JP2022529328A - 搬送流体中の現在のグルコース濃度を測定する方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、生物体の搬送流体中の、特に、血液中の現在のグルコース濃度を連続的に測定する方法において、ａ）センサ装置を用いて搬送流体の周辺組織における組織中グルコース濃度の一連の計測値を検出するステップであって、一連の計測値が、時間間隔により離間した少なくとも２つの計測値を含む、ステップと、ｂ）検出された一連の計測値を用いて、センサモデルに基づいて、組織中グルコース濃度を算出するステップであって、センサモデルにより、センサ装置の計測値が、計測雑音を考慮に入れつつ組織中グルコース濃度と相関付けられる、ステップと、ｃ）状態遷移モデルを提供するステップであって、状態遷移モデルにより、搬送流体中の少なくとも１つのグルコース濃度が、プロセス雑音を考慮に入れつつ算出された組織中グルコース濃度と相関付けられる、ステップと、ｄ）提供された状態遷移モデルと算出された組織中グルコース濃度とに基づいて現在のグルコース濃度を算出するステップと、を備える、方法に関する。少なくともステップｄ）、特に、ステップｂ）～ステップｄ）は、少なくとも１つの移動ホライズン推定法を用いて、実行される。【選択図】図１

Description

本発明は、生物体の搬送流体中の、特に、血液中の現在のグルコース濃度を、好ましくは連続的に、測定する方法に関する。

また、本発明は、生物体の搬送流体中の、特に、血液中の現在のグルコース濃度を、好ましくは連続的に、測定する装置に関する。

また、本発明は、生物体の搬送流体中の、特に、血液中の現在のグルコース濃度を、好ましくは連続的に、測定する推定装置に関する。

また、本発明は、コンピュータ上で実行される場合、生物体の搬送流体中の、特に、血液中の現在のグルコース濃度を、好ましくは連続的に、測定する方法を実行させる命令を記憶する非一時的な機械可読媒体に関する。

本発明は、搬送流体中の現在のグルコース濃度を測定する任意の方法に一般に適用できるが、本発明は、生物体の血液中グルコース濃度に関して説明される。

生物体、特に、人体における血液中グルコース濃度ＢＧを測定するための、ＣＧＭ（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）とも称される持続グルコースモニタリングシステムが知られている。
一般に、ＣＧＭシステムにおいて、間質組織中グルコース濃度（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｔｉｓｓｕｅ ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｎｃｅｎｒａｔｉｏｎ）ＩＧは、自動で、例えば、１～５分ごとに測定される。
特に、糖尿病患者がＣＧＭシステムから恩恵を受けるのは、患者が自分自身により手動で１日４～１０回血液中グルコース濃度を測定する、自己監視法とも称されるセルフモニタリング法と比較して、測定を大幅により頻繁に行うことができるからである。
これにより、自動推定と患者への警告信号が患者の就寝中にも可能になり、患者の危機的な健康状態を防ぐ助けとなる。

一方で、周知のＣＧＭシステムは、電気化学的方式に基づく。
このようなＣＧＭシステムは、例えば、特許文献１に記載されている。
また、グルコース濃度に依存する蛍光が用いられる光学式ＣＧＭシステムは、例えば、特許文献２から知られており、参照により本明細書に組み込まれる。
両タイプのＣＧＭシステムは、間質組織中グルコース濃度を測定する。

また、組織中グルコース濃度または間質液中グルコース（ＩＧ）濃度は、血液中グルコース濃度（以下、ＢＧと略される）とは、乖離する。
非特許文献１に記載されているように、血液中グルコース濃度への大きな影響の後、例えば、食物もしくは栄養素の摂取、または、インスリンの注入によって、大きく乖離する。
非特許文献２に記載されているように、この乖離は、血液周辺組織での拡散プロセスにより生じ、その結果、ＩＧ濃度は、時間遅延し、減衰された状態で、ＢＧ濃度に後続する。

国際公開第２００６／０１７３５８ Ａ１ 独国特許出願公開第１０ ２０１５ １０１ ８４７ Ｂ４

Ｂａｓｕ， Ａｎａｎｄａ ｅｔ ａｌ． "Ｔｉｍｅ ｌａｇ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｓｅ ｆｒｏｍ ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｔｏ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．" （Ｄｉａｂｅｔｅｓ（２０１３）： ＤＢ－１３１１３２） Ｒｅｂｒｉｎ， Ｋｅｒｓｔｉｎ ｅｔ ａｌ． "Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｐｌａｓｍａ Ｇｌｕｃｏｓｅ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ" （Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ－Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２７７．３ （１９９９）： Ｅ５６１－Ｅ５７１） Ｋｅｅｎａｎ， Ｄ． Ｂａｒｒｙ ｅｔ ａｌ． "Ｄｅｌａｙｓ ｉｎ ｍｉｎｉｍａｌｌｙ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｄｅｖｉｃｅｓ： ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｃｕｒｒｅｎｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．" （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３．５ （２００９）： １２０７－１２１４） Ｋｎｏｂｂｅ， Ｅｄｗａｒｄ Ｊ． ａｎｄ Ｂｒｕｃｅ Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍ "Ｔｈｅ ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｋａｌｍａｎ ｆｉｌｔｅｒ ｆｏｒ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｇｌｕｋｏｓｅ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ．" （Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ７．１ （２００５）：１５－２７） Ｇｒａｃｅ Ｗａｈｂａ "Ｂａｙｅｓｉａｎ ‘Ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ Ｉｎｔｅｒｖａｌｓ’ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃｒｏｓｓ－Ｖａｌｉｄａｔｅｄ Ｓｍｏｏｔｈｉｎｇ Ｓｐｌｉｎｅ" （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ： Ｓｅｒｉｅｓ Ｂ （Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ） ４５， （１９８３）， １３３－１５０） Ｒｉｏｓ ｕｎｄ Ｓａｈｉｎｉｄｉｓ "Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ－ｆｒｅｅ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ： ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ ａｎｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｓｏｆｔｗａｒｅ ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｓ" （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ５６，３ （２０１３）， １２４７－１２９３） Ｋｕｅｓｔｅｒ， Ｎｉｋｏｌａｕｓ ｅｔ ａｌ． "Ｆｉｒｓｔ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｎｅｗ Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｆｉｂｅｒ Ｇｌｕｋｏｓｅ Ｓｅｎｓｏｒ ｆｏｒ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｇｌｕｋｏｓｅ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ" （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ７， １ （２０１４）， １３－２３）

一方では、血液中のＢＧ、他方では、周辺組織中のＩＧの、２つのグルコース濃度間における、上述のような減衰と時間遅延を理由として、血液中グルコース濃度の手動測定、例えば、指から一滴の血液を採取し、外部測定装置を用いてこの一滴の血液中のグルコース濃度を測定することにより行われるＣＧＭシステムの較正により、著しい不正確さが生じる。

しかし、ＣＧＭシステムの正確な較正を実現するためには、上述のような組織中グルコース濃度と血液中グルコース濃度との間の乖離を考慮するか、少なくとも推定する必要がある。
これを行うための様々な方法が知られている。
非特許文献３から、較正のために時間遅延したグルコース信号を用いることが知られている。
また、非特許文献４から、カルマンフィルタを用いて、血液と組織との間のグルコース拡散プロセスの減衰と時間遅延を補償することが知られている。

したがって、本発明の目的は、さらなるパラメータと、より簡素な実装を検討するに際し、高フレキシブルであり、血液中グルコース濃度をさらに正確に測定する装置、および、その推定装置を提供することである。
本発明のさらなる目的は、代替的な方法、代替的な装置、および、その代替の推定装置を提供することである。
本発明のさらなる目的は、間質組織中グルコース濃度の測定に基づく、生物体における血液中グルコース濃度の測定が改善された方法、装置、および、その推定装置を提供することである。

生物体の搬送流体中の、特に、血液中の現在のグルコース濃度を、好ましくは連続的に、測定する方法において、
ａ）センサ装置を用いて、搬送流体の周辺組織における、組織中グルコース濃度の一連の計測値を検出するステップであって、一連の計測値が、時間的に離間した少なくとも２つの計測値を含む、ステップと、
ｂ）検出された一連の計測値を用いて、センサモデルに基づいて、組織中グルコース濃度を算出するステップであって、センサモデルにより、センサ装置の計測値が、計測雑音を考慮に入れつつ、組織中グルコース濃度と相関付けられる、ステップと、
ｃ）状態遷移モデルを提供するステップであって、状態遷移モデルにより、搬送流体中の少なくとも１つのグルコース濃度が、プロセス雑音を考慮に入れつつ、算出された組織中グルコース濃度と相関付けられる、ステップと、
ｄ）提供された状態遷移モデルと、算出された組織中グルコース濃度とに基づいて、現在のグルコース濃度を算出するステップと、を備え、
少なくともステップｄ）、特に、ステップｂ）～ステップｄ）が、少なくとも１つの移動ホライズン推定法を用いて実行される方法により、本発明は、上記課題を解決する。

さらに、生物体の搬送流体中の、特に、血液中の現在のグルコース濃度を、好ましくは連続的に、測定する装置であって、請求項１～請求項１２のいずれか１項に記載の方法を実行する装置において、
光ファイバプローブにより、搬送流体の周辺組織中の蛍光計測用のセンサ装置であって、搬送流体の周辺組織における組織中グルコース濃度の、時間的に離間した少なくとも２つの計測値を含む一連の計測値を検出するように構成されたセンサ装置と、
状態遷移モデルを提供するように構成された提供装置であって、状態遷移モデルにより、搬送流体中の少なくとも１つのグルコース濃度が、プロセス雑音を考慮に入れつつ、算出された組織中グルコース濃度と相関付けられ、かつ、センサモデルを提供するように構成された、上記提供装置であって、センサモデルにより、センサ装置の計測値が、計測雑音を考慮に入れつつ、組織中グルコース濃度と相関付けられる提供装置と、
検出された一連の計測値を用いて、センサモデルに基づく組織中グルコース濃度を算出し、提供された状態遷移モデルと算出された組織中グルコース濃度とに基づいて、移動ホライズン推定法を用いて、現在のグルコース濃度を算出するように構成された推定装置と、
を備える装置により、本発明は、上記課題を解決する。

さらなる実施形態において、生物体の搬送流体中の、特に、血液中の現在のグルコース濃度を、好ましくは連続的に、測定する推定装置であって、請求項１～請求項１２のいずれか１項に記載の方法を実行する推定装置において、
搬送流体の周辺組織における、組織中グルコース濃度の一連の計測値を検出するセンサ装置であって、一連の計測値が、時間的に離間した少なくとも２つの計測値を含む、センサ装置を接続する、少なくとも１つのインタフェースと、
状態遷移モデルを保存する、少なくとも１つのメモリであって、搬送流体中の少なくとも１つのグルコース濃度が、状態遷移モデルにより、少なくとも１つのプロセス雑音値を考慮に入れつつ、組織中グルコース濃度と相関付けられ、かつ、センサモデルを保存する、上記少なくとも１つのメモリであって、センサモデルにより、センサ装置の計測値が、少なくとも１つの計測雑音値を考慮に入れつつ、組織中グルコース濃度と相関付けられる、少なくとも１つのメモリと、
検出された一連の計測値を用いて、センサモデルに基づいて、組織中グルコース濃度を算出し、かつ、保存された状態遷移モデルと、算出された組織中グルコース濃度とに基づいて、少なくとも１つの移動ホライズン推定法を用いて、現在のグルコース濃度を算出するように構成された演算装置と、
を備える推定装置により、本発明は、上記課題を解決する。

さらなる実施形態において、コンピュータ上で実行される場合、生物体の搬送流体中の、特に、血液中の現在のグルコース濃度を、好ましくは連続的に、測定する方法を実行させる命令を記憶する、非一時的な機械可読媒体であって、請求項１～請求項１２のいずれか１項に記載の方法を実行する非一時的な機械可読媒体において、
ａ）センサ装置を用いて、搬送流体の周辺組織における組織中グルコース濃度の一連の計測値を検出するステップであって、一連の計測値が、時間的に離間した少なくとも２つの計測値を含む、ステップと、
ｂ）検出された一連の計測値を用いて、センサモデルに基づいて、組織中グルコース濃度を算出するステップであって、センサモデルにより、センサ装置の計測値が、計測雑音を考慮に入れつつ、組織中グルコース濃度と相関付けられる、ステップと、
ｃ）状態遷移モデルを提供するステップであって、状態遷移モデルにより、搬送流体中の少なくとも１つのグルコース濃度が、プロセス雑音を考慮に入れつつ、算出された組織中グルコース濃度と相関付けられる、ステップと、
ｄ）提供された状態遷移モデルと算出された組織中グルコース濃度とに基づいて、現在のグルコース濃度を算出するステップと、を備え、
少なくともステップｄ）、特に、ステップｂ）～ステップｄ）が、少なくとも１つの移動ホライズン推定法を用いて実行される非一時的な機械可読媒体により、本発明は、上記課題を解決する。

すなわち、生物体における血液中グルコース濃度を測定する方法が提供される。
これは、以下の方法を含む。
最初の方法ステップにおいて、センサ装置により、生物体の組織における組織中グルコース濃度に関する、時間的に離間した少なくとも２つのセンサ計測値を含む、一連の計測が行われる。
さらなるステップにおいて、センサ計測値と組織中グルコース濃度との間の関係のセンサモデルが提供され、組織中グルコース濃度と血液中グルコース濃度との関係のモデルを含む、状態遷移モデルが提供され、さらなる方法ステップにおいて、センサ計測値に依存する、センサモデルと、状態遷移モデルとにより、生物体の血液中グルコース濃度の定量化が行われ、ここでは、移動ホライズン推定法を用いることが重要である。

ＭＨＥと略される、移動ホライズン推定法は、時系列で存在する計測信号を推定するものとして知られる。
出願人の研究によると、従来用いられていた方法とは対照的に、移動ホライズン推定法を用いることで、推定の正確さの点と、モデル予測に関する柔軟性の点とにおいて、また、血液中グルコース濃度を検出する速度の点においても、血液中グルコース濃度を定量化するための、センサ計測値の推定にとって著しく有利であることが示されている。
移動ホライズン推定法により、現在の血液中グルコース濃度と、レトロスペクティブの血液中グルコース濃度が得られ、レトロスペクティブの血液中グルコース濃度は、少なくとも１つの過去の血液中グルコース濃度（計測値の推移（濃度の推移）における、それ以前に算出された血液中グルコース濃度）を考慮に入れつつ、算出される。
このようにして、レトロスペクティブの血液中グルコース濃度により、現在の血液中グルコース計測信号を、現在の血液中グルコース濃度のみの形で、より良好に再構築することが可能になる。

ここでは、推定装置は、コンピュータ、集積回路、または、特に、例えば、行列のトレースを最適に計算するように構成されている、同様のものであってよい。
上記装置および／または推定装置は、独立のエネルギ源、例えば、バッテリ、または、同様のものを有する携帯型装置として構成されてよく、これにより効率的な動作が可能になる。
したがって、本発明の方法を実行する際のエネルギ消費が可能な限り低く維持され、その結果、バッテリを可能な限り長期間動作させることが可能になり、ユーザ体験が改善される。
このために、省エネルギプロセッサ、回路系統、回路、インタフェース、特に、無線インタフェース等が、用いられてよい。
この場合、本方法の実施は、そのパラメータに関して、基礎となる装置、例えば、推定装置にあわせて、下記のように、例えば、推定ホライズンおよび／または雑音ホライズンについて適応されてよく、その結果、一方では、十分な正確さ、他方では、長期間の実行時間が達成される。

その結果、搬送流体中の、特に、血液中の現在のグルコース濃度の推定が、時間と計算資源の点で効率的に行われる。
また、所定のセンサモデルおよび／または状態遷移モデルの制限が除去されることから、既知の方法と比較して、柔軟性が著しく向上する。
さらに、現在のグルコース濃度の正確さが向上するだけでなく、同時に、それ以前のグルコース濃度も、同様に、改善される。

本発明のさらなる特徴、有利な点、および、実施形態は、以下に記載されるか、本明細書において開示される。

移動ホライズン推定法は、ステップｄ）における現在のグルコース濃度を算出するために実行され、それ以前に算出されたグルコース濃度と、少なくとも１つのそれ以前の組織中グルコース濃度とに適用される。
これにより、現在のグルコース濃度を、それ以前に測定されたグルコース濃度に基づいて、効率的に測定することが可能になる。

さらなる実施形態において、センサモデルが、計測値および組織中グルコース濃度の、線形関数の形式で提供される。
これにより、一連の計測の計測値に基づいて、間質組織中グルコース濃度を効率的かつ高速で算出可能であると同時に、十分な正確さで算出可能である。

他の実施形態によると、センサモデルが、計測値および組織中グルコース濃度の、非線形関数の形式で提供される。
ここで、例えば、以下のセンサモデルが提供されてよく、ｙは、計測値、ＩＧは、グルコース濃度、ａ、ｂ、ｃ、または、Ａ、ｂ、ｃは、センサパラメータを示す：
ｙ＝ｃ－ａ＊ｂ／（ＩＧ＋ｂ）

または、以下の非線形センサモデルが可能である：
ｙ＝（Ａ＊ｂ＋ｃ＊ＩＧ）／（ＩＧ＋ｂ）

特に、結合親和性センサまたは光学センサを有する、センサ装置の場合、一連の計測の計測値に基づいて計算された、間質組織中グルコース濃度の正確さが、より高いことである。

さらなる実施形態において、現在のグルコース濃度を算出するための移動ホライズン推定法における、ホライズンの値が、１０以下で選択される。
これにより、一連の計測の計測値に基づいて、間質組織中グルコース濃度を効率的かつ高速で算出可能となり、十分な正確さで算出可能である。

さらなる実施形態において、計測雑音および／またはプロセス雑音の分散が、特に、少なくとも一定の時間間隔で、推定される。
これにより、雑音値を簡単かつ迅速に算出可能になり、全体的に、現在のグルコース濃度を正確に測定可能になる。

さらなる実施形態において、計測雑音の分散および／またはプロセス雑音の分散が、指数平滑化法を用いて推定されるか、特に、補間されるか、かつ／またはウエイト付けされる。
この場合、時間に依存して変化する、任意の雑音値が適応されるか、更新されてよく、これにより、現在のグルコース濃度測定の全体的な正確さがさらに改善される。

さらなる実施形態において、計測雑音および／またはプロセス雑音の推定を計算するために、部分的にのみ用いられた計測値が、一時的に保存されてよく、一時的に保存されることなく、かつ、必要とされる計測値が、保存された計測値を用いて補間されてよい。
したがって、例えば、計測雑音値および／またはプロセス雑音値を算出するために、必要とされ、計算負荷の高い計測値を、少なくとも部分的に、一時的に保存でき、それらを、それ以後の測定に利用可能とすることができる。
これにより、全体的に、現在のグルコース濃度を測定するのに必要な計算量が、その正確さを著しく低下させることなく、低減される。

さらなる実施形態において、計測値の数が、移動ホライズン推定法におけるホライズンの値よりも大きく、特に、少なくとも２倍以上、好ましくは、少なくとも５倍以上、大きく、選択される。
これにより、現在のグルコース濃度に関する、プロセス雑音および／または計測雑音の推定における正確さが、確保され、現在のグルコース濃度の測定、または、定量化の、全体的な正確さを改善する。

さらなる実施形態において、計測雑音の分散および／またはプロセス雑音の分散が、移動ホライズン推定法のホライズンの和の値と、計測雑音および／またはプロセス雑音の推定を計算するための計測値の数とに基づいて、一定の時間間隔で調整される。
これにより、任意の時点において、雑音値を、一定の時間間隔で効率的に調整することが確実になり、一方では、現在のグルコース濃度の十分な正確さが達成され、他方では、現在のグルコース濃度の正確さの向上に寄与しないか、ほぼ寄与することがない、不要な調整または更新が防止される。

さらなる実施形態において、算出された値は、フィルタ関数により、フィルタ処理され、フィルタ関数により、センサ装置の誤差、特に、計測誤差が抑えられる。
フィルタ関数により、誤計測、例えば、計測値における、センサエラーまたは外れ値を、簡単に除去することができ、すなわち、誤計測は、現在のグルコース濃度をさらに算出する際には考慮されない。

さらなる実施形態において、フィルタ関数により、計測雑音値がウエイト付けされる。
これにより、計測雑音値の、過小評価および過大評価が防止される。
つまり、過小評価は、信号または計測値における非常に大きな誤差が生じ、また、過大評価により、一連の計測の計測値の推移が、過剰に平滑になる。
これにより、正確さが、全体的にさらに改善される。

さらなる実施形態において、センサ装置のエラーを求めるために、現在の組織中グルコース濃度の増加の勾配および／または現在の組織中グルコース濃度が推定される。
その代替または追加として、このことは、搬送流体の現在のグルコース濃度、および／または、搬送流体の現在のグルコース濃度の増加の勾配を用いて行われてよい。
これにより、センサ装置のエラーが、簡単に、信頼性高く、効率的に求められる。

さらなる実施形態において、予め設定可能な低閾値未満および／または予め設定可能な高閾値超である算出された値が、フィルタ関数により除去され、特に、低閾値および高閾値が、生理的限界値に対応し、好ましくは、低閾値が、１０ｍｇ／ｄＬ～５０ｍｇ／ｄＬの値を示し、特に、３０ｍｇ／ｄＬを示し、高閾値が、１００ｍｇ／ｄＬ～６００ｍｇ／ｄＬの値を示し、特に、４５０ｍｇ／ｄＬを示す。
適切な閾値により、搬送流体中の、特に、血液中グルコース値と組織中グルコース値との両方を含む誤センサ計測値が、ウエイト行列、有利には、対角ウエイト行列を用いて、さらなる計算のために除去される。
ウエイト行列は、センサ装置の誤計測値が、因子０でウエイト付けされてよく、その他すべての計測値が、因子１でウエイト付けされる。
誤計測値、例えば、センサ計測値の外れ値は、搬送流体中の、特に、血液中の絶対グルコース濃度、および、その変化率またはその勾配により、定められる。
前者の場合、血液中グルコース濃度の生理的限界値が導入され、１０ｍｇ／ｄＬ～６００ｍｇ／ｄＬ、好ましくは、２０ｍｇ／ｄＬ～５００ｍｇ／ｄＬ、最も好ましくは、３０ｍｇ／ｄＬ～４５０ｍｇ／ｄＬの範囲の、血液中グルコース濃度が考えられる。
これらの範囲外の計測値は、誤センサ計測値として、因子０でウエイト付けされる。
搬送流体中の、特に、血液中のグルコース濃度の勾配、または、搬送流体中の、特に、血液中のグルコース濃度の変化率も、同様にして、定められてよく、その値は、生理的に現実的な変化率と比較されてよい。
したがって、搬送流体中の、特に、血液中のグルコース濃度の定量的変化率は、毎分０．１ｍｇ／ｄＬ～毎分１５ｍｇ／ｄＬの値、好ましくは、毎分０．５ｍｇ／ｄＬ～毎分１０ｍｇ／ｄＬの値、最も好ましくは、毎分１ｍｇ／ｄＬ～毎分３ｍｇ／ｄＬの値である。

さらなる実施形態において、センサ装置の計測値の校正が、ステップｄ）の後に、行われる。
これにより、校正されていない組織中グルコース濃度を用いることができ、このことは、移動ホライズン推定法が実行される前に、必ずしも校正が行われる必要がなく、さらに言うと、移動ホライズン推定法の後に、校正が同様に行われてよい、という有利な点を有する。
校正されていない組織中グルコース濃度を用いることのさらなる有利な点は、校正されていない組織中グルコース濃度が、セルフモニタリングによる血液中グルコース濃度に対して、より高い相関関係を示し、これにより、例えば、センサモデルのパラメータを、より簡単かつ精度よく、有利に定めることができる。

さらなる実施形態において、状態遷移モデルが、搬送流体から周辺組織への、グルコースの拡散プロセスの、時間依存性モデリングに関する、拡散モデルを含む。
拡散モデルにより、拡散定数に基づいて、搬送流体中の、特に血液中のグルコース濃度と組織中グルコース濃度との間の、減衰および時間遅延の、単純かつ計算負荷のより低いモデリングが提供される。

さらなる実施形態において、センサモデルのセンサモデルパラメータおよび／または状態遷移モデルの状態遷移パラメータが、少なくとも一定の時間間隔で推定および／または更新される。
これの有利な点は、全体的に、現在のグルコース濃度の測定の正確さが、これにより向上し、同様に、これらモデルのパラメータを、変化する状況または影響に合わせて、柔軟に調整することができることである。

本発明の他の特徴および有利な点は、従属請求項、図面、および、それに対応する図の説明から、明らかになる。

上記特徴、および以下に説明される特徴は、それぞれ記載される組み合わせで用いられてよいだけでなく、本発明の範囲から逸脱せずに、他の組み合わせ、または、それ自体のみで用いられもよい。

本発明の構成および実施形態が、図面に示され、以下の記載においてさらに説明される。
式、仮説、および、問題を解決する方法などの、すべてのリモデリングステップは、本発明の範囲から逸脱せずに、個別に用いられてよい。

図１は、本発明の１つの実施形態による方法のステップを示す。 図２は、本発明の１つの実施形態による方法のステップを示す。 図３は、本発明の１つの実施形態による方法と、既知の方法との比較を示す。

図１は、プロセス雑音および計測雑音の分散が調整される、移動ホライズン推定法に基づく、血液中グルコース濃度を測定するためのステップを詳細に示す。

初期フェーズＴ１では、以下に説明するステップＳ１～ステップＳ３による方法の初期化が行われる。
初期化の後、第２フェーズＴ２では、離散時間ステップにおいて、移動ホライズン推定法に基づいて、以下に説明されるステップＳ４～ステップＳ６と、判定ステップＥ１により、血液中グルコース濃度が算出される。
これと並行して、第３フェーズＴ３では、以下に説明されるステップＶ１～ステップＶ３を用いて、計測雑音およびプロセス雑音の調整が行われる。

まず、個々のフェーズＴ１～Ｔ３とそのステップの詳細に入る前に、移動ホライズン推定法を実行するための原理を、以下に説明する。
以下で用いられる移動ホライズン推定法は、コスト関数を最小化することにより、状態を推定する方法であり、コスト関数が、ｎ個の離散時間ステップの移動時間窓をかけて実行される。
ここで、離散時間系が定義される。

ここで、▲ｘ_Ｋ▼は、状態変数のベクトル、▲ｙ_Ｋ▼は、計測ベクトルである。
また、コスト関数は、時点ｋにおける、ホライズンｎの計測雑音▲ｖ_Ｋ▼およびプロセス雑音▲ｗ_ｋ▼の、ウエイト付けされたノルムを含む。

これにより、最適化問題は、以下の形式をとる。

プロセス分散および計測分散は、平均値０とは相関付けられない一方、必ずしもガウス分布ではない。

血液と周辺組織との間の拡散プロセスのモデリングのために、以下の関係式が、予測される。

ここで、ｉ（ｔ）は、組織中グルコース信号を示し、ｂ（ｔ）は、血液中グルコース信号を示し、τは、拡散プロセスの時定数を示す。
センサ信号は、計測ｙ（ｔ）を用いた、線形モデルとして予測される。

しかし、例えば、ｆ（ｉ_ｋ）＝（ｐ_１＊ｉ_ｋ）／（ｐ_０＋ｉ_ｋ）の形式の、非線形モデルを用いることも可能である。

出力信号が、ｉ（ｔ）において、線形であるという予測のもと、理想的かつ校正された血液中グルコース信号ｘ^ｂ＝ｐ_０ｂ（ｔ）＋ｐ_１と、理想的かつ校正された組織中グルコース信号ｘ^ｉ＝ｐ_０ｉ（ｔ）＋ｐ_１とが、導入されてよい。
センサパラメータｐ_０およびｐ_１が、ゆっくりとしか変化しないというさらなる予測のもと、拡散は、校正されていない信号についても、妥当である。

この式が、時間ステップΔｔにおいて、モデリングされ、血液中グルコース濃度ｘ^ｂが、自己回帰モデルを用いて、モデリングされる場合、以下の離散的な状態空間表現となる。

上記の代替の非線形モデルとして、以下の状態空間表現が妥当であろう。

以下において、上記線形センサモデルが、再び適用される。

だちに、血液中グルコース濃度を、線形モデルについて、以下により、算出することができる。

ここで、校正された、雑音を含まない血液中グルコース濃度

を最適化することにより、式（２）で形式化されている、移動ホライズン問題が解かれる。
以下、それ以前の状態変数、または、時点ｋにおける、センサ計測値Ｎ次元ベクトルの行列表記が用いられる。

したがって、組織中グルコース信号は、以下のように表される。

初期状態と、行列Ａおよび行列Ｎは、以下のように定義される。

計測雑音ｖ_ｋ＝（ｖ_{ｋ－Ｎ＋１｜ｋ}，．．．，ｖ_ｋ｜ｋ）^Ｔは、以下により与えられる。

また、プロセス雑音ｗ_ｋ＝（ｗ_{ｋ－Ｎ｜ｋ}，．．．，ｗ_{ｋ－１｜ｋ}）^Ｔは、以下のように定義される。

この場合、線形センサモデルについての、移動ホライズン問題の形式化は、以下により与えられる。

ここで、ウエイト行列Ｑ_ｋ＝ｃｏｖ（ｗ_ｋ）およびウエイト行列Ｒ_ｋ＝ｃｏｖ（ｖ_ｋ）であり、プロセス雑音および計測雑音の共分散行列に対応する。
上述した、代替の非線形センサモデルについては、以下の最適化問題が与えられる。

この最適化問題は、一般に、直接法ではなく、反復法により、解かれる。
非線形モデルのセンサパラメータの算出または更新は、セルフモニタリング測定ｂｇ_ｉ（ｔ＝ｔ_ｉ）に基づく。

以下において、線形センサモデルが、再び適用される。
式（８）および式（９）を、線形モデルについての移動ホライズン問題に代入すると、以下の２次問題が得られる。

これは、逆行列により、解くことができる。

または、２次最適化問題の解を求める既知の方法を考慮して、解くことができる。

初期状態ｚ_ｋは、それ以前の推定ステップの解により、算出される。

ｋ＋Ｎを用いた初期化の場合、初期状態が、推定される必要がある。

よって、この場合、Ａ_ｉｎｉｔ＝［ＢＡ］およびＣ_ｉｎｉｔ＝［ＤＣ］を用いつつ、Ｂ_ｉｎｉｔおよびＤ_ｉｎｉｔを零行列で置き換えることで、最適化問題を、書き換えることができる。

この場合、変形された最適化問題の解は、以下の通りである。

いて、血液中グルコース濃度または信号を更新すると、以下が得られる。

のみを含む。

一般に、ＣＧＭシステムは、誤計測をもたらす可能性がある、機械的外乱に対して感度が高いことから、計測雑音を、ウエイト行列Ｗを用いてウエイト付けすることにより、そのような誤センサ計測を、考慮してよい。

上述の式（１１）および式（１２）において、ウエイト付けされた、逆共分散行列が導入されてよい。

これにより、最適化問題の解を、推定することができる。
ここで、誤計測値に対応する、ウエイト行列Ｗの対角成分は、０に設定される。

センサエラーまたは測定外れ値を検出するために、対応する組織中グルコース濃度における勾配と、現在のグルコース濃度とが、用いられてよい。
その代替または追加として、計測信号またはセンサ計測値に、高閾値または低閾値を適用してよく、低閾値および高閾値の外側に位置する計測値を、エラーとして分類してよい。

一般に、これら２つのパラメータは、未知であり、推定される必要がある。
また、これらパラメータは、時間推移とともに変化する。
したがって、分散を調整または更新することで、直接的に変化が生じ、移動ホライズン推定法による推定の質が、改善されることになる。
その一方で、計測雑音が過小評価されると、非常に雑音の大きい計測信号となり、これにより、誤計測値となる。
他方、計測雑音が過大評価されるか、プロセス雑音が過小評価されると、時間遅延した推定となり、これにより、現在のグルコース濃度の測定の正確さが低減されることにもなる。

以下において、計測雑音の計測雑音分散、および、プロセス雑音のプロセス雑音分散を予測する方法ついて説明する。
また、任意の場合において、簡単に分散を調整または更新する方法が、以下説明される。

この方法の原理は、例えば、非特許文献５において説明されているように、あらゆる自由度が、あらゆる他の自由度と同等であることである。

プロセス雑音ｗ_{ｊ－１｜ｋ}および計測雑音ｖ_ｊ｜ｋが、長さｎ、ｊ＝ｋ－ｎ＋１，．．．ｋのホライズンにおい

る場合、共分散行列Ｒ_ｋおよび共分散行列Ｑ_ｋは、

に対応し、これにより、式（１２）は、以下のように単純化される。

および

次のステップにおいて、式（７）および式（１２）が、計測雑音の定義式（８）およびプロセス雑音の定義式（９）に代入される。

初期点ｚ_ｋの分散が０である場合、共分散行列は、以下の形式をとる。

計測信号の分散行列は、計測雑音の共分散行列と、校正されておらず、雑音を含まない組織中グルコース信号の共分散行列と、からなるため、以下が得られる。

ここで、式（１９）を、式（１８）に代入し、逆行列を算出すると、以下のように、プロセス雑音の共分散および計測雑音の共分散が得られる。

この場合、計測雑音の分散は、以下の通りである。

ここで、ｓ（γ_ｋ）＝ｔｒ（ＡＨ（γ_ｋ））である。

計測雑音と同様にして、プロセス雑音の分散の一致推定値を計算することができる。

る。
値γ_ｋは、以下の式

フリー最適化法を用いて推定される。

び計測雑音が、平滑化因子ηを考慮しつつ、更新される。

雑音調整ホライズンの長さｎは、推定ホライズンＮと一致しなくてもよい。
推定ホライズンＮが長くなると、計算負荷が増加するものの、推定の正確さは、わずかにしか改善されない。
分散の推定正確度とデータポイントの数とが、相関関係が強いため、雑音調整ホライズンｎは、推定ホライズンＮよりも大幅に大きく選択される。

して、二乗プロセス誤差の和、または、対応する、二乗計測誤差の和

を用いて、推定される。

誤センサ計測値の場合、雑音分散は、更新されないが、それは、更新すると、プロセス

ｓ（γ_ｋ）＝ｔｒ（ＡＨ（γ_ｋ））を推定可能とするためには、より高い計算負荷が必要とされる。
行列Ａは、予め定義された、行列Ａおよび行列Ｃと、γと、にのみ依存するため、γと、関連する比率範囲との表を作成し、γの現在の値について、ｓを算出するために、表の値を補間してよい。
したがって、コンピュータまたはタブレット上でも、満足のいく、十分に正確な推定を、短時間で、低い計算負荷で行うことが可能になる。

要約すると、最初のステップＳ１において、行列Ｗを、初期化フェーズＴ１中に、式（１７）から推定できる。
行列Ｗに基づいて、第２ステップＳ２において、プロセス分散および計測ノイズの分散の比率が、式（２４）から推定される。
第３ステップＳ３において、初期値が、式（１４）から推定される。

推定された初期値に基づいて、初期フェーズＴ２中の第４ステップＳ４において、初期状態が、式（１３）から算出され、初期状態を用いて、行列Ｗが、第５ステップＳ５において、ステップＳ１と同様に、式（１７）から再び推定される。
第６ステップＳ６において、初期値が、式（１２）から推定される。
その後、ステップＥ１において、時点ｋの、推定ホライズンＮおよび雑音調整ホライズンｎの和に対する比率が、１以上の整数であるか否かが判定される。
Ｎｏの場合、時間指数ｋを１だけ増加させ、次いで、ステップＳ４～ステップＳ６と、ステップＥ１を再び実行する。
その一方、Ｙｅｓの場合、ステップＶ１～ステップＶ３を有する雑音調整Ｔ３を実行する。
雑音調整Ｔ３では、最初のステップＶ１において、二乗プロセス誤差の和または二乗計測誤差の和が、式（２６）から算出される。
次に、これらを用いて、第２ステップＶ２において、計測雑音およびプロセス雑音の対応する分散が、式（２２）および式（２３）から算出され、そして、γの値が、式（２５）から更新される。
その後、ステップＳ４～ステップＳ６と、ステップＥ１を再び実行する。

推定された初期値に基づいて、初期フェーズＴ２中の第４ステップＳ４において、初期値が、式（１３）から算出され、初期状態を用いて、行列Ｗが、第５ステップＳ５において、ステップＳ１と同様に、式（１７）から再び推定される。
第６ステップＳ６において、初期値が、式（１２）から算出される。
その後、ステップＥ１において、時点ｋの、推定ホライズンＮおよび雑音調整ホライズンｎの和に対する比率が、１以上の整数であるか否かが判定される。
Ｎｏの場合、時間指数ｋを１だけ増加させ、次いで、ステップＳ４～ステップＳ６と、ステップＥ１を再び実行する。
その一方、Ｙｅｓの場合、ステップＶ１～ステップＶ３を有する雑音調整Ｔ３を実行する。
ここで、最初のステップＶ１において、二乗プロセス誤差の和または二乗計測誤差の和が、式（２６）から算出される。
次に、これらを用いて、第２ステップＶ２において、計測雑音およびプロセス雑音の対応する分散が、式（２２）および式（２３）から算出され、そして、γの値が、式（２５）から更新される。
その後、ステップＳ４～ステップＳ６と、ステップＥ１を再び実行する。

図２において、本発明の１つの実施形態による方法のステップが示される。

詳細には、図２は、生物体の搬送流体中の、特に、血液中の現在のグルコース濃度を、好ましくは、連続的に、測定する方法を示す。

ステップａ）において、センサ装置を用いて、搬送流体の周辺組織における組織中グルコース濃度の一連の計測値を検出し、一連の計測値が、時間的に離間した少なくとも２つの計測値を含む。

さらなるステップｂ）において、検出された一連の計測値を用いて、センサモデルに基づいて、組織中グルコース濃度を算出し、センサモデルにより、センサ装置の計測値が、計測雑音を考慮に入れつつ、組織中グルコース濃度と相関付けられる。

さらなるステップｃ）において、状態遷移モデルを提供し、状態遷移モデルにより、搬送流体中の少なくとも１つのグルコース濃度が、プロセス雑音を考慮に入れつつ、算出された組織中グルコース濃度と相関付けられる。

さらなるステップｄ）において、提供された状態遷移モデルと算出された組織中グルコース濃度とに基づいて、現在の前記グルコース濃度を算出し、少なくともステップｄ）、特に、ステップｂ）～ステップｄ）が、少なくとも１つの移動ホライズン推定法を用いて、実行される。

図３は、本発明の１つの実施形態による方法と、既知の方法との比較を示す。

以下において、異なる血液中グルコース濃度推定方法の比較が説明され、その結果が、図３に示されている。
詳細には、推定方法は、同一のセンサ装置、すなわち、ファイバセンサを用いて実行され、ファイバセンサは、非特許文献７から知られており、蛍光計測に基づいて、血液中グルコース濃度を検出し、サンプリングレートは、２分毎である。
本発明の１つの実施形態による、移動ホライズン推定法による、血液中グルコース濃度の推定を、ここでは、他の２つの推定方法、すなわち、カルマンフィルタＫＦ、および、平滑化されたセンサ信号を用いる移動平均フィルタＭＡと比較する。
また、異なるパラメータが血液中グルコース濃度推定に与える影響を説明する。
ここで、データは、８人の１型糖尿病患者および８人の２型糖尿病患者から収集されたものであり、センサ装置の対応するＣＧＭセンサが、２８日間にわたって装着された。
１日目、７日目、１５日目、および２８日目に、イエロースプリングス・インストルメント（ＹＳＩ）社の、２３００ＳＴＡＴプラス・グルコース・アナライザ（ＹＳＩライフサイエンシーズ社、イエロースプリングス、オハイオ州）を用いて、参照データが、１０分毎に４時間にわたって、確かめられた。

また、移動ホライズン推定法のホライズンは、Ｎ＝１０に設定され、雑音調整のホライズンは、ｎ＝５０に設定された。
カルマンフィルタは、ここでは、式（５）に基づいている。
拡散定数、つまり、時定数τ＝６分が、両方法それぞれに適用された。

よびカルマンフィルタにより生成され、移動平均法により平滑化された信号と比較され、この比較は、任意の時点における、臨床モニタリング中に計測された参照データとの、それらの一致に基づくものである。
３つの異なる推定方法を評価するため、３つの評価パラメータ、すなわち、平均絶対的相対的差異（ＭＡＲＤ）、二乗平均平方根誤差（ＲＭＳＥ）、および、最大相対的絶対的差異（ｍａｘＲＡＤ）が、１６人すべての患者の４回の測定について、用いられている。

中央値を評価するため、次の表において、３つの評価パラメータの、２５パーセンタイル（第１四分位数）および７５パーセンタイル（第３四分位数）が、示される。

３つの評価パラメータについて、最良の結果が、移動ホライズン推定法により得られ、それに続くのがカルマンフィルタ信号ＫＦであることが理解されよう。
移動平均法により平滑化され、フィルタ処理された組織中グルコース信号を示す、信号ＭＡは、血液中グルコース濃度と組織中グルコース濃度との間の拡散プロセスを考慮に入れておらず、そのため、結果が不良である。

センサ校正の影響を示すため、異なる校正方法が、以下に説明され、互いに比較される。

結果を含んでおり、移動平均信号の結果と比較して、小さいパラメータを提供する。

ｇ／ｄＬ、および、中央値ｍａｘＲＡＤ＝１４．２ｍｇ／ｄＬ）のみを含む。

改善する。
正確さが向上するのは、時間遅延をより良好に考慮することに起因する。
血液中グルコース濃度の急激な変化、または、雑音による「オーバーシュート」も低減される。

ＣＧＭ信号を用いた、血液中グルコース濃度推定の正確さが、校正誤差に与える影響について、以下説明する。
このために、２点校正法が用いられる。
２つの参照計測値ｂ_１およびｂ_２と、時間的にそれに対応する血液中グルコース濃度の結

それぞれの参照の組み合わせと、それぞれの推定された、校正されていない血液中グルコース信号（ＭＨＥ、ｐＭＨＥ、ＫＦ、および、ＭＡ）について、センサパラメータは、同定され、血液中グルコース濃度が算出される。

上の表２は、あらゆる可能な校正についてのＭＡＲＤ法とＲＭＳＥ法とによる、中央値と四分位数を示している。
表２からは、ＭＡＲＤ法とＲＭＳＥ法について、ｐＭＨＥにおいて、中央値が最小であり、四分位数間の差分が最小であることが見てとれる。

まとめると、本発明の実施形態は、以下の有利な点および／または特徴を有する。
・拡散プロセスのモデリングと、過去の移動ホライズンの血糖値の推定（移動ホライズン推定法）とにより、時間遅延を補償。
・生理的範囲の限界値を設けることにより、外れ値に対するロバスト性を確保。
・問題の制御因子を適応的に定めることにより、計測雑音の適応的推定と状態雑音の適応的推定とが組み合わされる。
・ゆっくりと変化するモデルパラメータを適応させることが、さらに可能。
・効率的な実装により、限られた計算負荷を用いつつ高い正確度を確保。
・過去のホライズンの血糖値を、効率的に、時系列的に計算推定。
・モデルパラメータの適応。
・限定値の導入による、推定のロバスト性の向上。
・センサモデルに関する柔軟性、例えば、非線形センサモデルも用いることが可能。
・より低い計算負荷により、限られたバッテリ寿命を節約。
・生理的範囲の限界値を設けることにより、生理的に合理的な解決手段を保証。
・過去のホライズンを最適化することにより、校正用の血糖値推定を改善。

本発明を、実施形態を用いて説明したが、本発明は、これらに限定されるものではなく、様々に変形されてよい。

Claims (15)

1. 生物体の搬送流体中の、特に、血液中の現在のグルコース濃度を連続的に測定する方法において、
   ａ）センサ装置を用いて前記搬送流体の周辺組織における組織中グルコース濃度の一連の計測値を検出するステップであって、前記一連の計測値が、時間的に離間した少なくとも２つの計測値を含む、ステップと、
   ｂ）前記検出された一連の計測値を用いてセンサモデルに基づく前記組織中グルコース濃度を算出するステップであって、前記センサモデルにより、前記センサ装置の計測値が、計測雑音を考慮に入れつつ前記組織中グルコース濃度と相関付けられる、ステップと、
   ｃ）状態遷移モデルを提供するステップであって、前記状態遷移モデルにより、前記搬送流体中の少なくとも１つのグルコース濃度が、プロセス雑音を考慮に入れつつ前記算出された組織中グルコース濃度と相関付けられる、ステップと、
   ｄ）前記提供された状態遷移モデルと前記算出された組織中グルコース濃度とに基づいて、現在の前記グルコース濃度を算出するステップと、を備え、
   少なくともステップｄ）、特に、ステップｂ）～ステップｄ）が、少なくとも１つの移動ホライズン推定法を用いて実行され、好ましくは、前記移動ホライズン推定法が、ステップｄ）における現在の前記グルコース濃度を算出するために実行され、それ以前に算出されたグルコース濃度と、少なくとも１つのそれ以前の組織中グルコース濃度とに適用される、測定する方法。
2. 前記センサモデルが、計測値および組織中グルコース濃度の線形関数または非線形関数の形式で提供される、請求項１に記載の測定する方法。
3. 現在の前記グルコース濃度を算出するための前記移動ホライズン推定法における、ホライズンの値が、１０以下で選択される、請求項１または請求項２に記載の測定する方法。
4. 前記計測雑音の分散および／または前記プロセス雑音の分散が、少なくとも一定の時間間隔で推定されるか、特に、補間されるか、かつ／または、ウエイト付けされ、好ましくは、前記計測雑音の前記分散および／または前記プロセス雑音の前記分散が、少なくとも１つのそれ以前の値に基づいて、好ましくは、指数平滑化法を用いて、推定されるか、特に、補間されるか、かつ／または、ウエイト付けされる、請求項１～請求項３のいずれか１項に記載の測定する方法。
5. 前記計測雑音および／または前記プロセス雑音の推定を計算するために、部分的にのみ用いられた計測値が、一時的に保存されてよく、一時的に保存されることなく、かつ、必要とされる計測値が、前記保存された値を用いて補間されてよい、請求項４に記載の測定する方法。
6. 前記計測値の数が、前記移動ホライズン推定法におけるホライズンの値よりも大きく、特に、少なくとも２倍以上、好ましくは、少なくとも５倍以上、大きく、選択される、請求項３または請求項４に記載の測定する方法。
7. 前記計測雑音の前記分散および／または前記プロセス雑音の前記分散が、前記移動ホライズン推定法のホライズンの和の値と前記計測雑音および／または前記プロセス雑音の推定を計算するための計測値の数とに基づいて一定の時間間隔で調整される、請求項４または請求項６に記載の測定する方法。
8. 算出された値は、フィルタ関数により、フィルタ処理され、前記フィルタ関数により、前記センサ装置の誤差、特に、計測誤差が抑えられ、好ましくは、前記フィルタ関数により、計測雑音値がウエイト付けされる、請求項１～請求項７のいずれか１項に記載の測定する方法。
9. 前記センサ装置のエラーを求めるために、現在の組織中グルコース濃度の増加の勾配および／または前記現在の組織中グルコース濃度が推定される、請求項８に記載の測定する方法。
10. 予め設定可能な低閾値未満、および／または、予め設定可能な高閾値超である、算出された値が、前記フィルタ関数により、削除され、特に、高閾値および低閾値が、生理的限界値に対応し、好ましくは、前記低閾値が、１０ｍｇ／ｄＬ～５０ｍｇ／ｄＬの値を示し、特に、３０ｍｇ／ｄＬを示し、前記高閾値が、１００ｍｇ／ｄＬ～６００ｍｇ／ｄＬの値を示し、特に、４５０ｍｇ／ｄＬを示す、請求項８または請求項９に記載の測定する方法。
11. 前記センサ装置の計測値の校正が、ステップｄ）の後に行われる、請求項１～請求項１０のいずれか１項に記載の測定する方法。
12. 前記状態遷移モデルが、前記搬送流体から周辺組織へのグルコースの拡散プロセスの時間依存性モデリングに関する拡散モデルを含み、かつ／または、前記センサモデルのセンサモデルパラメータおよび／または前記状態遷移モデルの状態遷移パラメータが、少なくとも一定の時間間隔で推定および／または更新される、請求項１～請求項１１のいずれか１項に記載の測定する方法。
13. 生物体の搬送流体中の、特に、血液中の現在のグルコース濃度を連続的に測定する、請求項１～請求項１２のいずれか１項に記載の測定する方法を実行する装置において、
    光ファイバプローブにより、前記搬送流体の周辺組織中の蛍光計測用のセンサ装置であって、前記搬送流体の周辺組織における組織中グルコース濃度の時間的に離間した少なくとも２つの計測値を含む一連の計測値を検出するように構成されたセンサ装置と、
    前記状態遷移モデルを提供するように構成された提供装置であって、前記状態遷移モデルにより、前記搬送流体中の少なくとも１つのグルコース濃度が、プロセス雑音を考慮に入れつつ前記算出された組織中グルコース濃度と相関付けられ、かつ、センサモデルを提供するように構成され、前記センサモデルにより、前記センサ装置の計測値が、計測雑音を考慮に入れつつ前記組織中グルコース濃度と相関付けられる提供装置と、
    前記検出された一連の計測値を用いて前記センサモデルに基づく前記組織中グルコース濃度を算出し、前記提供された状態遷移モデルと前記算出された組織中グルコース濃度とに基づいて、移動ホライズン推定法を用いて、現在の前記グルコース濃度を算出するように構成された推定装置と、
    を備える、装置。
14. 生物体の搬送流体中の、特に、血液中の現在のグルコース濃度を連続的に測定する、請求項１～請求項１２のいずれか１項に記載の測定する方法を実行する推定装置において、
    前記搬送流体の周辺組織における組織中グルコース濃度の一連の計測値を検出するセンサ装置であって、前記一連の計測値が、時間的に離間した少なくとも２つの計測値を含む、センサ装置を接続する少なくとも１つのインタフェースと、
    前記状態遷移モデルを保存する少なくとも１つのメモリであって、前記搬送流体中の少なくとも１つのグルコース濃度が、前記状態遷移モデルにより、少なくとも１つのプロセス雑音値を考慮に入れつつ前記組織中グルコース濃度と相関付けられ、かつ、センサモデルを保存する、前記少なくとも１つのメモリであって、前記センサモデルにより、前記センサ装置の計測値が、少なくとも１つの計測雑音値を考慮に入れつつ前記組織中グルコース濃度と相関付けられる、少なくとも１つのメモリと、
    前記検出された一連の計測値を用いて、前記センサモデルに基づいて、前記組織中グルコース濃度を算出し、かつ、前記保存された状態遷移モデルと前記算出された組織中グルコース濃度とに基づいて少なくとも１つの移動ホライズン推定法を用いて、現在の前記グルコース濃度を算出するように構成された演算装置と、
    を備える、推定装置。
15. コンピュータ上で実行される場合、生物体の搬送流体中の、特に、血液中の現在のグルコース濃度を連続的に測定する方法を実行させる命令を記憶する、請求項１～請求項１２のいずれか１項に記載の測定する方法を実行する非一時的な機械可読媒体において、
    ａ）前記センサ装置を用いて、前記搬送流体の周辺組織における、組織中グルコース濃度の一連の計測値を検出するステップであって、前記一連の計測値が、時間的に離間した少なくとも２つの計測値を含む、ステップと、
    ｂ）検出された前記一連の計測値を用いて、センサモデルに基づいて、前記組織中グルコース濃度を算出するステップであって、前記センサモデルにより、前記センサ装置の計測値が、計測雑音を考慮に入れつつ前記組織中グルコース濃度と相関付けられるステップと、
    ｃ）前記状態遷移モデルを提供するステップであって、前記状態遷移モデルにより、前記搬送流体中の少なくとも１つのグルコース濃度が、プロセス雑音を考慮に入れつつ前記算出された組織中グルコース濃度と相関付けられるステップと、
    ｄ）前記提供された状態遷移モデルと前記算出された組織中グルコース濃度とに基づいて、現在の前記グルコース濃度を算出するステップと、を備え、
    少なくともステップｄ）、特に、ステップｂ）～ステップｄ）が、少なくとも１つの移動ホライズン推定法を用いて実行される、非一時的な機械可読媒体。

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