JP2014500310A - ２−カルボキサミド−４−ピペラジニル−ベンゾフラン誘導体 - Google Patents

２−カルボキサミド−４−ピペラジニル−ベンゾフラン誘導体 Download PDF

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Abstract

この発明は、式（Ｉ）の化合物、及び前記化合物を含む医薬組成物、並びに治療、例えば、認知障害を処置するのにおける前記化合物の使用、それに加えて、その製造において有用である中間体に関する。
【化１】

Description

本発明の技術分野
この発明は、新規な化合物、前記化合物を含む医薬組成物、及び治療における前記化合物の使用に関する。この発明は更に、前記化合物の製造方法、及びその製造において有用な中間体に関する。
背景
セロトニン（５−ヒドロキシ−トリプタミン，５−ＨＴ）受容体は、多くの生理作用、並びにうつ病、全般性不安障害、摂食障害、パニック障害、睡眠障害、攻撃性（aggression）、認知症及び他の認知機能不全を含むがそれだけには限らない病的な障害において重要な役割を演じている。更に、セロトニンは、胃腸障害、心血管調節、運動障害、内分泌障害、血管痙攣、及び性機能障害に関与している。この５−ＨＴ受容体は、体の全域に分布しており、少なくとも１４種類の異なったサブタイプに分類することができる（非特許文献１）。様々なサブタイプが病態生理学的状態の多くにおいてセロトニンの作用に関与している。受容体の５−ＨＴ1ファミリーは、セロトニンに対する高親和性を有しており、そして５種類の関連受容体から成っている。このファミリーには、５−ＨＴ1A、５−ＨＴ1B及び５−ＨＴ1D受容体サブタイプが含まれている。
５−ＨＴ1ファミリーと相互作用する化合物は、上記に言及した障害及び疾患において治療的有効性を有することが知られている。特に、５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ1Bアンタゴニストである化合物は、認知機能を改善することが示されている。更に、５−ＨＴ1A、５−ＨＴ1B、及び５−ＨＴ1Dアンタゴニストである化合物は、抗うつ薬及び抗不安薬であることが示されている。５−ＨＴ1B及び５−ＨＴ1D受容体のアゴニストである化合物は、偏頭痛の処置に使用されてきており、またパーキンソン病の処置にも有用でありうる。
科学的研究では、５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ1B受容体のモジュレーターのための治療使用の可能性、特に様々なＣＮＳ障害に対しての可能性が開示されている。５−ＨＴ1A受容体機能を遮断すると、コリン作動性伝達が高められることが示されている。５−ＨＴ1Aパーシャルアゴニスト及び５−ＨＴ1Aアンタゴニストによって、アセチルコリンの放出が増加することが示されている（非特許文献２）。５−ＨＴ1Aアンタゴニストはまた、インビボ認知モデルでムスカリン拮抗薬であるスコポラミンによって（非特許文献３）、又はＮＭＤＡアンタゴニストであるＭＫ−８０１によって（非特許文献４、５）誘発される認知障害を回復させることが示されている。５−ＨＴ1B受容体を遮断すると、微量透析実験において覚醒ラットの前頭部皮質及び海馬のアセチルコリンレベルを増大させ（非特許文献６）、そして認知モデルにおいてプラスの効果を有している（非特許文献７）ことが示されている。それ故、５−ＨＴ1A及び／又は５−ＨＴ1B受容体のパーシャルアゴニスト又はアンタゴニストである化合物は、アルツハイマー病などの認知障害の処置において有用であろう。
科学的研究では、５−ＨＴ1Bアンタゴニストの使用は、うつ病、不安神経症、ＯＣＤ（強迫性障害）などの精神障害及び他の精神障害の処置に有用であることが示されている（非特許文献８）。５−ＨＴ1Aアンタゴニストは、非人類霊長類の不安神経症モデルにおいて有効であることが示されている（非特許文献９）。それ故、５−ＨＴ1A及び／又は５−ＨＴ1B受容体のパーシャルアゴニスト又はアンタゴニストである化合物は、うつ病、不安神経症、及びＯＣＤなどの精神障害の処置に有用であろう。
Barnes and Sharp, Neuropharmacology, (1999) 38, 1083-1152 J. Phamacol. Exp. Ther. 311 (2004), 190-203 Carli et al, Eur. J. Pharmacol., 283 (1995), 133 Neurobiol. Learning and Memory, 71 (1999), 259 Neuropharmacology 39 (2000) 547-552 Hu et al, Eur. Neuropsychopharmacol 17 (2007), 580-586 Åhlander-Luttgen et al, Neuropsycho-harmacology (2003) 28, 1642-1655 Eur. J. Pharmacol. (2000), 404, 1-12 Eur. J. Pharmacol. (2003) 482 197-203
発明の開示
この発明の目的は、デュアル５−ＨＴ受容体結合作用を有する新規な化合物を提供し、従ってセロトニンの作用をモジュレートし、それによって更にアセチルコリンのレベル、及び／又はグルタマート、セロトニン、ノルアドレナリン及びそれらの代謝物などの他の神経伝達物質の作用レベルも増大させることにある。
この発明の化合物はまた、これらの化合物が従来技術で知られている化合物と比較して、より有効であり、より低い毒性であり、より広範囲の活性を有し、より強力であり、作用がより長く、より少ない副作用をもたらし、吸収がより容易でありえ、あるいはこれらの化合物が従来技術で知られている化合物を上回る他の有用な薬理特性を有しうるという利点を有しうる。
この発明は、式（Ｉ）：
Figure 2014500310
 の化合物、Ｎ−メチル−４−［４−［２−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］ベンゾフラン−２−カルボキサミド、又はその製薬学的に許容される塩に関する。
この発明は、すでに定義されている式（Ｉ）の化合物、及びその製薬学的に許容される塩に関する。医薬組成物における使用のための塩は、製薬学的に許容される塩であるが、他の塩も式（Ｉ）の化合物を製造する際に有用でありうる。
本発明の化合物の好適な製薬学的に許容される塩は、一例をあげれば、酸付加塩、例えば、無機又は有機酸との塩である。他の製薬学的に許容される塩及びこうした塩を製造する方法は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Edition, Mack Publishing Co.）中に見出すことができる。
この発明の化合物はまた、水和物を含む溶媒和物として、共結晶、又はその混合物として存在する。従って、この発明の化合物の製薬学的に許容される塩はまた、その製薬学的に許容される塩の溶媒和物及び水和物も含む。
この発明は更に、本発明の同位体的に標識された化合物を含む。“同位体的（isotopically）”又は“放射標識された（radio-labeled）”化合物とは、１つ又は複数の原子が自然界に通例見出される（すなわち、天然に存在する）原子質量又は質量番号とは異なる原子質量又は質量番号を有する原子で置き換えられているか、又は置換されている本発明の化合物である。この発明の化合物に組み入れることができる適切な安定した、又は放射性核種には、2Ｈ（ジュウテリウムとしてＤとも書かれる）、3Ｈ（トリチウムとしてＴとも書かれる）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉが含まれるが、それらに限定されない。当該放射標識された化合物に組み入れられる放射性核種は、この放射標識された化合物の具体的な応用によって決まることになる。例えば、インビトロ受容体標識及び競合的アッセイの場合には、3Ｈ、14Ｃ、82Ｂｒ、125Ｉ、131Ｉ、35Ｓを組み入れる化合物が、通例、最も有用であろう。放射線イメージング応用(radio-imaging applications)の場合には、11Ｃ、18Ｆ、125Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ又は77Ｂｒが、通例、最も有用であろう。
“放射標識された化合物（radio-labeled compound）”は、少なくとも１つの放射性核種を組み入れた化合物であるということが理解される。ある実施態様では、放射性核種は、3Ｈ、14Ｃ、125Ｉ、35Ｓ及び82Ｂｒから成る群から選択される。
この発明の化合物の製造については、下記に説明されている。
製造方法
最終生成物の製造
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１中に説明されているように、ジクロロメタン又はジクロロエタンなど、あるいは、例えば、メタノールなどのＣ1-4アルキルアルコール、あるいは、ジクロロメタン又はジクロロエタンとＣ1-4アルキルアルコールの混合物（例えば、ジクロロメタンとメタノールの混合物）などの適切な溶媒中、室温、又は約＋５０℃まで加熱しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）のアルデヒドと反応させる（所望により酢酸などの有機酸を付加する）ことによって製造することができる。
Figure 2014500310
中間体の製造
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム２において説明されている通り製造することができ、式（ＩＶ）の化合物を、０℃〜室温の温度で、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中、炭酸カリウムなどの適切な塩基と反応させて処理することによって、式（Ｖ）の化合物が得られる。式（ＶＩ）の化合物は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、高温度（適切には、約＋１２０℃である）で、式（Ｖ）の化合物を、クロロ酢酸エチル、及び炭酸カリウムなどの塩基で処理することによって製造することができる。次いで、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ブッフバルト−ハートウィッグ・パラジウム触媒アミノ化反応を介して合成することができる。この反応は、式（ＶＩ）の化合物から出発し、そして前記化合物を、トルエン又はジオキサンなどの不活性溶媒中、高温度（約＋９５℃〜１１０℃）で、Ｐｄ2（ｄｂａ）3などのパラジウム触媒、並びにＸホス（X-phos）又はＢＩＮＡＰなどのリガンドの存在下で、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基と共に、ベンジルピペラジン又は式（ＶＩＩ）のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートなどの置換ピペラジンモイエティと反応させる。
式（Ｘ）のアミドは、例えば、スキーム２において説明されている通り、いくつかの異なる方法で製造することができる：
ａ）式（ＶＩＩＩ）のエステルを、ＴＨＦなどの不活性溶媒中において、高温度、好適には約＋１３０℃、マイクロ波オーブン中で、ＤＡＢＡＬ−Ｍｅ３の存在下で、式（ＩＸ）のアミン Ｒ１ＮＨ2で処理することによる（Woodward et al.; Tetrahedron Lett. 2008, 49, 5687）；あるいは
ｂ）式（ＶＩＩＩ）のエステルを、周囲温度で、好適な極性溶媒、例えば、エタノールなどのＣ1-4アルキルアルコール中、触媒量のシアン化ナトリウムの存在下で、式（ＩＸ）のアミン Ｒ１ＮＨ2で処理することによる（Hoegberg et al.; J. Org. Chem. 1987, 52, 2033）；あるいは
ｃ）式（ＶＩＩＩ）のエステルを、ＴＨＦ／水混合物中、従来法の加熱をするか、又はマイクロ波オーブン中、高温度（約＋６０〜１００℃）で、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどの適切な塩基で処理することによって、式（ＸＩ）のカルボキシラート（ここで、Ｍは、リチウム又はナトリウムである）を得る。
ｄｉ）次いで、前記式（ＸＩ）の化合物を、ＤＭＦ又はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、室温で、ＴＳＴＵ、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ又はＨＯＢｔなどのカップリング剤、及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＤＭＡＰなどの塩基の存在下、式（ＩＸ）のアミン Ｒ１ＮＨ2と反応させて、式（Ｘ）のアミドを得ることができる；又は
ｄｉｉ）これに代えて、式（ＸＩ）のカルボキシラートを、例えば、ピバロイルクロリドで処理することによって、混合酸無水物を形成し、次いでこれを式（ＩＸ）のアミンＲ１ＮＨ2で処理し、式（Ｘ）のアミドを得る；又は
ｄｉｉｉ）これに代えて、式（ＸＩ）のカルボキシラートを、不活性溶媒又は溶媒の混合物、好適にはジクロロメタン及びＤＭＦ中、周囲温度で塩化シアヌル又は塩化オキサリル又はチオニルクロリドなどの別の塩素化試薬で処理することによって、インサイチュで酸クロリドを生じさせる。次いで、このインサイチュで形成した酸クロリドを、周囲温度で、式（ＩＸ）のアミン Ｒ１ＮＨ2で処理して、式（Ｘ）の化合物を得る。
式（Ｘ）の化合物は、当技術分野の当業者によって容易に脱保護して、式（ＩＩ）の化合物を形成させることができる。
Figure 2014500310
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム３において説明されているように製造することができる。式（ＸＩＩ）の化合物を、約−７８℃〜室温の温度範囲で、ＴＨＦ又は２−Ｍｅ−ＴＨＦなどの適切な不活性溶媒中、酢酸エチル及びＬｉＨＭＤＳなどの適切な塩基と反応させる。式（ＸＶ）のアミドは、式（ＸＩＩＩ）のエステルを、周囲温度で、適切な極性溶媒、例えば、エタノールなどのＣ1-4アルキルアルコール中、触媒量のシアン化ナトリウムの存在下で、式（ＸＩＶ）のアミン Ｒ２ＮＨ2で処理することによって得ることができる（Hoegberg et al.; J. Org. Chem. 1987, 52, 2033）。
次に、式（ＸＶＩ）の化合物は、パラジウム触媒ブッフバルトアミド化によって得ることができる。式（ＸＶ）の化合物を、適切な不活性溶媒又はトルエン及びジオキサンなどの溶媒混合物中、高温度（約＋９０〜１１０℃）において、パラジウム触媒（好ましくは、Ｐｄ（ＯＡｃ）2及びＰｄ2（ｄｂａ）3の混合物）、並びにＢＩＮＡＰ又はキサントホス（Xantphos）などのリガンドの存在下で、炭酸セシウムなどの適切な塩基と共に、反応させて、式（ＸＶＩ）の化合物が得られる。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物を、水及びアセトニトリルなどの適切な極性溶媒混合物中、高温度（好適には、溶媒混合物の沸点）において、Ｐｄ（ＯＡｃ）2などのパラジウム触媒、並びにＳホス（S-Phos）などのリガンドの存在下で、Ｋ3ＰＯ4などの適切な塩基と共に、（Ｚ）−２−（２−エトキシビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＸＶＩＩ）、又は対応する（Ｅ）−異性体で処理することによって製造することができる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、室温で、無機酸、好適には、塩酸水溶液（２Ｍ）で処理することによって得ることができる。
Figure 2014500310
これに代えて、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、スキーム４において説明されているように製造することができる。式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物を、ＤＭＦなどの適切な不活性溶媒中、０℃〜室温の温度で、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、ジエチルマロナートで処理することによって製造することができる。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、ＤＭＳＯなどの高沸点極性溶媒中、塩化リチウム及び水の存在下で、式（ＸＩＸ）の化合物を、高温度で、好適には約＋１８５℃を超えて加熱することによって製造することができる
Figure 2014500310
本明細書中で使用される際は、“Ｃ1-4アルキル（C1-4alkyl）”とは、１、２、３又は４つの炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルが挙げられるが、それらに限定されない。
所望の置換基が、“１つ又は複数の（one or more）”基から選択される場合には、この定義は、この指定された基のうちの１つから選択される置換基を含むか、あるいはこの指定された基のうちの２つ以上から選択される置換基をすべて含むということが理解されるべきである。
置換基の導入のような反応方法工程の順番は、必要に応じて、変更することができる。溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択することができる。出発物質は、商業上入手可能であるか、あるいは当技術分野の当業者によって容易に製造される。式（Ｉ）の化合物は、例えば、上記の製造方法を用いて製造することができる。上記の製造方法において、ＰＧは、保護基又は置換基を表す。ＰＧは、下記に言及される方法の前に、間に、又は直後に置き換えるか、あるいは置換することができる。
上記の製造方法のそれぞれにおいて、定義されている基が反応条件下、変化するか、あるいはその方法を行なうのに適切ではないときには、その製造は、その基を官能基の保護及び／又は脱保護などの有機合成化学において従来から使用されている手順に付することによって容易に行うことができる（例えば、Protection Groups in Organic Synthesis, T. W. Green, Wiley & Sons Inc. (1999）参照）。
中間体
式（ＩＩ）：
Figure 2014500310
 （式中、Ｒ１は、Ｃ1-4アルキルである）
による化合物。
この局面の一実施態様は、化合物 Ｎ−メチル−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボキサミドである。
式（ＩＩＩ）：
Figure 2014500310
 （式中、Ｒ２は、Ｃ1-4アルキルである）
による化合物。
この局面の一実施態様は、化合物 ２−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−５−イル）アセトアルデヒドである。
［実施例]
本発明を下記の非限定的な実施例によって更に説明する。
実施例１
Ｎ−メチル−４−［４−［２−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］ベンゾフラン−２−カルボキサミド
Figure 2014500310
 ジクロロメタン（１２ｍＬ）中に溶解した２−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−５−イル）アセトアルデヒド（実施例１ｊ，０．５０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ−メチル−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（実施例１ｅ，０．５４２ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）に加えた。メタノール（２ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７８２ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を週末の間撹拌した。この混合物をジクロロメタン及び水で希釈した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてＩＳＣＯ（０〜８％ ７Ｎアンモニア／メタノール（ジクロロメタン中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた。収量：０．７７ｇ（７０％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58-2.71 (m, 4H) 2.78 (br. s., 4H) 2.87-3.00 (m,
4H) 3.06 (d, 3H) 3.31 (br. s., 4H) 3.38 (s, 3H) 6.63 (d, 1H) 6.72 (d, 1H) 6.91 (d, 1H) 6.98 (d, 1H) 7.10 (d, 1H) 7.23 (t, 1H) 7.32 (t, 1H) 7.53 (s, 1H)。
ＭＳ ｍ／ｚ ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１ａ）
２−クロロ−６−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
Figure 2014500310
 水酸化カリウム（１０ｇ）を、０℃で、ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロ−ベンズアルデヒド（１４．０ｇ，８８．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくり加え、この反応混合物を室温に暖め、そして１８時間撹拌した。この反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、そして濃ＨＣｌで酸性にしｐＨ２とした。沈殿物をろ過し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥すると、残留物が生じ、これは次の工程で直接使用した。収量：８．５ｇ（６２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.85-7.02 (m, 2H) 7.39-7.47 (m, 1H) 10.41 (s, 1H)
11.95 (s, 1H)。
実施例１ｂ）
エチル ４−クロロベンゾフラン−２−カルボキシラート
Figure 2014500310
 室温で、クロロ酢酸エチル（８．０ｍＬ，１．３当量）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−クロロ−６−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド［ 実施例１ａ），９．０ｇ，５７ｍｍｏｌ］及び炭酸カリウム（１６．０ｇ，１１４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この反応混合物を＋１２０℃で１．５時間加熱し、室温に冷却し、そしてセライトの短いベッド（short bed）に通してろ過した。ろ液を５Ｍ ＨＣｌを用いて酸性にし、ｐＨ２にし、そしてこの溶液をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を集め、これをブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（９／１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が生じた。収量：１０ｇ（７７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (t, 3H) 4.56 (q, 2H) 7.29-7.32 (m, 1H) 7.35-7.40 (m, 1H) 7.49-7.52 (m, 1H) 7.60 (s, 1H)。
実施例１ｃ）
エチル ４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート
Figure 2014500310
 Ｘ−ホス（X-Phos）（１．１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１．０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４．５ｇ，４４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）中のエチル ４−クロロベンゾフラン−２−カルボキシラート［ 実施例１ｂ），５．０ｇ，２２ｍｍｏｌ］及びベンジルピペラジン（５．８ｍｌ，３３ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に加えた。この反応混合物を３時間、＋１１０℃に加熱し、室温に冷却し、セライトの短いパッドを通してろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（３／１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると表題化合物が生じた。収量：７．０ｇ（８６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (t, 3H) 2.69 (m, 4H) 3.28 (m, 4H) 4.46 (q, 2H) 6.68 (d, 1H) 7.20-7.43 (m, 7H) 7.59 (s, 1H)。
実施例１ｄ）
４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
Figure 2014500310
方法Ａ：
エチル ４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート［ 実施例１ｃ），１．２ｇ，３．２９ｍｍｏｌ］、メチルアミン（２Ｍ（テトラヒドロフラン中），１．９７ｍＬ）及びＤＡＢＡＬ−Ｍｅ3（６７５ｍｇ）の混合物を、マイクロウェーブ中、＋１２０℃で１５分間加熱した。反応を室温に冷却し、水でクエンチし、そしてジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を集め、これを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（３／１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が生じた。収量：８２０ｍｇ（７４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.67 (t, 4H) 3.04 (d, 3H) 3.26 (t, 4H) 3.61 (s, 2H) 6.56-6.64 (br m, 1H) 6.67 (d, 1H) 7.06 (d, 1H) 7.26-7.39 (m, 6H) 7.51 (s, 1H)。
方法Ｂ：
エチル ４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート［ 実施例１ｃ），２．０５ｇ，５．６３ｍｍｏｌ］及びシアン化ナトリウム（０．０２８ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を、メチルアミン（８Ｍ（エタノール中））（２０ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）中、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、この混合物をジクロロメタン中に溶解し、そして２Ｍ ＮａＯＨで洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒をロータリーエバポレーションによって除去すると、表題化合物が生じた。収量：１．９５ｇ（定量的）。
ＭＳ ｍ／ｚ ３５０．５［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１ｅ）
Ｎ−メチル−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
Figure 2014500310
方法Ａ：
ギ酸アンモニウム（１．８ｇ）及びウェットタイプ・１０％Ｐｄ／Ｃ（３６４ｍｇ）を、メタノール（３０ｍＬ）中の４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−ベンゾフラン−２−カルボキサミド［ 実施例１ｄ），８２０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ］の溶液に加えた。この反応混合物を１．５時間加熱・還流し、室温に冷却し、そしてセライトの短いパッドに通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮すると、表題化合物が生じた。収量：５９０ｍｇ（定量的）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.05 (d, 3H), 3.08-3.11 (m, 4H), 3.19-3.22 (m, 4H), 6.58-6.64 (br m, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.07 (d,1H), 7.30 (t, 1H), 7.52 (s, 1H)。
方法Ｂ：
メタノール（１２０ｍＬ）中の４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−ベンゾフラン−２−カルボキサミド［ 実施例１ｄ），２．２３ｇ，６．３８ｍｍｏｌ］及び酢酸（２．９ｍＬ，５１．１ｍｍｏｌ）を、Catcart70 Ｐｄ／Ｃカートリッジを用いて＋５０℃においてＨ管によって脱ベンジル化した。７Ｎ ＮＨ3（メタノール中）２０ｍＬを反応後の混合物に加えた。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、そして０〜１０％７Ｎ ＮＨ3／メタノール（ジクロロメタン中）で溶離した。純粋な化合物を含んでいる分画を集め、そして、最初の流出（run）から得られた不純物分画について２度目のカラム流出をさせた。溶媒を蒸発させると、表題化合物が生じた。収量：１．１６ｇ（７０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ２６０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
方法Ｃ：
ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（エトキシカルボニル）ベンゾフラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 2014500310
 ジオキサン（４０ｍＬ）中のエチル ４−ブロモベンゾフラン−２−カルボキシラート［２−ブロモ−６−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドから出発して、エチル ４−クロロベンゾフラン−２−カルボキシラート（実施例１ｂ）に準じて製造した］（７．７ｇ，２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（５．３３ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．３１ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１．３６ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１２．１ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にて、終夜＋９５℃に加熱した。この混合物を冷却せしめ、酢酸エチルで希釈し、そしてセライトパッドに通してろ過した。ろ液を回収し、そして溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、そしてヘプタン中の０〜５０％酢酸エチルで溶離した。回収した分画を集め、溶媒を除去すると、表題化合物が生じた（これは次の工程ｉｉにおいて使用した）。収量：４．９２ｇ（４６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ３７５．８［Ｍ＋Ｈ］+。
ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 2014500310
 ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（エトキシカルボニル）ベンゾフラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６．１７ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム（０．０８１ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を、メチルアミン（８Ｍ（エタノール中））（６２ｍＬ，４９０ｍｍｏｌ）中、室温で終夜撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして分液ロートに移した。この混合物を、２Ｍ 水酸化ナトリウム及び水で洗浄した。有機相を分離し、炭酸カリウム上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒をロータリーエバポレーションによって除去すると、表題化合物が生じた。収量：５．８ｇ（９８％）。粗生成物は、更に精製することはせずに次の工程ｉｉｉ）において使用した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51 (s, 9H) 3.06 (d, 3H) 3.15-3.23 (m, 4H) 3.61-3.70 (m, 4H) 6.59-6.66 (m, 1H) 6.71 (d, 1H) 7.13 (d, 1H) 7.29-7.35 (m, 1H) 7.51 (d, 1H)。
ｉｉｉ）Ｎ−メチル−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
Figure 2014500310
 ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５．８ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１２．４ｍＬ，１６１．４ｍｍｏｌ）中、室温で４時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残留物を、ジクロロメタン中に溶解し、そして２０ｍＬの７Ｎ ＮＨ3（メタノール中）を加えた。この混合物をシリカゲル上で蒸発させ、これをシリカゲルカラムに加え、そしてジクロロメタン中の０〜１０％メタノール（７Ｎ ＮＨ3）で溶離した。回収した分画を集め、そして溶媒をロータリーエバポレーションによって除去すると、表題化合物が生じた。収量：３．６６ｇ（８７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ２６０．６［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１ｆ）
エチル ３−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）プロパノアート
Figure 2014500310
方法Ａ：
生成物は２つのバッチで合成され、これらは精製する前に合せた。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ（テトラヒドロフラン中）；１０．５ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃でテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）が入っているフラスコに加えた。次いで酢酸エチル（１．０３ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加え、そして−７８℃で３０分間撹拌した。次いで１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼン（２．５ｇ，８．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中に溶解し、そして−７８℃で滴下した。次いでこの反応混合物を室温に達せしめ、そして２時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてこの混合物を、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機相を集め、これを水及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、そして蒸発させると、第一のバッチからの粗生成物が生じた。次のバッチを、７．５１ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼン、（３．１０ｍＬ，３１．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル及び３１．７ｍＬ（３１．７ｍｍｏｌ）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ（テトラヒドロフラン中））から出発すること以外は、同じ手順を用いて作製した。粗生成物を集め、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ９５／５）によって精製すると、表題化合物が生じた。収量：６．６２ｇ（６５％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 (t, 3H) 2.55-2.61 (m, 2H) 3.27-3.33 (m, 2H) 4.19 (q, 2H) 7.02 (t, 1H) 7.33 (dd, 1H) 7.47 (dd, 1H)。
ＧＣＭＳ ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］+。
方法Ｂ：
ｉ）ジエチル ２−（２−ブロモ−６−クロロベンジル）マロナート
Figure 2014500310
 ジエチルマロナート（８．３３ｍＬ，５４．５９ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（５５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％油分散物）（２．２８ｇ，５６．９７ｍｍｏｌ）に滴下した。この混合物を周囲温度で５分間撹拌し、その後、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解した１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼン（１３．５ｇ，４７．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この混合物を０℃で２０分間、そして周囲温度で終夜撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ（水溶性）を加えて反応をクエンチした。ジエチルエーテル、引き続いて水を加えた。相分離し、そして水相をジエチルエーテルで抽出した。有機相を集め、これをブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ4）。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させると、１８．２ｇ（定量的）が生じた。４ｇの粗製物をジクロロメタン中に溶解し、ヘプタン中の酢酸エチルのグラジエントで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含んでいる分画をプールし、そして溶媒を蒸発させると、表題化合物が生じた。収量：３．３２ｇ（１９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 (t, 7H) 3.62 (d, 2H) 3.84 (m, 1H) 4.20 (q, 4H) 7.06 (t, 1H) 7.35 (dd, 1H) 7.50 (dd, 1H)。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３６５［Ｍ＋Ｈ］+。
ｉｉ）エチル ３−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）プロパノアート
ジメチルスルホキシド（７５ｍＬ）中のジエチル ２−（２−ブロモ−６−クロロベンジル）マロナート（１３．０ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）、水（１．２９ｍＬ，７１．５ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（３．０３ｇ，７１．５０ｍｍｏｌ）を、１時間、＋１８５℃に加熱した。この溶液を冷却せしめた。７５ｍＬの水を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及びＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒をロータリーエバポレーションによって除去すると、表題化合物が生じた。収量：７．３４ｇ（７０％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27-1.30 (m, 3H) 2.55-2.61 (m, 2H) 3.27-3.33 (m,
2H) 4.16-4.21 (m, 2H) 7.02 (t, 1H) 7.31-7.35 (m, 1H) 7.45-7.50 (m, 1H)。
ＭＳ ｍ／ｚ ２９３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１ｇ）
３−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
Figure 2014500310
 エチル ３−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）プロパノアート［ 実施例１ｆ），５．０ｇ，１７．１ｍｍｏｌ］及びシアン化ナトリウム（０．１６８ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）を、メタンアミン（８Ｍ（エタノール中），３０ｍＬ，２４０ｍｍｏｌ）中、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に加え、そしてこの混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機相を分離し、そして溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。粗生成物を、シリカゲルカラムに加え、そしてヘプタン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離した。回収した分画を集め、そして溶媒をロータリーエバポレーションによって除去すると、表題化合物が生じた。収量２．９８ｇ（６３％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.40-2.47 (m, 2H) 2.85 (d, 3H) 3.28-3.35 (m, 2H) 5.44 (br. s., 1H) 7.02 (t, 1H) 7.33 (dd, Hz, 1H) 7.47 (dd, Hz, 1 H）。
ＭＳ ｍ／ｚ ２７７．９［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１ｈ）
５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014500310
 トルエン（３０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中の３−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド［ 実施例１ｇ），２．９８ｇ，１０．８ｍｍｏｌ］、酢酸パラジウム（０．１２ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０２０ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ラセミ体 ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．６７１ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．９２ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）及びを、アルゴン下で、６時間、＋９５℃に加熱した。この混合物を室温に冷却せしめた。１００ｍＬの酢酸エチルを加え、そしてこの混合物をセライトパッドろ過した。このろ液を回収し、そして溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、０〜２％メタノール（ジクロロメタン中）で溶離した。回収した分画を集め、そして溶媒を、ロータリーエバポレーションによって除去すると、表題化合物が生じた。収量：１．５０ｇ（７１％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.66 (dd, 2H) 3.02-3.09 (m, 2H) 3.36 (s, 3H) 6.91
(d, 1H) 7.08-7.12 (m, 1H) 7.17-7.22 (m, 1H)。
ＭＳ ｍ／ｚ １９６．６［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１ｉ）
（Ｚ）−５−（２−エトキシビニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２）−オン
Figure 2014500310
 ５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン［ 実施例１ｈ），１．２５ｇ，６．３９ｍｍｏｌ］を、水（１２ｍＬ）及びアセトニトリル（２１ｍＬ）中に溶解した。Ｋ3ＰＯ4（２．３７３ｇ，１１．１８ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を脱ガスした（真空／アルゴン ３サイクル）。（Ｚ）−２−（２−エトキシビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．０８８ｇ，１０．５４ｍｍｏｌ）、Ｓ−ホス（S-Phos）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（０．３１５ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（０．０７２ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を再び３回脱ガスし、その後、この混合物を、＋１０３℃で１６時間加熱した。この試料を冷却せしめ、水及びジクロロメタンで希釈し、そして有機相を分離し、濃縮し、そしてＩＳＣＯ（グラジエント ５〜５０％酢酸エチル（ヘプタン中））によって２回精製すると、透明な油状物が生じた。収量：１．４５ｇ（９８％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (t, 3H) 2.60 (dd, 2H) 2.87-2.93 (m, 2H) 3.36
(s, 3H) 3.98 (q, 2H) 5.31 (d, 1H) 6.30 (d, 1H) 6.85 (d, 1H) 7.22 (t, 1H) 7.56 (dd, 1H)。
ＭＳ ｍ／ｚ ２３２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１ｊ）
２−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−５−イル）アセトアルデヒド
ＡＺ１３４２４２４６、ＥＮ０４０４６−６１
Figure 2014500310
 （Ｚ）−５−（２−エトキシビニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン［ 実施例１ｉ），１．４０ｇ，６．０５ｍｍｏｌ］を、テトラヒドロフラン（３３ｍＬ）及びメチルテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中に溶解した。ＨＣｌ（２Ｍ，水溶液）（６．０５ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。ジクロロメタン及び水を加えると、相分離し、そして水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を集め、これをブラインで洗浄し、そして乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させると、表題化合物が生じた。収量：１．２７ｇ（定量的）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.63 (m, 2H) 2.80 (m, 2H) 3.38 (s, 3H) 3.79 (d, 2H) 6.93 (d, 1H) 6.99 (d, 1H) 9.74 (t, 1H)。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２０４［Ｍ＋Ｈ］+。
一般的方法
使用した溶媒はすべて、分析グレードであり、そして商業上入手可能な無水溶媒がルーチン的に反応に使用された。
マイクロ波加熱は、２４５０ＭＨｚで連続照射を生じさせるクリエーター（Creator）、イニシエーター（Initiator）又はスミスシンセサイザー単一モードのマイクロ波空洞（Smith Synthesizer Single−mode microwave cavity）中で行なった。マイクロ波は反応混合物を加熱することに使用することができることが理解される。
ＮＭＲスペクトル分析は、Ｚ−グラジエント付きの４核プローブヘッドを備えた、1Ｈの場合には４００ＭＨｚで、19Ｆの場合には３７６ＭＨｚで、そして13Ｃの場合には１００ＭＨｚで作動するブルーカー社（Bruker）ＤＲＸ４００ ＮＭＲスペクトロメーターで行なった。あるいは、ＮＭＲスペクトル分析は、Ｚ−グラジエント付きの５ｍｍのＴＣＩ極低温冷却したプローブヘッドを備えた、1Ｈの場合には５００ＭＨｚで、13Ｃの場合には１２５ＭＨｚで、そして15Ｎの場合には５０ＭＨｚで作動するブルーカー社（Bruker）５００ＭＨｚ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩＮＭＲスペクトロメーターで行なった。あるいは、ＮＭＲスペクトル分析は、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＡＴＢ ＰＦＧプローブを備えた、1Ｈの場合には４００ＭＨｚで、そして13Ｃの場合には１００ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ ４００ＮＭＲスペクトロメーターで行なった。
以下の基準シグナルが使用された：特段指示されていない限り、（ＣＤ3）2ＳＯ δ ２．５０（1Ｈ）、δ ３９．５１（13Ｃ）の中心線；ＣＤ3ＯＤ δ ３．３１（1Ｈ）又はδ ４９．１５（13Ｃ）の中心線；ＣＤＣｌ3 δ ７．２６（1Ｈ）及びＣＤＣｌ3 δ ７７．１６（13Ｃ）の中心線；溶媒が０．０３％〜０．０５％ｖ／ｖ テトラメチルシランを含んでいる場合、δ ０．００（1Ｈ及び13Ｃ）；
ＬＣ−ＭＳ分析は、ウォーターズサンプルマネ−ジャ２７７７Ｃ（Waters sample manager 2777C）、ウォーターズ１５２５μバイナリーポンプ（Waters 1525μ binary pump）、ウォーターズ１５００カラムオーブン（Waters 1500 column oven）、ウォーターズＺＱシングル四重極マススペクトロメーター（Waters ZQ single quadrupole mass spectrometer）、ウォーターズＰＤＡ２９９６ダイオードアレイ検出器（Waters PDA2996 diode array detector）及びセデックス ８５ ＥＬＳ検出器（Sedex 85 ELS detector）から成るＬＣ−ＭＳで行った。このマススペクトロメーターは、正及び負イオンモードで作動するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備えていた。使用したカラムは、Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．０×５０ｍｍ、５μｍであり、２ｍｌ／分の流速で稼動させた。これに代えて、ＵＰＬＣＭＳ分析は、アクイティオートサンプラー（Acquity Autosampler）、アクイティサンプルオーガナイザー（Acquity Sample Organizer）、アクイティカラムマネジャ（Acquity Column Manager）、アクイティバイナリーソルベントマネジャ（Acquity Binary Solvent Manager）、アクイティＵＰＬＣ ＰＤＡ検出器（Acquity UPLC PDA detector）及びウォーターズ３１００マススペクトロメーター（Waters 3100 Mass Spectrometer）から成るウォーターズアクイティＵＰＬＣシステム（Waters Acquity UPLC system）で行なった。このマススペクトロメーターは、正及び負イオンモードで作動するＥＳＣｉ イオン源、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳ）、及び／又は大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を備えていた。分離は、０．５ｍＬ／分の流速で稼動する、アクイティカラム（Acquity column）、ＵＰＬＣ ＢＥＨ、Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍで行なった。あるいは、マススペクトルは、アライアンス２７９５（ＬＣ）（Alliance 2795 (LC)）及びウォーターズマイクロマスＺＱ検出器（Waters Micromass ZQ detector）から成るウォーターズＭＳ（Waters MS）で、１２０℃で記録した。このマススペクトロメーターは、正又は負イオンモードで作動するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備えていた。マススペクトロメーターは、ｍ／ｚ １００〜１０００で、０．３秒の走差時間で走査した。
ＬＣＭＳの通例の移動相システムは以下から成る：
・移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ（５％ＣＨ3ＯＨ中）、及び移動相Ｂ：ＣＨ3ＯＨ
又は
・移動相Ａ：０．１％ＮＨ3（MilliQ中）、及び移動相Ｂ：ＣＨ3ＯＨ。
１００％Ａ〜１００％Ｂの直線グラジエントを通例、適用した。
マス分析を用いる純度は、Ｇ１９７８Ａマルチモードイオン源を備えた、Ｇ１３７９Ａミクロバキュームデガッサ（G1379A Micro Vacuum Degasser）、Ｇ１３１２Ａバイナリーポンプ（G1312A Binary Pump）、Ｇ１３６７Ａウェルプレートオートサンプラー（G1367 A Well-Plate Autosampler）、Ｇ１３１６Ａサーモスタットカラムコンパートメント（G1316A Thermostatted Column Compartment）、Ｇ１３１５Ｃダイオードアレイ検出器（G1315C Diode Array Detector）、及びＧ６１２０Ａマススペクトロメーター（G6120A mass spectrometer）から成るアジレントＨＰ１１００システム（Agilent HP1100 system）で行なった。このマススペクトロメーターは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳ）にセットし、そして正及び負のイオンモードで作動させた。使用したカラムは、Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ ４．６×５０、２．６μｍ、又はＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３．０×１００ｍｍ、３μｍであり、流速２．０ｍＬ／分で稼動させた。直線グラジエントがブランク及びサンプルの双方の場合に使用され、１００％Ａ（Ａ：１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ（５％ＣＨ3ＣＮ中））でスタートし、そして１００％Ｂ（Ｂ：ＣＨ3ＣＮ）で終了した。ＰＤＡは、２１０〜３５０ｎｍで走査した。ＵＶトリガリングによって分画回収が決定された。
フラッシュクロマトグラフィーは、ＲｅｄｉＳｅｐ（商標）順相フラッシュカラム（ＩＳＣＯ）を用いるか、又はＭｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を用いてＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）で行なった。フラッシュクロマトグラフィーの場合に使用される溶媒は通例、クロロホルム／メタノール、ジクロロメタン／メタノール、ヘプタン／酢酸エチル、クロロホルム／メタノール／アンモニア（水溶液）、及びジクロロメタン／メタノール／ＮＨ3（水溶液）の混合物であった。
化合物は、OpenEyeからのLexichemソフトウェアを用いて命名した。
医薬製剤
この発明の一局面によって、５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ1B受容体に関連する状態を予防及び／又は処置する際に使用するための、実質的に純粋でかつ単離された形での遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含んでなる医薬製剤が提供される。
この発明によって使用される製剤は、例えば、錠剤、ピル、シロップ、粉末、顆粒又はカプセルとして経口投与に、溶液、懸濁液又は乳濁液として非経口注入（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は点滴を含む）に、軟膏、パッチ又はクリームとして局所投与に、坐剤として直腸投与に、及び体腔内又は骨腔内の局所投与に適した形態でありうる。
通例、上記製剤は、製薬担体又は希釈剤を用いて一般に行われている方法で調製することができる。
ヒトを含む哺乳類の処置の際の、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容される塩の適切な１日の投与量は、経口投与では、およそ０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、そして非経口投与では、約０．００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。有効成分の通例の１日投与量は、広範囲内で変化し、該当する適応症、投与ルート、年齢、患者の体重及び性別などの種々のファクターに左右されるところであり、そして医師によって決定されうる。
実質的に純粋かつ単離形態の遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、それ単独で使用することもできるが、通例、この活性成分が、当技術分野の当業者に知られている製薬学的に許容される希釈剤、賦形剤及び／又は不活性担体と共に存在する医薬製剤の形で投与することになる。投与方式に応じて、この医薬製剤は、０．０５〜９９％ｗ（重量パーセント）、例えば、０．１０〜５０％ｗの有効成分を含むことがありえ、重量パーセントはすべて、組成物全体を基準としている。
本発明の製剤は、錠剤又は注入可能な溶液などの単位投与形態でありうる。
本発明は更に、本発明の医薬製剤の製造方法であって、上記に定義した式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される希釈剤、賦形剤及び／又は不活性担体とを混和することを含んでなる方法を提供する。
本発明によって有用な、十分に塩基性である式（Ｉ）の化合物の適切な製薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩であり、例えば、無機又は有機酸である。これに加えて、十分に酸性である本発明の化合物の適切な製薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は有機塩基との塩であり、これによって生理学的に許容されるカチオンが生じる。
本発明の化合物は通例、有効成分を、遊離塩基、又は非毒性有機若しくは無機酸付加塩として含んでなる医薬製剤形態、製薬学的に許容される投与形態で、経口的、皮下的、静脈内、動脈内、経皮的、鼻内、吸入により、又は任意の他の非経口ルートにより投与されるであろう。処置される疾患及び患者、並びに投与ルートに応じて、この組成物を種々の投与量で投与することができる。
一実施態様は、有効成分として治療的に有効な量の上記に定義した式（Ｉ）の化合物を、１つ又は複数の製薬学的に許容される希釈剤、賦形剤及び／又は不活性な担体と共に含んでなる医薬組成物に関する。
別の実施態様は、アルツハイマー病などの認知障害、急性躁病、双極性うつ病、双極性維持を含む双極性障害（ＢＤ）；又はうつ病、大うつ病及び気分障害（安定化）を含む大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置に使用するための、前記医薬組成物に関する。
ヒトの治療処置の際の本発明の化合物の適切な１日投与量は、経口投与では約０．００５〜２５．０ｍｇ／ｋｇ（体重）、非経口投与では約０．００５〜１０．０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。ヒトの治療処置の際の本発明の化合物の１日投与量の範囲の例は、経口投与では約０．００５〜１０．０ｍｇ／ｋｇ（体重）、非経口投与では約０．００５〜５．０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
医学使用
この発明で定義された式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ1B受容体に結合し、そしてセロトニンの作用をモジュレートし、それによってまた、アセチルコリン及び／又はグルタマート（glutamate）のレベルを増加させるのによく適していることが判明している。従って、この発明の前記化合物は、５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ1B受容体が介在する５−ＨＴシグナル伝達の障害に関連する状態の予防及び／又は処置に有用であると予測され、すなわち、この化合物は、こうした予防及び／又は処置が必要であるヒトを含む哺乳類のアセチルコリン、グルタマート、セロトニンのレベルの増加をもたらすのに使用されうる。
従って、本発明の化合物は、中枢及び末梢神経系の５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ1B受容体を介して仲介されるセロトニン作動性機能不全に関連する状態の予防及び／又は処置によく適していると予想される。特に、本発明の化合物は、認知症；（下記を含む）（incl.）、初老期認知症（早期発症型アルツハイマー病）；老人性認知症（アルツハイマー型認知症）；アルツハイマー病（ＡＤ）；家族性アルツハイマー病；早期アルツハイマー病；軽度〜中等度アルツハイマー型認知症；アルツハイマー病の疾患進行の遅延；アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）に関連する神経変性（neurodegeneration associated with Alzheimer’s disease, Mild Cognitive Impairment(MCI)）；健忘型軽度認知障害（ａＭＣＩ）；加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）；レビー小体型認知症；脳血管性認知症（ＶＤ）；ＨＩＶ認知症；ＡＩＤＳ認知症複合；エイズ−神経学的合併症；前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）；パーキンソン型前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ）；ボクシング認知症；感染性物質又は代謝障害による認知症；変性由来の認知症；多発梗塞性認知症（dementia−Multi−Infarct）；記憶喪失；パーキンソン病における認知障害（cognition in Parkinson’s Disease）；多発性硬化症における認知障害（cognition in multiple sclerosis）；化学療法に関連する認知障害；統合失調症の認知障害（ＣＤＳ）；統合失調症を含む分裂情動性障害；加齢関連認知機能低下（ＡＲＣＤ）；認知症を伴わない認知障害（ＣＩＮＤ）；脳卒中又は脳虚血から発生する認知障害；先天性及び／又は発達障害（Congenital and/or development disorders）；進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）；外傷性脳損傷（ＴＢＩ）；脳炎後パーキンソニズム；ピック病；ニーマン・ピック病；ダウン症候群；ハンチントン病；クロイツフェルト−ヤコブ病；プリオン病；多発性硬化症（ＭＳ）；運動ニューロン病（ＭＮＤ）；パーキンソン病（ＰＤ）；β−アミロイドアンギオパチー；脳アミロイドアンギオパチー；トリヌクレオチド反復障害；脊髄性筋萎縮症；フリードライヒ運動失調症；視神経脊髄炎；多系統萎縮症；伝達性海綿状脳症；注意欠陥障害（ＡＤＤ）；注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）；急性躁病、双極性うつ病、双極性維持を含む双極性障害（ＢＤ）；うつ病、大うつ病、気分障害（安定化）、ディスチミアを含む大うつ病性障害（ＭＤＤ）；失認症（agnosia）；失語症（aphasia）；失行症（apraxia）；感情鈍麻（apathy）などの、認知障害（cognitive disorder(s)）、又は認知欠如を伴う適応症（indications）に関連する状態を予防及び／又は処置することに適していると予想される。
本発明の一実施態様は、アルツハイマー病の予防及び／又は処置に関する。
本発明の他の実施態様は、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）から成る群より選択される障害の予防及び／又は処置に関する。
本発明の他の実施態様は、情動障害（affective disorders）又は気分障害から成る群より選択される障害の予防及び／又は処置に関連し、上記において、情動障害又は気分障害は、急性躁病、双極性うつ病、双極性維持を含む双極性障害、うつ病、大うつ病、季節的情動障害、気分障害（安定化）、広場恐怖症を伴う／伴わないパニック障害、社会恐怖症（social phobia）、特定恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、心的外傷後ストレス障害、人格障害（衝動制御障害（disorders of impulse control）、抜毛癖（trichotellomania））、強迫性障害（ＯＣＤ）、病的攻撃症状（pathological aggression）、激しい怒りの爆発（rage outburst）、統合失調症を含む分裂情動性障害、及びディスチミアを
含む大うつ病性障害（ＭＤＤ）である。
本発明の化合物の他の実施態様は、疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、慢性疼痛、がんに伴う疼痛、リウマチ性疾患（rheumatic disease）に伴う疼痛及び偏頭痛から成る群より選択される状態を処置するためのその使用である。
本発明の化合物の他の実施態様は、尿失禁、及び過活動膀胱（ＯＡＢ）から成る群より選択される状態を処置するためのその使用である。
本発明の化合物の他の実施態様は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの機能性胃腸障害、並びに潰瘍様消化不良（ulcer−like dyspepsia）及び運動不全型消化不良（dysmotility−like dyspepsia）などの機能性ディスペプシア（ＦＤ）から成る群より選択される状態を処置するためのその使用である。
更に、本発明の化合物の一実施態様は、その障害が血管攣縮及び腫瘍（例えば、肺がん及び前立腺がん）の増殖抑制における障害である障害の予防及び／又は処置に関する。
更に、本発明の化合物の一実施態様は、状態が、性機能障害（sexual disturbances）、勃起機能不全、肥満症、拒食症、多食症、悪液質（cachexia）、月経前症候群、乱用（例えば、アルコール中毒症、タバコ乱用）、自閉症、トゥーレット症状群（Tourette’s syndrome）、失読症、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、脳卒中、運動障害（dyskinesia）、体温調節、睡眠障害（例えば、無呼吸、ナルコレプシア（発作性睡眠：narcolepsia）、過剰性睡眠）及び高血圧症から成る群より選択される状態を処置するためのその使用である。
この発明はまた、５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ1B受容体を介して仲介されるセロトニン作動性機能不全に関連する状態を予防及び／又は処置する医薬の製造におけるこの発明で定義されている式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明はまた、５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ1B受容体を介して仲介されるセロトニン作動性機能不全に関連する状態を処置及び／又は予防する方法であって、治療的に有効な量のこの発明で定義されている式（Ｉ）の化合物をこうした処置及び／又は予防を必要としている、ヒトを含む哺乳類に投与することを含んでなる、前記方法を提供する。
具体的な疾患の治療的又は予防的処置に必要な投与量は、処置される宿主、投与ルート、及び処置される疾患の重篤度に応じて必然的に変化するであろう。
この明細書の文脈において、“治療（therapy）”又は“処置（treatment）”という用語は、そうではないという具体的な指示が無い限り、“予防（prevention）”をも含む。“治療的（therapeutic）”及び“治療的に（therapeutically）”という用語は、それに沿って解釈されるべきである。
この明細書の文脈において、“障害（disorder）”という用語は、そうではないという具体的な指示が無い限り“状態（condition ）”をも含む。
本発明の別の局面では、本明細書中で定義されている式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）のこうした化合物を含んでいる組み合わせ(combination)を含んでなる医薬組成物又は製剤は、次に挙げるものから選択される他の医薬的に活性な化合物又は複数の化合物と共に、同時に（concurrently）、一緒に（simultaneously）、順に（sequentially）、分離して（separately）又は付加的に(adjunct)投与される：
（ｉ）アゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロメイン（tranylcypromaine）、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体(isomer(s))及び代謝物(metabolite(s))などの抗うつ薬。
（ｉｉ）例えば、クエチアピン、並びにその製薬学的に活性な異性体（isomer(s)）及び代謝物(metabolite(s))を含む非定型抗精神病薬。
（ｉｉｉ）例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンズイソキシジル、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロエクス(divalproex)、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート（valproate）、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体(isomer(s)）及び代謝物(metabolite(s))を含む抗精神病薬。
（ｉｖ）例えば、アルネスピロン、アザピロン類(azapirones)、ベンゾジアゼピン類、アジナゾラムなどのバルビツレート類、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼパート(clorazepate)、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム（fosazepam）、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバマート(meprobamate)、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾラート(tracazolate)、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパム、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体(isomer(s)）及び代謝物(metabolite(s))を含む抗不安薬。
（ｖ）例えば、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド（ethosuximide）、フェルバメート、フォスフェニトイン（fosphenytoin）、ガバペンチン（gabapentin）、ラコサミド、ラモトロギン、レベチラセタム、オクスカルバゼピン（oxcarbazepine）、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、ルフィナマイド、トピラマート（topiramate）、バルプロエート、ビガバトリン、ゾニサミド、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体(isomer(s)）及び代謝物(metabolite(s))を含む抗痙攣薬。
（ｖｉ）例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体(isomer(s)）及び代謝物(metabolite(s))を含むアルツハイマー病治療薬。
（ｖｉｉ）例えば、レボドパ、アポモルフィン（apomorphine）、ブロモクリプチン、カベルゴリン、プラミペキソール、ロピニロール、及びロチゴチンなどのドーパミンアゴニスト、セレギリン（selegeline）及びラサギリンなどのＭＡＯ−Ｂ阻害剤、及びトルカポン及びエンタカポンなどの他のドーパミン作動薬(dopaminergics)、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、及びニューロン一酸化窒素シンターゼ阻害剤、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体(isomer(s)）及び代謝物(metabolite(s))を含むパーキンソン病治療薬。
（ｖｉｉｉ）例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロルアルフェナゾン、ジヒドロエルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、ピゾチフェン、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体((isomer(s)）及び代謝物(metabolite(s))を含む片頭痛治療薬。
（ｉｘ）例えば、例えばアクチバーゼ及びデスモテプラーゼを用いる血栓溶解治療、アブシキシマブ、シチコリン、クロピドグレル、エプチフィバチド、ミノサイクリン、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体(isomer(s)）及び代謝物(metabolite(s))を含む脳卒中治療薬。
（ｘ）例えば、ダラフェナシン、フラボキサート（falvoxate）、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体(isomer(s)）及び代謝物(metabolite(s))を含む尿失禁治療薬。
（ｘｉ）リドカイン、カプサイシン、及びガバペンチン(gabapentin)、プレガバリンなどの抗痙攣薬、及びデュロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、クロミプラミンなどの抗うつ薬、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体(isomer(s)）及び代謝物(metabolite(s))を含む神経障害性疼痛治療薬（neuropathic pain therapies）。
（ｘｉｉ）パラセタモール、ＮＳＡＩＤＳ及びセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブなどのコキシブ類、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナブメトン、メロキシカム、ピロキシカム、及びモルヒネ、オキシコドン、ブプレノルフィン、トラマドールなどのオピオイド類、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体(isomer(s)）及び代謝物(metabolite(s))を含む侵害受容性疼痛治療薬（nociceptive pain therapies）。
（ｘｉｉｉ）例えば、アゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート（clorethate）、デクスクラモール、エトクロルビノール、エトミデート(etomidate)、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メタクアロン、ミダフルール(midaflur)、ニソバマート(nisobamate)、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体(isomer(s)）及び代謝物(metabolite(s))を含む不眠症治療薬。
（ｘｉｖ）例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス（divalproex）、ガバペンチン（gabapentin）、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸、ベラパミル、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体(isomer(s)）及び代謝物(metabolite(s))を含む気分安定剤。
こうした組み合せ製品には、本明細書中に記載の投与量範囲内のこの発明の化合物と、承認投与量範囲内及び／又は刊行物文献に記載の投与量内の他の医薬的に活性な化合物又は化合物（複数）が使用される。
本発明の一実施態様では、この組み合わせには、下記に明示した化合物（ａ）と（ｂ）を含んでなる：
（ａ）第一の治療剤が、（ａ）５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ1B受容体モジュレーターであり、そして（ｂ）第二の治療剤がラトレピルジン（latrepiridine）である。
（ａ）第一の治療剤が、（ａ）Ｎ−メチル−４−［４−［２−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］ベンゾフラン−２−カルボキサミドであり、そして（ｂ）第二の治療剤がラトレピルジンである。
（ａ）第一の治療剤が、（ａ）５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ1B受容体モジュレーターであり、そして（ｂ）第二の治療剤がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。
（ａ）第一の治療剤が、（ａ）Ｎ−メチル−４−［４−［２−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］ベンゾフラン−２−カルボキサミドであり、そして（ｂ）第二の治療剤がドネペジルである。
（ａ）第一の治療剤が、（ａ）Ｎ−メチル−４−［４−［２−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］ベンゾフラン−２−カルボキサミドであり、そして（ｂ）第二の治療剤がメマンチンである。
（ａ）第一の治療剤が、（ａ）Ｎ−メチル−４−［４−［２−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］ベンゾフラン−２−カルボキサミドであり、そして（ｂ）第二の治療剤がリバスチグミンである。
（ａ）第一の治療剤が、（ａ）Ｎ−メチル−４−［４−［２−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］ベンゾフラン−２−カルボキサミドであり、そして（ｂ）第二の治療剤がガランタミンである。
生物学的試験
この発明の化合物の５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ1B受容体に対する親和性を測定するのに使用されたアッセイは、Jerning E, et al., J. Recept Signal Transduct. Res. 22:483-495 (2002) 及び Domenech T. et al, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 356:328-334 (1997）に記載されており、本明細書中に引用によって組み込まれる。こうしたアッセイは若干の修正をして使用した：
バインディングアッセイでは、安定にトランスフェクトした５−ＨＴ1A受容体又は５−ＨＴ1B受容体を発現するチャイニーズハムスターオバリー（ＣＨＯ）細胞株を、３００×ｇで１０分間にわたって遠心分離によって回収し、ｐＨ７．４で１０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ中に再懸濁した。この細胞をプールし、再度遠心分離し、そして再懸濁し、その後ダンスホモジナイザー（Dounce homogeniser）（“タイプＢ”）を用いてホモジナイズした。セルメンブレン（Cell membranes）を４８０００×ｇで１０分間にわたって遠心分離し、次いでUltra-Turrax T8（IKA Labortechnik, Germany）を用いて回収バッファー（harvesting buffer）中で再懸濁し、アリコートを−７０℃で凍結して保存した。
凍結したメンブレン調製物を解凍し、Ultra-Turraxでホモジナイズし、そして５０ｍＭ トリス−塩基、４ｍＭ ＭｇＣｌ2、４ｍＭ ＣａＣｌ2（５−ＨＴ1Bのみ）、１ｍＭ ＥＤＴＡを含んでいるアッセイバッファー中でＳＰＡビーズ（ＹＳＩ（ＷＧＡコート）， GE Healthcare/Amersham, Buckinghamshire, UK）と混和し、そしてＨＣｌでｐＨ７．４に調整した。このビーズ／メンブレン溶液を、最終濃度１００ｐＭ（５−ＨＴ1A受容体）、３００ｐＭ（５−ＨＴ1B受容体）、そして０．５ｍｇ ＳＰＡビーズ／ウェルで、室温で撹拌しながら３０〜６０分間プレインキュベートした。試験化合物を５−ＨＴ1A受容体に対して［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（PerkinElmer NEN, Massachusetts, USA）を、そして５−ＨＴ1B受容体に対して［3Ｈ］−ＧＲ１２５７４３（GE Healthcare/Amersham, Buckinghamshire, UK）を用いて双方の放射性リガンドの場合、０．１５〜０．２ｎＭの濃度で、競合的結合アッセイで評価した。５（ログ間隔（log interval），１０μＭ〜１ｎＭ，最終濃度）又は１０段階希釈（１／２−ログ間隔，０．１μＭ〜０．００３２ｎＭ，最終濃度）化合物を、ＤＭＳＯ中、１０ｍＭのストック溶液から調製した。結合アッセイは、最終容積９０μＬ／ウェルで、次のものを添加して３８４ウェルプレート中で行なった：９μＬの結合バッファー；１μＬの化合物／ＤＭＳＯ／非特異的；２０μＬの放射性リガンド；及び６０μＬのビーズ／メンブレン混合物。非特異的結合は、５−ＨＴ1Aに対して１０μＭ ＷＡＹ１００６３５、そして５−ＨＴ1Bに対して１０μＭ メチオテピン（Methiothepin）を用いることによって定義した。このアッセイプレートを、４時間インキュベートし、その後このプレートをWallac 1450 Microbeta Trilux counter（PerkinElmer LifeScience, US）又は類似のものでカウントした。この実験からのデータを、次のような４つのパラメーターのロジスティック方程式（logistic equation）を用いて解析した：Ｙ＝ボトム（Bottom）＋（トップ（Top）−ボトム（Bottom））／１＋１０(LogEC50-X)nH。Ｋi値の算出に使用されたＫd値は、飽和結合検討において決定され、そして［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの場合０．５６ｎＭであり、そして［3Ｈ］−ＧＲ１２５７４３の場合０．８７ｎＭであった。
結果
式（Ｉ）の化合物、Ｎ−メチル−４−［４−［２−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］ベンゾフラン−２−カルボキサミドの場合、５ＨＴ1A平均Ｋiは、０．０７ｎＭ（ｎ＝２）であり、そして５ＨＴ1B平均Ｋiは、０．６５ｎＭ（ｎ＝２）であった。
略語
次の略語が用いられた：
ａｑ 水溶性
ｂｒ ブロード
ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＣａＣｌ2 塩化カルシウム
ＣＤＩ １−１’−カルボニルジイミダゾール
ＣＤＣｌ3 重水素化クロロホルム
ＣＨ3ＯＨ メタノール
ＣＨ3ＣＮ アセトニトリル
ＣＩ 化学イオン化標準からの百万分率（ｐｐｍ）ダウンフィールドの化学シフト
ｄ 二重線
ｄｄ 二重線の二重線
ＤＡＢＡＬ−Ｍｅ3 ビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物
ＤＣＣ １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＡＴ ２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＩ 電子衝撃
ｅｑ 当量
ＥＳ エレクトロスプレー
ＥＬＳ 電子光散乱
Ｅｔ エチル
ｈ 時間（複数を含む）
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｋ3ＰＯ4 リン酸三カリウム
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ 多重線
Ｍ モルの
Ｍｅ メチル
ＭｇＳＯ4 硫酸マグネシウム
ｍｉｎ 分（複数を含む）
ＭＳ 質量分析
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮＨ4Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＨ4ＯＡｃ 酢酸アンモニウム
ＮＨ3 アンモニア
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｄ2（ｄｂａ）3 トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）2 酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰＤＡ フォトダイオードアレイ検出器
ｑ 四重線
ｒｔ 室温
ｓ 一重線
ｓａｔ 飽和
ＳＰＡ シンチレーション近接アッセイ
Ｓ−Ｐｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルｔ 三重線
ＴＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＳＴＵ ２−スクシンイミド−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＵＰＬＣ 超高速（液体クロマトグラフィー）
ＵＰＬＣＭＳ 超高速液体クロマトグラフィー・質量分析計
ＵＰＬＣ ＰＤＡ 超高速液体クロマトグラフィー・フォトダイオードアレイ
ＵＶ 紫外
Ｘａｎｔｐｈｏｓ ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
Ｘ−Ｐｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2014500310
     の化合物、Ｎ−メチル−４−［４−［２−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］ベンゾフラン−２−カルボキサミド、又はその製薬学的に許容される塩。
  2. 活性成分として、治療的に有効な量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、製薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤と共に含んでなる、医薬組成物。
  3. 治療における使用のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  4. 認知症；（下記を含む）、初老期認知症（早期発症型アルツハイマー病）；老人性認知症（アルツハイマー型認知症）；アルツハイマー病（ＡＤ）；家族性アルツハイマー病；早期アルツハイマー病；軽度〜中等度アルツハイマー型認知症；アルツハイマー病の疾患進行の遅延；アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）に関連する神経変性；健忘型軽度認知障害（ａＭＣＩ）；加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）；レビー小体型認知症；脳血管性認知症（ＶＤ）；ＨＩＶ認知症；ＡＩＤＳ認知症複合；エイズ−神経学的合併症；前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）；パーキンソン型前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ）；ボクシング認知症；感染性物質又は代謝障害による認知症；変性由来の認知症；多発梗塞性認知症；記憶喪失；パーキンソン病における認知障害；多発性硬化症における認知障害；化学療法に関連する認知障害；統合失調症の認知障害（ＣＤＳ）；統合失調症を含む分裂情動性障害；加齢関連認知機能低下（ＡＲＣＤ）；認知症を伴わない認知障害（ＣＩＮＤ）；脳卒中又は脳虚血から発生する認知障害；先天性及び／又は発達障害；進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）；外傷性脳損傷（ＴＢＩ）；脳炎後パーキンソニズム；ピック病；ニーマン・ピック病；ダウン症候群；ハンチントン病；クロイツフェルト−ヤコブ病；プリオン病；多発性硬化症（ＭＳ）；運動ニューロン病（ＭＮＤ）；パーキンソン病（ＰＤ）；β−アミロイドアンギオパチー；脳アミロイドアンギオパチー；トリヌクレオチド反復障害；脊髄性筋萎縮症；フリードライヒ運動失調症；視神経脊髄炎；多系統萎縮症；伝達性海綿状脳症；注意欠陥障害（ＡＤＤ）；注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）；急性躁病、双極性うつ病、双極性維持を含む双極性障害（ＢＤ）；うつ病、大うつ病、気分障害（安定化）、ディスチミアを含む大うつ病性障害（ＭＤＤ）；失認症；失語症；失行症；感情鈍麻などの、認知障害、又は認知欠如を伴う適応症を処置するのに使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  5. アルツハイマー病を処置するのに使用するための、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  6. 急性躁病、双極性うつ病、双極性維持を含む双極性障害（ＢＤ）；うつ病、大うつ病及び気分障害（安定化）を含む大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置するのに使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  7. 気分障害を処置するのに使用するための、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  8. 認知症；（下記を含む）、初老期認知症（早期発症型アルツハイマー病）；老人性認知症（アルツハイマー型認知症）；アルツハイマー病（ＡＤ）；家族性アルツハイマー病；早期アルツハイマー病；軽度〜中等度アルツハイマー型認知症；アルツハイマー病の疾患進行の遅延；アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）に関連する神経変性；健忘型軽度認知障害（ａＭＣＩ）；加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）；レビー小体型認知症；脳血管性認知症（ＶＤ）；ＨＩＶ認知症；ＡＩＤＳ認知症複合；エイズ−神経学的合併症；前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）；パーキンソン型前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ）；ボクシング認知症；感染性物質又は代謝障害による認知症；変性由来の認知症；多発梗塞性認知症；記憶喪失；パーキンソン病における認知障害；多発性硬化症における認知障害；化学療法に関連する認知障害；統合失調症の認知障害（ＣＤＳ）；統合失調症を含む分裂情動性障害；加齢関連認知機能低下（ＡＲＣＤ）；認知症を伴わない認知障害（ＣＩＮＤ）；脳卒中又は脳虚血から発生する認知障害；先天性及び／又は発達障害；進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）；外傷性脳損傷（ＴＢＩ）；脳炎後パーキンソニズム；ピック病；ニーマン・ピック病；ダウン症候群；ハンチントン病；クロイツフェルト−ヤコブ病；プリオン病；多発性硬化症（ＭＳ）；運動ニューロン病（ＭＮＤ）；パーキンソン病（ＰＤ）；β−アミロイドアンギオパチー；脳アミロイドアンギオパチー；トリヌクレオチド反復障害；脊髄性筋萎縮症；フリードライヒ運動失調症；視神経脊髄炎；多系統萎縮症；伝達性海綿状脳症；注意欠陥障害（ＡＤＤ）；注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）；急性躁病、双極性うつ病、双極性維持を含む双極性障害（ＢＤ）；うつ病、大うつ病、気分障害（安定化）、ディスチミアを含む大うつ病性障害（ＭＤＤ）；失認症；失語症；失行症；感情鈍麻などの、認知障害、又は認知欠如を伴う適応症を処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を、そうした処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、上記方法。
  9. アルツハイマー病を処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を、そうした処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、上記方法。
  10. 急性躁病、双極性うつ病、双極性維持を含む双極性障害（ＢＤ）；うつ病、大うつ病及び気分障害（安定化）を含む大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を、そうした処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、上記方法。
  11. 気分障害を処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を、そうした処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、上記方法。
  12. 式（ＩＩ）：
    Figure 2014500310
     （式中、Ｒ１は、Ｃ1-4アルキルである）
    による化合物。
  13. Ｎ−メチル−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボキサミドである、請求項１２に記載の化合物。
  14. 式ＩＩＩ：
    Figure 2014500310
     （式中、Ｒ２は、Ｃ1-4アルキルである）
    による化合物。
  15. ２−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−５−イル）アセトアルデヒドである、請求項１４に記載の化合物。
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