JP2014500051A - 血糖制御システム - Google Patents

Abstract

血糖制御システムにおいて、インスリンの送達を制御する薬物投与パラメータを適合させるための技術を使用する。一技術は、公称基礎注入速度の比較的長期間の適合を提供し、該公称基礎注入速度の付近で基礎インスリンの注入が自動的に変更される。この技術は、システムが、成長、病気、ホルモンの変動、身体活動、加齢等から生じ得るような、患者の必要性における長期間の変化に適合することを可能にする。別の技術は、食事時間に提供されるインスリンのサイズの同様の適合を提供し、個人におけるより良好な全体的な血糖制御の可能性を提供し、また、患者の必要性における長期間の変化への適合を提供する。両方の技術は、適合計算を用いてもよく、該計算は、適合されたパラメータの最近の値の後退ホライズンウィンドウを使用する。システムはまた、体外から（皮下、筋肉内、腹腔内、又は静脈内のいずれかに）注入されたインスリンの推定蓄積に関する情報、及び／又は、インスリンがグルコースレベル（血糖濃度又は間質液グルコース濃度のいずれか）に対して有し得る効果に応じて、ある用量の逆調節剤（例えば、グルカゴン）を対象者に送達し得る。
【選択図】図１

Description

政府権利の陳述
本発明は、アメリカ国立衛生研究所（National Institutes of Health）により授与された契約番号ＤＫ０８５６３３のもとで政府支援により為された。米国政府は、本発明に所定の権利を有する。

糖尿病における血糖調節のための標準治療インスリン療法は、一般に、毎日の複数回の皮下注射、又はインスリンポンプを用いた皮下注入のいずれかを含む。前者の場合、血流中にゆっくりと放出される長時間作用型インスリン製剤の毎日のボーラスが使用されて、対象者の基礎代謝インスリン要求を提供し、また血流中に急速に吸収される速効型インスリン製剤のボーラスが使用されて、食事用のインスリン又は高血糖を処置するためのインスリンが提供される。インスリンポンプ療法の場合、通常のヒト組み換えインスリンが使用され、又はより一般的には、数種の速効型インスリン製剤のうちの一つが使用されて、基礎及びボーラス療法の両方が提供される。この場合、予めプログラムされた基礎インスリン注入速度（即ち、一日の間で変動するいくつかの異なる基礎インスリン注入速度を含む、予めプログラムされた毎日の「プロファイル」）が規定され、一日の間、インスリンポンプによって自動的に投与され、食事用の又は高血糖の処置のための個々のインスリンボーラスは、インスリンポンプを用いて、必要に応じて対象者によって手動で投与される。予めプログラムされた基礎インスリン注入速度（即ち、予めプログラムされた毎日の基礎インスリン注入速度プロファイル）は、対象者によって異なる注入速度に変更される（又は一時的に無効にされる）ことができるが、一旦実行されると連続グルコース監視デバイスからの瞬間グルコースレベルの情報なしに、又はこれを考慮せずに、規定された注入速度を実行する。

Ｃｌｅｍｅｎｓ ＆ Ｈｏｕｇｈ（特許文献１）は、自律的グルコース制御システムのオンライン作動中に、グルコース−センサデータ（血糖濃度レベルを頻繁にサンプリング可能なデバイスから獲得）を使用して、予め規定された基礎インスリン注入速度に対して基礎注入速度を変更する考えを導入した。その手順は、過去の血糖値に対する最小二乗適合のスロープを考慮することにより、設定値である血糖値から離れた血糖のドリフトを制御することを試みる。この方法は、入院患者の状況にて静脈内インスリン注入の文脈で記載され、コントローラにより投与されたインスリンは、直ちに血液中に入るように思えることが暗に想定される。

米国特許第４，４６４，１７０号公報

血糖制御システムにおいて、インスリン送達を制御する所定の薬物投与パラメータのアダプテーション（adaptation）に関する技術を開示する。一態様において、この技術は、公称基礎注入速度の比較的長期間のアダプテーションを提供し、該公称基礎注入速度の付近で基礎インスリンの注入が自動的に変更される。この方法を使用することにより、個々の患者に合わせて調整される毎日の制御投与計画のみでなく、例えば成長、病気、ホルモンの変動、身体活動、加齢等から生じ得るような、患者の必要性における長期間の変化にアダプテーションできる投与計画も提供される。別の態様では、別の技術により、食事時間に提供されるボーラスインスリンのサイズの同様のアダプテーションが提供され、個人におけるより良好な全体的な血糖制御の可能性を提供し、また、患者の必要性における長期間の変化へのアダプテーションが提供される。両方の技術はアダプテーション計算を用いてもよく、該計算は、アダプテーションされたパラメータの最近の値の receding-horizon time window を使用する。更なる別の態様では、システムはまた、体外から（皮下、筋肉内、腹腔内、又は静脈内のいずれかに）注入されたインスリンの推定蓄積に関する情報、及び／又は、インスリンがグルコースレベル（血糖濃度又は間質液グルコース濃度のいずれか）に対して有し得る効果に少なくとも部分的に応じて、ある用量のグルカゴン等の逆調節剤を対象者に送達する。

前述の及び他の目的、特徴及び利点は、異なる図の全体において同様の参照文字が同一の部分を指す添付の図面に示される本発明の特定の実施形態に関する以下の説明から明らかとなるであろう。図面は必ずしも等尺ではなく、代わりに、本発明の様々な実施形態の原理の説明のために強調されている。

図１は、血糖制御システムのブロック図である。 図２は、コントローラのブロック図である。 図３は、システムの作動の第一の方法のフローチャートである。 図４は、図３による作動の所定の結果を示す波形の図である。 図５は、図３による作動の所定の結果を示す波形の図である。 図６は、システムの作動の更なる方法のフローチャートである。 図７は、システムの作動の更なる方法のフローチャートである。

以下の米国特許仮出願の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
１．２０１０年１０月３１日出願の米国特許第６１／４０８，６３９号
２．２０１０年３月３１日出願の米国特許第６１／４７０，２１０号

図１は、ヒトであってもよい動物対象（対象者）１２の血糖レベルを調節するための自動化制御システム１０を示す。対象者１２は、カテーテル（一つ又は複数）により結合された一つ以上の送達デバイス１４、例えば注入ポンプから、インスリンを対象者１２の皮下空間へと受容する。下記に記載するように、送達デバイス１４は、所定の環境下で血糖レベルを制御するための、例えばグルカゴン等の逆調節剤も送達することができる。インスリン及びグルカゴンの両方を送達するために、送達デバイス１４は、インスリン及びグルカゴンのそれぞれ用の二重カートリッジを有する機械的駆動による注入機構であることが好ましい。本記載では、特にグルカゴンに言及しているが、これは単に利便性のためであり、他の逆調節剤を使用してもよいことを理解するべきである。同様に、本明細書で用語「インスリン」は、天然のヒト又は動物インスリン、及び多様な形態のいずれかの合成インスリン（通常「インスリン類似体」と称される）を含む、インスリン様物質の全形態を包含するものと理解するべきである。

グルコースセンサ１６は、対象者１２に作動可能に結合されて、対象者１２のグルコースレベルを連続的にサンプリングする。感知は、多様な方法で達成することができる。コントローラ１８は、送達デバイス（一つ又は複数）１４の作動を、グルコースセンサ１６からのグルコースレベル信号１９の関数として制御し、患者／使用者により提供され得る、プログラムされた入力パラメータ（ＰＡＲＡＭＳ）２０に従う。開示した技術の一つの特徴は、対象者１２が消化した食事、又は任意の他の「フィードフォワード」情報に関する明確な情報を受容せずに実行する能力である。必要な一つの入力パラメータは、対象者１２の体重である。外部から供給される他のパラメータは、「設定値」であり、これは下記に記載するように、システム１０が維持するよう努める目標血糖レベルを確立する。

コントローラ１８は、本明細書に記載するような作動機能を提供する制御回路を有する電気デバイスである。一実施形態において、コントローラ１８は、一つ以上のコンピュータプログラムを実行するコンピュータ命令処理回路を有するコンピュータ化されたデバイスとして実現されてもよく、前記一つ以上のコンピュータプログラムのそれぞれは、対応するコンピュータ命令のセットを含む。この場合、処理回路は、概して、一つ以上のプロセッサと、該プロセッサ（一つ又は複数）に結合されたメモリ及び入力／出力回路とを含み、メモリはコンピュータプログラム命令及びデータを格納し、入力／出力回路は、グルコースセンサ１６及び送達デバイス（一つ又は複数）１４等の外部デバイスに対するインターフェース（一つ又は複数）を提供する。

図２は、コントローラ１８の構造を示す。コントローラ１８は、４つの別個のコントローラ、即ちグルカゴンコントローラ２２、基礎インスリンコントローラ２４、補正インスリンコントローラ２６及びプライミングインスリンコントローラ２８を含む。基礎インスリンコントローラ２４は、公称速度コントローラ３０及び変更コントローラ３２を含む。図示するように、グルカゴンコントローラ２２は、グルカゴン送達デバイス１４−１に提供されるグルカゴン用量制御信号３４を生成する。コントローラ２４〜２８からのそれぞれの出力３６〜４０は、組み合わされて、インスリン送達デバイス（一つ又は複数）１４−２に提供される全体的なインスリン用量制御信号４２を形成する。図示するように、出力信号３６自体は、公称速度コントローラ３０及び変更コントローラ３２のそれぞれの出力の組み合わせにより形成される。インスリン送達デバイス（一つ又は複数）１４−２は、異なるタイプ及び／又は量のインスリンを送達するように調整されたデバイスを含んでもよく、インスリン送達デバイス（一つ又は複数）１４−２の正確な形態はコントローラ２４〜２８に既知であり、かつ該コントローラの制御下にある。記載を容易にするために、一つ以上のインスリン送達デバイス１４−２の集合は、下記でインスリン送達デバイス１４−２として単数にて参照される。

図２には、グルコースレベル信号１９及びパラメータ２０、並びに１セットのコントローラ間信号４４を含む様々なコントローラの入力／出力信号も示されている。コントローラ間信号４４は、情報が発生又は生成される一コントローラから、その情報を別のコントローラへ通信することを可能にし、その情報はその別のコントローラの制御機能に使用される。詳細を、下記の制御機能の記載にて提供する。

補正コントローラ２６は、ＭＰＣ費用関数（cost function）を使用して、その内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００８／０２０８１１３Ａ１号に記載されている方法で、血糖レベルを調節する。

上記に引用したＣｌｅｍｅｎｓ ＆ Ｈｏｕｇｈ技術を参照すると、この手法は、静脈内インスリン注入の状況において実際的な有用性を有し得るが、おそらくインスリン注入が皮下に行われ、血液中へのインスリンの吸収が遅れる外来患者の状況では、インスリン投薬の無制御な増大を受けやすい。このような手法は、潜在的に、このような状況においてインスリン投薬の増大を制限するために、多くの場合、無効にされる必要がある。この方法の他の限界は、一つの時間スケール（固定数の連続した過去のグルコースレベルの獲得に関連した時間に等しい）のみを捕捉し；対象者の基礎インスリン要求における長期間の変動を計上しないことである。

皮下インスリン投与が用いられた場合は常に、インスリン投薬の急激な増大を特に受けやすい、予め規定された基礎インスリン注入速度のみに依存するのではなく、代替的方法（本明細書で方法１と称される）は、（例えば、対象者の体重に基づいて、又は対象者の以前の開ループ若しくは閉ループ制御結果に基づいて）グルコース制御システムのオンライン操作を開始する前に決定された固定公称基礎注入速度の付近で、基礎インスリン注入速度を変更する。このことは、以下のように説明することができる：自動化インスリン注入をオンラインで制御し得る任意の方法を介して（例えば、モデル予測制御手順、比例積分微分制御手順、ファジー理論、神経回路網、又はいくつかの他の制御手順を介して）、他の方法ではインスリンの制御用量又は補正用量が示されない場合に、送達される基礎注入速度のインスリンを追加することができる。基礎速度での注入は、一般に、食事又はグルコース濃度レベルの高血糖可動域を処置するためのプライミング又は制御用量と比較して、より少量であるがより頻繁な用量を使用する。固定公称基礎注入速度が最初に（即ち、閉ループ制御のオンライン操作の開始直前に）規定され、次いでそれ自体の制御アルゴリズムにより変更されてもよく、又は固定公称基礎注入速度は、日々の（又は毎週の）の同一のパターンに従う固定基礎注入速度プロファイルの形態で予め規定された後、オンラインで変更されてもよい。基礎インスリン注入速度は、モデル予測制御、比例積分微分制御、ファジー理論、神経回路網等を含むがこれらに限定されない多様な制御手順のいずれかを使用して、固定公称注入速度の付近で自動的に変更される。

Ｃｌｅｍｅｎｓ ＆ Ｈｏｕｇｈにより記載された方法の他の相違点として、本明細書に記載した基礎インスリン注入速度の変更は、公称基礎注入速度の付近での最小値及び最大値の範囲内に収まるように抑制されて、インスリン投薬の急激な増大を防止するであろう。最大値は、例えば、固定公称基礎注入速度のある定数倍であり得る。

方法１は、最大瞬間基礎注入速度の抑制を介して、インスリン投薬の急激な増大を防止することによるＣｌｅｍｅｎｓ ＆ Ｈｏｕｇｈの技術の改良を表すが、該方法は一つの時間スケール、即ちグルコース測定間のサンプリング間隔に関連した一つの時間スケールのみ捕捉する。方法１は、代替的方法（本明細書で方法２と称される）によって更に改良することができ、該方法では、公称基礎注入速度自体をある時間にわたって変動させることができ、これは次に、瞬間基礎注入速度が、より長い第２の時間スケールに引き継がれることを可能にし、対象者の基礎代謝インスリン要求の生理学的変動を捕捉することを可能にする。瞬間基礎注入速度は、グルコース測定間のサンプリング間隔に関連した非常に短い時間スケールに関して急速に変化し得る一方、瞬間基礎注入速度と比較してゆっくりとある時間にわたって変動する公称基礎注入速度の導入により、最大瞬間基礎注入速度を公称基礎注入速度のある定数倍にあるようにさらに抑制しながら、対象者の基礎代謝インスリン要求の生理学的ドリフトを捕捉できる第２の自由度が提供され、それによって基礎インスリン投薬の急激な増大が防止される。

詳細には、図３を参照すると、基礎インスリンコントローラ２４は、グルコースレベル信号１９に応答して、コントローラ２４の出力信号３６を介してインスリン用量制御信号４２を生成する。４６において、コントローラ２４は、秒〜分のオーダーで生じるグルコースレベルの短期間の（以下にて「サンプリング間隔」と称される）変動に応答して、インスリンの基礎注入速度を、公称基礎注入速度に関して変更する。４８において、コントローラ２４は、変更された基礎注入速度と、公称基礎注入速度との間の数学的関係に基づいて、基礎注入速度の変更に関連した短期間（例えば、サンプリング間隔）よりも長い期間にわたって、公称基礎注入速度を連続的に調整する。

方法２の一実施形態の一例として、インスリン（又はインスリン様薬剤）の公称基礎注入速度は、当初、ｔ＝０においてμ_０として規定され得る。次いで、下式のように、瞬間基礎注入速度、μ（ｔ）≧０の移動積分平均値のスカラー倍として、時間間隔、Δｔにわたって公称基礎注入速度、

のオンラインでの計算が開始され（そして各サンプリング間隔、δｔにて更新され）てもよい。

式中、αは、スケールパラメータである。代替的に、この手段は不連続時間にて行ってもよく、式中ｋは、現在の時間ステップのインデックスであり、δｔは、不連続時間ステップのサイズであり（即ち、１のインデックス増分）、Ｎ＝Δｔ／δｔは、時間間隔のサイズであり、下式で示される、瞬間動的公称基礎注入速度の代替的形態を提供する。

瞬間基礎注入速度、μ（ｔ）、又は不連続時間でのμ_ｋは、瞬間動的公称値、

の付近で変更することができる。詳細には、μ（ｔ）（又はμ_ｋ）は、グルコースレベルが、グルコース値の設定値又設定範囲を上回り又は下回った場合、増大又は低下され得る。

の変更は、グルコースレベルの増大又は低下の速度によっても影響を受け得る。

の変更の決定には、例えば非限定的に、モデル予測制御手順、比例積分微分制御手順、ファジー理論、神経回路網、又はいくつかの他の制御手順の使用等、より高度な制御方法も使用し得る。

図４及び５は、図３の方法の効果の図を提供する。図４は、固定した一定公称基礎注入速度５１に関して変更された基礎注入速度４９を示す。図５は、連続的に変更された公称基礎注入速度５１'に関して変更された基礎注入速度４９'を示す。

従って、方法２は、インスリン投薬の急激な増大を防止すること（最大瞬間基礎注入速度を動的公称基礎注入速度のある定数倍であるように抑制することによる）、及び適合のための多数の時間スケールを捕捉することの両方が可能な手法を提供する。詳細には、μ（ｔ）（又はμ_ｋ）は、時間スケールδｔ（これは、リアルタイムで分のオーダーにあり得、不連続時間でＯ（１）であり得る）にわたってオンラインで急速に変動することができ、それに対して、その付近でμ（ｔ）（又はμ_ｋ）が変更される

は、時間スケールΔｔ（これは、リアルタイムで時間のオーダーにあり得、不連続時間でＯ（Ｎ）であり得る）にわたってオンラインでよりゆっくりと変動する。

方法２による手法は、ある後退時間間隔、Δｔ（又はＮ）にわたる平均公称値の定数倍に等しい瞬間動的公称基礎注入速度、

を設定する。代替的実施形態（本明細書で方法３と称される）では、瞬間動的公称基礎注入速度は、間隔Δｔ（又はＮ）にわたって、変更された瞬間基礎注入速度、μ（ｔ）（又はμ_ｋ）の全部と、それらの対応する移動平均動的公称基礎注入速度、

との間の一定の比を強制するようにオンラインで適合させ得る。換言すれば、βの一定の比を強制するには、

又は不連続時間では

である。

方法２に関して上述したものと同一の方法にて、方法３では、瞬間基礎注入速度、μ（ｔ）（又はμ_ｋ）を、瞬間動的公称値、

の付近で変更することができる。

いずれの手段でも、即ち、方法２（等式（１）及び（２））又は方法３（等式（３）及び（４））のいずれに従っても、決定された動的公称基礎注入速度は、

との間に制限され得、即ち、等式（１）及び（３）で

、又は等式（２）及び（４）で

に制限され得る。上述した方法２又は方法３の手段はまた、ｔ＝０（又はｋ＝０）から間隔サイズ、Δｔ（又はＮ）がオンラインで到達される迄、徐々にオンラインでの発効を（例えば、線状に）開始し得る。

方法２又は３は、一日内の異なる期間、又は異なる日、又は両方のために規定され得る１セットの異なる公称基礎−速度レベルを含む公称基礎−速度プロファイルをオンラインで適合させるように等しく適用され得る。（一日又は半日）プロファイル内の個々の公称基礎速度レベルは、異なる持続時間のものであり得、それらの持続時間又はそれらの開始及び終了時間も、日によって変動し得る。個々の公称基礎速度レベルは、全個人について全体的に規定されてもよく、又は異なる個人について異なるように規定されてもよく、また、以前の制御結果（例えば、個々の対象者のそれぞれに関する開ループ又は閉ループ状況）に基づいてもよい。

この実施形態の一例は、上記の方法を使用して、区分的関数として表すことができる最初に規定されたμ_０：＝μ_０（ｔ）（又は不連続時間でのμ_０ｋ）を適合させることである。そのようなものとして、リアルタイムでの等式（１）又は（３）（又は不連続時間での等式（２）及び（４））は、区分的関数内での個々の公称基礎速度レベルのそれぞれに適用され得る。連続する公称基礎速度レベル間の時間接合点において、経過期間の公称基礎速度レベルから、進入した期間の公称基礎速度レベルへの不連続ジャンプとして、遷移が生じ得る。代替的に、遷移は、固定又は変動であり得る所定の期間にわたって徐々に（例えば、線状に）生じ得る。また、個々の公称基礎速度レベルの以前の適合履歴が、次に同一の又は重なり合う期間又は時間接合点（例えば、翌日又は数日後）に遭遇すると引き継がれ得る。次いで、オンライン瞬間基礎注入速度は、オンラインでの現在の期間に係わる現在の公称基礎速度レベルに基づいて、又はオンラインでの公称基礎速度レベル間の遷移中の隣接した公称基礎速度レベルに基づいて、変更され得る。

上述した方法の全部は、入院患者（例えば、重症管理室又は一般病棟）又は外来患者の状況にて使用することができ、また自律的又は半自律的閉ループ血糖制御システムの状況にて使用することができる。本方法は、基礎注入速度のみが自動的に制御され、他の全部の用量は、手動で投与される開ループシステムに使用することもできる。いずれの場合でも、瞬間基礎注入速度、μ（ｔ）（又はμ_ｋ）の変更、及びそれら変更の移動平均動的公称基礎注入速度、

の付近での長時間の適合は、連続的グルコースモニター又は他のグルコース測定デバイスからの頻繁な（一般に、５〜１５分毎）グルコース測定値に応答することが可能なセンサ補強型注入システムに関与するであろう。他の有用性は、センサ補強型注入システム内でこれらの方法のいずれかによりオンラインで得られた基礎注入速度を使用して、例えばグルコースセンサ信号の一時的中断又は脱落中等、システムが（一時的又は永久に）グルコースセンサにより駆動されていない場合、対象者に規定し得る開ループ基礎速度プロファイル状況を通知することを含み、又は開ループインスリン注入療法のために使用することを含む。

別の態様では、（皮下、筋肉内、腹腔内、又は静脈内のいずれかに）注入されたインスリン又はインスリン様薬剤の用量を自動的に適合させるための方法を示し、ここで用量は、食物（炭水化物）消費を部分的に又は完全に補償することが意図される。用量は、食物摂取の前、間若しくは後に投与されてもよく、又はこれらの間に分割されてもよい。オンライン適合方法は、これらの食事時間インスリン用量を個々に自動的に調整し得、またある時間にわたって自動的にそれらを調整して、例えば発達上の変化に起因して（例えば、思春期又は閉経期中に生じるホルモンの変化に起因して）週、月又は年の期間にわたって生じ得る、又は（例えば、日周ホルモン変動、併発疾患、身体活動又は情緒状態に起因して）時間、日又は週の期間にわたって生じ得る、個々のインスリン要求の長時間変化に応答することができる。

糖尿病における血糖調節のための標準治療インスリン療法は、一般に、毎日の複数回の皮下注射、又はインスリンポンプを用いた皮下注入のいずれかを含む。一般に、「基礎及びボーラス」インスリンの組み合わせは、対象者の基礎代謝インスリン要求を満たし、また、高血糖を調節するように投与され；追加の「食事ボーラス」用量（本明細書で「プライミング用量」とも称される）は、食物摂取用のインスリンを提供するよう追加される。食事の補償が意図されるインスリン用量は、通常、食物の量及び内容物（炭水化物及びその他）と共に、例えば１日内の時間、身体活動、健康状態、情緒状態等の他の因子の中でも、個人の所謂「インスリン−対−炭水化物比」の推定に基づいて個々に推定される。従って、正確な食事−ボーラスインスリン量は、個人間で、また個人内で有意に変動し得る。また、食事−ボーラスインスリン量は、多くの場合、個人が該個人の血糖をどのくらい良好に制御できるかの主な決定物である。本発明者らは、以前の食事時間用量に対する個人の応答に基づいて、インスリンの食事時間用量（食物摂取を部分的に又は完全に補償することが意図される）を自動的かつ連続的に調整する方法を提供する。

詳細には、図６を参照すると、５０において、プライミングインスリンコントローラ２８は、インスリンのプライミング用量をそれぞれの時間にて連続的に投与し、各プライミング用量は、それぞれの量であり、かつ規定された作用間隔を有する。５２において、コントローラ２８は、規定された作用間隔中に投与されたインスリンの総量に関する情報を（例えば、他のコントローラ２４〜２６から信号４４を介して）受信し、各総量は、グルコースレベル信号に応答して投与された総用量の総計を含む。５４において、コントローラ２８は、数学的関係に応答して、プライミング用量の量と、規定された作用間隔中に投与されたインスリンの総量との間で、それぞれが多数の規定された作用間隔にまたがるそれぞれの期間にわたるプライミング用量の量を自動的に適合させる。

図６の方法の一実施形態の一例として、任意の所定の日ｔ（又は不連続時間でのｋ）の食事ｍに対応する（又時間間隔ｍに対応する）有効な瞬間動的食事時間ボーラス（多数の用量に分割され得る）Ｂ^ｍ（ｔ）（又は不連続時間でのＢ_ｋ ^ｍ）は、オンラインで適合させて、平均で、Δｔ（又は不連続時間でのＮ）日（例えば、１週間又は１ヶ月の間）の時間ホライズン（time horizon）にわたって、Ｂ^ｍ（ｔ）（又はＢ_ｋ ^ｍ）の規模の間の所定の目標比、β^ｍを、及びその食事前後のそれらの対応する全体的なインスリン量、Ｐ^ｍ（ｔ）（又はＰ_ｋ ^ｍ）を強制し得、ここでＰ^ｍ（ｔ）＝Ｂ^ｍ（ｔ）＋Ｃ^ｍ（ｔ）（又はＰ_ｋ ^ｍ＝Ｂ_ｋ ^ｍ＋Ｃ_ｋ ^ｍであり、ここでＣ^ｍ（ｔ）（又はＣ_ｋ ^ｍ）は、所定の食事及び食後時間間隔であるδｔ時間（例えば、５時間）にわたって算出された、その食事（又は時間間隔に対応する）ｍのために制御システムにより付与された全部の食事及び食後インスリン（Ｂ^ｍ（ｔ）（又はＢ_ｋ ^ｍ）以外）を含む。換言すれば、日ｔ＋１の食事（又は時間間隔）ｍの付近で、Ｂ^ｍ（ｔ）間のβ^ｍ（例えば、５０〜７５％）及び全体的な投薬Ｐ^ｍ（ｔ）を強制する（平均で）ためには、

又は不連続時間での

である。

目標比、β^ｍは、ある時間にわたって変動してもよく、即ちβ^ｍ：＝β^ｍ（ｔ）（又はβ_ｋ ^ｍ）である。更に、異なる時間間隔δｔを、その日の異なる食事ｍ（又は異なる時間間隔ｍ）に関するＣ^ｍ（τ）（又はＣ_ｊ ^ｍ）の算出に使用することができる。更に、この手段は、ｔ＝１（又はｋ＝１）の最初の日から、間隔サイズΔｔ（又はＮ）がオンラインで到達される迄、徐々にオンラインでの発効を（例えば、線状に又は段階的に）開始し得る。代替的に、方法は、ｎがＮに到達する迄、意図される完全間隔サイズＮの代わりにｎ＝１，２，３，．．．を一時的に使用する間に、最初から完全に発効されてもよく、その後、この手段は、その完全「後退ホライズン（receding horizon）」Ｎにわたって「移動平均」の安定形態を採用する。最終的に、間隔長さΔｔ（又はＮ）も、ｍ及び／又は時間ｔ（又はｋ）によって可変となり得る。

上述した方法は、入院患者（例えば、重症管理室又は一般病棟）又は外来患者の状況にて使用することができ、また自律的又は半自律的閉ループ血糖制御システムの状況にて使用することができる。自律的又は半自律的制御中におけるこの方法の使用によるフィードバックも、オンライングルコースセンサにより補強され得又はされ得ない開ループシステムに通知するのに使用することができる。

別の態様では、体外から（皮下、筋肉内、腹腔内、又は静脈内のいずれかに）注入されたインスリンの推定蓄積に関する情報、及び／又はインスリンがグルコースレベル（血糖濃度又は間質液グルコース濃度のいずれか）に対して有し得る効果に部分的に依存した、（皮下、筋肉内、腹腔内、又は静脈内のいずれかに）注入されるグルカゴンの用量を自動的に変更するための方法を示す。自動化グルカゴン注入をオンラインで制御し得る任意の方法（例えば、モデル予測制御手順、比例微分制御手順、又はいくつかの他の制御手順）を介して数学的定式化を誘導することができ、該数学的定式化によって、グルカゴンの制御用量が、ある方法で体外から注入されたインスリンの推定蓄積に依存する。詳細には、使用される特定の数学的定式化は、注入されたインスリンの蓄積が比較的低いときと比較して、注入されたインスリンの蓄積が比較的高いときに、グルカゴン注入速度（又は送達量）をより高くするであろう。

特に、図７を参照すると、５６において、グルカゴンコントローラ２４は、（１）グルコースレベル信号に基づいた生の用量制御値を生成する計算を行うことにより、逆調節剤用量制御信号３４を生成し、５８において、（２）体外から注入されたインスリンの効果の推定値に基づいた生の用量制御値の変更物としての逆調節剤用量制御信号を生成する。

図７の方法の一実施形態の一例として、グルカゴンは比例微分（ＰＤ）制御手順を用いて制御することができ、ここでこのように決定された制御用量は、体外から注入されたインスリンの推定蓄積に比例する（「線形に」又は「非線形に」）倍率を使用してスケーリングされるであろう。グルコース濃度が、十分に急速な降下により、ある設定値を下回った場合は常に、又はグルコース濃度がある閾値、βを下回った場合は常に、グルカゴン用量、Ｇ_ｄｏｓｅ（ｔ）が以下のように誘導され得る：

式中、Ｇ_ｍａｘは、許容できる最大グルカゴン用量（無限であり得る）であり、ｔは、不連続時間にあり、ｋ_ｐは、比例ゲインであり、ｋ_ｄは、微分ゲインであり、Ｔ_ｓは、サンプリング周期であり、ｉ_ｅ（ｔ）は、体外から注入されたインスリンの推定蓄積であり、ｆ（ｉ_ｅ（ｔ））は、Ｇ_ｄｏｓｅ（ｔ）の単位を有する、ｉ_ｅ（ｔ）のある特定の関数である。一例ｆ（ｉ_ｅ（ｔ））はＳ字状関数であり得、該関数は、ｉ_ｅ（ｔ）が、ある因数×血漿インスリンレベルのある推定された公称又はベースライン値を下回る場合は常に、１（unity）に近く、次いでｉ_ｅ（ｔ）がこの公称値を超えたときに有意に増大を開始する。代替的に、別の実施形態では、Ｇ_ｄｏｓｅ（ｔ）のｉ_ｅ（ｔ）に対する依存は、追加の利得パラメータ、ｋ_ｉの導入によって追加的に現れ得、従って、

である。

式中、ｋ_ｉは、ｉ_ｅ（ｔ）が、ある因数×血漿インスリンレベルのある推定された公称又はベースライン値を下回る場合は常に、消滅し得る。

上記の例に関する変形物は、付加項、Ｇ_{ｐｅｎｄｉｎｇ}（ｔ）を含んでもよく、これはＧ_ｄｏｓｅ（ｔ）から引かれ、また、最近の用量からの保留（pending）皮下グルカゴンの推定を表す。これは、例えば、以下のような関数を用いて算出することができる。

式中、Ｇ_１／２は、グルカゴンの皮下用量の平均半減期の推定である。推定Ｇ_{ｐｅｎｄｉｎｇ}（ｔ）は、グルカゴンの不必要な皮下蓄積を制限することに留意されたい。それ故、Ｇ_{ｐｅｎｄｉｎｇ}（ｔ）を等式（７）及び（８）に含めることによって、以下により提供される代替的形態が提供され得る。

代替的に、Ｇ_{ｐｅｎｄｉｎｇ}（ｔ）は、追加の利得パラメータ、ｋ_ｇの導入によって追加的に現れ得、従って等式（１０）及び（１１）のＧ_{ｐｅｎｄｉｎｇ}（ｔ）は、ｋ_ｇｇ_ｅ（ｔ）により代替されてもよく、式中、ｇ_ｅ（ｔ）は、体外から注入されたグルカゴンの推定蓄積である。

更なる別の実施形態では、グルカゴンの制御用量、Ｇ_ｄｏｓｅ（ｔ）は、モデル予測制御（ＭＰＣ）手順を使用してもよく、ここで体外から注入されたインスリンの推定蓄積、ｉ_ｅ（ｔ）に起因するグルカゴン用量の変更は、外部スケーリング関数（outer scaling function）（式（７）の関数ｆ（ｉ_ｅ（ｔ））と同様）を使用して達成されてもよい。例えば、グルカゴンの制御用量は、

として算出されてもよく、式中、ｕ_ｔは、ＭＰＣグルカゴン用量信号であり、ｇ（ｉ_ｅ（ｔ））は、ｉ_ｅ（ｔ）がある因数×血漿インスリンレベルのある推定された公称又はベースライン値を下回る場合は常に１に近い、ある関数であり、ｉ_ｅ（ｔ）がこの公称値を超える場合、有意により高い点で、ｆ（ｉ_ｅ（ｔ））と同様又は同一である外部スケーリングである。ｕ_ｔ算出のための一例は、以下のようなＭＰＣ費用関数を使用する。

式中、ｕ_ｔは、ＭＰＣグルカゴン用量信号、ｙ_ｔはグルコース濃度信号、ｒ_ｔは参照設定値信号、Ｎ_ｄ及びＮ_ｍは、それぞれ最小及び最大（出力）予測費用ホライズン限界（prediction costing horizon limits）、Ｎ_ｕは制御ホライズン境界（control horizon bound）、ｍは、予測エラーの加重、λ_ｎは、制御信号の加重を表す。グルコース濃度、ｙ_ｔ、及びグルカゴン用量信号、ｕ_ｔは、対象者モデルによっても関連付けられ得る。ＭＰＣグルカゴン用量信号ｕ_ｔに関する等式（１３）を解いた後、ｇ（ｉ_ｅ（ｔ））を用いた外部スケーリングが、等式（１２）について適用されて、グルカゴンの制御用量Ｇ_ｄｏｓｅ（ｔ）が算出され得る。代替的に、グルカゴンの制御用量、Ｇ_ｄｏｓｅ（ｔ）は、ＭＰＣグルカゴン用量信号、ｕ_ｔと、利得パラメータ、ｋ_ｉの導入によりｉ_ｅ（ｔ）の効果を追加的に組み込むことに基づいてもよく、従って、

である。

式中、ｋ_ｉは、ｉ_ｅ（ｔ）が、ある因数×血漿インスリンレベルのある推定された公称又はベースライン値を下回る場合は常に、消滅し得る。

更に、グルカゴンの制御用量、Ｇ_ｄｏｓｅ（ｔ）は、過去のグルカゴン用量からのグルカゴンの蓄積も考慮に入れ得る。これは、等式（９）に記載されたものと同様の量Ｇ_{ｐｅｎｄｉｎｇ}（ｔ）を算出し、以下のようにグルカゴンの制御用量を算出することによって処理することができる。

又は

代替的に、Ｇ_{ｐｅｎｄｉｎｇ}（ｔ）は、追加の利得パラメータ、ｋ_ｇの導入によって追加的に現れ得、従って等式（１５）及び（１６）のＧ_{ｐｅｎｄｉｎｇ}（ｔ）は、ｋ_ｇｇ_ｅ（ｔ）により代替されてもよく、式中、ｇ_ｅ（ｔ）は、体外から注入されたグルカゴンの推定蓄積である。

過去の用量からのグルカゴンの蓄積を計上する別の選択肢は、等式（１３）のＭＰＣ費用関数を、外因性グルカゴンの蓄積を推定する数学的定式化を用いて、米国特許出願公開第２００８／０２０８１１３Ａ１号に記載されているものと同様の方法で、補強することによる。そのような補強は、投与部位（一つ又は複数）中及び血漿中のグルカゴンの蓄積の両方を考慮に入れてもよく、投与方法又は投与経路に関係する投与されたグルカゴン、及び、グルカゴン又はグルカゴン類似体自体のタイプを含む、グルカゴン溶液中に存在する特定の構成成分の薬物動態に基づくものであり得る。そのような補強が実行されて、ＭＰＣグルカゴン用量信号、ｕ_ｔは、補強されたＭＰＣグルカゴン用量信号、μ_ｔ’となる。補強されたＭＰＣグルカゴン用量信号、μ_ｔ’は、等式（１２）及び（１４）の両方においてＭＰＣグルカゴン用量信号、μ_ｔを代替して、グルカゴンの制御用量、Ｇ_ｄｏｓｅ（ｔ）を提供し得る。

他の制御信号は、等式（１２）、（１４）、（１５）、又は（１６）においてＭＰＣグルカゴン用量信号、ｕ_ｔ、を代替し得、神経回路網、又はファジー理論、又は標準最適化アルゴリズム等の他のアルゴリズムに基づくものであり得る。

上記の全定式化において、関数ｉ_ｅ（ｔ）は、体外から注入されたインスリンを推定できる任意の方法により算出され得る。

本発明は、図１に示したような全体的なシステムとして、全体的な方法として、図２に示したようなコントローラとして、及び図３〜５に示したようなコントローラにより実行される方法として、具体化され得ることを認識するであろう。コントローラにより実行される方法に関連して、本方法は、メモリ、処理又は実行ユニット、及び入力／出力回路を含む一般的なコントローラハードウェアにより実行されるコンピュータプログラム命令によって実行されてもよい。命令は、半導体メモリ、磁気メモリ（例えば、磁気ディスク）、光学メモリ（例えば、ＣＤ、ＤＶＤ等の光学ディスク）等のコンピュータ読み取り可能な媒体からコントローラに提供されてもよい。

本発明の様々な実施形態を特に示し、記載してきたが、当業者は、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲から逸脱することなく、本発明の形態及び詳細に様々な変更を為し得ることを理解するであろう。

Claims (60)

1. センサ駆動型グルコース制御システムであって、
   対象者のグルコースレベルを連続的に測定し、対応するグルコースレベル信号を生成するよう作動するグルコースセンサと、
   インスリン用量制御信号に応答して、前記対象者にインスリンを注入するよう作動するインスリン送達デバイスと、
   （１）秒から分のオーダーで生じるグルコースレベルの短期間変動に応答して、インスリンの基礎注入速度を公称基礎注入速度に関して変更し、
   （２）前記変更された基礎注入速度と、前記公称基礎注入速度との間の数学的関係に基づいて、前記基礎注入速度の変更に関連した短い期間よりも長い期間にわたって、前記公称基礎注入速度を連続的に調整する：ことによって、
   前記グルコースレベル信号に応答して、前記インスリン用量制御信号を生成するよう作動するコントローラと、を備える、センサ駆動型グルコース制御システム。
2. 前記より長い期間が、現在時間から所定の時間量さかのぼる receding-horizon time window により規定される、請求項１に記載のセンサ駆動型グルコース制御システム。
3. 自律的又は半自律的制御システムであり、前記コントローラが、インスリンの補正用量を投与するように、前記グルコースレベル信号に応答して前記インスリン用量制御信号を生成して、前記グルコースレベル信号の調節をする補正インスリンコントローラを含む、請求項１に記載のセンサ駆動型グルコース制御システム。
4. 前記インスリンの基礎注入速度の変更は、最小限界値と最大限界値との間の範囲に制限され、この最小限界値及び最大限界値は、計算された生の変更値が前記範囲外となった際に前記基礎注入速度の実際の変更を決定するものである、請求項１に記載のセンサ駆動型グルコース制御システム。
5. 前記最大限界値が、前記公称基礎注入速度に対する所定の数学的関係を有する、請求項４に記載のセンサ駆動型グルコース制御システム。
6. 前記公称基礎注入速度を連続的に調整することが、前記変更された基礎注入速度の移動積分又は合計平均を、前記より長い期間にわたって算出することを含む、請求項１に記載のセンサ駆動型グルコース制御システム。
7. 前記公称基礎注入速度を連続的に調整することが、前記公称基礎注入速度に対する前記変更された基礎注入速度の比を、前記より長い期間にわたって算出することを含む、請求項１に記載のセンサ駆動型グルコース制御システム。
8. 前記公称基礎注入速度を連続的に調整することが、前記公称基礎注入速度に対する前記変更された基礎注入速度の比を、各速度の対応する瞬間値の比の移動積分又は合計平均として、前記より長い期間にわたって算出することを含む、請求項７に記載のセンサ駆動型グルコース制御システム。
9. 前記公称基礎注入速度を連続的に調整することが、前記公称基礎注入速度に対する前記変更された基礎注入速度の比を、各速度の対応する瞬間値の重量比の移動積分又は合計平均として、前記より長い期間にわたって算出することを含む、請求項７に記載のセンサ駆動型グルコース制御システム。
10. 前記コントローラが更に、
    （３）インスリンのプライミング用量をそれぞれの時間にて連続的に投与し、各プライミング用量は、それぞれの量であり、かつ規定された作用間隔を有し、
    （４）前記規定された作用間隔中に投与されたインスリンの総量に関する情報を受容し、各総量は、前記グルコースレベル信号に応答して投与された総用量の総計を含み、
    （５）それぞれが多数の規定された作用間隔に及ぶそれぞれの期間にわたって、前記プライミング用量の量と前記規定された作用間隔中に投与されたインスリンの総量との間で、プライミング用量の量を数学的関係に応答して自動的に適合させる：ことによって、
    前記グルコースレベル信号に応答して、インスリン用量制御信号を生成するよう作動する、請求項１に記載のセンサ駆動型グルコース制御システム。
11. 逆調節剤用量制御信号に応答して、前記対象者に逆調節剤を注入するよう作動する逆調節剤送達デバイスを更に備え、前記コントローラが、（３）前記グルコースレベル信号に基づいた生の用量制御値、及び（４）前記インスリン送達デバイスにより前記対象者に注入されたインスリンの効果の推定値に基づいた前記生の用量制御値の変更物としての前記逆調節剤用量制御信号、を生成する計算を行うことにより、前記逆調節剤用量制御信号を生成するよう作動する、請求項１に記載のセンサ駆動型グルコース制御システム。
12. センサ駆動型グルコース制御システムであって、
    インスリン用量制御信号に応答して、対象者にインスリンを注入するよう作動するインスリン送達デバイスと、
    （１）インスリンのプライミング用量をそれぞれの時間にて連続的に投与し、各プライミング用量は、それぞれの量であり、かつ規定された作用間隔を有し、
    （２）前記規定された作用間隔中に投与されたインスリンの総量に関する情報を受容し、各総量は、グルコースレベル信号に応答して投与された総用量の総計を含み、
    （３）それぞれが多数の規定された作用間隔に及ぶそれぞれの期間にわたって、前記プライミング用量の量と前記規定された作用間隔中に投与されたインスリンの総量との間で、プライミング用量の量を数学的関係に応答して自動的に適合させる：ことによって、
    前記インスリン用量制御信号を生成するよう作動するコントローラと、を備える、センサ駆動型グルコース制御システム。
13. 前記数学的関係が、各規定された作用間隔中に投与されたインスリンの総量に対する各プライミング用量の量の目標比を含む、請求項１２に記載のセンサ駆動型グルコース制御システム。
14. 一日内のそれぞれの期間にわたって、又は異なる規定された作用間隔にわたって、又は両方にわたって、前記目標比が異なる値を有する、請求項１３に記載のセンサ駆動型グルコース制御システム。
15. 前記期間が、食物摂取のタイミングに関連した規則性を有する、請求項１４に記載のセンサ駆動型グルコース制御システム。
16. 各期間が、現在時間から所定の時間量さかのぼる receding-horizon time window により規定される、請求項１２に記載のセンサ駆動型グルコース制御システム。
17. 自律的又は半自律的制御システムであり、前記コントローラが、インスリンの補正用量を投与するように、前記グルコースレベル信号に応答して前記インスリン用量制御信号を生成して、前記グルコースレベル信号の調節をする補正インスリンコントローラを含む、請求項１２に記載のセンサ駆動型グルコース制御システム。
18. 逆調節剤用量制御信号に応答して、前記対象者に逆調節剤を注入するよう作動する逆調節剤送達デバイスを更に備え、前記コントローラが、（１）前記グルコースレベル信号に基づいた生の用量制御値、及び（２）前記インスリン送達デバイスにより前記対象者に注入されたインスリンの効果の推定値に基づいた前記生の用量制御値の変更物としての前記逆調節剤用量制御信号、を生成する計算を行うことにより、前記逆調節剤用量制御信号を生成するよう作動する、請求項１２記載のセンサ駆動型グルコース制御システム。
19. 体外から注入されたインスリンを受容している対象者の血糖レベルを制御するためのシステムであって、
    対象者のグルコースレベルを連続的に感知し、対応するグルコースレベル信号を生成するよう作動するグルコースセンサと、
    逆調節剤用量制御信号に応答して、逆調節剤を前記対象者に注入するよう作動する送達デバイスと、
    （１）前記グルコースレベル信号に基づいた生の用量制御値、及び（２）前記体外から注入されたインスリンの効果の推定値に基づいた前記生の用量制御値の変更物としての前記逆調節剤用量制御信号、を生成する計算を行うことにより、前記逆調節剤用量制御信号を生成するよう作動するコントローラと、を備える、システム。
20. 前記体外から注入されたインスリンの効果の推定値が、未来の効果を有するであろう前記対象者におけるインスリンの量の推定値を含む、請求項１９に記載のシステム。
21. 前記対象者におけるインスリンの量の推定値が、前記対象者における有限利用率による、蓄積された量の推定値を含む、請求項２０に記載のシステム。
22. 前記計算を行うことが、比例微分又は比例積分微分制御手順を行って、生の用量制御信号を生成することを含む、請求項１９に記載のシステム。
23. 前記計算を行って前記生の用量制御値の変更物を生成することが、前記体外から注入されたインスリンの推定蓄積の関数を使用して、前記生の用量制御値をスケーリングすることを含む、請求項１９に記載のシステム。
24. 前記計算を行って前記生の用量制御値の変更物を生成することが、前記体外から注入されたインスリンの推定蓄積に基づいた数式に前記生の用量制御値を加えることを含む、請求項１９に記載のシステム。
25. 前記生の用量制御値の変更を行うことが、前記対象者における有限利用率に基づいた前記逆調節剤の、すでに送達された用量の効果の推定値に更に基づく、請求項１９に記載のシステム。
26. 前記逆調節剤がグルカゴンを含む、請求項１９に記載のシステム。
27. 前記逆調節剤が静脈内に投与される右旋糖を含む、請求項１９に記載のシステム。
28. 前記体外から注入されたインスリンに関する自律的、半自律的、又は非自律的制御を含み、前記非自律的制御が、ユーザーによる制御であり、センサ駆動型ではない、請求項１９に記載のシステム。
29. センサ駆動型グルコース制御システムであって、
    対象者のグルコースレベルを連続的に測定し、対応するグルコースレベル信号を生成するよう作動するグルコースセンサと、
    インスリン用量制御信号に応答して、前記対象者にインスリンを注入するよう作動するインスリン送達デバイスと、
    逆調節剤用量制御信号に応答して、逆調節剤を前記対象者に注入するよう作動する逆調節剤送達デバイスと、
    （１）秒から分のオーダーで生じるグルコースレベルの短期間変動に応答して、インスリンの基礎注入速度を公称基礎注入速度に関して変更し、
    （２）前記変更された基礎注入速度と、前記公称基礎注入速度との間の数学的関係に基づいて、前記基礎注入速度の変更に関連した短い期間よりも長い期間にわたって、前記公称基礎注入速度を連続的に調整し、
    （３）インスリンのプライミング用量をそれぞれの時間にて連続的に投与し、各プライミング用量は、それぞれの量であり、かつ規定された作用間隔を有し、
    （４）前記規定された作用間隔中に投与されたインスリンの総量に関する情報を維持し、各総量は、前記グルコースレベル信号に応答して投与された総用量の総計を含み、
    （５）それぞれが多数の規定された作用間隔に及ぶそれぞれの期間にわたって、前記プライミング用量の量と前記規定された作用間隔中に投与されたインスリンの総量との間で、プライミング用量の量を数学的関係に応答して自動的に適合させ、
    （６）（ａ）前記グルコースレベル信号に基づいた生の用量制御値、及び（ｂ）前記インスリン送達デバイスにより前記対象者に注入されたインスリンの効果の推定値に基づいた前記生の用量制御値の変更物としての前記逆調節剤用量制御信号、を生成する計算を行うことにより、前記逆調節剤用量制御信号を生成する：ことによって、
    前記グルコースレベル信号に応答して、インスリン用量制御信号及び逆調節剤用量制御信号を生成するよう作動するコントローラと、を備える、センサ駆動型グルコース制御システム。
30. 自律的又は半自律的制御システムであり、前記コントローラが、インスリンの補正用量を投与するように、前記グルコースレベル信号に応答して前記インスリン用量制御信号を生成して、前記グルコースレベル信号の調節をする補正インスリンコントローラを含む、請求項２９に記載のセンサ駆動型グルコース制御システム。
31. グルコースセンサ及びインスリン送達デバイスを備えるセンサ駆動型グルコース制御システムの作動方法であって、前記グルコースセンサが、対象者のグルコースレベルを連続的に測定し、対応するグルコースレベル信号を生成するよう作動し、前記インスリン送達デバイスが、インスリン用量制御信号に応答して、前記対象者にインスリンを注入するよう作動し、前記方法が：
    前記グルコースレベル信号により示される秒から分のオーダーで生じるグルコースレベルの短期間変動に応答して、インスリンの基礎注入速度を公称基礎注入速度に関して変更し、
    前記変更された基礎注入速度と、前記公称基礎注入速度との間の数学的関係に基づいて、前記基礎注入速度の変更に関連した短い期間よりも長い期間にわたって、前記公称基礎注入速度を連続的に調整し、
    前記変更された基礎注入速度に従って前記インスリン用量制御信号を生成する、ことを含む、方法。
32. 前記より長い期間が、現在時間から所定の時間量さかのぼる receding-horizon time window により規定される、請求項３１に記載の方法。
33. 前記システムが自律的又は半自律的制御システムであり、コントローラが、インスリンの補正用量を投与するように、前記グルコースレベル信号に応答して前記インスリン用量制御信号を生成して、前記グルコースレベル信号を調節する補正インスリンコントローラを含む、請求項３１に記載の方法。
34. 前記インスリンの基礎注入速度の変更は、最小限界値と最大限界値との間の範囲に制限され、この最小限界値及び最大限界値は、計算された生の変更値が前記範囲外となった際に前記基礎注入速度の実際の変更を決定するものである、請求項３１に記載の方法。
35. 前記最大限界値が、前記公称基礎注入速度に対する所定の数学的関係を有する、請求項３４に記載の方法。
36. 前記公称基礎注入速度を連続的に調整することが、前記変更された基礎注入速度の移動積分又は合計平均を、前記より長い期間にわたって算出することを含む、請求項３１に記載の方法。
37. 前記公称基礎注入速度を連続的に調整することが、前記公称基礎注入速度に対する前記変更された基礎注入速度の比を、前記より長い期間にわたって算出することを含む、請求項３１に記載の方法。
38. 前記公称基礎注入速度を連続的に調整することが、前記公称基礎注入速度に対する前記変更された基礎注入速度の比を、各速度の対応する瞬間値の比の移動積分又は合計平均として、前記より長い期間にわたって算出することを含む、請求項３７に記載の方法。
39. 前記公称基礎注入速度を連続的に調整することが、前記公称基礎注入速度に対する前記変更された基礎注入速度の比を、各速度の対応する瞬間値の重量比の移動積分又は合計平均として、前記より長い期間にわたって算出することを含む、請求項３７に記載の方法。
40. 更に、
    インスリンのプライミング用量をそれぞれの時間にて連続的に投与し、各プライミング用量は、それぞれの量であり、かつ規定された作用間隔を有し、
    前記規定された作用間隔中に投与されたインスリンの総量に関する情報を受容し、各総量は、前記グルコースレベル信号に応答して投与された総用量の総計を含み、
    それぞれが多数の規定された作用間隔に及ぶそれぞれの期間にわたって、前記プライミング用量の量と前記規定された作用間隔中に投与されたインスリンの総量との間で、プライミング用量の量を数学的関係に応答して自動的に適合させる、ことを含む、請求項３１に記載の方法。
41. 前記システムが、逆調節剤用量制御信号に応答して、前記対象者に逆調節剤を注入するよう作動する逆調節剤送達デバイスを更に備え、（ａ）前記グルコースレベル信号に基づいた生の用量制御値、及び（ｂ）前記インスリン送達デバイスにより前記対象者に注入されたインスリンの効果の推定値に基づいた前記生の用量制御値の変更物としての前記逆調節剤用量制御信号、を生成する計算を行うことにより、前記逆調節剤用量制御信号を生成することを更に含む、請求項３１に記載の方法。
42. インスリン用量制御信号に応答して、対象者にインスリンを注入するよう作動するインスリン送達デバイスを備えるセンサ駆動型グルコース制御システム用のコントローラの作動方法であって、
    前記インスリン用量制御信号を生成して、インスリンのプライミング用量をそれぞれの時間にて連続的に投与し、各プライミング用量は、それぞれの量であり、かつ規定された作用間隔を有し、
    前記規定された作用間隔中に投与されたインスリンの総量に関する情報を受容し、各総量は、グルコースレベル信号に応答して投与された総用量の総計を含み、
    それぞれが多数の規定された作用間隔に及ぶそれぞれの期間にわたって、前記プライミング用量の量と前記規定された作用間隔中に投与されたインスリンの総量との間で、プライミング用量の量を数学的関係に応答して自動的に適合させる、ことを含む、方法。
43. 前記数学的関係が、各規定された作用間隔中に投与されたインスリンの総量に対する各プライミング用量の量の目標比を含む、請求項４２に記載の方法。
44. 前記目標比が、一日内のそれぞれの期間にわたって、又は異なる規定された作用間隔にわたって、又は両方にわたって異なる値を有する、請求項４３に記載の方法。
45. 前記期間が、食物摂取のタイミングに関連した規則性を有する、請求項４４に記載の方法。
46. 各期間が、現在時間から所定の時間量さかのぼる receding-horizon time window により規定される、請求項４２に記載の方法。
47. 前記システムが自律的又は半自律的制御システムであり、前記コントローラが、インスリンの補正用量を投与するように、前記グルコースレベル信号に応答して前記インスリン用量制御信号を生成して、前記グルコースレベル信号の調節をする補正インスリンコントローラを含む、請求項４２に記載の方法。
48. 前記システムが、逆調節剤用量制御信号に応答して、前記対象者に逆調節剤を注入するよう作動する逆調節剤送達デバイスを更に備え、（１）前記グルコースレベル信号に基づいた生の用量制御値、及び（２）前記インスリン送達デバイスにより前記対象者に注入されたインスリンの効果の推定値に基づいた前記生の用量制御値の変更物としての前記逆調節剤用量制御信号、を生成する計算を行うことにより、前記逆調節剤用量制御信号を生成することを更に含む、請求項４２に記載の方法。
49. 体外から注入されたインスリンを受容している対象者の血糖レベルを制御するためのシステム用のコントローラの作動方法であって、前記システムがグルコースセンサ及び送達デバイスを備え、前記グルコースセンサが、前記対象者のグルコースレベルを連続的に感知し、対応するグルコースレベル信号を生成するよう作動し、前記送達デバイスが、逆調節剤用量制御信号に応答して前記対象者に逆調節剤を注入するよう作動し、前記方法が、
    （１）前記グルコースレベル信号に基づいた生の用量制御値、及び（２）前記体外から注入されたインスリンの効果の推定値に基づいた前記生の用量制御値の変更物としての逆調節剤用量制御値、を生成する計算を行い、
    前記逆調節剤用量制御値に従って、前記逆調節剤用量制御信号を生成する、ことを含む、方法。
50. 前記体外から注入されたインスリンの効果の推定値が、未来の効果を有するであろう前記対象者におけるインスリンの量の推定値を含む、請求項４９に記載の方法。
51. 前記対象者におけるインスリン量の推定値が、前記対象者における有限利用率による、蓄積された量の推定値を含む、請求項５０に記載の方法。
52. 前記計算を行うことが、比例微分又は比例積分微分制御手順を行って、生の用量制御信号を生成することを含む、請求項４９に記載の方法。
53. 前記計算を行って前記生の用量制御値の前記変更物を生成することが、前記体外から注入されたインスリンの推定蓄積の関数を使用して、前記生の用量制御値をスケーリングすることを含む、請求項４９に記載の方法。
54. 前記計算を行って前記生の用量制御値の前記変更物を生成することが、前記体外から注入されたインスリンの推定蓄積に基づいた数式に前記生の用量制御値を加えることを含む、請求項４９に記載の方法。
55. 前記生の用量制御値の前記変更物を行うことが、前記対象者における有限利用率に基づいた前記逆調節剤の、すでに送達された用量の効果の推定値に更に基づく、請求項４９に記載の方法。
56. 前記逆調節剤がグルカゴンを含む、請求項４９に記載の方法。
57. 前記逆調節剤が静脈内に投与される右旋糖を含む、請求項４９に記載の方法。
58. 前記システムが、前記体外から注入されたインスリンに関する自律的、半自律的、又は非自律的制御を含み、前記非自律的制御が、ユーザーによる制御であり、センサ駆動型ではない、請求項４９に記載の方法。
59. グルコースセンサ、インスリン送達デバイス、及び逆調節剤送達デバイスを備えるセンサ駆動型グルコース制御システム用のコントローラの作動方法であって、前記グルコースセンサが、対象者のグルコースレベルを連続的に測定し、対応するグルコースレベル信号を生成するよう作動し、前記インスリン送達デバイスが、インスリン用量制御信号に応答して、前記対象者にインスリンを注入するよう作動し、前記逆調節剤送達デバイスが、逆調節剤用量制御信号に応答して、前記対象者に逆調節剤を注入するよう作動し、前記方法が、
    秒から分のオーダーで生じるグルコースレベルの短期間変動に応答して、インスリンの基礎注入速度を公称基礎注入速度に関して変更し、
    前記変更された基礎注入速度と、前記公称基礎注入速度との間の数学的関係に基づいて、前記基礎注入速度の変更に関連した短い期間よりも長い期間にわたって、前記公称基礎注入速度を連続的に調整し、
    インスリンのプライミング用量をそれぞれの時間にて連続的に投与し、各プライミング用量は、それぞれの量であり、かつ規定された作用間隔を有し、
    前記規定された作用間隔中に投与されたインスリンの総量に関する情報を維持し、各総量は、前記グルコースレベル信号に応答して投与された総用量の総計を含み、
    それぞれが多数の規定された作用間隔に及ぶそれぞれの期間にわたって、前記プライミング用量の量と前記規定された作用間隔中に投与されたインスリンの総量との間で、プライミング用量の量を数学的関係に応答して自動的に適合させる：ことによって、
    前記グルコースレベル信号に応答して、前記インスリン用量制御信号を生成し、
    （ａ）前記グルコースレベル信号に基づいた生の用量制御値、及び（ｂ）前記インスリン送達デバイスにより前記対象者に注入されたインスリンの効果の推定値に基づいた前記生の用量制御値の変更物としての前記逆調節剤用量制御信号、を生成する計算を行うことによって、前記逆調節剤用量制御信号を生成する、ことを含む、方法。
60. 前記システムが自律的又は半自律的制御システムであり、前記コントローラが、インスリンの補正用量を投与するように、前記グルコースレベル信号に応答して前記インスリン用量制御信号を生成して、前記グルコースレベル信号の調節をする補正インスリンコントローラを含む、請求項５９に記載のセンサ駆動型グルコース制御システム。

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