JP2014505504A - 患者のパラメータを表す１つ以上の値を計算または近似するための方法およびデバイス - Google Patents

Abstract

本発明は、患者のパラメータを表す１つ以上の値を計算または推定または近似するための方法に関し、この方法は、第１のパラメータの少なくとも１つの先の値、第２のパラメータの少なくとも１つの先の値、少なくとも１つの後の値、および第１のパラメータと第２のパラメータとの数学的関係を考慮して、第１のパラメータの少なくとも１つの後の値を内挿または外挿する工程を含む。本発明はさらに、装置、血液処理デバイスに関し、さらにデジタル記憶手段、コンピュータプログラム製品、およびコンピュータプログラムに関する。
【選択図】図１

Description

本発明は、患者のパラメータを表す１つ以上の値を計算または推定または近似するための方法に関し、この方法は、第１のパラメータの少なくとも１つの先の値、第２のパラメータの少なくとも１つの先の値と少なくとも１つの後の値、および第１のパラメータと第２のパラメータとの数学的関係を考慮して、第１のパラメータの少なくとも１つの後の値を内挿または外挿する工程を含む。本発明はさらに、装置、血液処理デバイスに関し、さらにデジタル記憶手段、コンピュータプログラム製品、およびコンピュータプログラムに関する。

血液の体外処理およびさらなる用途に関して、患者のパラメータの１つ以上の値を前もって知ることは有用である。こうした知識は、より適切な様式にて処理機を設定または制御することに寄与し得る。例えば、限外ろ過率または値を設定する前に患者の水分過剰を知ることは、特定の利点を与え得る。例えば、（非常に）高く設定された限外ろ過率（ＵＦＲ）にて処置される患者は、処置によって患者の血管システムから吸引される流体量によって、例えば透析の間に虚脱に陥りやすい。（非常に）低く設定された限外ろ過率（ＵＦＲ）にて処置される患者は、処置サイト（病院、クリニックまたはさらには処理機を備えた家庭）において不必要に時間を費やすことになり得るか、またはさらに悪いことには適切な程度にまで患者の水分過剰（ＯＨ）レベルを低減せずに、再び家に戻ることになる。残念ながら、実際の値またはこれまでの値は、血液処理セッションの開始時において、重要なパラメータに関して必ずしも利用可能ではない。

本発明によれば、消失しているまたは最近測定されていない患者のパラメータを表す１つ以上の値を計算または推定または近似するための方法が示唆される。また、本発明に従う方法を行うための装置、ならびに装置を含むデバイス、デジタル記憶手段、コンピュータプログラム製品、およびコンピュータプログラムが提供される。

本発明に従う方法は、請求項１の特徴の組み合わせによって規定される。従って、本発明の１つの態様において、患者の１つ以上のパラメータを表す１つ以上の値を計算または推定または近似するための方法は、第１のパラメータ（および可能性としては同様にさらなるパラメータ）の少なくとも１つの先の値、第２のパラメータ（および可能性としては同様にさらなるパラメータ）の少なくとも１つの先の値および少なくとも１つの後の値、ならびに第１のパラメータと第２のパラメータとの数学的関係を考慮して、第１のパラメータ（および可能性としては同様にさらなるパラメータ）の少なくとも１つの後の値を内挿または外挿する工程を含む。

患者は、ヒトまたは動物のいずれかであることができる。患者は健常者であってもよく、病気であってもよい。患者は、医療的ケアを必要としていてもよく、またはしていなくてもよい。

本発明に従う装置は、請求項１０の特徴の組み合わせによって規定される。従って、本発明の別の態様において、装置は、本発明に従う方法を行うために構成される。

本発明に従う血液処理デバイスは、請求項１３の特徴の組み合わせによって規定される。従って、本発明の別の態様において、血液処理デバイスは、本発明に従う少なくとも１つの装置を含む。

本発明に従うデジタル記憶手段は、請求項１６の特徴の組み合わせによって規定される。従って、本発明の別の態様において、デジタル記憶手段、特にディスク、ＣＤまたはＤＶＤ、フラッシュメモリ、ＵＳＢメモリなどは、電気的に読取可能な制御シグナルを有し、これらは本発明に従う方法を実行するようにプログラム可能なコンピュータシステムと相互作用できる。

本発明に従うコンピュータプログラム製品は、請求項１７の特徴の組み合わせによって規定される。従って、本発明の別の態様において、コンピュータプログラム製品は、コンピュータ上でプログラム製品を実行する場合に、本発明に従う方法を実行するための機械読取可能なデータ媒体に記憶されるプログラムコードを有する。

本発明に従うコンピュータプログラムは、請求項１８の特徴の組み合わせによって規定される。従って、本発明の別の態様において、コンピュータプログラムは、コンピュータ上でプログラムを実行する場合に、本発明に従う方法の実行のためのプログラムコードを有する。

実施形態は、以下の特徴の１つ以上を含むことができる。

本発明に従う一部の実施形態において、推定、計算、または近似されるべき値は、患者の生体パラメータである。これらのパラメータは、経時的に変動し得る（例えば、日、週などの間に）。

本発明に従う特定の実施形態において、「後の値」という用語は、欠損値、または近似、または計算、または推定されるべき値に関する。

本発明に従う一部の実施形態において、「後の値」という用語は、先の値よりも患者の（時間に関して）後の状態に関する値を意味する。

本発明に従う特定の実施形態において、第１のパラメータの後の値は、患者の第２のパラメータの後の値の場合と全く同じ患者の状態を指す。例えば、これらの実施形態において、体重の後の値および水分過剰の後の値の両方が、ある特定の時点（例えば、透析処置セッションの開始時）の患者の物理的状態に関する。

本発明に従う一部の実施形態において、第１のパラメータの後の値は、第２のパラメータの後の値と全く同じ患者状態を指すわけでない。例えば、これらの実施形態において、体重の後の値および水分過剰の後の値の両方は、２つの特定時点における患者の２つの考えられる異なる物理的状態に関する（例えば、体重の後の値は、１１月２５日に関し得る一方で、水分過剰の後の値は１１月２４日または１１月２６日に関し得る）。

「後の値」に関して上述されるすべての事項は、本発明に従う特定実施形態において、用語「先の値」に関して当てはまる場合があることに留意する。

本発明に従う一部の実施形態において、特定パラメータの「先の」値は、第１の時間点におけるパラメータ（またはその値）を記載する一方で、特定のパラメータの「後の」値は、第２の時間点におけるそのパラメータ（またはその値）を記載する、または記載すると考えられ、この第２の時間点は第１の時間点後に生じる。「先の」値は必ずしもただ１つではないことに留意する。さらに、複数の「先の」パラメータも同様に想定できる。

本発明に従う特定の実施形態において、第１のパラメータの先の値は、第２のパラメータの先の値が測定、実測または推定された時点での患者の状態を必ずしも反映していない。同じことが、「後の」時間点についても当てはまる場合がある。

特定の実施形態において、本発明に従う方法は、患者の血液処理での制御を目的として想定されるかまたは行われる。これは、例えば、本発明に従う方法によって実測される結果に従って、血液処理デバイスを制御または設定することによって行うことができる。

一部の実施形態において、パラメータを表す値は、特定の時間点における患者の状態またはその様子を表す値である。その時間点は、血液処理セッションの開始数時間前もしくは数分前または開始時であってもよい。

特定の実施形態において、「先の」または「古い」値は、第１のもしくは先の時点にてまたは第１のもしくは先の時点の間に測定された（またはさらには本発明に従う方法によって得られた）ものである一方で、「後の」または「新しい」値は、第２のもしくは後の時間点にてまたは第２のもしくは後の時間点の間に、本発明に従う方法によって測定されたかまたは得られたものである。

本発明に従う方法の特定の実施形態において、第１、第２のパラメータおよび場合によりさらなるパラメータは、パラメータ群から選択され、この群は、少なくともヘマトクリット（ＨＴＣ）、血液含水量（ＢＷＣ）、細胞外含水量（ＥＷＣ）、血液体積（ＢＶ）、処置セッションの開始時の血液体積（ＢＶ＿ｓｔａｒｔ）、正常水分血液体積（ＢＶ_０）、水分過剰（ＯＨ）、相対水分過剰（ｒｅｌＯＨ）（細胞外水に対する水分過剰として定義される；ＯＨ／ＥＣＷ）、正常体重（Ｎｏｒｍｗｇｔ）、プレ体重（処置前）、ポスト体重（処置後）、ヘモグロビン質量（ｍａｓｓ＿Ｈｂ）または血中ヘモグロビン濃度（Ｈｂ）を含む。

一部の実施形態において、この方法は、数学的誤差を最小限にする工程を含む。

本発明の特定の実施形態において、この方法は、二乗誤差、特に平均二乗誤差の最小化工程を含む。

本発明に従う特定の実施形態において、二乗誤差は数学的誤差として理解されることに留意すべきである。さらに、本明細書に記載されるいずれかの数学的手順（例えば二乗誤差の最小化、値の重みづけ、平均算出など）は、数学的誤差を最小限にするものとして理解できる。

本発明に従う一部の実施形態において、この方法は、１つ以上の先の値（それらのいずれか１つ）を重みづけする工程を含む。

本発明に従う特定の実施形態において、この方法は、１つ以上のパラメータの推定および／または測定された先の値または古い値（またはそれらの平均）から導かれまたは計算された値または平均値を重みづけする工程を含む。

一部の実施形態において、この方法は、１つ以上のパラメータの推定および測定された先の値または古い値間の平均を計算することを含む。

本発明に従う一部の実施形態において、この方法は、数学的フィルタまたは推定子もしくは予測子、あるいはフィルタ、推定子もしくは予測子のそれぞれの組み合わせおよび数列を用いることを含む。これらまたは異なる実施形態において、この方法は、回帰（ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）分析またはニューラルネットワークを用いることを包含する。

本発明の特定の実施形態において、この方法は、線形フィルタ、特にカルマンフィルタを用いることを含む。他には、非線形カルマンフィルタが使用される。後者の使用は、推移方程式またはアウトプット方程式が非線形である場合に特に有利である。

カルマンフィルタが使用される実施形態において、このフィルタは、アンセンテッドカルマンフィルタ、カルマン−ブーシーフィルタ、ハイブリッドカルマンフィルタ、または拡張カルマンフィルタであることができる。

特定の実施形態において、使用されるフィルタ、特に使用されるカルマンフィルタ（カルマンフィルタが使用される場合）は、離散時間型または連続時間型フィルタのいずれかである。

本発明に従う一部の実施形態において、この方法は、部分的にまたは完全に再帰的に作用するフィルタを用いることを含む。

本発明の特定の実施形態において、フィルタは、一連のノイズ測定から線形動的システムの内部状態を推定するものが使用される。

本発明に従う一部の実施形態において、線形二次推定子（制御理論において）が使用される。

本発明の特定の実施形態において、フィルタは、順に動的プロセスの状態を推定するために予測子修正子スキームを使用するものが使用される。

本発明に従う一部の実施形態において、プロセスの（多くの場合は観測不可能な）内部状態を推定するために、プロセスモデルおよび測定モデルの組み合わせが使用され、それぞれのモデルは、確率微分方程式として定式化される；この組み合わせは、確率推定子であってもよい。

本発明の特定の実施形態において、マルコフ過程の（単純な）再帰的ベイズ推定子が使用される。

本発明の一部の実施形態において、有効な確率推定子が、生理学的プロセスの観測不可能な内部状態、特に患者の状態を再帰的に計算するために使用される。特定の実施形態において、推定子は、プロセスの観測可能なノイズ測定を用いて、プロセスモデルの予測子修正子スキームにおける確率差分方程式を解くものが使用される。それらの可能な実施態様は、線形カルマンフィルタ（その非線形の変更と共に）、再帰分析およびニューラルネットワークを含む。

特定の実施形態において、使用されるモデルまたはフィルタの離散型線形定式化は次の通りであることができる：
時間離散型制御プロセスの観測不可能な状態 ｘ∈Ｒ^ｎ
ｘ_ｋ＝Ａｘ_ｋ−１＋Ｂｕ_ｋ−１+Ｗ_ｋ−１
観測可能な測定ｚ∈Ｒ^ｍ
ｚ_ｋ＝Ｈｘ_ｋ−ｖ_ｋ
ｋ：現在の時間ステップ
ｗ_ｋ，ｖ_ｋ：プロセスおよび測定ノイズ
Ａ：状態推移行列（Ａ＝Ａ_ｋpossible）
Ｂ：制御インプット行列（Ｂ＝Ｂ_ｋpossible）
Ｈ：観測行列（Ｈ＝Ｈ_ｋpossible）

一部の実施形態において、使用されるモデルまたはフィルタの離散型非線形定式化は次の通りであることができる：
ｘ_ｋ＝ｆ（ｘ_ｋ−１，ｕ_ｋ−１）＋ｗ_ｋ−１
および
ｚ_ｋ＝ｈ（ｘ_ｋ）＋ｖ_ｋ
ｆ，ｈは、非線形関数である。

本発明に従う特定の実施形態において、この方法は、計算された１つ以上の値に従って、または計算された１つ以上の値に基づいて、患者の血液を処理するためのデバイスを制御する工程を含む。

一部の実施形態において、本発明に従う方法の工程の一部またはすべては、対応するデバイス（例えば、推定デバイス、内挿または外挿デバイスなど）によって行われる。こうしたデバイスは、それぞれの工程を行うために明確に構成されることができる。

本発明の特定の実施形態において、装置は、それぞれの方法を行うことによって提供される結果をアウトプットするためのアウトプットデバイスを含む。

本発明の一部の実施形態において、この装置は、本発明に従う方法によって計算または近似または推定される１つ以上の値に従ってまたは基づいて、患者の血液を処理するためのデバイスを制御するように構成される。

本発明の特定の実施形態において、このデバイスは、透析によって患者を処置するためのものである。

本発明の一部の実施形態において、このデバイスは、血液ろ過、限外ろ過、および／または血液透析によって患者を処置するためのものである。

本発明に従う特定の実施形態において、１つ以上の以下の利点が提供されてもよい。例えば、対応する測定を行ったにもかかわらず、欠損値が与えられ得る。また、重みづけにより、より適切な推定子、ひいては現実の状態に近い値が与えられ得る。

さらに、一部の実施形態において、計算量は、他の手法に比べて小さい。

他にも、最も不確定性が小さい値を重要視するので、特定の実施形態において、本発明によって得られる推定値は、真の値に近づく傾向がある。

カルマンフィルタまたは同様のフィルタまたはモデルを用いることにより、有利なことには、最近測定されたインプット値が利用可能でない場合であっても、開始または操作可能であり得る。さらに、こうしたフィルタは、代わりに先の値を使用してもよい。カルマンフィルタまたは同様のフィルタによって値を計算するために適切な可変的な重みを用いることにより、必ずしも現実の値である必要のない値、すなわち測定値に基づいて同様に計算できる。このようにして、カルマンフィルタは、最近測定されたものではないインプット値またはパラメータに依ってもよい。これには、計算量をほとんど必要としない。

さらに、特定の実施形態において、カルマンフィルタは、患者の内部状態についての追加情報を与えることができる。これらの情報は、例えば、直接または簡単な様式で測定できない、実際の血液体積、そのＨｂ質量またはいずれかの（他の）パラメータに関する。

他の態様、特徴、および利点は、明細書、図面および特許請求の範囲から明らかである。

同時測定を伴わない血液処理セッションに関する水分過剰（ＯＨ）の内挿を示す。 Ｈｂ−ｏｖｅｒ−ＯＨプロットにおける図１の内挿されたデータの追加情報を示す。 本発明に従う別の内挿方法を示す。 本発明に従うさらに別の内挿方法を示す。 本発明に従うさらに同様の別の内挿方法を示す。 アウトプット方程式を含む離散型カルマンフィルタの構造を示す。 ３つの変数（ヘモグロビン、水分過剰およびプレ体重）における本発明に従う内挿の例を与える。 ３つの変数（ヘモグロビン、水分過剰およびプレ体重）における本発明に従う内挿の例を与える。 ３つの変数（ヘモグロビン、水分過剰およびプレ体重）における本発明に従う内挿の例を与える。 図４ａ、４ｂ、４ｃの例に使用されるカルマンフィルタの内部状態を示す。 図４ａ、４ｂ、４ｃの例に使用されるカルマンフィルタの内部状態を示す。 図４ａ、４ｂ、４ｃの例に使用されるカルマンフィルタの内部状態を示す。 図４ａ、４ｂ、４ｃの例に使用されるカルマンフィルタの内部状態を示す。 図４ａ、４ｂ、４ｃの例に使用されるカルマンフィルタの内部状態を示す。 図４ａ、４ｂ、４ｃの例に使用されるカルマンフィルタの内部状態を示す。 図３の場合に比べて内部状態の少ない別の状態空間モデルを示す。 １つの因子を一定として仮定することによって単純化された図３の場合と同様のさらに別の状態空間モデルを示す。 本発明に従う実施形態におけるニューラルネットワークの概念を示す。 本発明に従う水分過剰を推定するための単純な回帰方程式の使用を示す。 本発明に従う方法を行うためのコントローラを含む第１の装置を示す。 本発明に従う方法を行うためのコントローラを含む第２の装置を示す。

以下の図の一部において、「ｒｅｌＯＨ」（ＯＨ／ＥＣＷとして定義される）またはｒｅｌＡＥＯＨが使用されるが、同じ図形は、無水ＯＨに関してプロットできる。

また、以下の図の一部の時間軸は、月に分割される（０１は１月を表し、０５は同じ年の５月を表すなど）。

図１は、体組成測定（簡潔に：ＢＣＭ）しない処置中における、患者の年齢に関しては修正された相対水分過剰（簡潔に：ｒｅｌＡＥＯＨ、リットル［Ｌ／Ｌ］単位で記述、または無次元）の内挿を示す。

利用可能なデータの情報価値は、Ｈｂ濃度に関して利用可能なデータに比べて少数のＢＣＭ測定によって制限される。新しいＨｂ値は、血液体積モニタ測定（ＢＶＭ）から処理毎に測定されてもよいが、新しいＢＣＭデータは、おおよそ月１回だけ利用可能である。時間分解能を向上させるために、方法１としてプレ体重（簡潔に：Ｐｒｅｗｇｔ）の変化、または方法２としてＨｂ（またはＨＣＴまたはＢＷＣ）の変化を用いることによって、２つのＢＣＭ測定間または２つのＢＣＭ測定からＯＨを内挿または外挿することを可能にする。これら２つの方法は、完全に互いに独立している。

第１の方法において、プレ体重（簡潔に：Ｐｒｅｗｇｔ）の変化は、ＯＨの変化によってのみ引き起こされると仮定され、患者は残存腎機能を有していないと仮定している。この仮定において、日々の異なる衣類と日々の胃および腸内の食物は無視される。長期間にわたるこれらの誤差は、平均すると相殺され、真の値に対するゆらぎを増大させるだけであると考えられる。

方法１はまた、２回のＢＣＭ測定の間に、正常体重（水分過剰（ＯＨ、質量またはリットル単位）を含まない、脂肪質量に除脂肪質量を加算したものとして計算される）を線形内挿することによって体組成における変化傾向を考慮できる。次いで、現在または後の水分過剰ＯＨ２は、プレ体重Ｐｒｅｗｇｔ１とＰｒｅｗｇｔ２との差に先の水分過剰ＯＨ１を加算することで計算できる。

方法１（体組成または正常体重を考慮しない）：
ＯＨ２＝ＯＨ１＋（Ｐｒｅｗｇｔ２−Ｐｒｅｗｇｔ１） （１）

第２の方法において、水分過剰ＯＨ２は、透析前Ｈｂ（またはヘマトクリットＨＣＴ、または血液含水量ＢＷＣ）における相対変化から計算され、これがＥＣＷの変化に直接転換される。ＥＣＷおよび血液体積（すなわち、一定Ｇｕｙｔｏｎ因子）において同じ相対変化が仮定されることに留意されたい。

方法２：
ＥＣＷ１／ＥＣＷ２＝Ｈｂ２／Ｈｂ１＝＞ＥＣＷ２＝ＥＣＷ１＊Ｈｂ１／Ｈｂ２（２）
ＯＨ２＝ＯＨ１＋ＥＣＷ２−ＥＣＷ１＝ＯＨ１＋ＥＣＷ１＊（Ｈｂ１／Ｈｂ２−１）（３）

これらの方程式において（これらの方程式は、本発明の意味する数学的関係に関する例である）、添え字１は、最後または先の測定を示し、添え字２は、新しいかまたは消失したかまたは後の値を示す。ＯＨ１、Ｐｒｅｗｇｔ１およびＰｒｅｗｇｔ２、ＨＢ１およびＨＢ２（またはＨＣＴ１およびＨＣＴ２）は、新しいＯＨ２を計算するために、既知でなければならない。

図１は、これらの内挿の例を与える。丸印３内のドット１は、ｒｅｌＡＥＯＨの真の体組成（ＢＣＭ）測定を示す。空の丸印３は、内挿方法１（プレ体重に基づく）から得られた結果を表す。Ｘ印５は、方法２（Ｈｂ１／Ｈｂ２内挿）から得られるｒｅｌＡＥＯＨに関する結果を反映する。両方の方法がわずかに異なる結果および傾向を与えることがわかるのは、これは基本的な仮定が完全には合っていないからである（例えば、方法２に関して、ヘモグロビンの質量（簡潔に：ｍａｓｓ＿Ｈｂ）の顕著な変化はないと仮定される）。方法１はさらに、正常体重（＝除脂肪質量＋脂肪質量、水分過剰ＯＨの重量は含まない）の変化傾向を考慮することによりさらに改善できる。

もちろん、これらの方法１および２は、ＯＨに関して既知の２つの値間の内挿に適用可能なだけでなく、古いかまたは先のＯＨのみが与えられるが、新しいかまたは後のプレ体重またはＨｂ測定が利用可能である外挿に関しても適用可能である。

図１は、方法１（丸印３）および２（Ｘ印５）によって経時的（１年目の７月（０７）から次の年の１月（０１）の間）に内挿されるｒｅｌＡＥＯＨを示す。ドット１は、ＢＣＭからの真のＯＨ測定を示す。丸印３は、プレ体重から内挿されたｒｅｌＡＥＯＨ値を反映する。ドット１は、体組成（ＢＣＭ）モニタによるｒｅｌＡＥＯＨ測定を反映する。これらの測定は、ほぼ１カ月に１回行われるだけであった。Ｘ印５は、Ｈｂから計算されるｒｅｌＡＥＯＨ値を反映する。Ｈｂは、処置セッション毎に利用可能であった。

図２は、Ｈｂ−ｏｖｅｒ−ｒｅｌＡＥＯＨ−プロットにおける内挿データの追加情報を示す。正のＢＣＭ測定からのデータだけを含むプロットと同様の精密性はないが、クリニックからの標準データと共により多くのデータポイントを与える。他には追加のデバイスまたは測定は、図２のプロットを得るために必要とされない。

図１と同様に、ドット１は、体組成（ＢＣＭ）モニタによるｒｅｌＡＥＯＨ測定を反映し、丸印３は、プレ体重から内挿されたｒｅｌＡＥＯＨ値を反映し、Ｘ印５は、Ｈｂから算出されたｒｅｌＡＥＯＨ値を反映する。

方法１および２からの新しい（または後の）ＯＨ値に関する２つの推定を行い、精密性を増大させるために、それらの不確定性に関してこれら２つの値の加重平均化を行うことができる。例えば、ＯＨ２＿方法１については１／３およびＯＨ２＿方法２については２／３を採用できる。しかし、測定の不確定性を考慮して、ＯＨを内挿するために両方の方法を組み合わせるさらに別の方法が存在する。

上記内挿方法は、図２ａ〜２ｃを用いて述べるように、改良できる。

図２ａは、以下に説明される内挿方法を理解するのに役立つ。図２ｂおよび図２ｃも同じく、図２ａは、経時的に患者の「ｋｇ」単位の体重を示す。特に、黒丸２１は、体組成測定が透析の前に行われた日における患者のプレ体重を表す；中空円２３は、透析後の患者のポスト体重を表す。もちろん、血液処理の他にも、多数の追加処理が、ＢＣＭ測定が行われた日の間で行われた。理解を高めることだけを目的として、こうした処理からのデータは図２ａに例示されない。しかし、それらは図２ｂおよび２ｃに示す。図２ａにおいて、患者の体重における限外ろ過体積ＵＦＶの効果は、プレ体重とポスト体重との間の差に等しいことがわかる。さらに、ＢＣＭ測定によって測定される場合に水分過剰レベルＯＨが示される。折れ線２５は、５回のＢＣＭ測定のそれぞれの水分過剰に関する見解とリンクする。故に、折れ線２５は、正常水分体重を反映する（すなわち、ＯＨ＝０Ｌにおいて、すなわちＬＴＭおよびＡＴＭを含む体重、および同様に処置前の患者の体重（プレ体重）は何らかの水分過剰ＯＨを差し引いたものである）。折れ線２５は、水分過剰の内挿を可能にする。第４番目のＢＣＭ測定が不正確であることがわかる。

図２ａとは対照的に、図２ｂは、２００８年５月と２００８年１１月との間で行われた１回毎の透析処置の追加のプレ体重データ２１およびポスト体重データ２３を示す。図２ｂに示される内挿手順は、矢印２７ａによって示される第１のＢＣＭ測定にて開始する。第１のＢＣＭ処理によって得られた正常体重（約１１５ｋｇ）の値から始めて、水平ライン２９ａは、第２の正常水分体重が、矢印２７ｂが示す次の測定からわかるまで引かれる。２００８年８月に得られた第２の正常水分体重は、第２の矢印２７ｂから第３の矢印２７ｃに延びる別の水平線２９ｂの出発点である（第４および第５の矢印２７ｄおよび２７ｅは、第４および第５の測定を示す）。線２９ａ、２９ｂ、２９ｃおよび２９ｄは、ステップアーク２９の個々のステップとして理解できる。ここで、いずれかの処置日の水分過剰は、問題となるいずれかのプレ体重と、ステップアーク２９の対応する線２９ａ、２９ｂ、２９ｃ、または２９ｄの高さまたは値との差を計算することによって、内挿されてもよい。

図２ｃはさらに別の内挿方法を示す。この方法は、段階的内挿が想定されない点において、図２ｂに関して議論されるものと異なる。さらに、ＢＣＭ測定によって得られたいずれかの正常水分体重は、直線３１によって後続の体重とつながる。このように、正常体重の線形内挿が達成される。特定の日に存在する水分過剰の特定の内挿値は、患者のプレ体重と、問題となる日およびプレ体重に関連する線３１の対応するセクションとの差として計算される。

図２ｃに示される方法は、最後のＢＣＭ測定（すなわち、ＬＴＭとＡＴＭとの比における何らかの変化またはＬＴＭまたはＡＴＭいずれかの変化）が、そのようなものとして検出または反映され得るので、体組成のいずれかの変化が生じる点で、図２ｂの方法とは異なる。故に、プレ体重における変化は、水分過剰における変化と関連しない場合に、水分過剰変化として誤って解釈されないということが、図２ｃの方法の利点の１つである。

最新の水分過剰測定を超えて線３１を延ばすことにより（体組成の変化が同じ割合で継続することを仮定する）、（最新のＯＨ測定に関して）水分過剰を将来にまで外挿できる。例えば、次々得られる新しいプレ体重毎に、新しいプレ体重と延びた線３１との差が、外挿された水分過剰と類似する。

内挿方法１および２の両方の利点（同様に方程式（１）から（３）および対応する説明も参照されたい）は、数学的フィルタ、例えばいわゆるカルマンフィルタを用いることによって、最適な方法で組み合わせることができ、数学的フィルタは、内部状態変数の最も可能性の高い値を計算するためにすべての利用可能な情報を使用する。この適用は、以下に説明される。

カルマンフィルタは、ルドルフ・カルマンにちなんだシステムを表す状態空間モデルに基づく再帰的フィルタである。その目的は、ノイズ（ランダム変動）および他の不正確性を含有する、経時的に観測される測定を使用し、測定の真の値およびそれらに関連する計算値により近づく傾向を有する値を得ることである。

カルマンフィルタは、値を予測し、予測された値の不確定性を推定し、予測された値および測定された値の加重平均を計算することによって、パラメータの真の値およびそれらの関連する計算値の予測子または推定子を得る。最小の不確定性を伴う値を重要視する。本発明に従うこの方法によって得られる推定子は、加重平均が、加重平均に採用される値のいずれよりも良好な推定不確定性を有するので、オリジナルの測定よりも真の値に近い傾向がある。例えば、本発明の１つの実施形態において、５つの状態変数ｘ１（ｋ）からｘ５（ｋ）があり、ｋは、状態ベクトルｘ（ｋ）にアセンブルされる時間ステップ（この例では：日）であり、状態変数は以下である：
ｉ）正常水分血液体積ＢＶ_０
ｉｉ）ヘモグロビンの質量ｍａｓｓ＿Ｈｂ
ｉｉｉ）水分過剰ＯＨ
ｉｖ）Ｇｕｙｔｏｎ因子Ｋ_{Ｇｕｙｔｏｎ}（これは次のように血液体積とＥＣＷとの関連を規定する）：
ＢＶ＝ＢＶ_０＋ＯＨ／Ｋ_{Ｇｕｙｔｏｎ}。
Ｋ_{Ｇｕｙｔｏｎ}の正常範囲は、３〜２０である。
ｖ）正常体重（またはｎｏｒｍｗｅｉｇｈｔ、簡潔に：Ｎｏｒｍｗｇｔ、ゼロ水分過剰での体重）である。

これらの５つの状態変数は、２つの手段によって関連させられる：ａ）次の時間ステップの状態が前の状態にどのように依存するかを決定する推移行列Ａ、およびｂ）内部状態がどのように測定に関連するかを決定するアウトプット行列。カルマンフィルタのオリジナルの式は、線形システムに関してのみ構築された。この実施形態のシステムは非線形であるので、いわゆる拡張カルマンフィルタアルゴリズム（ＥＫＦ）が使用され、それは線形化手順を含む。さらに、カルマンフィルタは、フォワードバックワード方法にて使用できるので、すべての遡及データに関して、「既知の将来」も考慮され、その状態は、新しい測定に突然ジャンプするのではなくむしろ、先に「次の測定」の方へ移動し始める。

このシステムの構造を図３に示す。重要な部分は、アウトプット方程式（このアウトプット方程式は、本発明の意味内において数学的関係に関する例である）を含む観測行列ｈに表される生物学的モデルである。観測行列ｈのこれらのモデル方程式に加えて、カルマンフィルタは、測定の不確定性および内部状態変動性についての知識を使用し、測定の１つが消失している場合であっても、新しい時間ステップ毎に内部状態の最適なアップデートを計算する。１つの実施形態において、いわゆる「共分散行列」においてカルマンフィルタに与えられる以下の不確定性（±標準偏差により）を使用する：
測定ノイズ（＋−ＳＤにて）
・ Ｈｂ ±０．５ｇ／ｄｌ
・ ＯＨ ±０．５Ｌ
・ Ｐｒｅｗｅｇｔ ±０．５ｋｇ
プロセス不確定性：
・ ＢＶ_０ ±０．１Ｌ
・ ｍａｓｓ＿ｈｂ ±５０ｇ
・ ＯＨ ±０．５Ｌ
・ Ｋ_{Ｇｕｙｔｏｎ} ±０．１
・ Ｎｏｒｍｗｇｔ ±０．２ｋｇ

ノイズに関する上記不確定性および仮定は、参照値および観測に基づいて見出されている。上述されたものとは別の不確定性およびノイズに関する仮定も、もちろん同様に想定され得る。

図３は、区別可能なカルマンフィルタの構造を示し、アウトプット方程式ｈを含む。推移行列Ａは、簡潔に最後の状態変数ｘ（ｋ）を次のステップｋ＋１に送る［ｘ（ｋ）＝Ａ＊ｘ（ｋ−１）＋Ｂ＊ｕ（ｋ）＋ｗ（ｋ）］。ベクトルｕ（ｋ）は、インプットであり（ＥＰＯまたは鉄用量であることができるが、必ずしも使用されない）、ｙは、測定できる（内部状態）変数のアウトプットベクトルであり、ｗは、ゼロ平均を有する正規分布のガウスノイズである。

ｘ＝Ａｘ＋Ｂｕ＋ｗ；状態ベクトルｘが、１つの時間ステップの間に、「状態推移行列」Ａを予め乗じることによって、展開することを意味する。状態に線形的に影響するインプットベクトルｕが場合により（ゼロでない場合）存在し、この状態に対する線形効果は、「インプット行列」Ｂを予め乗じることによって表される。ガウスプロセスノイズｗも存在する。

ｙ＝ｈｘ＋ｖ；観測ベクトルｙが、状態ベクトルの線形関数であることを意味し、この線形関係は、「観測行列」ｈを予め乗じることによって表される。ガウス測定ノイズｖも存在する。

ここで、ｗ〜Ｎ（０，Ｑ）；ｗが、共分散Ｑのガウスノイズであることを意味する。
ｖ〜Ｎ（０，Ｒ）；ｖが共分散Ｒのガウスノイズであることを意味する。

本モデルに当てはまる非線形の場合、ｙは、内部状態変数ｘの関数である：ｙ＝ｈ（ｘ）＋ｖ。

「ｋ」は、特定の（透析）処置セッションを表し得る。時間「ｋ」におけるパラメータに関して測定が利用可能でない場合、特定の実施形態において、標準偏差は、このパラメータに関して異常に高い値に切り替えられ得る。そうなると、フィルタは、高い不確定性によって、使用可能な古い値をそれ程使用しなくなる。進行させる他の方法ももちろん想定される。

ここで記載されるアイデアの実施は、周知のＭａｔｌａｂ（マトラボ）ツールボックスによって具現化され得る（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｃｅ．ｈｕｔ．ｆｉ／ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｍｍ／ｅｋｆｕｋｆ／を参照）。

上記の例は、いかなる方法によっても本発明を制限することを意図しないことに留意すべきである。もちろん、上記で記載された方程式以外の方程式が多かれ少なかれ使用されてもよい。

カルマンフィルタによって提供される利点の１つは、全く新しい測定が利用可能でない場合、または３つの変数から２つだけを時間ｋで測定する場合、カルマンは、次の時間ステップに関して消失している変数の内部予測を使用することである。そのため、このフィルタは、最適なことには、新しいインプット毎に推定を改善し、ノイズは常に考慮されるので、データを内挿するのに適している。ただ、生理学的システムの明確な方程式が、フィルタを設定するために必要とされる。方程式が既知であり、さらにそのノイズも既知である場合に、カルマンは最適な状態推定を与える。

例えば、ｍａｓｓ＿Ｈｂのような変数が直接測定できない場合、すべてのデータおよび３つのアウトプット方程式を利用することによって、このフィルタは、質量に関して最も可能性の高い値を計算する。

こうしてカルマンは、さらに２つの利点を有する。まず、それは、すべての測定が最適な方法によって統合されるので、ＯＨを含むすべての内部状態変数に関して最適な内挿器／外挿器として作用する。第２に、それは、直接決定できないｍａｓｓ＿Ｈｂのような変数の推定を計算する。

図４ａ、４ｂおよび４ｃは、３つの変数（Ｈｂ、ＯＨおよびプレ体重（簡潔に：Ｐｒｅｗｇｔ））における内挿の例を与える。測定では一部のノイズを仮定し、それに応じてノイズに関して修正するので、カルマンフィルタによって正確には、真の値に合っていないことに留意されたい。

図４ａは、図４ａの四角によって示されるように、体の体積測定（ＢＶＭ）から得られた真の透析前Ｈｂ値を示す。図４ａはさらに、図４ａに示される丸印によって示されるように、カルマンフォワード−バックワード平滑化を用いることによって得られる推定された透析前Ｈｂ値を示す。

図４ｂは図４ｂの四角によって示されるような体組成測定（ＢＣＭ）から得られた真の水分過剰データを示す。図４ｂはまた、図４ｂに示される丸印によって示されるように、カルマンフォワード−バックワード平滑化を用いることによって得られる推定された水分過剰ＯＨ値を示す。

大抵の場合、プレ体重情報だけが、血液処理セッションに関して利用可能であるなら、またＯＨおよびＨｂが消失しているなら、それらは、図４ａおよび４ｂに示されるように、十分な正確性を伴って内挿されるまたは外挿されることができる。図４ｂに示されるＯＨ内挿は、カルマンがすべての利用可能な測定を推定に含むので、方法１または２の単独よりも良好な結果を示す。

図４ｃは、図４ｃの四角によって示されるような、真のプレ体重Ｐｒｅｗｇｔ測定間の比較を可能にする。比較のために、図４ｃはまた、丸印によって示されるようなカルマンフォワード−バックワード平滑化を用いることによって得られる推定されたプレ体重Ｐｒｅｗｇｔを示す。さらに、図４ｃは、それらの先端にあるダイヤによって示されるように、患者のｎｏｒｍｗｅｉｇｈｔ（または正常体重）を示す。

図５ａからｆは、図４ａ、ｂ、ｃの例に関して使用されるカルマンフィルタの内部状態を示す。

例えば、図５ａの線１５１は、カルマンフィルタによって推定される血液初期体積を示す。折れ線１５３は、実際の血液体積（ＢＶ_０＋（ＯＨ／Ｋ＿Ｇｕｙｔｏｎ）として計算される）を示す。線１５５は、フィルタに使用されたＢＶ_０に関する初期体積を記述する。

図５ｂは、カルマンフィルタにより推定されるように水分過剰ＯＨを折れ線１６１によって示す。線１６３は、フィルタに使用されたような水分過剰に関して使用された値を示す。丸印１６５は、体組成測定（ＢＣＭ）によって得られる水分過剰に関する実際の値を示す。

図５ｃは、カルマンフィルタによって見積もられる正常体重Ｎｏｒｍｗｇｔを折れ線１７１によって示す。曲１７５は、フィルタに使用されるような正常体重に関して使用された値を示す。折れ線で相互接続された丸印１７３は、バスキュールにおける重みづけから得られる患者の体重に関する実際の値を示す。

図５ｄは、カルマンフィルタによって推定されるようなヘモグロビンの質量ｍａｓｓ＿Ｈｂを折れ線１８１によって示す。線１８３は、フィルタに必要とされるｍａｓｓ＿Ｈｂに使用された値を示す。

図５ｅは、カルマンフィルタによって推定されるようなＧｕｙｔｏｎ因子Ｋ＿Ｇｕｙｔｏｎを曲線１３１によって示す。

図５ｆは、カルマンフィルタによって推定されるようなヘモグロビン濃度Ｈｂを折れ線２０１によって示す。丸印２０３は、実際に測定された濃度値に関する真の値を示す。

図６は、図３のモデルと比べて内部状態が少ない別の状態空間モデルを示す。図６のモデルにおいて、フィルタは、内部状態が１つ少ない状態で操作される。図６からわかるように、正常体重は、もはや考慮されない。その残りの部分および態様において、図６のモデルは、特に図３のモデルに関して、上記で記載されものと同様である。

図７は、Ｋ＿Ｇｕｙｔｏｎが４で一定であるＧｕｙｔｏｎ因子を仮定することによって単純化された、図３のモデルと同様のさらに別の状態空間モデルを示す。もちろん、Ｋ＿Ｇｕｙｔｏｎは、３で一定であってもよく、または適宜考慮されるいずれかの他の値であってもよい。

図６および図７の変形は両方とも、少なくともフィルタの迅速な計算が可能である。

図８は、ニューラルネットワーク（簡潔に：Ｎ．Ｎ．）の概念を示す。

上記で記載されるフィルタ、特にカルマンフィルタまたは方法１および２と同様に、ニューラルネットワークは、消失している値を推定、内挿または外挿するために使用できる。

図８からわかるように、そこに示されるニューラルネットワークＮ．Ｎ．は、水分過剰ＯＨを内挿または外挿するために構成される。Ｈｂおよびプレ体重Ｐｒｅｗｇｔは、測定されるべきであり、またはそうでなければ既知であるべきである。

当業者に明らかであるように、図８のようなニューラルネットワークを使用することは、水分過剰値の内挿または外挿に制限されるものではない。さらに、インプットおよび／またはアウトプット変数、例えば参照番号３００で示される変数を単に変換することによって、水分過剰以外の他のパラメータが、図８に概略されるようなニューラルネットワークによって推定され得る。

他にも、最新のステップ（ｋ−１）だけでなく、最新より１つ前のステップ（ｋ−２）、さらには後の２つのステップよりも先のステップを考慮できる。

図９は、本発明に従う水分過剰を推定するために、単純な回帰方程式の使用を示す。
ＯＨ＿ｅｓｔ＿ｒｅｇｒ＝ａ＊ＢＰｓｙｓ＋ｂ＊ＢＰｄｉａ＋ｃ＊Ｖｅｎａ＿ｃａｖａ＿ｄｉａｍｅｔｅｒ＿ｐｒｅ＿ｍａｘ＋ｄ＊ＯＨ（ｔ−１）＋ｅ （４）

回帰分析はまた、水分過剰ＯＨを内挿／外挿するために使用されてもよい。図９において、ＢＣＭ（ｘ軸）によって測定される水分過剰ステータス（［Ｌ］単位のＯＨ＿ｍｅａｓ）および方程式（４）からの［Ｌ］単位の水分過剰ＯＨ（ｙ軸）の間の対応関係は、容易に記述される。図９の例示のために使用されるデータは、ドライアウト試験から得られた。

ＯＨ推定と、ドライアウト試験の８６データポイントすべてに関する測定との間の二乗誤差の合計を最小限することによって見出されたパラメータは、以下であった：
ａ＝ ０．０５１０
ｂ＝ −０．０３６２
ｃ＝ ０．１５８３
ｄ＝ ０．４１２９
ｅ＝ −６．０４６３

ＢＰｓｙｓおよびＢＰｄｉａは、処置前に測定される。ＯＨ（ｔ−１）は、どれくらい前であるかには拘わらず、最後に測定されたＯＨである。Ｖｅｎａ＿ｃａｖａは、［ｍｍ］単位の大静脈の最大直径である。Ｖｅｎａ＿ｃａｖａは、超音波またはいずれか他の好適な画像形成方法によって測定されてもよい。

図１０は、本発明の第１の実施形態に従う方法を行うために構成されたコントローラ６３を含む装置６１を示す。装置６１は、場合により、測定の結果および本発明に従う方法のために必要とされるデータを含む外部データベース６５に接続される。データベース６５はまた、装置６１の内部手段であることができる。装置６１は、場合により、コントローラ６３または装置６１自体にデータをインプットするための手段６７を有していてもよい。こうしたデータは、設定された限外ろ過率、体から除かれることが計画されている限外ろ過体積など、またはそれらの近似情報であってもよい。コントローラ６３および／または装置６１によって提供される結果は、モニタ６０上に表示されることができ、または（図１０においては表示されないが、場合により含まれる）プロッタによってプロットされることができ、またはデータベース６５もしくはいずれかの他の記憶手段によって記憶できる。データベース６５はまた、実行する場合に本発明に従う方法を開始するコンピュータプログラムを含むことができる。

対応する測定に関して図１１からわかるように、第２の実施形態に従う装置６１は、水分過剰、除脂肪質量、脂肪質量または身体の他のパラメータまたはそれらの近似を測定または形成するための手段の１つの例として生体インピーダンス測定手段６９と（有線または無線によって）接続できる。一般に、測定または計算手段は、本発明に従う方法に必要とされる測定結果およびデータを含む外部データベース６５に加えて、または外部データベース６５の代わりに（すなわち代用として）提供され得る。

生体インピーダンス測定手段６９は、接触抵抗のようなインピーダンスデータに対する影響に関して自動的に補足できる。

こうした生体インピーダンス測定手段６９の例は、Ｘｉｔｒｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社から、商標名Ｈｙｄｒａ（登録商標）として販売されるデバイスであり、これはさらに国際公開公報ＷＯ９２／１９１５３に記載されており、その開示は、参考として本願に明確に組み込まれる。

生体インピーダンス測定手段６９は、種々の電極を含んでいてもよい。図１１において、２つだけの電極６９ａおよび６９ｂは、生体インピーダンス測定手段６９に取り付けられていることが示されている。追加の電極ももちろん想定される。

提案される各電極は、２つ以上の（「サブ」）電極を順に含むことができる。電極は、電流注入（「サブ」）電極および電圧測定（「サブ」）電極を含むことができる。すなわち、図１１に示される電極６９ａおよび６９ｂは、２つの注入電極および２つの電圧測定電極（すなわち合計４つの電極）を含むことができる。

概して、本発明に従う装置は、計量手段、必要とされるデータをインプットするためのキーボード、タッチスクリーンなど、センサ、実験室との配線または通信リンク、いずれかの他のインプット手段などのような手段を提供され得る。

同様に、装置６１はさらに、水分過剰を反映させる値を得るための、および／または外部データベース６５に加えて提供され得るまたは外部データベース６５の代わりに（すなわち代用として）提供され得る質量、体積またはＨｂの濃度を反映させる値を得るための測定または計算手段のためにさらなる手段７１を有していてもよい。

手段７１は、計量手段、必要とされるデータをインプットするためのキーボード、タッチスクリーンなど、センサ、実験室との配線または通信リンク、Ｈｂ濃度プローブ、いずれかの他のインプット手段として提供され得る。

Claims (18)

1. 患者のパラメータを表す１つ以上の値を計算または推定または近似するための方法であって、この方法が：
   第１のパラメータの少なくとも１つの先の値、
   第２のパラメータの少なくとも１つの先の値および少なくとも１つの後の値、および
   第１のパラメータと第２のパラメータとの間の数学的関係
   を考慮して、
   第１のパラメータの少なくとも１つの後の値を内挿または外挿すること
   を含む、方法。
2. 前記第１のパラメータ、第２のパラメータおよび場合によりさらなるパラメータが、以下のパラメータ群から選択され、この群が、少なくとも、ヘマトクリット（ＨＴＣ）、血液含水量（ＢＷＣ）、細胞外含水量（ＥＷＣ）、血液体積（ＢＶ）、処置セッション開始時の血液体積（ＢＶ＿ｓｔａｒｔ）、正常水分血液体積（ＢＶ_０）、水分過剰（ＯＨ）、相対水分過剰（ｒｅｌＯＨ）、正常体重（Ｎｏｒｍｗｇｔ）、プレ体重（処置前）、ポスト体重（処置後）、ヘモグロビン質量（ｍａｓｓ＿Ｈｂ）、および血液中のヘモグロビン濃度（Ｈｂ）を含む、請求項１に記載の方法。
3. 数学的誤差を最小限にする工程を含む、請求項１または２に記載の方法。
4. 二乗誤差を最小限にする工程を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記先の値の１つ以上を重みづけする工程を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
6. 先に推定および測定された１つ以上のパラメータの値から導かれる値または平均値を重みづけする工程を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
7. 数学的フィルタ、回帰分析またはニューラルネットワークを使用する工程を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
8. 線形フィルタまたは非線形フィルタ、特にカルマンフィルタ、アンセンテッドカルマンフィルタ、カルマン−ブーシーフィルタ、ハイブリッドカルマンフィルタ、または拡張カルマンフィルタを用いる工程を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
9. 部分的または完全に再帰的に作用するフィルタを使用する工程を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
10. 請求項１から９のいずれか一項に記載の方法を行うために構成された装置。
11. それぞれの方法を行うことによって得られた結果をアウトプットするためのアウトプットデバイスをさらに含む、請求項１０に記載の装置。
12. 請求項１から９のいずれか一項に記載の方法によって計算または近似または推定された１つ以上の値に従ってまたは基づいて、患者の血液を処理するためのデバイスを制御するように構成された、請求項１０または１１に記載の装置。
13. 請求項１０から１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの装置を含む血液処理デバイス。
14. 透析により患者を処置するための、請求項１３に記載のデバイス。
15. 血液ろ過、限外ろ過、および／または血液透析により患者を処置するための、請求項１４に記載のデバイス。
16. 請求項１から９のいずれか一項に記載の方法が実行されるプログラム可能なコンピュータシステムと相互作用できる電気的に読取可能な制御シグナルを有する、デジタル記憶手段、特にフラッシュドライブ、ＵＳＢメモリ、ディスク、ＣＤまたはＤＶＤ。
17. コンピュータ上でプログラム製品を実行する場合に、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法を実行するための機械読取可能なデータ媒体上に記憶されたプログラムコードを有するコンピュータプログラム製品。
18. コンピュータ上でプログラムを実行する場合に請求項１から９のいずれか一項に記載の方法を実行するためのプログラムコードを有するコンピュータプログラム。

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