよび０．５ｍＬのＮ−ベンジルエチレンジアミンを、窒素雰囲気下で、１０４℃で５時間撹拌する。反応の進行は、実施例２に記載されるように観察される。その後の手順は、実施例１９に記載されるものと同様である。６−（２−ベンジロアミノエチロアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリノ−３，７−ジオン（ＰＤＺ−１０）を、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを５０：１、２０：１、１０：１、５：１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で連続的に単離する。
化合物は、実施例２に記載されるように、その塩酸塩に変換される。黄色粉末が、収率２０％、融点２０２〜２０３℃で得られる。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ３，２５（幅広い一重線，２Η），３，９６（ｄ，２Η，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７，０Ｈｚ），７．５７−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．８５（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８，３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；９，５２（幅広い一重線，１Ｈ，ＮＨ，Ｄ_２Ｏ 置換可能），１０，８２（ｄ，１Ｈ，ＮＨ，Ｄ_２Ｏ 置換可能，Ｊ＝６，１Ｈｚ），１３，２８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ，Ｄ_２Ｏ 置換可能）。ＭＳ−ＦＡＢ ｍ／ｚ（相対強度，％）：３９６（［Ｍ］^＋，１００）。
［実施例２１］

６−（２−ブチルアミノエチルアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−９）、塩酸塩
１ｍＬのピリジン中の１００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンおよび０．５ｍＬのＮ−ブチルエチレンジアミンを、窒素雰囲気下で、１０４℃で５時間撹拌する。反応の進行は、実施例２に記載されるように観察される。その後の手順は、実施例１９に記載されるものと同様である。６−（２−ブチロアミノエチロアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンナリノ−３，７−ジオン（ＰＤＺ−９）を、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを５０：１、２０：１、１０：１、５：１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で連続的に単離する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２９−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．９５（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ）；７．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；８．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）；９．０９（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏ 置換可能），１０．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９７Ｈｚ），１３．２５（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏ 置換可能）。ＭＳ−ＦＡＢ ｍ／ｚ（相対強度，％）：３６３（［Ｍ＋１］^＋，１００）。
化合物は、実施例２に記載されるように、その塩酸塩に変換される。黄色粉末が、収率６８％、融点２０３〜２０５℃で得られる。
［実施例２２］

６−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］アミノ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（Ｃ−１３１）、塩酸塩
１ｍＬのピリジン中の１３０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンおよび０．４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−ジアミノプロパンの溶液を、窒素雰囲気下で、１００℃で２１０分間撹拌する。反応の進行は、実施例２に記載されるように観察される。その後の手順は、実施例１９に記載されるものと同様である。
６−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］アミノ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（Ｃ−１３１）を、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを１０：１、次いで、５：１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で単離する。化合物は、実施例２に記載されるように、その塩酸塩に変換される。濃黄色粉末が、収率６３％、融点３１２〜３１３℃で得られる（分解を伴う）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝２．００−２．２０（ｍ，２Ｈ）；２．７８（ｓ，３Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ）；３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ）；７，５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；７．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ）；８．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１０．４０（ｍ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏ 置換不可能）；１０．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｄ_２Ｏ 置換不可能）；１３．２０（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏ 置換不可能）。ＭＳ−ＦＡＢ ｍ／ｚ（相対強度，％）：３４９（［Ｍ＋１］，１００）。
［実施例２３］

２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−１５）、塩酸塩
２ｍＬの無水ベンゼン中の１２５ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）の９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロ−１−アントラセンカルボン酸および１５０ｍｇの五塩化リンの懸濁液に、室温で１時間撹拌する。反応混合物を、減圧下で蒸発させる。残渣に、５ｍＬの無水ベンゼンを添加し、次に、１０分間、３ｍＬのベンゼン中の０．１５ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）の２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルヒドラジンを添加し、室温で１時間撹拌する。反応の進行およびその後の手順は、実施例２に記載されるものと同様である。２−［２−（ジメチルアミノ）エチロ］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（ＰＤＺ−１５）を、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを２０：１、次いで、５：１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で連続的に単離する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ＝２．４９（ｓ，６Ｈ）；３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；４．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；７．６４（ｍ，１Ｈ）；７．７８（ｍ，１Ｈ）；７．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；８．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝５．０，Ｊ_２＝１．５Ｈｚ）；８．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝５．１Ｈｚ，Ｊ_２＝１．３Ｈｚ）；８．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ−ＦＡＢ ｍ／ｚ（相対強度，％）：３２０（［Ｍ＋１］^＋，１００）。
化合物は、実施例２に記載されるように、その塩酸塩に変換される。黄色粉末が、収率５３％、融点２６９〜２７０℃で得られる（分解を伴う）。
［実施例２４］

２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−クロロ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン
２０ｍＬのｍ−クロロトルエン中の５ｇの無水フタル酸および１０ｇのＡｌＣｌ_３の溶液を、室温で４時間撹拌する。１５０分後、反応混合物が濃厚になる場合は、２０ｍＬのｍ−クロロトルエンを添加する。温度を徐々に７０〜７５℃まで上昇させ、撹拌をさらに６時間継続する。次に、反応混合物に、冷却後、１００ｍＬの水を添加し、過剰なｍ−クロロトルエンを減圧下で蒸発させる。得られた橙色の沈殿物を熱湯で２回処理し、残渣をＮａＨＣＯ_３の希釈溶液で加熱し、溶液を濾過する。濾液を冷却し、希塩酸を添加し、所望の生成物：２−（４−クロロ−２−メチルベンゾイル（ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｉｌｏ））安息香酸および２−（２−クロロ−２−メチルベンゾイル（ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｉｌｏ））安息香酸の２つの異性体の混合物を沈殿する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝２．５０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）；２．５４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）；７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．４０−７．４８（ｍ，４Ｈ）；７．６１−７．６８（ｍ，４Ｈ）；７．８５−７．９３（ｍ，２Ｈ）；１３．２２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
５ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）の上で得られた異性体の混合物および１４ｍＬの２０％発煙硫酸の溶液を、１００℃で９０分間撹拌する。次いで、反応混合物を冷却し、氷上に注ぐ。得られた灰色固体を濾過し、水で洗浄し、次に、ＮａＯＨの溶液中に溶解する。不溶性部分を分離し、濾液に、希塩酸を添加し、２つの異性体：３−クロロ−１−メチル−アントラキノンおよび１−クロロ−３−メチル−アントラキノンの混合物を沈殿する。
０．１ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のその異性体の混合物、０．６ｍＬの水、および３．６９ｍＬの９８％ Ｈ_２ＳＯ_４を、２０℃で撹拌して、透明な溶液を得る。温度を徐々に７０℃まで上昇させ、撹拌をさらに２時間継続する。次いで、０．２６４ｇのＭｎＯ_２を添加し、撹拌をさらに２時間継続する。次いで、反応混合物を冷却させ、氷上に注ぎ、沈殿した固体を分離し、水で洗浄し、次に、アンモニア溶液中に溶解する。得られた懸濁液を濾過し、希塩酸の添加により、３−クロロ−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロ−１−アントラセンカルボン酸および１−クロロ−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロ−３−アントラセンカルボン酸の混合物を沈殿する。
５ｍＬの無水ベンゼン中の５００ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の３−クロロ−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロ−１−アントラセンカルボン酸／１−クロロ−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロ−３−アントラセン−カルボン酸の混合物および５００ｍｇの五塩化リンを、４０℃で４０分間撹拌する。反応混合物を、減圧下で、５ｍＬのベンゼンで２回蒸発させ、次に、沈殿物を３０ｍＬの無水ベンゼン中に溶解し、２０分間撹拌中、１２ｍＬのベンゼン中の０．６ｍＬ（４．５ｍｍｏｌ）の２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルヒドラジンを滴加する。反応をさらに１５分間継続し、次に、５０ｍＬのクロロホルムを添加し、溶液を５％のＮａ_２ＣＯ_３溶液および水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−クロロ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンを、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを５０：１、２０：１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で連続的に単離する。単離生成物の収率は、４７％であり、融点は１６９〜１７２℃である。
^１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ_６Ｄ_６）δ＝２．１６（ｓ，６Η，２×ＣＨ_３）；２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；８．３９−８．４０（ｍ，２Ｈ）；８．４８（ｓ，１Ｈ）。
［実施例２５］

２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（Ｃ−１６９）、二塩酸塩
１ｍＬのピリジン中の８０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−クロロ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン、１０ｍｇのＣｕＣｌ、および０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンを、窒素雰囲気下で、１４２℃で３時間撹拌する。反応の進行は、実施例３に記載されるように観察される。その後の手順は、実施例２に記載されるものと同様である。２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（Ｃ−１６９）を、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを５０：１、３０：１、１０：１、５：１、次いで、クロロホルム−メタノール−２５％アンモニア溶液を５：１：０．１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で連続的に単離する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ＝１．１３（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．４２（ｓ，６Ｈ）；２．７５（ｑ，４Ｈ，Ｊ_１＝６．７Ｈｚ，Ｊ_２＝２Ｈｚ）；２．９０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ）；３．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ_１＝５．１Ｈｚ，Ｊ_２＝２．１Ｈｚ）；４．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；５．８５（ｓ，１Ｈ）；７．５５−７．７０（ｍ，３Ｈ）；７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。ＭＳ−ＦＡＢ ｍ／ｚ（相対強度，％）：４３４（［Ｍ＋１］^＋，１００）。
化合物は、実施例２に記載されるように、その二塩酸塩に変換される。黄色粉末が、収率１８％、融点１０８〜１１０℃で得られる。
［実施例２６］

２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（２−アミノエチロアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（Ｃ−１７０）、二塩酸塩
１ｍＬのピリジン中の８０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−クロロ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン、１０ｍｇのＣｕＣｌ、および０．５ｍＬの１，２−ジアミノエタンを、窒素雰囲気下で、１１２℃で３時間撹拌する。反応の進行は、実施例３に記載されるように観察される。その後の手順は、実施例２に記載されるものと同様である。２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（２−アミノエチロアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン（Ｃ−１７０）を、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを５０：１、３０：１、１０：１、５：１、次いで、クロロホルム−メタノール−２５％アンモニア溶液を５：１：０．１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で連続的に単離する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ＝２．３７（ｓ，６Ｈ）；２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；３．４０（ｍ，２Ｈ）；４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）；５．５０（ｓ，１Ｈ）；７．４４−７．７２（ｍ，３Ｈ）；７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）ｐｐｍ。ＭＳ−ＦＡＢ ｍ／ｚ（相対強度，％）：３７８（［Ｍ＋１］^＋，１００）。
化合物は、実施例２に記載されるように、その二塩酸塩に変換される。黄色粉末が、収率１８％、融点２８５〜２８８℃で得られる。
［実施例２７］

２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（２−ベンジルアミノ）エチルアミノ］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリノ−３，７−ジオン（Ｃ−１７１）、二塩酸塩
１ｍＬのピリジン中の５０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−クロロ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン、８ｍｇのＣｕＣｌ、および０．５ｍＬのＮ−ベンジルエチレンジアミンを、窒素雰囲気下で、１５６℃で４時間撹拌する。反応の進行は、実施例３に記載されるように観察される。その後の手順は、実施例２に記載されるものと同様である。２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（２−ベンジルアミノ）エチルアミノ］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリノ−３，７−ジオン（Ｃ−１７１）を、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを５０：１、３０：１、１０：１、５：１、次いで、クロロホルム−メタノール−２５％アンモニア溶液を５：１：０．１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で連続的に単離する。融点１０９〜１１１℃。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ＝２．４２（ｓ，６Ｈ）；２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；３．１０（ｓ，２Ｈ）；３．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；４．０３（ｓ，２Ｈ）；４．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；７．３４（ｍ，５Ｈ）；７．４３（ｓ，３Ｈ）；７．７２（ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。ＭＳ−ＦＡＢ ｍ／ｚ（相対強度，％）：４６８（［Ｍ＋１］^＋，１００）。
化合物は、実施例２に記載されるように、その二塩酸塩に変換される。黄色粉末が、収率１５％で得られる。
［実施例２８］

ビス−２，６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｈ］インダゾロ［５，４，３−ｄｅｆ］シンノリン−５−オン（Ｃ−１６３）、塩酸塩
２ｍＬのＤＭＳＯ中の１８０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−クロロ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンおよび０．１５ｍＬのクロロホルムの懸濁液に、９０℃で激しく撹拌し、０．５ｍＬ（３．７５ｍｍｏｌ）の２−（ジメチルエチル）ヒドラジンを滴加する。反応の進行は、実施例２に記載されるように観察される。８０分後、その後の手順は、実施例２に記載されるものと同様である。ビス−２，６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｈ］インダゾロ［５，４，３−ｄｅｆ］シンノリン−５−オン（Ｃ−１６３）を、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノールを５０：１、２０：１、５：１、２：１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で連続的に単離する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．３０（ｓ，６Ｈ）；２．４５（ｓ，６Ｈ）；３．００（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；４．７０Ｉ４．７５（２つの重複三重線，４Ｈ）；７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；８．３０（ｄ，１Ｈ Ｊ＝８．９Ｈｚ）；８．３５（ｍ，１Ｈ）；８．７０−８．８０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ−ＦＡＢ：ｍ／ｚ（相対強度，％）；４０３（［Ｍ＋１］^＋，１００），３５７（［Ｍ−４５］，３０）。
化合物は、実施例２に記載されるように、その二塩酸塩に変換される。黄色っぽい橙色の粉末は、収率４０％、融点２４３．５〜２４５℃で得られる。
［実施例２９］

２，７−ビス−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２，７−ジヒドロベンゾ［ｈ］フタラジノ［７，８，１−ｄｅｆ］シンノリン−３，６−ジオン（ＣＰ−４）、二塩酸塩
５ｍＬの無水ベンゼン中の２００ｍｇ（０．７ｍＭ）の９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロ−１，４−アントラセンジカルボン酸および４００ｍｇの五塩化リンの懸濁液に、１時間還流する。反応混合物を、減圧下で蒸発させ、次いで、１０ｍＬのベンゼン中の０．８ｍＬの２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルヒドラジンを９０℃で滴加する。反応の進行は、実施例２に記載されるように観察される。反応混合物を減圧下で蒸発させ、次に、クロロホルムで希釈し、ＮａＨＣＯ_３溶液および水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。２，７−ビス−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２，７−ジヒドロベンゾ［ｈ］フタラジノ［７，８，１−ｄｅｆ］シンノリン−３，６−ジオン（ＣＰ−４）を、実施例２に記載されるように、クロロホルム−メタノール−２５％アンモニア溶液を１５０：１５：１の溶媒系で、カラムクロマトグラフィー上で単離する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＣｌ_３）δ＝１．１０（ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．７２（ｑ，８Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；３．１０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；４．６０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．６６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）；８．５７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）；８．６０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ−ＦＡＢ：ｍ／ｚ（相対強度，％）；４８６（［Ｍ］^＋，１００）。
化合物は、実施例２に記載されるように、その二塩酸塩に変換される。黄色粉末が、収率３０％、融点２７５〜２７６℃で得られる。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）
   の非対称に置換されたアントラピリダゾン誘導体であって、
   式中、
   Ｘは、酸素または窒素原子であり、
   Ｘが酸素原子であるとき、アントラピリダゾンは、式（ＩＡ）
   によって表され、
   式中、３つの置換基Ｒ^１、Ｒ^２、またはＲ^３のうちの１つは水素原子であるが、残りの２つは、水素原子ではない場合、以下の意味を有し、
   Ｒ^１は、（ＣＨ_２）_ｑ−ＯＨまたは−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｒ^５であり、
   式中、
   ｑ＝２または３であり、
   Ｒ^４およびＲ^５は同じであり、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルを意味するか、
   または
   Ｒ^４およびＲ^５は、２位でそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジン、ピペリジン、またはモルホリン環等のさらなる窒素または酸素原子を任意に含有する６員環式環を形成し、
   Ｒ^２は、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｙ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ^６であり、
   式中、
   ｍ＝０、１、２、または３であり、
   ｎ＝０または１であり、
   ｐ＝０、１、または２であり、
   Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ^７）−であり、
   Ｒ^６は、Ｈ、−ＯＨ、またはフェニルであり、
   Ｒ^７は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、
   Ｒ^３は、水素原子または−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^８）−Ｒ^９部分であり、
   式中、
   ｒ＝１、２、または３であり、
   Ｒ^８およびＲ^９は、同じであるかまたは異なり、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換されるフェニルであり、
   但し、
   Ｒ^１が−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２（ｑ＝２およびＲ^４＝Ｒ^５＝ＣＨ_３）であるとき、Ｒ^２は、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２でも−ＮＨ_２でもなく（ｍ≠０、ｎ≠１、Ｒ^６≠Ｈ、およびＲ^７≠Ｈ）、
   Ｘが窒素原子であるとき、式（Ｉ）中の、
   Ｒ^３は、Ｈであり、
   Ｒ^２が窒素原子に結合し、一緒になって、式（ａ）または（ｂ）によって表される基を形成し、
   Ｒ^１およびＲ^１０は、同じであり、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
   Ｒ^１およびＲ^１１は、同じであり、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２であり、
   したがって、アントラピリダゾンは、式（ＩＢ）または（ＩＣ）を有する、誘導体、
   ならびにその薬学的に許容される塩。
2. Ｘは、酸素原子を表し、
   Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
   Ｒ^２は、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｙ）_ｎ−（ＣＨ_２）ｐ−Ｒ^６であり、
   式中、
   ｍ＝０、１、２、または３であり、
   ｎ＝０、１であり、
   ｐ＝０、１、２であり、
   Ｙは、−Ｎ（Ｒ^７）−であり、
   Ｒ^６は、水素原子または−ＯＨであり、
   Ｒ^７は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、
   Ｒ^３は、水素原子である、請求項１に記載の式（ＩＡ）のアントラピリダゾン誘導体。
3. Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｒ^５であり、
   式中、
   ｑ＝２または３であり、
   Ｒ^４およびＲ^５は、２位でそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジン、ピペリジン、またはモルホリン環等のさらなる窒素または酸素原子を含む可能性がある６員環式環を形成し、
   Ｒ^２は、−ＮＨ−（ＣＨ_２−）_ｍ−（Ｙ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ^６であり、
   式中、
   ｍ＝０、１、２、または３であり、
   ｎ＝０、１であり、
   ｐ＝０、１、２であり、
   Ｙは、−Ｎ（Ｒ^７）−基であり、
   Ｒ^６は、水素原子または−ＯＨであり、
   Ｒ^７は、水素原子または−ＣＨ_３であり、
   Ｒ^３は、Ｈである、請求項１に記載の式（ＩＡ）のアントラピリダゾン誘導体。
4. Ｒ^１は、Ｈであり、
   Ｒ^２は、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｙ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ^６であり、
   式中、
   ｍ＝０、１、２、または３であり、
   ｎ＝０または１であり、
   ｐ＝０、１、または２であり、
   Ｙは、−Ｎ（Ｒ^７）−であり、
   Ｒ^６は、水素原子または−ＯＨであり、
   Ｒ^７は、水素原子または−ＣＨ_３であり、
   Ｒ^３は、Ｈである、請求項１に記載の式（ＩＡ）のアントラピリダゾン誘導体。
5. Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
   Ｒ^２は、Ｈであり、
   Ｒ^３は、水素原子または−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^８）−Ｒ^９であり、
   式中、
   ｒ＝２であり、
   Ｒ^８およびＲ^９は、同じであるかまたは異なり、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＣ_１−Ｃ_３フェニルを意味する、請求項１に記載の式（ＩＡ）のアントラピリダゾン誘導体。
6. ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン、
   ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−［２−（アミノエチル）アミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン、
   ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−（Ｎ−メチルアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン、
   ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−｛［２−（エチルアミノ）エチル］アミノ｝−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン、
   ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン、
   ２−［２−（ジメチロアミノ）エチル］−６−［（３−アセチロアミノプロピル）アミノ］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリノ−３，７−ジオン、
   ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−（アセチルアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン、
   ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−｛［（２−ジエチルアミノ）エチル］アミノ｝−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン、
   ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−（Ｎ−ベンジルアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン、
   ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−［２−（２−アミノエチルアミノ）エタノロ］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン、
   ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−［（Ｎ，Ｎ−ジメチロアセトアミド）アミノ］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン、
   ２−［２−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−｛［２−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン、
   ２−（２−モルホリンエチル）−６−アミノ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン、
   ２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−アミノ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン、
   ２−［２−（ピペリジンアミノ）エチロ］−６−アミノ−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン、
   ２−（２−ヒドロキシエチル）−６−（２−ジメチルアミノ）エチルアミノ−２Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン、
   ２−［２−（ピペリジンアミノ）エチル］−６−（２−ベンジルアミノエチルアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン、
   ６−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン、
   ６−（２−ベンジルアミノエチルアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン、
   ６−（２−ブチルアミノエチルアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン、
   ６−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］アミノ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン、
   ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン、
   ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン、
   ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（２−アミノエチルアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン、
   ［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（２−ベンジルアミノ）エチルアミノ］−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオン
   ビス−２，６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｈ］インダゾロ［５，４，３−ｄｅｆ］シンノリン−５−オン、
   ２，７−ビス−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２，７−ジヒドロベンゾ［ｈ］フタラジノ［７，８，１−ｄｅｆ］シンノリン−３，６−ジオンを含む群から選択される請求項１に記載のアントラピリダゾン誘導体、
   ならびにそれらの薬学的に許容される塩。
7. 式
   によって表される２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−｛［２−（メチルアミノ）エチロ］アミノ｝−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンである、請求項１に記載のアントラピリダゾン。
8. 式
   によって表される２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−（２−アミノエチルアミノ）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］シンノリン−３，７−ジオンである、請求項１に記載のアントラピリダゾン。
9. 式
   によって表されるビス−２，６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｈ］インダゾロ［５，４，３−ｄｅｆ］シンノリン−５−オンである、請求項１に記載のアントラピリダゾン。
10. 式
    によって表される２，７−ビス−［２−（ジエチルラミノ）エチル］−２，７−ジヒドロベンゾ［ｈ］フタラジノ［７，８，１−ｄｅｆ］シンノリン−３，６−ジオンである、請求項１に記載のアントラピリダゾン。
11. 腫瘍細胞、特に多剤耐性のものに対する活性を示す薬剤として使用される、請求項１に記載の式（Ｉ）のアントラピリダゾン誘導体。
12. これまで使用された化学療法剤、特に、アントラサイクリンおよびミトキサントロンのようなアントラキノン系に対する耐性が構築されている、腫瘍性疾患のそのような腫瘍患者における治療において薬剤として使用される、請求項１に記載の式（Ｉ）のアントラピリダゾン誘導体。
13. Ｐ−ｇｐ、ＢＣＲＰ、およびＭＲＰ等の幾つかの種類の輸出タンパク質を同時に過剰発現することから生じると診断された耐性を有する患者の治療において、他の化学療法剤と一緒に使用される、請求項１に記載の式（Ｉ）のアントラピリダゾン誘導体。
14. 薬学的に許容される担体および／または補助物質と一緒に、治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）のアントラピリダゾンを活性物質として含む、薬学的製剤。
15. 患者、特に、ヒトの治療方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）のアントラピリダゾンを、そのような治療を必要とする前記個人に投与することを含む、方法。