KR20140027995A - 세포증식억제제로서의 비대칭 치환된 안트라피리다존 유도체 - Google Patents

세포증식억제제로서의 비대칭 치환된 안트라피리다존 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온의 신규한 비대칭 치환된 유도체 및 종양 세포, 특히 다약제 내성(MDR)을 지니는 세포에 대해 활성을 나타내는 세포증식억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 일반적인 화학식 (I)로 묘사된 2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온의 유도체에 관한 것이다:

Description

세포증식억제제로서의 비대칭 치환된 안트라피리다존 유도체{ASYMMETRICALLY SUBSTITUTED ANTHRAPYRIDAZONE DERIVATIVES AS CYTOSTATICS}
본 발명은 2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온의 신규한 비대칭 치환된 유도체 및 종양 세포, 특히 다약제 내성(MDR)을 지니는 세포에 대해 활성을 나타내는 세포증식억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 안트라피리다존 유도체로서 추가로 명명된, 화학식 (I)로 묘사된 2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온의 유도체에 관한 것이다.
안트라퀴논의 합성 유도체 및 유사체는 가치있는 세포증식억제제의 그룹이다. 개발된 이러한 유형의 화합물 중에서, 국제일반명 (INN) 미톡산트론(mitoxantrone)으로 알려진 1,4-디하이드록시-5,8-비스[2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸아미노]-9,10-안트라세노디온은 항종양 약물로서 임상적으로 사용되고 있다. 그러나, 종양 세포의 다약제 교차 내성 (MultiDrug Resistance - MDR) 표현형의 출현은 미톡산트론을 포함하여 화학적 및 기능적으로 관련이 없는 것까지 항종양 약물의 치료적 효능의 손실을 초래하였다.
MDR의 현상은 세포증식억제제와 같은 세포 생체이물로부터 유출되는 막 단백질을 코딩하는 유전자의 과발현에 의존적이며, 이에 따라 세포에서 약물의 치료 농도의 유지를 방해한다. 그 중에서 그러한 당단백질 타입 단백질의 3개 그룹이 발견되었는데, MDR-1 (소위 P-gp), BCRP 단백질 및 MRP 단백질 그룹이다. 이러한 단백질은 이들과 상호작용하는 세포증식억제제에 대한 이들의 기질 스펙트럼에 있어서 상이하다. 그러나, 이러한 스펙트럼은 매우 광범하며 항종양 화학치료제의 다수의 구조 그룹을 포함한다.
다약제 내성의 현상은 안트라퀴논기 약물을 또한 포함하는, 내성 세포에 활성인 신규한 세포증식억제제를 연구할 필요성을 유발한다. 이러한 화합물을 설계하기 위한 상이한 전략이 개발되었다 (E. Borowski et al., Acta Biochim. Polon. 52, 609, 2005). 가장 유망한 전략은 MDR 현상의 원인이 되는 단백질의 빈약한 기질인 화합물의 설계에 관한 것이다. 이러한 전략은 약물 선택성을 개선시키고 부작용을 감소시킬 최적의 기회를 제공한다. 그러나 MDR 단백질의 매우 광범한 기질 스펙트럼을 고려하면, 이러한 연구의 효과는 오늘날까지 만족스럽지 못하다. 5-플루오로우라실로서의 항대사산물은 천연 대사산물 우라실과의 구조적 유사성으로 인해 MDR 폼프(pomps)를 유출시키는 생체이물에 의해 인지될 수 없는 것으로 밝혀졌다. 단지 소수의 그 밖의 항종양 약물은 MDR 폼프에 대해 오히려 빈약한 기질인 것으로 나타났다. 한 가지 중요한 예외는 탁솔인데, 이것은 MDR-1 폼프 기질이지만 MRP 폼프의 기질은 아니어서 이러한 폼프의 과발현을 지니는 종양 세포에 대해 활성을 나타낸다.
안트라퀴논의 유사체 및 유도체인 세포증식억제제의 중요한 그룹 중에서, 이들 중 어떤 것도 약물 내성 종양의 치료를 위해 아직 임상 실시에 도입되지 않았다.
지금까지, 합성된 미톡산트론 유사체 및 유도체 중에서, 안트라퀴논 모이어티에 융합된 추가의 헤테로사이클릭 고리를 지니는 화합물은 내성 세포에 관해 다소의 활성을 나타낸다. 이들은 발색단 시스템에 융합된 피라졸 고리 (H. Showalter et al., Anti-Cancer Drug Design 1, 73, 1986), 피리딘 고리 (P. Krapcho et al., J. Med. Chem., 37, 823, 1994), 피리다존 고리 (C. Gandolfii, J. Med. Chem. 38, 526, 1995), 피리미딘 고리 (B. Stefanska et al., J. Med. Chem. 36, 38, 1993) 또는 피리다존 고리, 즉 안트라피리다존 유도체 (B. Stefanska et al., Bioorg. Med. Chem., 11, 561, 2003)를 지니는 화합물이다.
문헌[Bioorg. Med. Chem., 11, 561, 2003]에 기재된 안트라피리다존 중에서, 2- 및 6-위치가 디메틸아미노에틸 또는 피페리딘에틸 모이어티로 비대칭 2-치환된 유도체가 기재되어 있다. 또한 2-위치가 디메틸아미노에틸기로 그리고 6-위치가 피페리딘에틸기로 비대칭 치환된 한 화합물이 기재되었다. 이러한 유도체 중 일부는 뮤린 백혈병 L1210 세포 및 인간 K562와 같은 선택된 종양 세포에 대해 다소의 시험관내 세포독성 활성을 나타내었으나, 인간 백혈병 K562/DX의 다약제 내성 서브라인에 대해서는 낮은 활성을 나타내었다. 고형 종양의 세포에 대한 이러한 화합물의 활성에 대한 데이터는 존재하지 않는다.
문헌[Dzieduszycka's et al. publication, Polish J. Chem., 81, 535, 2007]에서, 이미다졸 또는 프탈라진 시스템을 형성하는 추가 고리를 지니는 펜타사이클릭 안트라피리다존 유사체의 합성이 기재되었으나, 수득된 화합물의 생물학적 특성에 대한 데이터는 제시되지 않았다.
비대칭 치환된 안트라피리다존 유도체인 본 발명에 따른 신규한 화합물은 다약제 내성 종양 세포에 대해 현저한 세포독성 활성을 나타낸다. 안트라피리다존 유사체 및 유도체가 빈약한 MDR 유출 단백질 기질이라는 사실로부터 안트라피리다존 유사체 및 유도체 중에서 이러한 활성이 초래된다는 것은 최초로 발견된 것이다. 상기 언급된 대로, 이것은 세포로부터 폼프 유출 세포증식억제의 활성에 반대작용하는 유리한 메카니즘이다. 이러한 방식의 활성을 지니는 안트라피리다존 유도체, 특히 비대칭 치환된 유도체는 지금까지 알려진 바 없다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 (I)로 묘사되는 비대칭 치환된 안트라피리다존 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 산소 또는 질소 원자이고,
X가 산소 원자일 때, 안트라피리다존은 하기 화학식 (IA)로 제공되며:
Figure pct00002
상기 식에서, 3개의 치환기 R1, R2 또는 R3 중 하나는 수소 원자인 한편, 나머지 2개는, 수소 원자가 아닌 경우, 일단 다음 의미를 지니는데,
R1은 (CH2)q-OH 또는 -(CH2)q-N(R4)-R5이고
(여기서,
q = 2 또는 3이고;
R4 및 R5는 동일하게 C1-C3-알킬을 의미하거나,
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 2 위치의 질소 원자와 함께 추가 질소 또는 산소 원자를 함유하거나 함유하지 않은 6원 사이클릭 고리, 예컨대 피페라진, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성한다),
R2는 -NH-(CH2)m-(Y)n-(CH2)p-R6이고
(여기서,
m = 0, 1, 2 또는 3이고,
n = 0 또는 1이고,
p = 0, 1 또는 2이고,
Y는 -C(O)- 또는 -N(R7)-이고,
R6은 H, -OH 또는 페닐이고,
R7은 수소 원자 또는 C1-C3-알킬이다),
R3은 수소 원자 또는 -NH-(CH2)r-N(R8)-R9 모이어티이고
(여기서,
r = 1, 2 또는 3이고,
R8 및 R9는 동일하거나 상이하며 독립적으로 H, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알킬로 치환된 페닐이다),
단, R1이 -(CH2)2N(CH3)2 (q=2 및 R4=R5=CH3)일 때, R2는 -(CH2)2N(CH3)2나 -NH2가 아니며 (m≠0, n≠1, R6≠H 및 R7≠H);
X가 질소 원자일 때, 화학식 (I)에서
R3은 H이고,
R2는 질소 원자에 부착되어 함께 하기 화학식 (a) 또는 (b)로 나타낸 그룹을 형성하고
Figure pct00003
R1 및 R10은 동일하게 -(CH2)2N(CH3)2이고,
R1 및 R11은 동일하게 -(CH2)2N(CH2CH3)2이므로,
안트라피리다존은 하기 화학식 (IB) 또는 (IC)를 지닌다:
Figure pct00004
.
화학식 (I)의 안트라피리다존 유도체는 상이한 유출 펌프, MDR-1, BCRP 및 MRP을 과발현시키는 표준 세포주뿐 아니라 환자의 상이한 조직 및 기관으로부터 유래된 광범한 스펙트럼 내성 세포주을 포함하는 다약제 내성 (MDR) 종양 세포에 관해 현저한 세포증식억제 활성을 나타낸다.
본 발명에 따른 안트라피리다존 유도체는 MDR 내성 종양 세포에 대해 활성을 나타내는 잠재적인 약제이다.
그로 인해, 본 발명은 종양 세포, 특히 다약제 내성 세포에 대해 활성을 나타내는 약제로서 사용되는 화학식 (I)의 추가의 안트라피리다존 유도체를 제공한다.
특히, 본 발명은 이전에 사용된 화학치료제, 특히 안트라사이클린 및 미톡산트론과 같은 안트라퀴논 화학치료제에 대해 내성이 생긴 종양과 환자에서 신생물 질환을 치료하기 위한 약제로서 사용되는 화학식 (I)의 안트라피리다존 유도체를 제공한다.
본 발명은 P-gp, BCRP 및 MRP와 같은 유출 단백질의 과발현으로 인한 내성을 포함하는, 이전에 사용된 화학치료제에 내성을 지니는 신생물 질환 환자의 치료에서 다른 화학치료제와 함께 사용되는 약제로서의 화학식 (I)의 추가의 안트라피리다존 유도체를 제공한다. 안트라피리다존 유도체는 특히 P-gp 및 BCRP 단백질의 과발현을 지니는 종양 세포에 대해 활성이지만, MRP 단백질의 과발현을 지니는 종양 세포에 대해서는 덜 활성이다. 이 경우에는 안트라피리다존 유도체 및 MRP 단백질의 과발현으로 인한 종양 세포에 활성인 탁소이드를 이용한 병용 치료가 유리할 것으로 보인다. 하나의 약학적 제형에 안트라피리다존 및 탁소이드를 조합시켜 MRP 단백질의 과발현으로 인한 내성과 함께, 광범한 내성 스펙트럼을 포함하는 종양 세포에 대해 세포증식억제 활성을 나타내는 것이 가능하다.
비록 안트라피리다존 유도체 (I)을 그 자체로서 환자에게 투여할 수 있으나, 이들은 주어진 임상 병증 경로에 적당한 약학적 제형의 형태로 이용될 수 있었다.
따라서, 본 발명의 다른 양태는 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조 물질과 함께 활성 물질인 화학식 (I)의 안트라피리다존을 치료적 유효량으로 포함하는 약학적 제형에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 한 양태는 치료적 유효량의 화학식 (I)의 안트라피리다존을 그러한 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 한 양태에서, 2,6-이치환된 안트라피리다존 유도체는 하기 화학식 (IA)를 지닌다:
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 -(CH2)2N(CH3)2이고,
R2는 -NH-(CH2)m-(Y)n-(CH2)p-R6이고
(여기서,
m = 0, 1, 2 또는 3이고,
n = 0 또는 1이고,
p = 0, 1 또는 2이고,
Y는 -N(R7)-이고,
R6은 수소 원자 또는 -OH이고,
R7은 수소 원자 또는 C1-C3-알킬이다),
R3은 수소 원자이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 2,6-이치환된 안트라피리다존 유도체는 R1이 -(CH2)q-N(R4)-R5이고
(여기서,
q = 2 또는 3이고;
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 2 위치의 질소 원자와 함께 추가 질소 또는 산소 원자를 함유하거나 함유하지 않은 6원 사이클릭 고리, 예컨대 피페라진, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성한다),
R2가 -NH-(CH2)m-(Y)n-(CH2)p-R6이고
(여기서,
m = 0, 1, 2 또는 3이고,
n = 0 또는 1이고,
p = 0, 1 또는 2이고,
Y는 -N(R7)-이고,
R6은 수소 원자 또는 -OH이고,
R7은 수소 원자 또는 -CH3이다),
R3이 수소 원자인 화학식 (IA)를 지닌다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 5-일치환된 안트라피리다존 유도체는 R1이 수소 원자이고,
R2가 -NH-(CH2)m-(Y)n-(CH2)p-R6이고
(여기서,
m = 0, 1, 2 또는 3이고,
n = 0 또는 1이고,
p = 0, 1 또는 2이고,
Y는 -N(R7)-이고,
R6은 수소 원자 또는 -OH이고,
R7은 수소 원자 또는 CH3이다),
R3은 수소 원자인 화학식 (IA)를 지닌다.
본 발명의 추가의 바람직한 구체예에서, 2,5-이치환된 안트라피리다존 유도체는 R1이 -(CH2)2N(CH3)2이고,
R2가 수소 원자이고,
R3가 수소 원자 또는 -NH-(CH2)r-N(R8)-R9인 화학식 (IA)를 지닌다
(여기서,
r = 2이고,
R8 및 R9는 동일하거나 상이하며 독립적으로 수소 원자, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-페닐이다).
본 발명에 따른 하기 유리한 화합물은 화학식 (IB) 및 (IC)로 나타낸, 이미다졸 또는 프탈라진 고리를 함유하는 펜타사이클릭 안트라피리다존 유도체이다;
Figure pct00006
상기 식에서,
R1 및 R10은 동일하게 -(CH2)2N(CH3)2이고,
R1 및 R11은 동일하게 -(CH2)2N(CH2CH3)2이다.
특히 활성인 안트라피리다존 유도체는 하기 화합물을 포함하는 군으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물이다:
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (BS-154),
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[2-(아미노에틸)아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (BS-121),
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(N-메틸아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-7),
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-{[2-(에틸아미노)에틸]아미노}-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (C-180),
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[(3-아미노프로필)아미노]-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-20),
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[(3-아세틸아미노프로필)아미노]-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-13),
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(아세틸아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-14),
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-{[(2-디에틸아미노)에틸]아미노}-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (C-155),
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(N-벤질아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-8),
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[2-(2-아미노에틸아미노)에탄올로]-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (C-165),
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[(N,N-디메틸아세트아미도)아미노]-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-12),
2-[2-(디메틸아미노)프로필]-6-{[2-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (C-123),
2-(2-모르폴리노에틸)-6-아미노-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-4),
2-[3-(디메틸아미노)프로필]-6-아미노-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-3),
2-[2-(피페리딘아미노)에틸]-6-아미노-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-5),
2-(2-하이드록시에틸)-6-(2-디메틸아미노)에틸아미노-2H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (C-167),
2-[2-(피페리딘아미노)에틸]-6-(2-벤질아미노에틸아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-17),
6-(2-디에틸아미노에틸아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-18),
6-(2-벤질아미노에틸아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-10),
6-(2-부틸아미노에틸아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-9),
6-[(3-디메틸아미노)프로필]아미노-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (C-131),
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-15),
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-[2-(디에틸아미노)에틸]-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (C-169),
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(2-아미노에틸아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (C-170),
[2-(디메틸아미노)에틸]-5-[(2-벤질로아미노)에틸아미노]-2-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (C-171),
비스-2,6-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,6-디하이드로-5H-벤조[h]인다졸로[5,4,3-def]신놀린-5-온 (C-163), 및
2,7-비스-[2-(디에틸로아미노)에틸]-2,7-디하이드로벤조[h]프탈라지노[7,8,1-def]신놀린-3,6-디온 (CP-4).
약리적 특성에 관해 가장 바람직한 화학식 (I)의 안트라피리다존 유도체는 다음과 같다:
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (BS-154) 및 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[2-(아미노에틸)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (BS-121).
본 발명에서 수득된 활성 안트라피리다존 유도체의 구조는 하기 표에 개요되어 있다:
표 1. 화학식 ( IA )의 안트라피리다존 유도체:
Figure pct00007
표 2. 융합된 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 안트라피리다존 유도체:
Figure pct00008
본 발명에 따른 화학식 (I)의 안트라피리다존 유도체는 문헌에 일반적으로 기재된 방법에 따라서 합성될 수 있다.
화학식 (I)로 나타낸 2- 및 6-위치에서 치환된 테트라사이클릭 안트라피리다존 유도체 (여기서, X는 O이고, 치환기 R1 및 R2의 의미는 화학식 (IA)에서와 동일하다)는 도식 1에 따라 문헌[Bioorg. Med. Chem., 11, 561, 2003]에 기재된 방식으로 합성될 수 있었다.
Figure pct00009
도식 1
1-클로로-4-메틸안트라퀴논의 산화에 의해 수득된 4-클로로안트라퀴논-1-카르복실산 (2)은 개개의 산 클로라이드로 전환되고 알킬 하이드라진을 이용하여 2-위치가 알킬아미노기로 치환된 안트라피리다존 유도체 (3)로 고리화된다. 이어서, 피리딘 또는 중성 용매 중 아민과의 반응으로 유도체 (3)은 6-위치에서 치환된다.
유사한 방식으로, 화학식 (I)로 나타낸, 2- 및 5-위치에서 이치환된 테트라사이클릭 안트라피리다존 유도체 (여기서, X는 O이고, R1 및 R3의 의미는 화학식 (IA)에 기재된 바와 동일하다)가 하기 도식 2에 도시된 대로 합성되었다.
Figure pct00010
도식 2
화학식 (IB)의 안트라퀴논의 펜타사이클릭-인다졸로 유도체 (여기서 R1 및 R10은 동일하다)는 하기 도식 3에 따라 4-클로로안트라퀴논-1-카르복실산 (2)으로부터 합성된다. 실온에서 알킬로아미노-하이드라진 유도체를 고리화시켜 2 위치가 알킬아미노기로 치환된 안트라피리다존 유도체를 생성한다. 이어서, 화합물 (3)을 디알킬아미노에틸하이드라진과 고비등점 양성자(aprotonic) 용매에서 상승된 온도로 반응시켜 발색단과 축합된 피라졸 고리를 수득한다.
Figure pct00011
도식 3
화학식 (IC)의 프탈라진-안트라퀴논 유도체 (여기서, R1 및 R11은 동일하다)는 하기 도식 4에 도시된 대로 문헌 [Polish J. Chem. 81, 535, 2007]에 기재된 방법에 따라서 수득될 수 있었다. 기질 9,10-디옥소-9,10-디하이드로-1-안트라세노-1,4-디카르복실산 (5)을 이의 산 클로라이드로 전환시키고 몰 과량의 디알킬아미노에틸하이드라진과 고리화시킨다.
Figure pct00012
도식 4
화학식 (I)의 안트라피리다존 유도체는 호변이성질체 또는 광학 이성질체로서 존재할 수 있다. 상기 화합물의 모든 이성질체 및 호변이성질체는 본 발명의 범위내에 포함된다. 개별적인 광학 이성질체 또는 거울상이성질체는 카이랄 HPLC, 효소적 절단과 같은 당 분야에 널리 공지된 방법에 의해 수득될 수 있거나, 입체선택적 합성 방법을 이용하여 수득될 수 있다.
화학식 (I)의 안트라피리다존 유도체는 산과의 약학적으로 허용되는 염을 용이하게 형성한다. "약학적으로 허용되는 염"은 약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산으로부터 유래된 염을 의미한다. 적합한 산의 예는 하이드로클로라이드, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 아디프산, 아스코르브산, 살리실산, 에틸렌디카르복실산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 포름산, 벤조산, 말론산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 포함한다. 비록 약학적으로 허용되진 않지만, 옥살산과 같은 그 밖의 산도 본 발명에 따른 화합물의 제조 공정 및 이들의 정제에서 유용할 수 있다.
화학식 (I)의 안트라피리다존 유도체의 특히 바람직한 염은 하이드로클로라이드이다.
화학식 (I)의 안트라피리다존 유도체는 다른 화학치료제에 대한 내성이 진단된 경우, 신생물 질환을 지니는 환자의 치료에 치료적 유효량으로 단독으로 또는 다른 화학치료제와의 병용 요법으로 이용될 수 있다.
본 발명의 의미에서 "치료"는 질병의 억제, 감소 또는 질병 진행의 저지 또는 이의 관해를 의미하는 질병 또는 이의 임상적 징후 중 적어도 하나의 억제를 포함한다.
활성 물질의 "치료적 유효량"은 환자의 상태, 질병 또는 질환을 치유하기 위해 환자에게 제공될 때 치유하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 사용된 특정 화합물, 투여 경로, 질병의 유형 및 이의 진행상태, 요법에 대한 개개의 반응뿐 아니라 치료되는 사람의 연령, 체중, 의학적 상태 및 민감성에 따라 달라질 수 있고, 이것은 임상의의 지식 및 임상 시험에 기반하여, 임상의에 의해 수립될 수 있다.
매일 용량은 단일 단위 용량으로서 매일 1회 환자에게 투여될 수 있거나 소정의 시간 간격으로 수 개의 매일 용량으로 분할될 수 있다.
화학식 (I)의 안트라피리다존의 치료적 매일 용량은 단일 단위 용량으로서 매일 1회 환자에게 투여될 수 있거나, 일당 2회, 3회, 4회 이상과 같이 소정의 시간 간격으로 수 개의 매일 용량으로 분할될 수 있다.
약학적 제조물은, 활성 물질 외에, 고유한 약리적 작용력 및 활성 물질과의 역효과를 갖지 않는, 주어진 약학적 형태에 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조합물은 전신 투여를 위해, 예를 들어 경구적으로 허용되는 약학적 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 필름-코팅된 정제, 장용 코팅된 정제; 비경구용으로 허용되는 형태, 예컨대 용액, 현탁액 또는 즉석에서 재구성되기 위한 동결건조물; 또는 국소 투여를 위한 형태로 제형화될 수 있다. 담체 및 부형제의 선택 및 양은 작용제의 투여 형태 및 경로에 의존적이다. 적절한 약물 형태는 임의의 약학적 담체, 용매, 충전제 및 그 밖의 부형제를 이용하여 당업자에게 널리 공지된 기법을 이용하여 제형화될 수 있다.
경구 투여용 약학적 제조물은 특히 캡슐의 형태일 수 있다. 이 경우, 활성 물질은 담체와 조합되고 젤라틴 캡슐은 수득된 조성물로 채워진다. 캡슐 충전물은 오일 용액, 현탁액 또는 에멀젼의 형태이다. 적절한 담체는, 예를 들어, 캐스터, 코코넛, 올리브, 팜, 옥수수, 피넛유, 지방산의 합성 및 천연 트리글리세라이드, 불포화 중쇄 지방산, 변형된 장쇄 지방산, 글리콜 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 적절한 부형제는 텐시드(tenside), 예를 들어 레시틴, 모노- 및 디글리세라이드 및 폴리옥시에틸렌소르비탄의 에스테르이다.
캡슐은 연질 및 경질 젤라틴 캡슐일 수 있고, 이는 제조를 위한 젤라틴 셀의 조성에 의해 달라진다. 연질 캡슐의 경우 젤라틴 셀은 글리세롤, 소르비톨과 같은 가소제; 벤조산 및 이의 염, 알킬 하이드록시벤조에이트와 같은 보존제; 착색제 및 풍미제를 포함한다.
비경구 투여용 약학적 제형은 레디 투 유스(ready to use) 현탁액, 즉석에서 재구성되는 동결건조물 형태 또는 정맥내 주입물의 제조를 위한 농축물의 형태일 수 있다. 정맥내 약학적 제형에 적합한 담체는, 예를 들어, 살균 수용액, 예컨대 염수 용액, 탄수화물 용액, 예를 들어 글루코스, 만니톨, 덱스트로스, 락토스 및 완충제의 수용액, 예를 들어 포스페이트 완충제를 포함한다. 더욱이, 작용제는 삼투압농도를 확보하기 위해 편리하게 사용되는 그 밖의 부형제, 항산화제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
생물학적 활성
다양한 유출 단백질 펌프, MDR-1, BCRP 및 MRP가 과발현되는 세포주 및 다양한 조직 및 기관에서 유래된 광범한 스펙트럼 내성 세포주를 포함하는 다약제 내성 종양 세포에 대한 화학식 (I)의 안트라피리다존 유도체의 생물학적 활성은 하기 시험으로 평가되었다.
표 3 및 4는 백혈병 세포주 HL-60 및 빈크리스틴 (MDR-1) 또는 독소루비신 (MRP)에 의해 유도된 내성을 지니는 내성 세포 서브라인을 이용하여 2,6-이치환되고 2- 또는 6-일치환되고 (표 3), 2,5-이치환된 (표 4) 테트라사이클릭 안트라피리다존 유도체의 시험관내 세포증식억제 활성을 나타낸다. 화합물의 활성은 그 구조에 따라 달라지나, 모든 경우에 내성 지수는 참조 화합물인 독소루비신 및 미톡산트론에 비해 보다 유리하다.
표 3. 인간 전골수세포 백혈병 세포주 HL -60 및 내성 서브라인 HL60 / VIN 및 HL60/DX에 대한 2-, 6- 및 2- 또는 6-치환된 안트라피리다존 유도체 vs . 독소루비신 및 미톡산트론의 시험관내 세포증식억제 활성 ( IC 50 ).
Figure pct00013
표 4. 인간 전골수세포 백혈병 세포주 HL -60 및 내성 서브라인 HL60 / VIN 및 HL60/DX에 대한 2,5-치환된 안트라피리다존 유도체 vs . 독소루비신의 시험관내 세포증식억제 활성 ( IC 50 ).
Figure pct00014
표 5는 참조 독소루비신, 미톡산트론 및 탁솔에 비해, 천연적으로 다약제 내성인 전립선 암의 3개 세포주에 대한 안트라피리다존 유도체의 시험관내 활성을 제시한다.
화합물 BS-154 및 BS-121이, 특히 독소루비신에 비해 가장 활성이다.
표 5. 인간 전립선 암 세포주 DU154 , LNCaP 및 PC3 에 대한 안트라피리다존 유도체 vs . 독소루비신, 미톡산트론 및 탁솔의 시험관내 세포증식억제 활성 ( IC 50 ).
Figure pct00015
Figure pct00016
표 6은 유출 MDR-1 단백질을 지니는 인간 유방암의 민감성 및 다약제 내성 세포주에 대한 본 발명에 따른 가장 활성인 선택된 안트라피리다존 유도체의 시험관내 활성을 제시한다. 내성 지수는 독소루비신 및 미톡산트론에 비해 10배 넘게 더 양호한 것으로 언급되어야 한다.
표 6. 인간 유방암 세포주 MCF3 및 서브라인 MCF7 / DX 에 대한 선택된 안트라피리다존 유도체 vs . 독소루비신 및 미톡산트론의 시험관내 세포증식억제 활성 ( IC 50 ).
Figure pct00017
표 7은 미톡산트론에 의해 유도된 내성을 지니는 인간 결장 샘암종의 민감성 및 내성 (MDR-1 유형) 세포주에 대한 본 발명에 따른 선택된 안트라피리다존 유도체의 시험관내 활성을 제시한다. 시험된 화합물은 참조 화합물인 미톡산트론에 비해 현저하게 더욱 활성이다.
표 7. 인간 결장 샘암종 HT29 의 세포주 및 내성 서브라인 HT29 / MIT 에 대한 선택된 안트라피리다존 유도체 vs . 독소루비신 및 미톡산트론의 시험관내 세포증식억제 활성 ( IC 50 ).
Figure pct00018
표 8A 및 8B는 독소루비신, 시스플라틴 및 미톡산트론에 비해, 민감성 및 내성 세포주의 패널에 대한 본 발명에 따른 선택된 안트라피리다존 유도체의 시험관내 세포증식억제 활성을 제시한다. 이러한 결과는 다약제 내성 세포에 대한 시험 화합물의 양호한 활성을 입증한다.
표 8. 세포주, 즉 림프모구 백혈병 CCRF - CEM 및 캄프토테신에 내성인 CEM/C2, 전골수세포 백혈병 HL -60 및 미톡산트론에 내성인 이의 서브라인 HL60/MX2, 자궁암 MES - SA 및 독소루비신에 내성인 서브라인 MES - SA / DX5 , 결장암 LoVo 및 독소루비신에 내성인 서브라인인 라인 LoVo / DX 에 대한 화합물 BS -154 vs . 독소루비신, 시스플라틴 및 미톡산트론의 세포증식억제 활성 및 내성 지수.
A) 세포증식억제 활성
Figure pct00019
B) 내성 지수 ( RI )
Figure pct00020
표 9에 제시되고 도 1에 도시된 결과는 본 발명에 따른 화합물이 다른 합성 및 천연 안트라퀴논 유사체 및 유도체와 유사하게 그 구조에 따라 다양한 안정성을 지니는 DNA와의 복합체를 형성함을 제안한다. 이러한 성질이 화합물의 세포증식억제 활성을 설명함이 가정될 수 있었다. 표 9에서, 형광 방법 및 브로민 에티딘 및 시험 화합물의 DNA에 대한 경쟁적 친화성을 이용하여 시험 화합물의 DNA에 대한 친화성에 대한 정량적 데이터가 제공된다.
표 9. 단리된 CT - DNA 와 시험 화합물의 상호작용.
Figure pct00021
하기 도 1은 분자 모델링 방법에 의해 산출된, 화합물 BS-121와 DNA의 예시적인 삽입성(intercalating) 복합체의 분자 구조를 예시한다.
산출은 파워 필드 GROMOS96 43a1을 이용한 GROMACS 3.3.1 소프트웨어 패키지를 이용하여 수행되었다. 화합물 분자의 처음의 기하학적 구조는 PRODRG 프로그램을 이용하여 수득되었다. 이어서, 이들을 GROMACS의 라이브러리 데이터에 도입시켰다. rungms01 프로그램을 적용시켜 분자 토폴로지 파일을 수득하였다. 박스 벽으로부터의 원자의 거리가 0.9nm 이상이 되게 하는 방식으로 분자를 큐빅 박스에 정위시켰다. genbox 프로그램을 이용하여 박스를 물 분자로 채웠다. 시험된 분자는 하이드로클로라이드였고, 다음 단계에서 genion 프로그램을 이용하여 전하를 평형화시켰다.
Figure pct00022
도 1. DNA - BS-121 복합체의 분자 모델
도 2 및 도 3은 예시적인 화합물 BS-154 및 BS-121에 대해, 본 발명의 안트라피리다존 유도체가 유출 펌프에 대한 빈약한 기질이기 때문에 다약제 내성 세포에 대해 세포독성 효과를 보임을 나타내는 실험 결과를 도시한다. 도 2는, 억제제 시클로스포린 A (CSA)의 도움으로 MDR-1 펌프 기능을 차단하는 것이 화합물 BS-154 및 BS-121의 세포증식억제 활성에는 본질적으로 영향을 미치지 않으나, 이러한 폼프의 양호한 기질인 독소루비신 및 미톡산트론의 세포증식억제 활성을 유지하는데에는 긍정적인 영향을 미침을 입증한다, 유사하게, 도 3은 이러한 화합물 및 MRP 펌프에 관한 데이터를 제시한다.
수득된 데이터는 예시적인 화합물 둘 모두가 독소루비신 및 미톡산트론과 달리 MDR 펌프에 대한 빈약한 기질임을 나타낸다.
도 2. 선택된 안트라피리다존 유도체 vs . 독소루비신 및 미톡산트론의 실험적으로 측정된 기질 특성. 시클로스포린 A ( MDR -1 펌프 억제제)의 존재하에 인간 전골수세포 백혈병 세포주 HL60 / VINC 에 대한 시험관내 활성.
Figure pct00023
도 3. 선택된 안트라피리다존 유도체 vs . 독소루비신 및 미톡산트론의 실험적으로 측정된 기질 특성. MRP 펌프 억제제인 D-L- 부티오닌 -(S,R)- 설폭시민 (BSO)의 존재하에 인간 전골수세포 백혈병 HL60 / DX 에 대한 시험관내 활성.
Figure pct00024
MRP 단백질 억제제의 존재는 독소루비신 및 미톡산트론의 세포증식억제 활성에는 본질적으로 영향을 미치나, BS-154 및 BS-121 활성에는 단지 부분적인 영향을 미친다.
유출 펌프에 대한 본 발명에 따른 화합물의 빈약한 기질 특성은 분자 모델링 방법의 이용에 기초하여 화합물 BS-121 (도 4)의 예에 대해서도 확인되었다. 산출은, 단백질에 의한 그 기질의 인지에 필수적인, MDR-1 단백질과의 수소 결합 형성을 위한 전자 공여체일 수 있는, 분자 원자들간 공간 분포 및 거리의 분석에 기반하였다 (A. Seeling, Eur. J. Biochem., 251, 252, 1998). 상기 방법에 의해 분석된 화합물 BS-121의 분자는 필요 조건을 충족하지 못하므로, 단백질을 유출시키는 기질이 될 수 없다.
도 4. 분자 모델링 방법에 의해 결정된 MDR -1 단백질에 대한 화합물 BS -121의 기질 특성.
Figure pct00025
600 ps 동안 측정된 MDR-1 운반체와의 수소 결합을 위한 전자 공여체일 수 있었던 원자들간 거리의 변화는 이러한 거리가 MDR-1 운반체 기질에 필수적인 범위를 넘어섬을 나타낸다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예
실시예 1 및 24는 적절한 화합물에 대한 기질 합성 방법을 기술한다.
실시예 2-23 및 25-29에서, 본 발명에 따른 화합물의 합성이 기재된다.
실시예 2-23은 테트라사이클릭 2,6-디 및 2-일치환된 유도체의 합성을 기재하고, 실시예 25-27은 1,5-이치환된 유도체의 합성을 기재하는 한편, 실시예 28 및 29는 펜타사이클릭 2,6- 또는 2,7-이치환된 유도체의 합성을 기재한다. 실시예에 기재된 신규한 테트라- 및 펜타사이클릭 화합물의 구조는 표 1과 2에 도시되어 있다.
실시예 1
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-클로로-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온
12 ml의 65% 질산 및 24 ml의 물의 혼합물 중 1-클로로-4-메틸안트라퀴논 (6g, 23.37 mmol)의 현탁액을 테플론 라이닝된 가압 반응기에서 200℃로 6시간 동안 가열시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 생성된 침전물을 여과하였다. 수득된 미정제 산을 클로로포름으로 처리하고, 여과시키고, 그 다음 에틸 아세테이트로 결정화시켜 4.1g (61% 수율)의 4-클로로안트라퀴논-1-카르복실산을 수득하였다.
Figure pct00026
30 ml의 톨루엔 중 4-클로로안트라퀴논-1-카르복실산 (2.5 g, 8.74 mmol)의 현탁액에 2.2 g의 인 펜타클로라이드를 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켜 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 상기 용액에 1.5 ml의 트리에틸아민을 첨가한 후 59 ml의 톨루엔 중 2.25 g (21.8mmol)의 2-(디메틸아미노)에틸하이드라진을 적가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 교반시키고, 수득된 고형물을 여과하고, 톨루엔으로 세척하고 (2x10 ml) 200 ml의 클로로포름에 용해시켰다. 용액을 Na2CO3 (2x60 ml)의 5% 용액 및 물 (2x50 ml)로 2회 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름-메탄올 (80:1) 용매 시스템 중 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제시켜 0.96 g (31% 수율)의 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-클로로-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온을 수득하였다.
Figure pct00027
실시예 2
2-[2-(디메틸로아미노)에틸]-6-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (BS-154), 디하이드로클로라이드
2 ml의 피리딘 중 50 mg (0.14 mmol)의 2-[2-(디메틸아미노)에틸로]-6-클로로-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 및 1 ml의 N-메틸에틸렌디아민의 용액을 질소 대기하에 60℃에서 30분간 교반시켰다. 반응의 진행을 클로로포름-메탄올 (5:1) 용매 시스템 중 실리카 겔 60 (Merck) 상에서 박막 크로마토그래피에 의해 모니터하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고, 과량의 아민을 제거하기 위해, 염산의 희석된 용액 및 이어서 물로 조심스럽게 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 연속하여 클로로포름-메탄올 10:1; 5:1; 클로로포름-메탄올-암모니아의 25% 용액 5:1:0.1의 용매 시스템에서 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, Merck, -200 메쉬)에 의해 정제시켰다.
Figure pct00028
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온을 다음과 같이 이의 디하이드로클로라이드로 전환시켰다: 클로로포름-메탄올의 혼합물 중 화합물의 용액에, 5℃에서, 무수(absolute) 에틸 에테르 중 약간 몰 과량의 하이드로겐 클로라이드를 적가하였다. 무수 에틸 에테르에 의해 침전된 황색-오렌지색 고형물을 분리시키고, 메탄올-에틸 에테르의 혼합물로 결정화시켰다. 용융점 272-274℃ (분해시)를 지니는 생성물을 최종 수율 45%로 수득하였다.
실시예 3
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[2-(아미노에틸)아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h] 신놀린-3,7-디온 (BS-121), 디하이드로클로라이드
1 ml의 피리딘 중 50 mg (0.14 mmol)의 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-클로로-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 및 0.5 ml의 1,2-디아미노에탄의 용액을 80℃에서 1시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 반응의 진행을 클로로포름-메탄올-암모니아의 25% 용액 (5:1:0.1) 용매 시스템에서 실시예 2에서와 같이 박막 크로마토그래피에 의해 모니터하였다. 후속 절차는 실시예 2에 기재된 바와 유사하였다. 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[2-(아미노에틸)아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (BS-121)을 연속하여 클로로포름-메탄올 50:1; 20:1; 10:1; 5:1, 그 다음 클로로포름-메탄올-암모니아의 25% 용액 5:1:0.1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다.
화합물을 실시예 2에 기재된 대로 이의 디하이드로클로라이드로 전환시켰다. 용융점 280-282℃를 지니는 황색 분말을 수율 55%로 수득하였다.
Figure pct00029
실시예 4
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(N-메틸아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-7), 하이드로클로라이드
20 ml의 에탄올 중 100 mg (0.28 mmol)의 2-[2-(디메틸아미노)에틸로]-6-클로로-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온의 용액에 90 mg의 N-메틸아민 하이드로클로라이드 및 2 ml의 N,N,N-트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80-90℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 반응의 진행을 실시예 2에 기재된 대로 모니터하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 클로로포름으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(N-메틸아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-7)를 클로로포름-메탄올 10:1, 그 다음 2:1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다.
Figure pct00030
화합물을 실시예 2에 기재된 대로 이의 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 용융점 264-266℃ (분해시)를 지니는 황색 분말을 수율 50%로 수득하였다.
실시예 5
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-{[2-(에틸아미노)에틸]아미노}-2,7-디하이드로-3H-디벤조 [de,h]신놀린-3,7-디온 (C-180), 디하이드로클로라이드
2 ml의 피리딘 중 50 mg (0.14 mmol)의 2-[2-(디메틸아미노)에틸로]-6-클로로-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 및 1 ml의 N-에틸에틸렌디아민의 용액을 60℃에서 30분간 질소 대기하에 교반시켰다. 반응의 진행 및 후속 절차는 실시예 2에 기재된 바와 유사하였다. 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-{[2-(에틸아미노)에틸]아미노}-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (C-180)을 클로로포름-메탄올 5:1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다.
화합물을 실시예 2에 기재된 대로 이의 디하이드로클로라이드로 전환시켰다. 용융점 288-290℃ (분해시)를 지니는 황색 분말을 수율 55%로 수득하였다.
Figure pct00031
실시예 6
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[(3-아미노프로필)아미노]-2,7-디하이드로-3H-디벤조 [de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-20), 디하이드로클로라이드
1 ml의 피리딘 중 50 mg (0.14 mmol)의 2-[2-(디메틸아미노)에틸로]-6-클로로-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 및 0.5 ml의 1,3-디아미노프로판의 용액을 104℃에서 3시간 동안 질소 대기하에 교반시켰다. 반응 경과의 진행을 실시예 3에 기재된 대로 모니터하였다. 후속 절차는 실시예 2에 기재된 바와 유사하였다. 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[(3-아미노프로필)아미노]-2,7-디하이드로-3H-디벤조 [de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-20)을 연속하여 클로로포름-메탄올 50:1; 20:1; 10:1, 그 다음 클로로포름-메탄올-암모니아의 25% 용액 5:1:0.1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다.
Figure pct00032
화합물을 실시예 2에 기재된 대로 이의 디하이드로클로라이드로 전환시켰다. 용융점 149-150℃ (분해시)를 지니는 황색 분말을 수율 58%로 수득하였다.
실시예 7
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[(3-아세틸아미노프로필)아미노]-2,7-디하이드로-3H-디벤조 [de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-13), 하이드로클로라이드
50 mg (0.13 mmol)의 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[(3-아미노프로필)아미노]-2,7-디하이드로-3H-디벤조 [de,h]신놀린-3,7-디온 및 5 ml의 무수 아세트산/피리딘 (부피에 의해 2/1 비)의 혼합물의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응의 진행을 실시예 2에 기재된 대로 모니터하였다. 그 후 반응 혼합물을 15 ml의 클로로포름으로 희석시키고 Na2CO3의 5% 용액으로 반복적으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[(3-아세틸아미노프로필)아미노]-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h] 신놀린-3,7-디온 (PDZ-13)을 연속하여 클로로포름-메탄올 30:1; 10:1; 5:1; 2:1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다.
Figure pct00033
화합물을 실시예 2에 기재된 대로 이의 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 황색 분말을 수율 45%로 수득하였고, 용융 온도는 이의 강한 흡습성으로 인해 측정하지 못했다.
실시예 8
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(아세틸아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-14), 하이드로클로라이드
50 mg (0.15 mmol)의 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-아미노-2,7-디하이드로 -3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 및 5 ml의 무수 아세트산/피리딘 (부피에 의해 2/1 비)의 혼합물의 용액을 100℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응의 진행을 실시예 2에 기재된 대로 모니터하였다. 후속 절차는 실시예 7과 동일하였다.
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(아세틸아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-14)을 연속하여 클로로포름-메탄올 30:1; 10:1; 5:1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다.
Figure pct00034
화합물은 실시예 2에 기재된 대로 이의 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 용융점 250-253℃를 지니는 밝은 황색 분말을 수율 20%로 수득하였다.
실시예 9
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-{[(2-디에틸아미노)에틸]아미노}-2,7-디하이드로-3H-디벤조 [de,h]신놀린-3,7-디온 (C-155), 디하이드로클로라이드
2 ml의 피리딘 중 50 mg (0.14 mmol)의 2-[2-(디메틸아미노)에틸로]-6-클로로-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 및 1 ml의 N,N-디에틸에틸렌디아민의 용액을 60℃에서 30분간 질소 대기하에 교반시켰다. 반응의 진행 및 후속 절차는 실시예 2에 기재된 바와 유사하였다.
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-{[(2-디에틸아미노)에틸]아미노}-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (C-155)을 연속하여 클로로포름-메탄올 10:1; 5:1, 그 다음 클로로포름-메탄올-암모니아의 25% 용액 5:1:0.1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다.
Figure pct00035
화합물을 실시예 2에 기재된 대로 이의 디하이드로클로라이드로 전환시켰다. 용융점 264-266℃을 지니는 황색 분말을 수율 56%로 수득하였다.
실시예 10
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(N-벤질아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-8), 하이드로클로라이드
1 ml의 피리딘 중 50 mg (0.14 mmol)의 2-[2-(디메틸아미노)에틸로]-6-클로로-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 및 0.5 ml의 벤질아민의 용액을 70-80℃에서 150분 동안 질소 대기하에 교반시켰다. 반응의 진행 및 후속 절차는 실시예 2에 기재된 바와 유사하였다. 2-[2-(디메틸 아미노)에틸]-6-(N-벤질아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h] 신놀린-3,7-디온 (PDZ-8)을 클로로포름-메탄올 5:1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다. 화합물을 실시예 2에 기재된 대로 이의 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 용융점 232-233℃를 지니는 황색-오렌지색 분말을 수율 60%로 수득하였다.
Figure pct00036
실시예 11
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[2-(2-아미노에틸아미노)에탄올로]-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (C-165), 디하이드로클로라이드
0.7 ml의 피리딘 중 70 mg (0.2 mmol)의 2-[2-(디메틸아미노)에틸로]-6-클로로-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 및 0.2 ml의 2-(2-아미노에틸아미노) 에탄올의 용액을 55℃에서 90분간 질소 대기하에 교반시켰다. 반응의 진행 및 후속 절차는 실시예 2에 기재된 바와 유사하였다.
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[2-(2-아미노에틸아미노)에탄올로]-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (C-165)을 연속하여 클로로포름-메탄올 20:1; 10:1; 5:1, 그 다음 클로로포름-메탄올-암모니아의 25% 용액 5:1:0.1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다.
Figure pct00037
화합물을 실시예 2에 기재된 대로 이의 디하이드로클로라이드로 전환시켰다. 용융점 254-255℃를 지니는 밝은 황색 분말을 수율 55%로 수득하였다.
실시예 12
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[(N,N-디메틸아세트아미도)아미노]-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-12), 하이드로클로라이드
7.5 ml의 피리딘 중 180 mg (0.5 mmol)의 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-아미노-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 및 350 mg (2.5 mmol)의 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 및 0.35 ml의 트리에틸아민의 용액을 85-90℃에서 30분간 강하게 교반시켰다. 반응의 진행을 실시예 2에 기재된 대로 모니터하였다. 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-카르보에톡시메틸아미노-2,7-디하이드로-3H-디벤조 [de,h]신놀린-3,7-디온을 연속하여 클로로포름-메탄올 20:1; 15:1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다. 분리된 생성물의 수율은 80%였다.
밀폐된 플라스크에서 84 mg (0.2 mmol)의 상기 수득된 화합물, 4,2 ml의 메탄올, 39 mg의 NaCN 및 과량의 디메틸아민 (테트라하이드로푸란 중 용액)을 50℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응의 진행을 실시예 2에 기재된 대로 모니터하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올을 지니는 고온 클로로포름의 혼합물에 용해시켰다.
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[(N,N-디메틸아세트아미도)아미노]-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-12)을 클로로포름-메탄올 20:1, 그 다음 5:1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다.
Figure pct00038
화합물을 실시예 2에 기재된 대로 이의 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 용융점 267-269℃ (분해시)를 지니는 황색 분말을 수율 50%로 수득하였다.
실시예 13
2-[2-(디메틸아미노)프로필]-6-{[2-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (C-123), 디하이드로클로라이드
2 ml의 피리딘 중 50 mg (0.17 mmol)의 2-[2-(디메틸아미노)프로필]-6-클로로-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 및 1 ml의 N,N-디메틸-1,3-디아미노 프로판의 용액을 70℃에서 30분간 질소 대기하에 교반시켰다. 반응의 진행 및 후속 절차는 실시예 2에 기재된 바와 유사하였다. 2-[2-(디메틸아미노)프로필]-6-{[2-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (C-123)을 연속하여 클로로포름-메탄올 10:1; 5:1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다. 화합물을 실시예 2에 기재된 대로 이의 디하이드로클로라이드로 전환시켰다. 용융점 292-294℃ (분해시)를 지니는 황색 분말을 수율 43%로 수득하였다.
Figure pct00039
실시예 14
2-(2-모르폴린에틸)-6-아미노-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-4), 하이드로클로라이드
4 ml의 무수 벤젠 중 286 mg (1 mmol)의 4-클로로안트라퀴논-1-카르복실산 및 286 mg의 인 펜타클로라이드를 실온에서 40분간 교반시켰다. 반응의 진행을 실시예 2에 기재된 대로 모니터하였다. 반응 혼합물을 무수 벤젠으로 감압하에 반복적으로 증발시키고, 이어서 침전물을 20 ml의 무수 벤젠에 용해시키고, 8 ml의 벤젠 중 0.4 ml (3 mmol)의 2-(모르폴린에틸)하이드라진을 교반하에 적가하였다. 반응의 진행을 실시예 2에 기재된 대로 모니터하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 클로로포름에 희석시키고, 그 다음 Na2CO3의 5% 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 2-(2-모르폴린에틸)-6-클로로-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온을 클로로포름-메탄올 50:1, 그 다음 20:1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다. 분리된 생성물의 수율은 55%였다.
0.4 ml의 DMA 및 암모니아 가스로 포화된 6 ml의 메탄올 중 상기 수득된 40 mg (0.1 mmol)의 화합물의 용액을 밀폐된 플라스크에서 60℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응의 진행을 실시예 3에 기재된 대로 모니터하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름/에틸 에테르의 혼합물에서 희석시킨 다음 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 2-(2-모르폴린에틸)-6-아미노-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-4)을 연속하여 클로로포름-메탄올 50:1; 20:1; 10:1, 클로로포름-메탄올-암모니아의 25% 용액 5:1:0.1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다. 화합물을 실시예 2에 기재된 대로 이의 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 용융점 292-295℃을 지니는 옅은 황색 분말을 수율 60%로 수득하였다.
Figure pct00040
실시예 15
2-[3-(디메틸아미노)프로필]-6-아미노-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-3), 하이드로클로라이드
5 ml의 무수 벤젠 중 500 mg (1.7 mmol)의 4-클로로안트라퀴논-1-카르복실산 및 500 mg의 인 펜타클로라이드를 실온에서 50분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 무수 벤젠으로 감압하에 2회 증발시킨 다음, 침전물을 30 ml의 무수 벤젠에 용해시키고, 교반하는 동안 12 ml의 무수 벤젠 중 0.7 ml (5.5 mmol)의 2'-(N,N-디메틸아미노프로필)하이드라진을 적가하였다. 반응의 진행을 실시예 2에 기재된 대로 모니터하였다. 20분 후 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석시킨 다음 Na2CO3의 5% 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다.
2-[3-(디메틸로아미노)프로필로아미노]-6-클로로-2,7-디하이드로-3H-디벤조 [de,h]-3,7-신놀리노-3,7-디온을 연속하여 클로로포름-메탄올 50:1; 20:1; 10:1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다. 분리된 생성물의 수율은 55%였다.
0.8 ml의 DMA 및 암모니아 가스로 포화된 8 ml의 메탄올 중 48 mg (0.1 mmol)의 상기 수득된 화합물의 용액을 밀폐된 플라스크에서 65℃로 3시간 동안 교반시켰다. 반응의 진행을 실시예 3에 기재된 대로 모니터하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름/에틸 에테르의 혼합물에서 희석시킨 다음 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 2-[3-(디메틸아미노)프로필]-6-아미노-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-3)을 연속하여 클로로포름-메탄올 20:1; 10:1; 5:1; 클로로포름-메탄올-암모니아의 25% 용액 5:1:0.1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다.
Figure pct00041
화합물을 실시예 2에 기재된 대로 이의 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 용융점 309-311℃ (분해시)를 지니는 옅은 황색 분말을 수율 60%로 수득하였다.
실시예 16
2-[2-(피페리딘아미노)에틸]-6-아미노-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]-신놀린-3,7-디온 (PDZ-5), 하이드로클로라이드
1.5 ml의 무수 벤젠 중 100 mg (0.35 mmol)의 4-클로로안트라퀴논-1-카르복실산 및 100 mg의 인 펜타클로라이드를 실온에서 40분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 무수 벤젠으로 감압하에 2회 증발시킨 다음, 침전물을 4.5 ml의 무수 벤젠에 용해시키고, 교반하는 동안 0℃에서 7 ml의 무수 벤젠 중 0.3 ml (3 mmol)의 2-(피페리딘에틸)하이드라진을 적가하였다. 반응의 진행을 실시예 2에 기재된 대로 모니터하였다. 10분 후 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고, 이어서 Na2CO3의 5% 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 2-(2-피페리딘에틸)-6-클로로-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온을 연속하여 클로로포름-메탄올 70:1; 50:1; 20:1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다. 분리된 생성물의 수율은 20%였다.
0.8 ml의 DMA 및 암모니아 가스로 포화된 8 ml의 메탄올 중 48 mg (0.1 mmol)의 상기 수득된 화합물의 용액을 밀폐된 플라스크에서 65℃로 3시간 동안 교반시켰다. 반응의 진행을 실시예 3에 기재된 대로 모니터하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름/에틸 에테르의 혼합물로 희석시킨 다음, 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 2-(2-피페리딘에틸)-6-아미노-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-5)을 연속하여 클로로포름-메탄올 20:1; 10:1; 5:1; 클로로포름-메탄올-암모니아의 25% 용액 5:1:0.1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다.
Figure pct00042
화합물을 실시예 2에 기재된 대로 이의 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 용융점 313-315℃ (분해시)를 지니는 황색 분말을 수율 60%로 수득하였다.
실시예 17
2-(2-하이드록시에틸)-6-(2-디메틸아미노)에틸아미노-2H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (C-167), 하이드로클로라이드
6 ml의 무수 벤젠 중 600 mg (2.1 mmol)의 4-클로로안트라퀴논-1-카르복실산 및 600 mg의 인 펜타클로라이드를 실온에서 40분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 무수 벤젠으로 감압하에 2회 증발시킨 다음 침전물을 30 ml의 무수 벤젠에 용해시키고, 강하게 교반하는 동안 10 ml의 테트라하이드로푸란/에탄올 (부피에 의해 4/1 비)의 혼합물 중 0.6 ml의 2-(하이드록시에틸) 하이드라진을 15분 동안 적가하였다. 반응의 진행을 실시예 2에 기재된 대로 모니터하였다. 30분 후 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 고온 클로로포름에 용해시킨 다음, 소량의 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 다시 감압하에 증발시켰다.
2-(2-하이드록시에틸로)-6-클로로-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온을 연속하여 클로로포름-메탄올 50:1; 20:1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다. 생성물의 수율은 70%였다.
1 ml의 피리딘 중 326 mg (1 mmol)의 상기 수득된 화합물 및 0.2 ml (0.15 mmol)의 2-(N,N-디메틸아미노)에틸하이드라진의 용액을 40℃에서 20분간 질소 대기하에 교반시켰다. 반응의 진행 및 후속 절차는 실시예 2에 기재된 바와 유사하였다. 2-(2-하이드록시에틸)-6-(2-디메틸아미노)에틸아미노-2H-디벤조[de,h] 신놀린-3,7-디온 (C-167)을 연속하여 클로로포름-메탄올 20:1; 10:1; 5:1; 클로로포름-메탄올-암모니아의 25% 용액 5:1:0.1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다.
Figure pct00043
화합물을 실시예 2에 기재된 대로 이의 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 용융점 252-254℃ (분해시)를 지니는 황색 분말을 수율 80%로 수득하였다.
실시예 18
2-[2-(피페리딘아미노)에틸]-6-(2-벤질아미노에틸아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조 [de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-17), 디하이드로클로라이드
0.2 ml의 피리딘 중 36 mg (0.09 mmol)의 2-(2-피페리디노에틸)-6-클로로-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h] 신놀린-3,7-디온 및 0.16 ml의 N-벤질에틸렌디아민을 110℃에서 1시간 동안 질소 대기하에 교반시켰다. 반응의 진행 및 후속 절차는 실시예 2에 기재된 바와 유사하였다. 2-[2-(피페리딘아미노)에틸]-6-(2-벤질아미노에틸아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-17)을 연속하여 클로로포름-메탄올 50:1; 20:1; 10:1; 5:1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다.
Figure pct00044
화합물을 실시예 2에 기재된 대로 이의 디하이드로클로라이드로 전환시켰다. 용융점 255-257℃를 지니는 짙은 황색 분말을 수율 65%로 수득하였다.
실시예 19
6-(2-디에틸아미노에틸로아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-18), 하이드로클로라이드
2 ml의 무수 벤젠 중 200 mg (0.7 mmol)의 4-클로로안트라퀴논-1-카르복실산 및 200 mg의 인 펜타클로라이드를 실온에서 교반시켜 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 8 ml의 무수 벤젠의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 지닌 플라스크를 빙조에 넣고 0.4 ml의 80% 하이드라진을 천천히 적가하였다. 벤젠을 감압하에 증발시킨 다음, 잔류물에 암모니아를 첨가하였다. 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고 건조시켰다. 용융점 316-317℃를 지니는 6-클로로-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온을 갈색 분말로서 수율 78%로 수득하였다.
0.6 ml의 피리딘 중 100 mg (0.35 mmol)의 상기 수득된 화합물 및 0.5 ml의 N,N-디에틸에틸렌디아민을 100℃에서 5시간 동안 질소 대기하에 교반시켰다. 반응의 진행을 실시예 2에 기재된 대로 모니터하였다. 반응 혼합물을 클로로포름/에틸 에테르의 혼합물로 희석시키고 과량의 아민을 제거하기 위해 염산의 희석된 용액에 이어 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 6-(2-디에틸아미노에틸로아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-18)을 연속하여 클로로포름-메탄올 50:1; 20:1; 10:1; 5:1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다.
Figure pct00045
화합물을 실시예 2에 기재된 대로 이의 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 용융점 215-217℃를 지니는 짙은 황색 분말을 수율 35%로 수득하였다.
실시예 20
6-(2-벤질아미노에틸로아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-10), 하이드로클로라이드
1 ml의 피리딘 중 100 mg (0.35 mmol)의 6-클로로-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 및 0.5 ml의 N-벤질에틸렌디아민을 104℃에서 5시간 동안 질소 대기하에 교반시켰다. 반응의 진행을 실시예 2에 기재된 대로 모니터하였다. 후속 절차는 실시에 19에 기재된 바와 유사하였다. 6-(2-벤질로아미노에틸로아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-10)을 연속하여 클로로포름-메탄올 50:1; 20:1; 10:1; 5:1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다.
화합물을 실시예 2에 기재된 대로 이의 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 용융점 202-203℃를 지니는 황색 분말을 수율 20%로 수득하였다.
Figure pct00046
실시예 21
6-(2-부틸아미노에틸아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-9), 하이드로클로라이드
1 ml의 피리딘 중 100 mg (0.35 mmol)의 6-클로로-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 및 0.5 ml의 N-부틸에틸렌디아민을 104℃에서 5시간 동안 질소 대기하에 교반시켰다. 반응의 진행을 실시예 2에 기재된 대로 모니터하였다. 후속 절차는 실시예 19에 기재된 바와 유사하였다.
6-(2-부틸로아미노에틸로아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀리노-3,7-디온 (PDZ-9)을 연속하여 클로로포름-메탄올 50:1; 20:1; 10:1; 5:1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다.
Figure pct00047
화합물을 실시예 2에 기재된 대로 이의 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 용융점 203-205℃를 지니는 황색 분말을 수율 68%로 수득하였다.
실시예 22
6-[(3-디메틸아미노)프로필]아미노-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (C-131), 하이드로클로라이드
1 ml의 피리딘 중 130 mg (0.5 mmol)의 6-클로로-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 및 0.4 ml의 N,N-디메틸-1,3-디아미노 프로판의 용액을 100℃에서 210분간 질소 대기하에 교반시켰다. 반응의 진행을 실시예 2에 기재된 대로 모니터하였다. 후속 절차는 실시예 19에 기재된 바와 유사하였다.
6-[(3-디메틸아미노)프로필]아미노-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (C-131)을 클로로포름-메탄올 10:1, 그 다음 5:1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다. 화합물을 실시예 2에 기재된 대로 이의 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 용융점 312-313℃ (분해시)를 지니는 짙은 황색 분말을 수율 63%로 수득하였다.
Figure pct00048
실시예 23
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-15), 하이드로클로라이드
2 ml의 무수 벤젠 중 125 mg (0.125 mmol)의 9,10-디옥소-9,10-디하이드로-1-안트라센 카르복실산 및 150 mg의 인 펜타클로라이드의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 상기 잔류물에 5 ml의 무수 벤젠을 첨가한 다음, 10분 동안 3 ml의 벤젠 중 0.15 ml (1.1 mmol)의 2-(N,N-디메틸아미노)에틸하이드라진을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응의 진행 및 후속 절차는 실시예 2에 기재된 바와 유사하였다. 2-[2-(디메틸아미노)에틸로]-2,7-디하이드로-3H-디벤조 [de,h]신놀린-3,7-디온 (PDZ-15)을 연속하여 클로로포름-메탄올 20:1, 그 다음 5:1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다.
Figure pct00049
화합물을 실시예 2에 기재된 대로 이의 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 용융점 269-270℃ (분해시)를 지니는 황색 분말을 수율 53%로 수득하였다.
실시예 24
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-클로로-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온
20 ml의 m-클로로톨루엔 중 5 g의 무수 프탈산 및 10 g의 AlCl3의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 150분 후, 반응 혼합물이 증점되었을 때, 20 ml의 m-클로로톨루엔을 첨가하였다. 온도를 70-75℃로 서서히 증가시키고 이후 6시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 냉각 후 반응 혼합물에 100 ml의 물을 첨가하고, 과량의 m-클로로톨루엔을 감압하에 증발시켰다. 생성된 오렌지색 침전물을 고온수로 2회 처리하고, 잔류물을 NaHCO3의 희석 용액과 가열시키고, 용액을 여과시켰다. 여액을 냉각시키고, 희석된 염산을 첨가시켜 요망되는 생성물의 두 이성질체인 2-(4-클로로-2-메틸벤조일로)-벤조산 및 2-(2-클로로-2-메틸벤조일로)-벤조산의 혼합물을 침전시켰다.
Figure pct00050
5 g (18.2 mmol)의 상기 수득된 이성질체의 혼합물 및 14 ml의 20% 올레움(oleum)의 용액을 100℃에서 90분간 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 냉각시키고 얼음 위에 부었다. 생성된 회색 고형물을 여과시키고, 물로 세척하고, 이어서 NaOH의 용액에 용해시켰다. 불용성 부분을 분리시키고, 여액에 희석된 염산을 첨가시켜 두 이성질체인 3-클로로-1-메틸-안트라퀴논 및 1-클로로-3-메틸-안트라퀴논의 혼합물을 침전시켰다.
0.1 g (0.39 mmol)의 상기 이성질체 혼합물, 0.6 ml의 물 및 3.69 ml의 98% H2SO4를 20℃에서 교반시켜 투명한 용액을 수득하였다. 온도를 70℃까지 서서히 상승시키고 이후 2시간 동안 계속 교반하였다. 그 후 0.264 g의 MnO2를 첨가하고 이후 2시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시켜 얼음 위에 붓고, 침전된 고형물을 분리시키고, 물로 세척하고, 이어서 암모니아의 용액에 용해시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 희석된 염산을 첨가시켜 3-클로로-9,10-디옥소-9,10-디하이드로-1-안트라센카르복실산 및 1-클로로-9,10-디옥소-9,10-디하이드로-3-안트라센카르복실산의 혼합물을 침전시켰다.
5 ml의 무수 벤젠 중 500 mg (1.7 mmol)의 3-클로로-9,10-디옥소-9,10-디하이드로-1-안트라센카르복실산/1-클로로-9,10-디옥소-9,10-디하이드로-3-안트라센-카르복실산의 혼합물 및 500 mg의 인 펜타클로라이드를 40℃에서 40분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 5 ml의 벤젠을 이용하여 감압하에 2회 증발시킨 다음, 침전물을 30 ml의 무수 벤젠에 용해시키고, 교반하면서 20분 동안 12 ml의 벤젠 중 0.6 ml (4.5 mmol)의 2'-(N,N-디메틸아미노)에틸 하이드라진을 적가하였다. 이후 15분 동안 반응을 지속시키고, 이어서 50 ml의 클로로포름을 첨가하고, 용액을 Na2CO3의 5% 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-클로로-2,7-디하이드로-3H-디벤조 [de,h]신놀린-3,7-디온을 연속하여 클로로포름-메탄올 50:1; 20:1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다. 분리된 생성물의 수율은 47%, 용융점은 169-172℃였다.
Figure pct00051
실시예 25
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-[2-(디에틸아미노)에틸]-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h] 신놀린-3,7-디온 (C-169), 디하이드로클로라이드
1 ml의 피리딘 중 80 mg (0.22 mmol)의 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-클로로-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온, 10 mg의 CuCl 및 0.5 ml의 N,N-디에틸에틸렌디아민을 142℃에서 3시간 동안 질소 대기하에 교반시켰다. 반응의 진행을 실시예 3에 기재된 대로 모니터하였다. 후속 절차는 실시예 2에 기재된 바와 유사하였다. 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-[2-(디에틸아미노)에틸]-2,7-디하이드로-3H-디벤조 [de,h]신놀린-3,7-디온 (C-169)을 연속하여 클로로포름-메탄올 50:1; 30:1; 10:1; 5:1, 그 다음 클로로포름-메탄올-암모니아의 25% 용액 5:1:0.1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다.
Figure pct00052
화합물을 실시예 2에 기재된 대로 이의 디하이드로클로라이드로 전환시켰다. 용융점 108-110℃를 지니는 황색 분말을 수율 18%로 수득하였다.
실시예 26
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(2-아미노에틸로아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온 (C-170), 디하이드로클로라이드
1 ml의 피리딘 중 80 mg (0.22 mmol)의 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-클로로-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온, 10 mg의 CuCl 및 0.5 ml의 1,2-디아미노에탄을 112℃에서 3시간 동안 질소 대기하에 교반시켰다. 반응의 진행을 실시예 3에 기재된 대로 모니터하였다. 후속 절차는 실시예 2에 기재된 바와 유사하였다.
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(2-아미노에틸로아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조 [de,h]신놀린-3,7-디온 (C-170)을 연속하여 클로로포름-메탄올 50:1; 30:1; 10:1; 5:1, 그 다음 클로로포름-메탄올-암모니아의 25% 용액 5:1:0.1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다.
Figure pct00053
화합물을 실시예 2에 기재된 대로 이의 디하이드로클로라이드로 전환시켰다. 용융점 285-288℃를 지니는 황색 분말을 수율 18%로 수득하였다.
실시예 27
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-[(2-벤질아미노)에틸아미노]-2,7-디하이드로-3H-디벤조 [de,h]신놀리노-3,7-디온 (C-171), 디하이드로클로라이드
1 ml의 피리딘 중 50 mg (0.17 mmol)의 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-클로로-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온, 8 mg의 CuCl 및 0.5 ml의 N-벤질에틸렌디아민을 156℃에서 4시간 동안 질소 대기하에 교반시켰다. 반응의 진행을 실시예 3에 기재된 대로 모니터하였다. 후속 절차는 실시예 2에 기재된 바와 유사하였다.
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-[(2-벤질아미노)에틸아미노]-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀리노-3,7-디온 (C-171)을 연속하여 클로로포름-메탄올 50:1; 30:1; 10:1; 5:1, 그 다음 클로로포름-메탄올-암모니아의 25% 용액 5:1:0.1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다. 용융점 109-111℃.
Figure pct00054
화합물을 실시예 2에 기재된 대로 이의 디하이드로클로라이드로 전환시켰다. 황색 분말을 수율 15%로 수득하였다.
실시예 28
비스-2,6-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,6-디하이드로-5H-벤조[h]인다졸로[5,4,3-def]신놀린-5-온 (C-163), 하이드로클로라이드
2 ml의 DMSO 및 0.15 ml의 클로로포름 중 180 mg (0.5 mmol)의 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-클로로-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온의 현탁액을 90℃에서 강하게 교반한 다음, 0.5 ml (3.75 mmol)의 2-(디메틸에틸)하이드라진을 적가하였다. 반응의 진행을 실시예 2에 기재된 대로 모니터하였다. 80분 후, 후속 절차는 실시예 2에 기재된 바와 유사하였다.
비스-2,6-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,6-디하이드로-5H-벤조[h]인다졸로[5,4,3-def] 신놀린-5-온 (C-163)을 연속하여 클로로포름-메탄올 50:1; 20:1; 5:1; 2:1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다.
Figure pct00055
화합물을 실시예 2에 기재된 대로 이의 디하이드로클로라이드로 전환시켰다. 용융점 243.5-245℃를 지니는 황색-오렌지색 분말을 수율 40%로 수득하였다.
실시예 29
2,7-비스-[2-(디에틸아미노)에틸]-2,7-디하이드로벤조[h]프탈라지노[7,8,1-def]신놀린-3,6-디온 (CP-4), 디하이드로클로라이드
5 ml의 무수 벤젠 중 200 mg (0.7 mM)의 9,10-디옥소-9,10-디하이드로-1,4-안트라센 디카르복실산 및 400 mg의 인 펜타클로라이드의 현탁액을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시킨 후, 10 ml의 벤젠 중 0.8 ml의 2-(N,N-디에틸아미노)에틸하이드라진을 90℃에서 적가하였다. 반응의 진행을 실시예 2에 기재된 대로 모니터하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 이어서 클로로포름으로 희석시킨 다음, NaHCO3의 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 2,7-비스-[2-(디에틸아미노)에틸]-2,7-디하이드로벤조[h]프탈라지노[7,8,1-def]신놀린-3,6-디온 (CP-4)을 클로로포름-메탄올-암모니아의 25% 용액 150:15:1의 용매 시스템에서 실시예 2에 기재된 대로 컬럼 크로마토그래피 상에서 분리시켰다.
Figure pct00056
화합물을 실시예 2에 기재된 대로 이의 디하이드로클로라이드로 전환시켰다. 용융점 275-276℃를 지니는 황색 분말을 수율 30%로 수득하였다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 비대칭 치환된 안트라피리다존 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00057

    상기 식에서,
    X는 산소 또는 질소 원자이고,
    X가 산소 원자일 때, 안트라피리다존은 하기 화학식 (IA)로 제공되며:
    Figure pct00058

    상기 식에서, 3개의 치환기 R1, R2 또는 R3 중 하나는 수소 원자인 한편, 나머지 2개는, 수소 원자가 아닌 경우, 일단 다음 의미를 지니는데,
    R1은 (CH2)q-OH 또는 -(CH2)q-N(R4)-R5이고
    (여기서,
    q = 2 또는 3이고;
    R4 및 R5는 동일하게 C1-C3-알킬을 의미하거나,
    R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 2 위치의 질소 원자와 함께 추가 질소 또는 산소 원자를 함유하거나 함유하지 않은 6원 사이클릭 고리, 예컨대 피페라진, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성한다),
    R2는 -NH-(CH2)m-(Y)n-(CH2)p-R6이고
    (여기서,
    m = 0, 1, 2 또는 3이고,
    n = 0 또는 1이고,
    p = 0, 1 또는 2이고,
    Y는 -C(O)- 또는 -N(R7)-이고,
    R6은 H, -OH 또는 페닐이고,
    R7은 수소 원자 또는 C1-C3-알킬이다),
    R3은 수소 원자 또는 -NH-(CH2)r-N(R8)-R9 모이어티이고
    (여기서,
    r = 1, 2 또는 3이고,
    R8 및 R9는 동일하거나 상이하며 독립적으로 H, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알킬로 치환된 페닐이다),
    단, R1이 -(CH2)2N(CH3)2 (q=2 및 R4=R5=CH3)일 때, R2는 -(CH2)2N(CH3)2나 -NH2가 아니며 (m≠0, n≠1, R6≠H 및 R7≠H);
    X가 질소 원자일 때, 화학식 (I)에서
    R3은 H이고,
    R2는 질소 원자에 부착되어 함께 하기 화학식 (a) 또는 (b)로 나타낸 그룹을 형성하고
    Figure pct00059

    R1 및 R10은 동일하게 -(CH2)2N(CH3)2이고,
    R1 및 R11은 동일하게 -(CH2)2N(CH2CH3)2이므로,
    안트라피리다존은 하기 화학식 (IB) 또는 (IC)를 지닌다:
    Figure pct00060
    .
  2. 제 1항에 있어서,
    X가 산소 원자이고,
    R1이 -(CH2)2N(CH3)2이고,
    R2가 -NH-(CH2)m-(Y)n-(CH2)p-R6이고
    (여기서,
    m = 0, 1, 2 또는 3이고,
    n = 0 또는 1이고,
    p = 0, 1 또는 2이고,
    Y는 -N(R7)-이고,
    R6은 수소 원자 또는 -OH이고,
    R7은 수소 원자 또는 C1-C3-알킬이다),
    R3가 수소 원자인 상기 화학식 (IA)의 안트라피리다존 유도체.
  3. 제 1항에 있어서,
    R1이 -(CH2)q-N(R4)-R5이고
    (여기서,
    q = 2 또는 3이고;
    R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 2 위치의 질소 원자와 함께 추가 질소 또는 산소 원자를 포함할 수 있는 6원 사이클릭 고리, 예컨대 피페라진, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성한다),
    R2가 -NH-(CH2)m-(Y)n-(CH2)p-R6이고
    (여기서,
    m = 0, 1, 2 또는 3이고,
    n = 0 또는 1이고,
    p = 0, 1 또는 2이고,
    Y는 -N(R7)-기이고,
    R6은 수소 원자 또는 -OH이고,
    R7은 수소 원자 또는 -CH3이다),
    R3이 H인 상기 화학식 (IA)의 안트라피리다존 유도체.
  4. 제 1항에 있어서,
    R1이 H이고,
    R2가 -NH-(CH2)m-(Y)n-(CH2)p-R6이고
    (여기서,
    m = 0, 1, 2 또는 3이고,
    n = 0 또는 1이고,
    p = 0, 1 또는 2이고,
    Y는 -N(R7)-이고,
    R6은 수소 원자 또는 -OH이고,
    R7은 수소 원자 또는 CH3이다),
    R3이 H인 상기 화학식 (IA)의 안트라피리다존 유도체.
  5. 제 1항에 있어서,
    R1이 -(CH2)2N(CH3)2이고,
    R2가 H이고,
    R3가 수소 원자 또는 -NH-(CH2)r-N(R8)-R9이며, 여기서
    r = 2이고,
    R8 및 R9는 동일하거나 상이하며 독립적으로 H, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-페닐을 의미하는 상기 화학식 (IA)의 안트라피리다존 유도체.
  6. 제 1항에 있어서,
    2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온,
    2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[2-(아미노에틸)아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온,
    2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(N-메틸아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온,
    2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-{[2-(에틸아미노)에틸]아미노}-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온,
    2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[(3-아미노프로필)아미노]-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온,
    2-[2-(디메틸로아미노)에틸]-6-[(3-아세틸로아미노프로필)아미노]-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀리노-3,7-디온,
    2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(아세틸아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온,
    2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-{[(2-디에틸아미노)에틸]아미노}-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온,
    2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(N-벤질아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온,
    2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[2-(2-아미노에틸아미노)에탄올로]-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온,
    2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[(N,N-디메틸로아세트아미도)아미노]-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온,
    2-[2-(디메틸아미노)프로필]-6-{[2-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온,
    2-(2-모르폴린에틸)-6-아미노-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온,
    2-[3-(디메틸아미노)프로필]-6-아미노-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온,
    2-[2-(피페리딘아미노)에틸로]-6-아미노-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온,
    2-(2-하이드록시에틸)-6-(2-디메틸아미노)에틸아미노-2H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온,
    2-[2-(피페리딘아미노)에틸]-6-(2-벤질아미노에틸아미노)-2,7-디하이드로 -3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온,
    6-(2-디에틸아미노에틸아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온,
    6-(2-벤질아미노에틸아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온,
    6-(2-부틸아미노에틸아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온,
    6-[(3-디메틸아미노)프로필]아미노-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온,
    2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온,
    2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-[2-(디에틸아미노)에틸]-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온,
    2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(2-아미노에틸아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온,
    [2-(디메틸아미노)에틸]-5-[(2-벤질아미노)에틸아미노]-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온
    비스-2,6-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,6-디하이드로-5H-벤조[h]인다졸로[5,4,3-def]신놀린-5-온,
    2,7-비스-[2-(디에틸아미노)에틸]-2,7-디하이드로벤조[h]프탈라지노[7,8,1-def]신놀린-3,6-디온 및 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 군으로부터 선택되는 안트라피리다존 유도체.
  7. 제 1항에 있어서, 하기 화학식으로 나타낸 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-{[2-(메틸아미노)에틸로]아미노}-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온인 안트라피리다존:
    Figure pct00061
    .
  8. 제 1항에 있어서, 하기 화학식으로 나타낸 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(2-아미노에틸아미노)-2,7-디하이드로-3H-디벤조[de,h]신놀린-3,7-디온인 안트라피리다존:
    Figure pct00062
    .
  9. 제 1항에 있어서, 하기 화학식으로 나타낸 비스-2,6-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,6-디하이드로-5H-벤조[h]인다졸로[5,4,3-def]신놀린-5-온인 안트라피리다존:
    Figure pct00063
    .
  10. 제 1항에 있어서, 하기 화학식으로 나타낸 2,7-비스-[2-(디에틸아미노)에틸]-2,7-디하이드로벤조[h]프탈라지노[7,8,1-def]신놀린-3,6-디온인 안트라피리다존:
    Figure pct00064
    .
  11. 종양 세포, 특히 다약제 내성 종양 세포에 대해 활성을 나타내는 약제로서 사용되는 제 1항에 정의된 화학식 (I)의 안트라피리다존 유도체.
  12. 이전에 사용된 화학치료제, 특히 안트라사이클린 및 미톡산트론과 같은 안트라퀴논 화학치료제에 대해 내성이 생긴 종양과 환자에서 신생물 질환을 치료하기 위한 약제로서 사용되는 제 1항에 정의된 화학식 (I)의 안트라피리다존 유도체.
  13. 여러 유형의 유출 단백질(exporting protein), 예컨대 P-gp, BCRP 및 MRP의 동시 과발현에서 비롯된 내성이 진단된 환자의 치료에서 다른 화학치료제와 함께 사용되기 위한 제 1항에 정의된 화학식 (I)의 안트라피리다존 유도체.
  14. 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조 물질과 함께 활성 물질로서 제 1항에 정의된 화학식 (I)의 안트라피리다존을 치료적 유효량으로 포함하는 약학적 제형.
  15. 제 1항에 정의된 치료적 유효량의 화학식 (I)의 안트라피리다존을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 환자, 특히 인간을 치료하는 방법.
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