JP2014512014A - 川崎病の診断マーカーおよび治療標的 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一部、国立衛生研究所によって承認された助成金番号U01 HL068285、RR 02172、U01 HL068270、U01 HL068269、U01 HL068292、U01 HL068290、U01 HL068288、U01 HL068281、およびU01 HL068279を受けて、連邦政府資金を用いて行われた。本発明において、米国連邦政府は、一定の権利を有する。
本発明は、米国特許法第119条(e)に基づき、2011年4月15日に出願された米国仮特許出願第61/475,936号、および2011年12月22日に出願された米国仮特許出願61/579,007号の利益を主張し、そのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、川崎病(KD)に関連付けられる診断マーカーおよび治療標的を提供する。より具体的には、KDを有する患者のプロテオームでは、メプリンA、フィラミンB、およびフィラミンCが増大しており、これらは、KDのためのバイオマーカーとなる。したがって、本明細書に提供される組成物および方法を用いるこれらのバイオマーカーの検出は、対象に実施される治療法を教示することができる。
川崎病(KD)は、原因不明の全身性血管炎である。また川崎病は、先進国において後天性小児心疾患の最も一般的な原因であるが、その兆候および症状が、多くの他の小児期発熱性疾患を模倣した症状を呈するため、依然として主要な医療問題となっている。確定的な診断マーカーの欠如は、疑わしいKDの臨床評価の精度を制限し、罹患率の著しい増加をもたらす。ひいては、その分子病態の不十分な理解が、治療法の改善に必要な合理的標的の同定を遅らせる。
本実施形態は、KDの診断および治療に有用なマーカーを提供する。KDを有する患者の尿プロテオームでは、模倣する状態の患者においてはそうではないが、フィラミンおよびタリン等の細胞障害タンパク質、補体調節因子CSMD3等の免疫調節因子、免疫パターン認識受容体のムクリン(muclin)、ならびに免疫サイトカインプロテアーゼのメプリンAが増大していた。フィラミンC、フィラミンB、およびメプリンAの著しい増加が、KDを有する患者の血清および尿の両方で検出された。現在使用される盲検症例対照研究における疾病のマーカーと比較すると、メプリンA、フィラミンB、およびフィラミンCは、優れた診断機能を示した。特に、メプリンAは、KDのマウスモデルの冠動脈病変において増大していた。すべてにおいて、尿プロテオームプロファイルは、フィラミンC、フィラミンB、およびメプリンAを含む、KDの新規分子マーカーを明らかにした。
本発明は、本明細書に記述される特定の方法、手順、および試薬等に制限されず、したがって変化し得ることを理解されるべきである。本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を記述することのみを目的としており、本発明の範囲を制限するものではなく、それは請求項によってのみ定義される。
研究は、2段階で実施された。発見段階では、冠動脈拡張を有する患者および有していない患者の両方を含むKDを有する6名の患者由来の尿試料が、当初KDの疑いがあったが、最終的にKDを模倣する発熱性疾患と診断された6名の患者由来の尿試料と比較された。発見の分析ではまた、治療の完了後および症状の消散後に、KDを有する患者から採取された3つの個体内制御検体を含んだ。検証段階では、KDの可能性があると評価されたが、最終診断の判定前の患者が登録された。血清検体は、川崎病の小児心臓ネットワーク研究の一部として採取された独立検証コホートから採取された。Newburger et al.,356 New Engl.J.Med.663(2007)を参照。
KDの候補マーカーの発見に対して、融解された5mlの尿アリコートは、詳細に公表されているように、超遠心分離、タンパク質沈殿、SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、および逆相液体クロマトグラフィーを使用して、分割された。Kentsis et al.,3 Proteomics Clin.Appl.1052(2009)。個々の尿タンパク質画分を、ハイブリッド線形イオントラップ−フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析計(LTQ FT Ultra,Thermo Scientific,Waltham,MA)と接続されるナノフローHPLCシステム(Eksigent,Dublin,CA)を使用して、液体クロマトグラフィータンデム質量分析に供する。各MS/MSスペクトルに対して、200個の最も強いピークが抽出され、MASCOTの使用によって(バージョン2.1.04、Matrix Science)、ヒト国際タンパク質指数データベース(the human International Protein Index database) (バージョン3.69、http://www.ebi.ac.uk/IPI)に照らして精査された。同定精度の評価は、標的IPIデータベースの逆タンパク質配列から成る、デコイデータベースの精査によって実行された。Elias and Gygi,4 Nat Methods 207(2007)。2つ以上の独特のペプチドに基づいて同定されたタンパク質のみが、ペプチドレベルで1%未満の偽発見率で分析に含まれる。分析された個々の尿プロテオームは、プロテオーム・コモンズにおいて、広く利用可能である(http://proteomecommons.org)。フィラミンB、フィラミンC、およびメプリンAに加えて、表S1に示される追加のマーカーがKDの診断において使用されてもよい。
グループBカセイ菌(Lactobacillus casei)(LCWE)の細胞壁抽出物の腹腔内注射に基づいた冠動脈炎の確立されたマウスモデルが使用された。Lehman et al.,48 Clin.Immunol.Immunopathol.108(1988)。グループBカセイ菌(L. casei)は、成長し、細胞壁抽出物(LCWE)は、記述されるように調整された。Schulte et al.,183 J.Immunol 5311(2009)。端的に言えば、6週齢C57/BL6マウスは、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の250μgのLCWEまたは生理的食塩水単体を、注入された。14日後には、マウスは犠牲となり、冠状動脈は、ホルマリンで安定され、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色された連続切片(7μm)で、同定された。免疫組織化学的分析のために、切片は0.3%過酸化水素を用いてPBSで30分間事前処理された。メプリンA(クローンF−20、Santa Cruz Biotech.,Santa Cruz,CA)またはアイソタイプ対照抗体(ヤギ血清、Santa Cruz Biotech.)は、PBS中の0.5%ウシ血清アルブミンに1:100で1時間適用された。次いで、スライドを洗浄し、ビオチン抗ヤギセイヨウワサビペルオキシダーゼ結合二次抗体(Vector Lab,Burlingame,CA)は、1:500で30分間適用され、洗浄され、ストレプトアビジン共益セイヨウワサビペルオキシダーゼ(BD Biosciences,San Diego,CA)で、1:1,000で30分間染色された。免疫組織化学的染色は、SK4100 DABキットを製造者の指示(Vector Lab)通りに使用して検出された。
Claims (21)
- 対象において川崎病(KD)を診断するためのアッセイ法であって、
メプリンA、フィラミンB、およびフィラミンCから選択される少なくとも1つのバイオマーカーのレベルについて、対象から得られた生体試料を分析するステップ
を含み、
正規化タンパク質の参照レベルと比較して、該バイオマーカーのレベルの2倍以上の増加が、KDを該対象が有していることを示す、アッセイ法。 - 前記正規化タンパク質の参照レベルが、(a)KDを有していない個体におけるバイオマーカーのレベル、(b)前記対象試料中のハウスキーピングタンパク質のレベル、または(c)前記生体試料中の総タンパク質のレベルである、請求項1に記載のアッセイ法。
- KDを有する対象の治療効果をモニタリングするための方法であって、
(a)第1の時点において対象から得られた生体試料から、メプリンA、フィラミンB、およびフィラミンCから成る群からの少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを決定するステップ、
(b)該対象に対して治療を施すステップ、
(c)第2の時点において該対象から得られた試料中の、該バイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに
(d)該第2の時点における該バイオマーカーのレベルを、該第1の時点における該バイオマーカーのレベルと比較するステップ
を含み、該第2の時点における該バイオマーカーのレベルの減少が、該対象に対して該治療が有効であることを示し、かつ、該第2の時点における該バイオマーカーのレベルの増加が、該対象に対して該治療が有効ではないことを示す、方法。 - 前記生体試料が尿または血清である、請求項1もしくは2に記載のアッセイ法、または請求項3に記載の方法。
- 前記バイオマーカーのレベルが、抗体に基づいた結合物質を使用して検出され、該結合物質が該バイオマーカーに特異的に結合する、請求項1もしくは2に記載のアッセイ法、または請求項3もしくは4に記載の方法。
- KDバイオマーカーのレベルが増加した前記対象に対して、追加の治療を施すステップをさらに含む、請求項3に記載の方法。
- 生体試料中のKDバイオマーカーを検出するための試薬を含む、KDの検出のためのキットであって、該KDバイオマーカーが、フィラミンC、フィラミンB、またはメプリンAである、キット。
- 前記生体試料が尿または血清である、請求項7に記載のキット。
- 前記試薬が、フィラミンCに結合する作用物質、またはメプリンAに結合する作用物質、またはフィラミンBに結合する作用物質を含む、請求項7または8に記載のキット。
- 前記作用物質が抗体またはその一部である、請求項9に記載のキット。
- 前記試薬が、フィラミンB、フィラミンC、またはメプリンAの標準量を含む、請求項7〜10のいずれか一項に記載のキット。
- 前記試薬が正規化のためのタンパク質標準物質を含む、請求項7〜11のいずれか一項に記載のキット。
- 請求項8に記載の作用物質に結合する第2の作用物質をさらに含む、請求項9に記載のキット。
- 請求項9に記載の抗体に結合する第2の作用物質をさらに含む、請求項10に記載のキット。
- 前記第2の作用物質が検出可能に標識される、請求項14に記載のキット。
- 前記検出が、検出されたバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む、請求項7〜15のいずれか一項に記載のキット。
- ELISAキットである、請求項7〜15のいずれか一項に記載のキット。
- 少なくとも一個体のKDを診断するための方法をコンピュータ上で実施するためのソフトウェアモジュールを定義するためのコンピュータ可読の命令が記録された、固定されたコンピュータ可読記憶媒体であって、
(a)少なくとも一個体から得られた生体試料に関して決定される、フィラミンB、フィラミンC、およびメプリンAから選択される少なくとも1つのバイオマーカーのレベルならびに正規化タンパク質のレベルを表すデータを記憶しかつ該データにアクセスするための命令と、(b)正規化モジュールによって該少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを該正規化タンパク質のレベルに正規化し、それにより、該少なくとも1つのバイオマーカーの正規化されたレベルを生成するための命令と、(c)比較モジュールを使用して、該少なくとも1つのバイオマーカーの正規化されたレベルを、記憶装置上に記憶された参照データと比較するための命令であって、比較するステップが、読み出された内容を生成する、命令と、(d)該少なくとも1つのバイオマーカーの正規化されたレベルに変化があるかどうかを表示する該読み出された内容のページを、ユーザに表示し、それにより、KDを該少なくとも一個体が有するかどうかを判定するための命令と
を備える、固定されたコンピュータ可読記憶媒体。 - 川崎病(KD)を治療する方法であって、
正規化タンパク質の参照レベルと比較して、メプリンA、フィラミンB、およびフィラミンCから選択される少なくとも1つのバイオマーカーのレベルが治療前に2倍超増加した対象に対して、ガンマグロブリンの有効量を投与するステップ
を含む、方法。 - 川崎病(KD)を診断するための方法であって、
メプリンA、フィラミンB、およびフィラミンCから選択される少なくとも1つのバイオマーカーのレベルについて、対象から得られた生体試料を分析するステップ
を含み、
正規化タンパク質の参照レベルと比較して、該バイオマーカーのレベルの2倍以上の増加が、KDを該対象が有していることを示す、方法。 - 前記生体試料が尿または血清である、請求項20に記載の方法。
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