JP2014505680A - 環状crfアンタゴニストペプチド及びその薬学的に許容される塩 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】
このペプチドは、33残基の長さを有し、22番目の残基と25番目の残基の間にラクタム結合を有する。ただし、N末端を3残基まで短縮してもよい。
【選択図】なし
Description
Y−R1−R2−R3−D−Xaa−R5−R6−R7−Arg−R9−R10−R11−R12−R13−R14−R15−R16−R17−R18−R19−R20−R21−Glu−R23−R24−R25−R26−Arg−R28−R29−R30−R31−R32−R33−NH2
という式で表される環化ペプチド、または上記環状ペプチドと等価な非毒性塩であり、22番目に位置するGluと25番目に位置するR25との間に環化結合を有する。上記式中、YはH、Tyr、もしくはD−Tyr、またはアシル基である。上記アシル基は、15個から20個の炭素原子を有するものであり、好ましくは12個以下の炭素原子を有するものであり、より好ましくは例えばAc(アセチル基)、For(ホルミル基)、Acr(アクリリル基)、またはBz(ベンゾイル基)のような1個から7個の炭素原子を有するものである。R1はAspまたはdes−R1である。R2はLeuまたはdes−R2である。R3はSerもしくはThr、またはdes−R3である。D−XaaはD−Phe、D−Leu、D−Tyr、D−Cpa、D−pNO2Phe、D−Nal、D−Trp、D−Aph(Cbm)、またはD−Palである。R5はHis、Tyr、またはGluである。R6はCMLまたはLeuである。R7はLeuまたはCMLである。R9はGlu、CML、Asn、またはLysである。R10はVal、CML、Nle、またはMetである。R11はLeu、CML、またはIleである。R12はGlu、D−Glu、またはHisである。R13はNle、Leu、Nva、またはMetである。R14はAla、D−Ala、Aib、Dpg、Thr、D−Thr、Glu、またはD−Gluである。R15はArg、Orn、またはLysである。R16はAla、Aib、Dpg、またはCMLである。R17はGluまたはAspである。R18はGln、Asn、またはLysである。R19はLeu、CML、Aib、Dpg、CMP、またはCMVである。R20はAla、Dpg、またはAibである。R21はGln、Aib、Dpg、またはGluである。R23はAla、Dpg、またはAibである。R24はAib、Dpg、CML、D−CML、D−Aph(Cbm)、またはD−Aph(Hor)である。R25はLysまたはOrnである。R26はAsn、Aib、Dpg、CML、またはD−CMLである。R28はLys、Orn、Arg、Har、CML、またはLeuである。R29はCML、Leu、またはTyrである。R30はNle、CMLまたはMetである。R31はGlu、Aib、Dpg、またはAspである。R32はCMP、CMV、CML、Ile、Aib、Dpg、Thr、Asn、Glu、Ala、Val、Leu、Nle、Phe、Nva、Gly、またはGlnである。R33はAla、Aib、Dpg、Ile、Gly、Val、Leu、CML、Nle、Phe、Nva、またはGlnである。ただし、R19をAib、Dpg、CMP、またはCMVとする第1の条件と、R24をCML、D−CML、CMV、CMP、D−Aph(Cbm)、またはD−Aph(Hor)とする第2の条件とのうちの少なくとも一方を満たす。このようなN末端における任意のアシル化の代わりに、スルホンアミドを形成してもよい。あるいは、糖または脂質を添加することにより親水性を調節することができ、これにより作用の持続時間および溶解性を調節することもできる。「des−R1」は、該当する位置にあったであろう残基を欠失させることを意味する。
Y−R1−R2−R3−D−Xaa−R5−R6−R7−Arg−R9−R10−R11−R12−R13−R14−R15−R16−R17−R18−Aib−R20−R21−Glu−R23−R24−R25−R26−Arg−R28−R29−R30−R31−Aib−R33−NH2
という式で表される環化ペプチド、または上記環状ペプチドと等価な非毒性塩であり、22番目に位置するGluと25番目に位置するR25との間に環化結合を有する。式中、YはH、Tyr、もしくはD−Tyr、または15個以下の炭素原子、好ましくは12個以下の炭素原子、より好ましくは1個から7個の炭素原子を有する例えばAc、For、Acr、Bz等のアシル基である。R1は、Aspまたはdes−R1である。R2はLeuまたはdes−R2である。R3はSerもしくはThr、またはdes−R3である。D−XaaはD−Phe、D−Leu、D−Tyr、D−Cpa、D−Nal、D−Trp、またはD−Palである。R5はHis、Tyr、またはGluである。R6はCMLまたはLeuである。R7はLeuまたはCMLである。R9はGlu、CML、Asn、またはLysである。R10はVal、CML、Nle、またはMetである。R11はLeu、CML、またはIleである。R12はGlu、D−Glu、またはHisである。R13はNleまたはMetである。R14はAla、D−Ala、Aib、Thr、D−Thr、Glu、またはD−Gluである。R15はArg、Orn、またはLysである。R16はAla、Aib、またはCMLである。R17はGluまたはAspである。R18はGln、Asn、またはLysである。R20はAlaまたはAibである。R21はGln、Aib、またはGluである。R23はAlaまたはAibである。R24はHis、Aib、D−Aph(Cbm)、またはCMLである。R25はLysまたはOrnである。R26はAsnまたはAibである。R28はLys、Orn、Arg、Har、CML、またはLeuである。R29はCML、Leu、またはTyrである。R30はNle、CML、またはMetである。R31はGlu、Aib、またはAspである。R33はAla、Aib、Ile、Gly、Val、Leu、CML、Nle、Phe、Nva、またはGlnである。
Y−R1−R2−R3−D−Xaa−R5−R6−R7−Arg−R9−R10−R11−R12−R13−R14−R15−R16−R17−R18−R19−R20−R21−Glu−R23−Aib−R25−R26−Arg−R28−R29−R30−R31−CMV−R33−NH2
という式で表される環化ペプチド、または上記式で表される環状ペプチドと等価な非毒性塩であり、22番目に位置するGluと25番目に位置するR25との間に環化結合を有する。式中、YはH、Tyr、もしくはD−Tyr、またはアシル基である。上記アシル基は、15個以下の炭素原子を有するものであり、好ましくは12個以下の炭素原子を有するものであり、より好ましくは例えばAc、For、Acr、またはBz等の1個から7個の炭素原子を有するものである。R1はAspまたはdes−R1である。R2はLeuまたはdes−R2である。R3はSerもしくはThr、またはdes−R3である。D−XaaはD−Phe、D−Leu、D−Tyr、D−Cpa、D−Nal、D−Trp、またはD−Palである。R5はHis、Tyr、またはGluである。R6はCMLまたはLeuである。R7はLeuまたはCMLである。R9はGlu、CML、Asn、またはLysである。R10はVal、CML、Nle、またはMetである。R11はLeu、CML、またはIleである。R12はGlu、D−Glu、またはHisである。R13はNleまたはMetである。R14はAla、D−Ala、Aib、Thr、D−Thr、Glu、またはD−Gluである。R15はArg、Orn、またはLysである。R16はAla、Aib、またはCMLである。R17はGluまたはAspである。R18はGln、Asn、またはLysである。R19はCMVまたはAibである。R20はAlaまたはAibである。R21はGln、Aib、またはGluである。R23はAlaまたはAibである。R25はLysまたはOrnである。R26はAsnまたはAibである。R28はLys、Orn、Arg、Har、CML、またはLeuである。R29はCML、Leu、またはTyrである。R30はNle、CML、またはMetである。R31はGlu、Aib、またはAspである。R33はAla、Aib、Ile、Gly、Val、Leu、CML、Nle、Phe、Nva、またはGlnである。このペプチドがr/hCRFに非常に似ている場合、R10をVal、R14をAla、R15をArg、R16をAla、R17をGlu、R20をAla、R31をGlu、R33をIleとして選択的に変更できるが、このような変更の全てまたは大部分を導入するのが望ましい。
Y−R1−R2−R3−D−Xaa−R5−R6−R7−Arg−R9−R10−R11−R12−R13−R14−R15−R16−R17−R18−Aib−R20−R21−Glu−R23−Aib−R25−R26−Arg−R28−R29−R30−R31−Aib−R33−NH2
という式で表される環化ペプチド、または上記式で表される環状ペプチドと等価な非毒性塩であり、22番目に位置するGluと25番目に位置するR25との間に環化結合を有する。式中、YはH、Tyr、もしくはD−Tyr、またはアシル基である。当該アシル基は、15個以下の炭素原子を有するものであり、好ましくは12個以下の炭素原子を有するものであり、より好ましくは例えばAc、For、Acr、またはBz等の1個から7個の炭素原子を有するものである。R1はAspまたはdes−R1である。R2はLeuまたはdes−R2である。R3はSerもしくはThr、またはdes−R3である。D−XaaはD−Phe、D−Leu、D−Tyr、D−Cpa、D−Nal、D−Trp、またはD−Palである。R5はHis、Tyr、またはGluである。R6はCMLまたはLeuである。R7はLeuまたはCMLである。R9はGlu、CML、Asn、またはLysである。R10はVal、CML、Nle、またはMetである。R11はLeu、CML、またはIleである。R12はGlu、D−Glu、またはHisである。R13はNleまたはMetである。R14はAla、D−Ala、Aib、Thr、D−Thr、Glu、またはD−Gluである。R15はArg、Orn、またはLysである。R16はAla、Aib、またはCMLである。R17はGluまたはAspである。R18はGln、Asn、またはLysである。R20はAlaまたはAibである。R21はGln、Aib、またはGluである。R23はAlaまたはAibである。R25はLysまたはOrnである。R26はAsnまたはAibである。R28はLys、Orn、Arg、Har、CML、またはLeuである。R29はCML、Leu、またはTyrである。R30はNle、CML、またはMetである。R31はGlu、Aib、またはAspである。R33はAla、Aib、Ile、Gly、Val、Leu、CML、Nle、Phe、Nva、またはGlnである。
Y−R1−R2−R3−D−Xaa−R5−R6−R7−Arg−R9−R10−R11−R12−R13−R14−R15−R16−R17−R18−R19−R20−R21−Glu−R23−R24−R25−R26−Arg−R28−R29−R30−R31−R32−R33−NH2
という式で表される環化ペプチド、または上記式で表される環状ペプチドと等価な非毒性塩であり、22番目に位置するGluと25番目に位置するR25との間に環化結合を有する。式中、YはH、Tyr、もしくはD−Tyr、またはアシル基である。当該アシル基は、15個以下の炭素原子を有するものであり、好ましくは12個以下の炭素原子を有するものであり、より好ましくは例えばAc、For、Acr、またはBz等の1個から7個の炭素原子を有するものである。R1はAspまたはdes−R1である。R2はLeuまたはdes−R2である。R3はSerもしくはThr、またはdes−R3である。D−XaaはD−Phe、D−Leu、D−Tyr、D−Cpa、D−Nal、D−Trp、またはD−Palである。R5はHis、Tyr、またはGluである。R6はCMLまたはLeuである。R7はLeuまたはCMLである。R9はGlu、CML、Asn、またはLysである。R10はVal、CML、Nle、またはMetである。R11はLeu、CML、またはIleである。R12はGlu、D−Glu、またはHisである。R13はNleまたはMetである。R14はAla、D−Ala、Aib、Thr、D−Thr、Glu、またはD−Gluである。R15はArg、Orn、またはLysである。R16はAla、Aib、またはCMLである。R17はGluまたはAspである。R18はGln、Asn、またはLysである。R19はLeuまたはCMLである。R20はAlaまたはAibである。R21はGln、Aib、またはGluである。R23はAlaまたはAibである。R24はD−Aph(Cbm)、CML、D−CML、またはD−Aph(Hor)である。R25はLysまたはOrnである。R26はAsnまたはAibである。R28はLys、Orn、Arg、Har、CML、またはLeuである。R29はCML、Leu、またはTyrである。R30はNle、CML、またはMetである。R31はGlu、Aib、またはAspである。、R32はCML、Ile、Aib、Thr、Asn、Glu、Ala、Val、Leu、Nle、Phe、Nva、Gly、またはGlnである。R33はAla、Aib、Ile、Gly、Val、Leu、CML、Nle、Phe、Nva、またはGlnである。高いACTH濃度およびコルチゾール濃度を低減させる見地から、特に生物学的に効果があると考えられるこのグループの特定の類似体は、[D−Aph(Cbm)24]−アストレシンB、[CML24]−アストレシンB、
[D−CML24]−アストレシンB、および[D−Aph(Hor)24]−アストレシンBである。TyrまたはD−TyrがN末端に存在すると、125Iを利用してペプチドを放射性同位体で標識することができるので便利である。
Y−R1−R2−R3−D−Xaa−R5−R6−R7−Arg−R9−R10−R11−R12−Nle−R14−R15−R16−R17−R18−Aib−R20−R21−Glu−R23−Aib−R25−R26−Arg−R28−R29−R30−R31−Aib−R33−NH2
という式で表される環化ペプチド、または上記式で表される環状ペプチドと等価な非毒性塩であり、22番目に位置するGluと25番目に位置するR25との間に環化結合を有する。式中、YはH、Tyr、もしくはD−Tyr、またはアシル基である。当該アシル基は、15個以下の炭素原子を有するものであり、好ましくは12個以下の炭素原子を有するものであり、より好ましくは例えばAc、For、Acr、またはBz等の1個から7個の炭素原子を有するものである。R1はAspまたはdes−R1である。R2はLeuまたはdes−R2である。R3はSerもしくはThr、またはdes−R3である。D−XaaはD−Phe、D−Leu、D−Tyr、D−Cpa、D−Nal、D−Trp、またはD−Palである。R5はHis、Tyr、またはGluである。R6はCMLまたはLeuである。R7はLeuまたはCMLである。R9はGlu、CML、Asn、またはLysである。R10はVal、CML、またはNleである。R11はLeu、CML、またはIleである。R12はGluまたはHisである。R14はAla、Aib、Thr、またはGluである。R15はArg、Orn、またはLysである。R16はAla、Aib、またはCMLである。R17はGluまたはAspである。R18はGln、Asn、またはLysである。R20はAlaまたはAibである。R21はGln、Aib、またはGluである。R23はAlaまたはAibである。R25はLysまたはOrnである。R26はAib、CML、またはD−CMLである。R28はLys、Orn、Arg、Har、CML、またはLeuである。R29はCML、Leu、またはTyrである。R30はNleまたはCMLである。R31はGlu、Aib、またはAspである。R33はAla、Aib、Ile、Gly、Val、Leu、CML、Nle、Phe、Nva、またはGlnである。高いACTH濃度を低減させる見地から、特に生物学的に効果があると考えられるこのグループの類似体の1つは、[Aib19,24,32]−アストレシンBである。
Y−R1−R2−R3−D−Xaa−R5−R6−R7−Arg−R9−R10−R11−R12−R13−R14−R15−R16−R17−R18−R19−R20−R21−Glu−R23−Aib−R25−R26−Arg−R28−R29−R30−R31−R32−R33−NH2
という式で表される環化ペプチド、または上記式で表される環状ペプチドと等価な非毒性塩であり、22番目に位置するGluと25番目に位置するR25との間に環化結合を有する。式中、YはH、Tyr、もしくはD−Tyr、またはアシル基である。当該アシル基は、15個以下の炭素原子を有するものであり、好ましくは12個以下の炭素原子を有するものであり、より好ましくは例えばAc、For、Acr、またはBz等の1個から7個の炭素原子を有するものである。R1はAspまたはdes−R1である。R2はLeu、またはdes−R2である。R3はSerもしくはThr、またはdes−R3である。D−XaaはD−Phe、D−Leu、D−Tyr、D−Cpa、D−Nal、D−Trp、またはD−Palである。R5はHis、Tyr、またはGluである。R6はCMLまたはLeuである。R7はLeuまたはCMLである。R9はGlu、CML、Asn、またはLysである。R10はVal、CML、Nle、またはMetである。R11はLeu、CML、またはIleである。R12はGlu、D−Glu、またはHisである。R13はNleまたはMetである。R14はAla、D−Ala、Aib、Thr、D−Thr、Glu、またはD−Gluである。R15はArg、Orn、またはLysであり、R16はAla、Aib、またはCMLである。R17はGluまたはAspである。R18はGln、Asn、またはLysである。R19はAib、CMV、またはCMPである。R20はAlaまたはAibである。R21はGln、Aib、またはGluである。R23はAlaまたはAibである。R25はLysまたはOrnである。R26はAsnまたはAibである。R28はLys、Orn、Arg、Har、CML、またはLeuである。R29はCML、Leu、またはTyrである。R30はNle、CML、またはMetである。R31はGlu、Aib、またはAspである。R32はAib、CMP、またはCMVである。R33はAla、Aib、Ile、Gly、Val、Leu、CML、Nle、Phe、Nva、またはGlnである。高いACTH濃度およびコルチゾール濃度を低減させる見地から、特に生物学的に効果があると考えられるこの基の類似体は、[CMP19,Aib24,32]−アストレシンB、[CMP19,32,Aib24]−アストレシンB、[Aib19,24,CMP32]−アストレシンB、[CMV19,32,Aib24]−アストレシンB、および[Aib19,24,CMV32]−アストレシンBである。
X1−Asp(X5)−Leu−Thr(X2)−D−Phe−R5(X7またはX5)−Leu−Leu−Arg(X3)−R9(X5)−R10−Leu−R12(X5またはX8)−Nle−R14(X2またはX5)−R15(X3、X6、またはX8)−R16−R17(X5)−R18(X4またはX6)−R19−R20−R21(X4またはX5)−R22(X5またはX8)−R23−R24(X3またはX7)−R25(X6またはX8)−R26(X4)−Arg(X3)−R28(X3またX6)−R29(X7)−Nle−R31(X5)−R32(X2、X4、またはX5)−R33(X4)−X9(ただし、R−基は上記で定義した通りである)。
アミノ酸配列Ac−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−CML−Ala−Gln−Glu−Ala−D−Aph(Cbm)−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−CML−Ile−NH2を有し、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する[D−Aph(Cbm)24]−アストレシンBの合成を段階的に実施した。
環化される残基の側鎖を直交保護(FmocおよびOFm)することで、BOC戦略を用いて、MBHA樹脂上において、固相法により、段階的に本ペプチドを合成した。アミノ酸誘導体Boc−Ala−OH、Boc−Arg(Tos)−OH、Boc−Asn(Xan)−OH、Boc−Asp(cHex)−OH、Boc−Gln(Xan)−OH、Boc−Glu(cHex)−OH、Boc−His(Dnp)−OH、Boc−Ile−OH、Boc−Nle−OH、Boc−Leu−OH、Boc−Phe−OH、Boc−Pro−OH、Boc−Ser(Bzl)−OH、Boc−Thr(Bzl)−OH、Boc−Tyr(2−Br−Cbz)−OH、およびBoc−Val−OHをBachem社(アメリカ合衆国カリフォルニア州トランス)、Chem-Impex International社(アメリカ合衆国イリノイ州ウッドデール)、Novabiochem社(アメリカ合衆国カリフォルニア州サンディエゴ)、Reanal社(ハンガリー、ブダペスト)、およびAApptec社(アメリカ合衆国ケンタッキー州ルイビル)から取得した。前述のように、Boc−Leu(Me)−OH{Hernandez、1993#1970}およびBoc−DAph(Cbm)−OH{Jiang、2001#2828}を合成した。溶媒はすべて試薬用以上のものとした。ペプチド合成装置は、CSBio社の製品(モデル356)とした。1%のm−クレゾールを含有するTFAを使用してBoc基を除去した。DIC/HOBtにより主鎖の集合を調節した。MBHA樹脂(0.4mM/g)の元の置換に基づいて、1.6mM(4倍過剰量)の保護アミノ酸を使用した。結合時間は60分としたが、Boc−Glu(cHex)−OHとBoc−Gln(Xan)−OHとの再結合を、それぞれ32番目の残基(CML)および19番目の残基(CML)の後に適用した。配列の決定後、過剰量の無水酢酸を用いて、N末端のアセチル化をDCM中で15分間実施した。20%のチオフェノールを用いて、NMP中に3時間浸漬することにより、ヒスチジンの側鎖のDNP保護基を開裂した。20%のピペリジン/NMP(2×10分)溶液を用いて、33番目の残基(Lys)側鎖のFmoc基および30番目の残基(Glu)側鎖のOFm基の脱保護を同時に実施し、その後、NMP、MeOH、10%のTEA/DCM、およびDCMにより、連続的に洗浄した。NMP溶液中にPyBopおよびDIPEAを添加し、室温で数時間、ニンヒドリン試験で陰性を示すまで浸漬させることにより、ラクタム形成を実施した。
三重バッチを利用して実施例Iの合成を繰り返す。ただし、N末端でペプチドを短縮する。D−Pheを添加し、それからThrを添加した後、元の樹脂の量の1/3を除去する。Leuを添加することで合成は完了する。開裂後、[D−Aph(Cbm)24]アストレシンB(2−33)、[D−Aph(Cbm)24]アストレシンB(3−33)、および[D−Aph(Cbm)24]アストレシンB(4−33)の3つのペプチドが生成される。
D−Aph(Cbm)の代わりにCMLを用いて実施例Iの合成を繰り返し、[CML24]−アストレシンBというペプチドを生成する。このペプチドは、
Ac−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−CML−Ala−Gln−Glu−Ala−CML−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−CML−Ile−NH2
というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。
D−CMLの代わりにCMLを用いて実施例IIの合成を繰り返し、[D−CML24]−アストレシンBというペプチドを生成する。このペプチドは、
Ac−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−CML−Ala−Gln−Glu−Ala−D−CML−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−CML−Ile−NH2
というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。
CMLの代わりにD−Aph(Hor)を用いて実施例IIの合成を繰り返し、[D−Aph(Hor)24]−アストレシンBというペプチドを生成する。このペプチドは、
Ac−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−CML−Ala−Gln−Glu−Ala−D−Aph(Hor)−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−CML−Ile−NH2
というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。
19番目の残基はCMLではなくCMPであり、24番目の残基および32番目の残基は、それぞれD−Aph(Cbm)およびCMLではなくAibである点を除き、実施例Iのようにして、Ac−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−CMP−Ala−Gln−Glu−Ala−Aib−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−Aib−Ile−NH2というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する[CMP19,Aib24,32]−アストレシンBの合成を実施する。
実施例Iの一般合成を利用して、[CMP19,32,Aib24]−アストレシンBというペプチドを生成する。このペプチドは、
Ac−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−CMP−Ala−Gln−Glu−Ala−Aib−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−CMP−Ile−NH2
というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。
実施例Iの一般合成を利用して、[CMP19,Aib24]−アストレシンBというペプチドを生成する。このペプチドは、
Ac−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−CMP−Ala−Gln−Glu−Ala−Aib−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−CML−Ile−NH2
というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。
実施例Iの一般合成を利用して、[Aib19,24,CMP32]−アストレシンBというペプチドを生成する。このペプチドは、
Ac−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−Aib−Ala−Gln−GL−Ala−Aib−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−CMP−Ile−NH2
というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。
実施例Iの一般合成を利用して、[CMV19,32,Aib24]−アストレシンBというペプチドを生成する。このペプチドは、
Ac−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−CMV−Ala−Gln−Glu−Ala−Aib−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−CMV−Ile−NH2
というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。
実施例Iの一般合成を利用して、[Aib19,24,CMV32]−アストレシン−Bというペプチドを生成する。このペプチドは、
Ac−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−Aib−Ala−Gln−Glu−Ala−Aib−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−CMV−Ile−NH2
というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。
実施例Iの一般合成を利用して、[Aib19,24,32]−アストレシンBというペプチドを生成する。このペプチドは、
Ac−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−Aib−Ala−Gln−Glu−Ala−Aib−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−Aib−Ile−NH2
というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。
一点だけ変更して、実施例IIIEの一般合成を繰り返す。配列決定後に、DIC活性剤を用いて15分間、CH2Cl2中において100倍を超える過剰モルのプロピオン酸によりN末端のアシル化を実施する。これにより、[Aib19,24,32]−プロピオニル−アストレシンBというペプチドが生成される。このペプチドは、
プロピオニル−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−Aib−Ala−Gln−Glu−Ala−Aib−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−Aib−Ile−NH2
というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。
一点だけ変更して、実施例IIIEの一般合成を繰り返す。配列決定後に15分間、CH2Cl2中において過剰の無水酪酸により、N末端のアシル化を実施する。これにより、[Aib19,24,32]−ブチロイル−アストレシンBというペプチドが生成される。このペプチドは、
ブチロイル−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−Aib−Ala−Gln−Glu−Ala−Aib−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−Aib−Ile−NH2
というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。
一点だけ変更して、実施例IIIEの一般合成を繰り返す。配列決定後に、DIC活性剤を用いて15分間、CH2Cl2中において過剰のバレロイック酸により、N末端のアシル化を実施する。これにより、[Aib19,24,32]−バレロイル−アストレシンBというペプチドが生成される。このペプチドは、
バレロイル−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−Aib−Ala−Gln−Glu−Ala−Aib−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−Aib−Ile−NH2
というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。
一点だけ変更して、実施例IIIEの一般合成を繰り返す。配列決定後に、DIC活性剤を用いて15分間、CH2Cl2中において過剰のヘキサン酸により、N末端のアシル化を実施する。[Aib19,24,32]−ヘキサノイル−アストレシンBというペプチドが生成される。このペプチドは、
ヘキサノイル−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−Aib−Ala−Gln−Glu−Ala−Aib−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−Aib−Ile−NH2
というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。
一点だけ変更して、実施例IIIEの一般合成を繰り返す。配列決定後に、DIC活性剤を用いて15分間、CH2Cl2中において過剰のデカン酸により、N末端のアシル化を実施する。これにより、[Aib19,24,32]−デカノイル−アストレシンBというペプチドが生成される。このペプチドは、
デカノイル−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−Aib−Ala−Gln−Glu−Ala−Aib−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−Aib−Ile−NH2
というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。
一点だけ変更して、実施例IIIEの一般合成を繰り返す。配列決定後に、DIC活性剤を用いて15分間、CH2Cl2中において過剰のテトラデカン酸により、N末端のアシル化を実施する。これにより、[Aib19,24,32]−テトラデカノイル−アストレシンBというペプチドが生成される。このペプチドは、
テトラデカノイル−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−Aib−Ala−Gln−Glu−Ala−Aib−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−Aib−Ile−NH2
というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。
一点だけ変更して、実施例IIIEの一般合成を繰り返す。配列決定後に、DIC活性剤を用いて15分間、CH2Cl2中において過剰の21−アミノ−4,7,10,13,16,19−ヘキサオキサヘンエイコサンにより、N末端のアシル化を実施する。これにより、[Aib19,24,32]21−アミノ−4,7,10,13,16,19−ヘキサオキサヘネイコサノイル−アストレシンBというペプチドが生成される。このペプチドは
21?アミノ−4,7,10,13,16,19−ヘキサオキサヘネイコサノイル−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−Aib−Ala−Gln−Glu−Ala−Aib−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−Aib−Ile−NH2
というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。
実施例IIの合成を繰り返す。ただし、Tyrを添加することでN末端を伸長させて、[Tyr−Asp1,Aib19,24,32]−アストレシンBというペプチドを生成する。このペプチドは、
Tyr−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−Aib−Ala−Gln−Glu−Ala−Aib−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−Aib−Ile−NH2
というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。
25番目の残基がLysではなくOrnである点を除いて、実施例IIIEに記載したように[Aib19,24,32,Orn25]−アストレシンBの合成を実施する。このペプチドは、
Ac−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−Aib−Ala−Gln−Glu−Ala−Aib−Orn−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−Aib−Ile−NH2
というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。
コイウロテンシン1(9−41)のアミノ酸配列に基づく、以下の式を有する33−残基ペプチドを合成する。すなわち、当該ペプチドは、
Ac−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Asn−Nle−Ile−Glu−Nle−Ala−Arg−Asn−Glu−Asn−Aib−Arg−Glu−Glu−Ala−Aib−Lys−Asn−Arg−Lys−Tyr−Leu−Asp−Aib−Val−NH2
というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。
ソーバジン(8−40)のアミノ酸配列に基づく、以下の式を有する33−残基ペプチドを合成する。すなわち、当該ペプチドは、
Ac−Asp−Leu−Ser−D−Leu−Glu−Leu−Leu−Arg−Lys−Nle−Ile−Glu−Ile−Glu−Lys−Gln−Glu−Lys−Aib−Lys−Gln−Glu−Ala−Aib−Lys−Asn−Arg−Leu−Leu−Leu−Asp−Aib−Ile−NH2
というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。
ヒツジCRF(9−41)のアミノ酸配列に基づく、以下の式を有する33−残基ペプチドを合成する。すなわち、当該ペプチドは、
Ac−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Thr−Lys−Ala−Asp−Gln−Aib−Ala−Gln−Glu−Ala−Aib−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Asp−Aib−Ala−NH2
というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。
サッカーウロテンシンI(9−41)のアミノ酸配列に基づく、以下の式を有する33−残基ペプチドを合成する。すなわち、当該ペプチドは、
Ac−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Asn−Nle−Ile−Glu−Nle−Ala−Arg−Ile−Glu−Asn−Aib−Arg−Glu−Glu−Ala−Aib−Lys−Asn−Arg−Lys−Tyr−Leu−Asp−Aib−Val−NH2
というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。
実施例Iに記載の手順を利用して、以下のCRFアンタゴニストペプチドも作製した。
[Dpg19,24,32]−アストレシンB
[Aph(Cbm)24]−アストレシンB
[Aib19,26]−アストレシンB
[Dpg19,24]−アストレシンB
[Aib19,24]−アストレシンB
[Nle10,D−CMP19,Aib24]−アストレシンB
[D−CMP19,Aib24,CML28]−アストレシンB
[CML11,D−CMP19,Aib24]−アストレシンB
[Asp17,D−CMP19,Aib24]−アストレシンB
[Lys15,D−CMP19,Aib24]−アストレシンB
[CMV19,Aib24]−アストレシンB
[CMV19,Aib24,CML29]−アストレシンB
[CMV19,Aib24]−アストレシンB
[Nle10,CMV19,Aib24]−アストレシンB
[CMV19,Aib24,26]−アストレシンB
[CML6,Aib19,24,32]−アストレシンB
[Aib19,24,32]−アストレシンB
[Nle10,Aib19,24,32]−アストレシンB
[CML11,Aib19,24,32]−アストレシンB
[His13,Aib19,24,32]−アストレシンB
[Aib19,24,32,CML28]−アストレシンB
[Aib19,21,24,CMP32]−アストレシンB
[Aib19,24,26,CMP32]−アストレシンB
[Lys15,Aib19,24,CMP32,CML29]−アストレシンB
[Aib19,24,31,CMP32]−アストレシンB
[Aib19,24,CMP32,CML28]−アストレシンB
Claims (19)
- アミノ酸配列Y−R1−R2−R3−D−Xaa−R5−R6−R7−Arg−R9−R10−R11−R12−R13−R14−R15−R16−R17−R18−R19−R20−R21−Glu−R23−R24−R25−R26−Arg−R28−R29−R30−R31−R32−R33−NH2
(式中、YはH、TyrもしくはD−Tyr、またはアシル基であって、15個から20個の炭素原子を有するアシル基、好ましくは12個以下の炭素原子を有するアシル基、より好ましくは例えばAc(アセチル基)、For(ホルミル基)、Acr(アクリリル基)、またはBz(ベンゾイル基)のような1個から7個の炭素原子を有するアシル基であり、R1はAspまたはdes−R1であり、R2はLeuまたはdes−R2であり、R3はSerもしくはThr、またはdes−R3であり、D−XaaはD−Phe、D−Leu、D−Tyr、D−Cpa、D−pNO2Phe、D−Nal、D−Trp、D−Aph(Cbm)、またはD−Palであり、R5はHis、Tyr、またはGluであり、R6はCMLまたはLeuであり、R7はLeuまたはCMLであり、R9はGlu、CML、Asn、またはLysであり、R10はVal、CML、Nle、またはMetであり、R11はLeu、CML、またはIleであり、R12はGlu、D−Glu、またはHisであり、R13はNle、Leu、Nva、またはMetであり、R14はAla、D−Ala、Aib、Dpg、Thr、D−Thr、Glu、またはD−Gluであり、R15はArg、Orn、またはLysであり、R16はAla、Aib、Dpg、またはCMLであり、R17はGluまたはAspであり、R18はGln、Asn、またはLysであり、R19はLeu、CML、Aib、Dpg、CMP、またはCMVであり、R20はAla、Dpg、またはAibであり、R21はGln、Aib、Dpg、またはGluであり、R23はAla、Dpg、またはAibであり、R24はAib、Dpg、CML、D−CML、D−Aph(Cbm)、またはD−Aph(Hor)であり、R25はLysまたはOrnであり、R26はAsn、Aib、Dpg、CML、またはD−CMLであり、R28はLys、Orn、Arg、Har、CML、またはLeuであり、R29はCML、Leu、またはTyrであり、R30はNle、CML、またはMetであり、R31はGlu、Aib、Dpg、またはAspであり、R32はCMP、CMV、CML、Ile、Aib、Dpg、Thr、Asn、Glu、Ala、Val、Leu、Nle、Phe、Nva、Gly、またはGlnであり、R33はAla、Aib、Dpg、Ile、Gly、Val、Leu、CML、Nle、Phe、Nva、またはGlnであり、かつ、R19をAib、Dpg、CMP、またはCMVとする第1の条件と、R24をCML、D−CML、CMV、CMP、D−Aph(Cbm)、またはD−Aph(Hor)とする第2の条件とのうちの少なくとも一方を満たす)
で表され、かつ22番目に位置するGluと25番目に位置するR25との間に環化結合を有する
環状CRFアンタゴニストペプチド、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、
式Ac−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−Aib−Ala−Gln−Glu−Ala−Aib−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−Aib−Ile−NH2
で表され、かつ22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する
環状CRFアンタゴニストペプチド。 - 請求項1に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、
式Ac−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−CMV−Ala−Gln−Glu−Ala−Aib−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−CMV−Ile−NH2、または
式Ac−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−Aib−Ala−Gln−Glu−Ala−Aib−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−CMV−Ile−NH2
で表され、かつ22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する
環状CRFアンタゴニストペプチド。 - 請求項1に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、
式Ac−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−CMP−Ala−Gln−Glu−Ala−Aib−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−CMP−Ile−NH2、
式Ac−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−Aib−Ala−Gln−Glu−Ala−Aib−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−CMP−Ile−NH2、
式Ac−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−CMP−Ala−Gln−Glu−Ala−Aib−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−Aib−Ile−NH2、または
式Ac−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−CML−Gln−CMP−Ala−Gln−Glu−Ala−Aib−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−CML−Ile−NH2
で表され、かつ22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する
環状CRFアンタゴニストペプチド。 - 請求項1に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、
式Ac−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−CML−Ala−Gln−Glu−Ala−D−Aph(Cbm)−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−CML−Ile−NH2、
式Ac−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−CML−Ala−Gln−Glu−Ala−CML−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−CML−Ile−NH2、
式Ac−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−CML−Ala−Gln−Glu−Ala−D−CML−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−CML−Ile−NH2、または
式Ac−Asp−Leu−Thr−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−CML−Ala−Gln−Glu−Ala−D−Aph(Hor)−Lys−Asn−Arg−Lys−Leu−Nle−Glu−CML−Ile−NH2
で表され、かつ22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する
環状CRFアンタゴニストペプチド。 - 請求項1記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、
前記アシル基はアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、バレロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、デカノイル基、テトラデカノイル基、および21−アミノ−4,7,10,13,16,19−ヘキサオキサヘネイコサノイル基からなる群より選択される
環状CRFアンタゴニストペプチド。 - アミノ酸配列Y−R1−R2−R3−D−Xaa−R5−R6−R7−Arg−R9−R10−R11−R12−Nle−R14−R15−R16−R17−R18−Aib−R20−R21−Glu−R23−Aib−R25−R26−Arg−R28−R29−R30−R31−Aib−R33−NH2
(式中、YはH、Tyr、もしくはD−Tyr、または20個以下の炭素原子を有するアシル基であり、R1はAspまたはdes−R1であり、R2はLeuまたはdes−R2であり、R3はSerもしくはThr、またはdes−R3であり、D−XaaはD−Phe、D−Leu、D−Tyr、D−Cpa、D−Nal、D−Trp、またはD−Palであり、R5はHis、Tyr、またはGluであり、R6はCMLまたはLeuであり、R7はLeuまたはCMLであり、R9はGlu、CML、Asn、またはLysであり、R10はVal、CML、またはNleであり、R11はLeu、CML、またはIleであり、R12はGluまたはHisであり、R14はAla、Aib、Thr、またはGluであり、R15はArg、Orn、またはLysであり、R16はAla、Aib、またはCMLであり、R17はGluまたはAspであり、R18はGln、Asn、またはLysであり、R20はAlaまたはAibであり、R21はGln、Aib、またはGluであり、R23はAlaまたはAibであり、R25はLysまたはOrnであり、R26はAsn、Aib、CML、またはD−CMLであり、R28はLys、Orn、Arg、Har、CML、またはLeuであり、R29はCML、Leu、またはTyrであり、R30はNleまたはCMLであり、R31はGlu、Aib、またはAspであり、R33はAla、Aib、Ile、Gly、Val、Leu、CML、Nle、Phe、Nva、またはGlnである)
で表され、かつ22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する
環状CRFアンタゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。 - 請求項7に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、
前記アシル基はアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、バレロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、デカノイル基、テトラデカノイル基、および21−アミノ−4,7,10,13,16,19−ヘキサオキサヘネイコサノイル基からなる群から選択される
環状CRFアンタゴニストペプチド。 - 環状CRFアンタゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩であって、
前記ペプチドはアミノ酸配列Y−R1−R2−R3−D−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Nle−Ala−Arg−Ala−Glu−Gln−Aib−R20−R21−Glu−R23−Aib−R25−R26−Arg−Lys−Leu−Nle−R31−Aib−Ile−NH2
(ただし、YはH、Tyr、もしくはD−Tyr、または20個以下の炭素原子を有するアシル基であり、R1はAspまたはdes−R1であり、R2はLeuまたはdes−R2であり、R3はSerもしくはThr、またはdes−R3であり、R20はAlaまたはAibであり、R21はGlnまたはAibであり、R23はAlaまたはAibであり、R25はLysまたはOrnであり、R26はAsnまたはAibであり、R31はGluである)
で表され、かつ22番目に位置するGluと25番目に位置するR25との間に環化結合を有する
環状CRFアンタゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。 - 請求項9に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、
前記アシル基はアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、バレロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、デカノイル基、テトラデカノイル基、および21−アミノ−4,7,10,13,16、19−ヘキサオキサヘネイコサノイル基からなる群から選択される
環状CRFアンタゴニストペプチド。 - 請求項9に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、
前記アシル基は、アセチル基である
環状CRFアンタゴニストペプチド。 - 請求項9に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、
前記アシル基は、プロピオニル基である
環状CRFアンタゴニストペプチド。 - 請求項9に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、
前記アシル基は、ブチロイル基である
環状CRFアンタゴニストペプチド。 - 請求項9に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、
前記アシル基は、バレロイル基である
環状CRFアンタゴニストペプチド。 - 請求項9に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、
前記アシル基は、ヘキサノイル基である
環状CRFアンタゴニストペプチド。 - 請求項9に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、
前記アシル基は、オクタノイル基である
環状CRFアンタゴニストペプチド。 - 請求項9に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、
前記アシル基は、デカノイル基である
環状CRFアンタゴニストペプチド。 - 請求項9に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、
前記アシル基は、テトラデカノイル基である
環状CRFアンタゴニストペプチド。 - 請求項9に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、
前記アシル基は、21−アミノ−4,7,10、13,16,19−ヘキサオキサヘネイコサノイル基である
環状CRFアンタゴニストペプチド。
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