JP2014237027A - 体内プロテーゼ上又はバルーンカテーテルのバルーン上の生体活性表面の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】体内プロテーゼ上又はバルーンカテーテルのバルーン上に生体活性表面を有利に製造する方法を提供する。
【解決手段】体内プロテーゼ表面（１５）又はバルーン（３）表面（４）が軟化され、体内プロテーゼの表面（１５）又はバルーン（３）の表面（４）が活性物質（７）の溶液（６）でぬらされ、及び溶剤（８）が活性物質（７）から分離される。加えて、コーティングされていない表面（４）を含むバルーンカテーテル（１）のバルーン（３）が開示され、その際にカプセル化されていない活性物質（７）が少なくとも部分的に表面（４）の材料中に埋め込まれる。その上に、本発明に従ったバルーン（３）を含むバルーンカテーテル（１）が記述される。さらに、コーティングされていない表面（１５）を含む体内プロテーゼ、特にポリマーステントが記述され、その際に活性物質（７）が少なくとも部分的に表面（１５）の材料中に埋め込まれる。
【選択図】図３

Description

本発明は、体内プロテーゼ上又はバルーンカテーテルのバルーン上の生体活性表面の製造方法に関するものである。本発明はさらに、バルーンカテーテルのバルーン及びバルーンカテーテルに関する。

いわゆる「最小侵襲方法」は、医学においてますます重要な位置を占めている。放射線医学の分野では、これに関して放射線介入治療法が言及される。これは最小侵襲的な技術と、そのために必要な機器及び適切な材料製の人工補装具の開発に重要な貢献をしている。こうして今日、小さな金属格子が血管内プロテーゼ、いわゆるステントとして、循環器専門医によっても放射線専門医によっても、血管が広がった状態にするために血管内に設置されている。しかし従来のステントではしばしば、ステントの領域で結果として管腔狭窄を伴う、細胞増殖又は細胞の蓄積による血管壁の肥厚が見られる。さらにバルーンカテーテルは循環器専門医によって放射線専門医によっても、血管を広げるために血管内に設置される。またこの手術においても、結果として管腔狭窄を伴う、拡張領域での細胞増殖のよる血管壁の肥厚が生じる。

薬品装填及び薬品放出を改善するために適切なポリマーコーティングを備えることのできる体内プロテーゼ表面又はバルーンカテーテルのバルーン表面から薬品放出することで、この問題に対抗することができる。一般的に、溶剤中に溶けた活性物質が体内プロテーゼの表面又はバルーンカテーテルのバルーンの表面に塗布され、続いて溶剤が蒸発する。そうすれば活性物質が層として表面に残る。

これに比べて表面への活性物質のより優れた付着性を実現するための方法が特許文献１及び特許文献２に記述されている。特許文献１には薬物をコーティングしたバルーンカテーテルが記述されている。その際に第一の変形例では、活性物質又は薬物を充填したマイクロカプセルがバルーン表面のひだに取り囲まれ、機械的にそれぞれの位置に保持されている。第二の変形例では、マイクロカプセルが結合剤を使用してバルーン表面に接着されている。特許文献１の範囲では、コーティングされていない活性物質結晶もマイクロカプセルとしてみなされている。

特許文献２では、バルーンカテーテル及びステントが記述されており、その表面にはそれぞれコーティングが施され、コーティング内には活性物質が充填されたマイクロカプセルが完全に埋め込まれている。一実施態様では、そのコーティングされていない表面に活性物質が充填されたマイクロカプセルが製造プロセス中に押出成形されたバルーンカテーテルが記述されている。しかし、活性物質をマイクロカプセルに充填し、続いてマイクロカプセルをバルーン又はステント表面に固定又は埋め込む際に比較的手間かかり、その結果としてこれは費用のかかる方法である。

米国特許第５１０２４０２号明細書 米国特許第６１２９７０５号明細書

従って本発明の第一の課題は、体内プロテーゼ上又はバルーンカテーテルのバルーン上に生体活性表面を有利に製造する方法を提供することである。本発明の第二の課題は、有利なバルーンカテーテルのバルーンを提供することである。第三の課題は、有利なバルーンカテーテルを提供することである。第四の課題は、有利な体内プロテーゼを提供することである。

第一の課題は、請求項１に記載の方法によって、第二の課題は請求項１９に記載のバルーンカテーテルのバルーンによって、第三の課題は請求項２４に記載のバルーンカテーテルによって、及び第四の課題は、請求項２５に記載の体内プロテーゼによって解決される。従属請求項には、本発明の別の有利な実施形態が含まれる。特徴は、単独でも相互に組み合わせても有利である。

体内プロテーゼ上又はバルーンカテーテルのバルーン上の生体活性表面の製造するための、本発明に従った方法では、体内プロテーゼの表面又はバルーンの表面が軟化され、及び活性物質の溶液でぬらされる。続いて活性物質の溶剤が分離される。

Ｄここで、これは非常に簡単で費用のかからない方法であり、この方法では表面を軟化した結果活性物質が全て又は一部が表面内に埋め込まれるか又は表面に付着する。本発明に従った方法の範囲で、溶剤接着（ｓｏｌｖｅｎｔ ｗｅｌｄｉｎｇ）の原理が使用される。本発明に従った方法により、表面上に活性物質を単に析出するだけの方法と比べて、表面への又は表面内での活性物質より優れた付着性がもたらされる。加えて、特許文献１及び特許文献２に記述された方法と比べると、これは格段に単純でより費用のかからない方法である。

体内プロテーゼの表面又はバルーンの表面は、特に溶剤を使用して、例えば活性物質の溶液を使用して軟化される。溶剤として、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン又はクロロホルムを使用してよい。これらの溶剤は、特に水と混合可能である。基本的に体内プロテーゼの表面又はバルーンの表面は、他方法によっても、例えば熱によって軟化されてよい。

体内プロテーゼの表面又はバルーンの表面は、活性物質の溶液を使用して軟化された場合、第一の２つの手順工程、つまり軟化する及びぬらす工程を同時に実施することができる。体内プロテーゼの表面又はバルーンの表面は、例えば浸漬、噴霧又はピペットによって溶剤又は活性物質の溶液でぬらされてよい。

有利には、その表面にポリマーを含んでいる体内プロテーゼ又はバルーンが使用されてよい。特にポリマーから成る体内プロテーゼ又はバルーンを使用してよい。例えばナイロン製又はナイロン−ペバックス混合物製のバルーンを使用してよい。

使用される活性物質は、特に、トレチノイン及び／又はトレチノイン誘導体及び／又はオーファン受容体アゴニスト及び／又はエラフィン誘導体及び／又はコルチコステロイド及び／又はステロイドホルモン及び／又はパクリタキセル及び／又はタキソール及び／又はタキソール誘導体及び／又はラパミューン及び／又はタクロリムス及び／又は疎水性タンパク質及び／又は細胞増殖を変化させる物質を含んでいてよい。ステロイドホルモンとして例えばメチルプレドニゾロン、デキサメタゾン又はエストラジオールが使用される。

有利には、余分な活性物質及び溶剤は体内プロテーゼ又はバルーンの動き、例えば遠心力作用又は払い落しによって、ぬれた表面から除去することができる。体内プロテーゼ又はバルーンの動き、特にスピンによって、溶剤、ひいては活性物質を体内プロテーゼ又はバルーンの表面で均一に配置させることが達成される。このことは、起こり得る塊の形成を効果的に防止する。

さらに、体内プロテーゼ又はバルーンの表面は、軟化する前に拡張することができる。例えば体内プロテーゼ又はバルーンの表面は機械的、熱的又は化学的に拡大することができる。体内プロテーゼ又はバルーンの表面は、特に構造化又は成形によって拡大することができる。例えば体内プロテーゼ又はバルーンの表面は粗面化によって構造化又は成形することができる。有利には、体内プロテーゼ又はバルーンの表面の拡大によって表面上に深さ５〜５０μｍ及び幅５〜５０μｍのくぼみが作り出される。

さらに、体内プロテーゼの表面又はバルーンの表面を使用して水と混合可能な溶剤中の活性物質の溶液でぬらしてよく、その際に活性物質の蒸留水への可溶性は最大０．９ｍｇ／ｍｌである。その場合は、ぬらした体内プロテーゼ又はぬらしたバルーンを水中に浸すことで溶剤をこの活性物質から分離することができる。その際、非水溶性の活性物質は沈殿し、一部は体内プロテーゼ又はバルーンの表面に析出する。体内プロテーゼ又はバルーンの表面が軟化されているため、活性物質は全て又は一部が表面中に埋め込まれるか又は少なくとも表面上に付着する。水溶性の溶剤として、特に上述の溶剤を使用することができる。

これまで記述した、活性物質を沈殿によって表面上に析出する方法の別法として、溶剤を揮発させることで溶剤を活性物質から分離することができる。その場合は水溶性の溶剤は必要でない。

基本的に体内プロテーゼ又はバルーンの表面は、生体活性表面を製造する前にポリマー層で機能的にコーティングすることができる。その場合は、機能的ポリマー層の厚みは１０〜１０００μｍ、有利には２００〜４００μｍであってよい。体内プロテーゼ又はバルーンの表面は、生体活性表面を製造する前に例えばポリアミノ−ｐ−キシリレン−ｃｏ−ポリキシリレンを使用して機能的にコーティングしてよい。

機能的ポリマー層を製作するために一般構造の出発化合物（１）、（２）及び／又は（３）は、温度を高くし圧力を低くした状態で気相のモノマーを生成し、温度を下げて冷却することによって以下の式で重合させることができる：

Ｒ_{１，２，３，４}：それぞれ、同じ又は互いに異なる、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又は置換アルキル基、アリール基又は置換アリール基、有機残基又はラジカル、一般構造基ＣＯ（Ｏ−Ｍ−Ａ）、金属化基、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、エステル基、エーテル基、酸ハロゲン化物基、イソシアネート基、硫黄を含んだ基、窒素を含んだ基、リンを含んだ基、ケイ素を含んだ基、
Ｘ、Ｙ：炭化水素基
ｍ：反復単位数=１〜２０

ここで、モノマーを作るために必要な温度は５００℃〜１０００℃の間であり、必要な圧力は５００Ｐａ未満である。二量体がｍ=１の構造（１）又は（２）は、例えば温度が６００℃〜９００℃、圧力が１００Ｐａ未満でモノマーに分解することができる。それに続く重合は、１２０℃未満の温度で実施することができる。

基本的に、本発明に従った方法の範囲で、体内プロテーゼとしてステントを使用することができる。

本発明に従ったバルーンカテーテルのバルーンは、コーティングされていない表面を含んでいる。カプセル化されていない活性物質は、少なくとも部分的に表面の材料に埋め込まれている。つまり、活性物質は全て又は一部が表面中に埋め込まれている。一部だけが埋め込まれている場合でも、活性物質は少なくとも表面に付着する。バルーンの表面の材料は、特にポリマー、例えばナイロン又はナイロン−ペバックス混合物を含んでいてよい。バルーンはナイロン又はナイロン−ペバックス混合物から成っていてよい。

少なくとも一部が表面中に埋め込まれる活性物質は、特に、トレチノイン及び／又はトレチノイン誘導体及び／又はオーファン受容体アゴニスト及び／又はエラフィン誘導体及び／又はコルチコステロイド及び／又はステロイドホルモン及び／又はパクリタキセル及び／又はタキソール及び／又はタキソール誘導体及び／又はラパミューン及び／又はタクロリムス及び／又は疎水性タンパク質及び／又は細胞増殖を変化させる物質を含んでいてよい。ステロイドホルモンは例えばメチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、又はエストラジオールを含んでいてよい。

本発明に従ったバルーンカテーテルは、前述の、本発明に従ったバルーンを含んでいる。本発明に従ったバルーンも本発明に従ったバルーンカテーテルも、簡単に低費用で製造することができ、加えて表面への活性物質の確実な付着性が、少なくとも部分的な埋め込みの結果同じことが保証されるという利点を備えている。

本発明に従った体内プロテーゼは、コーティングされていない表面を含んでいる。表面の材料中には、活性物質が少なくとも部分的に埋め込まれている。活性物質は、当然完全に表面の材料中に埋め込まれてもよい。体内プロテーゼは、特にステント、好ましくはポリマーステントであってよい。基本的に、表面の材料はポリマーを含んでいてよい。
少なくとも一部が表面中に埋め込まれる活性物質は、特に、トレチノイン及び／又はトレチノイン誘導体及び／又はオーファン受容体アゴニスト及び／又はエラフィン誘導体及び／又はコルチコステロイド及び／又はステロイドホルモン及び／又はパクリタキセル及び／又はタキソール及び／又はタキソール誘導体及び／又はラパミューン及び／又はタクロリムス及び／又は疎水性タンパク質及び／又は細胞増殖を変化させる物質を含んでいてよい。ステロイドホルモンは例えばメチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、又はエストラジオールを含んでいてよい。本発明に従った体内プロテーゼは、本発明に従ったバルーンカテーテルのバルーンと同じ利点を持っている。

本発明のさらなる特徴、性質、及び利点は、以下に実施例を使用し、添付の図を関連させながら説明される。特徴は、単独でも相互に組み合わせても有利である。

活性物質の溶液を噴霧されているバルーンカテーテルの模式図である。 その表面が軟化された表面上に活性物質の溶液が存在する、バルーンカテーテルのバルーンの表面の一部の模式的断面図である。 その表面中に活性物質が埋め込まれた、バルーンカテーテルのバルーンの表面の一部の模式的断面図である。 水槽中に浸漬した、活性物質の溶液でぬらしたバルーンカテーテルの模式図である。 一部が水中にある、バルーンカテーテルのバルーンの軟化された表面の模式的断面図である。 その粗面化した表面中に活性物質が埋め込まれた、バルーンカテーテルのバルーンの表面の一部の模式的断面図である。 その表面が軟化され、活性物質の溶液でぬらしたステントの格子フレームの一部の模式的断面図である。 その表面に活性物質が埋め込まれたステントの格子フレームの一部の模式的断面図である。 ポリマーで機能的にコーティングされ、その軟化されたポリマー表面に活性物質の溶液が存在している、ステントの格子フレームの一部の模式的断面図である。 ポリマーで機能的にコーティングされ、その軟化されたポリマー表面に活性物質が埋め込まれたステントの格子フレームの一部の模式的断面図である。

本発明の第一の実施例は以下に図１〜図６を使用して詳細に記述される。図１は、水と混合可能な溶剤８中の活性物質７の溶液６を入れた噴霧装置５を使用して、を噴霧されるバルーンカテーテル１の模式図である。バルーンカテーテル１は、カテーテル管２及びバルーン３を含んでいる。バルーン３は、カテーテル管２の一部を取り囲んでいる。バルーン３はポリマー、例えばナイロン又はナイロン−ペバックス混合物から成る。バルーン３の表面は、水と混合可能な溶剤８中の活性物質７の溶液６を入れた噴霧装置５を使用して、を噴霧され、それによってぬらされる。噴霧される代りに、バルーンカテーテル１のバルーン３は活性物質の溶液中の水と混合可能な溶剤に浸漬されるか又はこれをピペットされてもよい。溶剤８は、バルーン３の表面を軟化される。

基本的に、バルーン３の表面は最初に、例えば軟化剤を使用して軟化され、続いて活性物質の溶液６でぬらされてもよい。

図２は、その表面が活性物質７の溶液でぬらされたバルーンカテーテル１のバルーン３の表面の一部の模式的断面図である。模式的断面図である。溶剤８によって軟化された表面４の範囲は、参照符号１２で示される。バルーン３の軟化された表面４上には、従って溶剤８と活性物質７の混合が存在する。

使用される活性物質７は、例えばトレチノイン及び／又はトレチノイン誘導体及び／又はオーファン受容体アゴニスト及び／又はエラフィン誘導体及び／又はコルチコステロイド及び／又はステロイドホルモン及び／又はパクリタキセル及び／又はタキソール及び／又はタキソール誘導体及び／又はラパミューン及び／又はタクロリムス及び／又は疎水性タンパク質及び／又は細胞増殖を変化させる物質であり、ステロイドホルモンとしてメチルプレドニゾロン、デキサメタゾン又はエストラジオールを使用してよい。溶剤８は、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン又はクロロホルムであってよい。

表面４をぬらした後で、溶剤が気化するか又は気化させられる。その間に活性物質７は全て又は一部が軟化された表面４に埋め込まれる。このことが図３に模式的に示されている。図３は、その表面４中に活性物質７ａ、７ｂが埋め込まれた、バルーンカテーテル１のバルーン３の表面４の一部の模式的断面図である。部分的に表面４に埋め込まれた活性物質は、参照符号７ａで示され、完全に表面４に埋め込まれた活性物質は参照符号７ｂで示されている。

第一の実施例の第二の実施態様は、以下では図４及び図５を使用して詳細に記述される。この実施態様では、バルーン３が最初に、図１及び図２に関連して記述されたように、軟化され、活性物質６の溶液でぬらされる。続いて、前述の実施態様とは異なり、溶剤８は気化せず、活性物質７は沈殿によって軟化された表面４に析出される。

図４は水槽中に浸漬した、活性物質６の溶液でぬらしたバルーンカテーテルの模式図である。図４には水９が満たされた容器１０が示されている。バルーンカテーテル１のバルーン３は、完全に水９に浸漬されている。軟化されてぬらされたバルーン３の表面４は、その際に直接水９と接触する。

図５は、一部が水９中にある、バルーンカテーテル１のバルーン３の軟化された表面４の模式的断面図である。水９と水と混合可能な溶剤８が直接接触した結果、溶剤８と水９との混合が徐々に進行する。このことが図５に模式的に示されている。非水溶性の又は少なくとも難水溶性の活性物質７は、それとは逆に軟化されたバルーン３の表面４に沈殿し、その中に、図３に関連して記述されたように、埋め込まれる。このようにして、活性物質７は溶剤８から分離される。

活性物質７が表面４上に沈殿した後、バルーンカテーテル１のバルーン３を水槽から取り出す。場合によってバルーン３の表面４上にまだ残っている水は、これに続いて気化させてよい。しかし、活性物質７の表面４中への埋め込みの結果、活性物質７はいずれにせよすでに固くバルーン３の表面４と結びつき、その結果バルーン３は基本的に乾燥させなくてもよい、つまり湿ったままであってもよい。

第一の実施例の第三の実施態様は、以下では図６を使用して詳細に記述される。この実施態様では、バルーン３の表面４は、軟化の前にまず粗面化を行う。このことは、特に機械的、化学的又は熱的に実施する。その際、バルーン３の表面４上、特に深さ５〜５０μｍ及び幅５〜５０μｍのくぼみが作られることが可能である。

引き続いてバルーン３の粗面化された表面１３は、第一の２つの実施態様に記述されたように、軟化されて活性物質の溶液６でぬらされる。例えば溶剤８を気化させるか又は活性物質７を沈殿させて分離させた後、活性物質７は全て又は一部がバルーン３の粗面化された表面１３中に埋め込まれる。このことが図６に模式的に示されている。

図６は、その粗面化された表面１３中に活性物質７が埋め込まれた、バルーンカテーテル１のバルーン３の表面１３の一部の模式的断面図である。部分的に表面１３に埋め込まれた活性物質は、参照符号７ａで示され、完全に表面に埋め込まれた活性物質は参照符号７ｂで示されている。

以下では、第二の実施例が図７〜図１０を使用して詳細に記述される。すでに第一の実施例に記述した要素と対応する要素には、同じ参照符号が与えられ、新たに詳細が記述される。本実施例は、活性物質７でコーティングされるべきステントに関する。ここでのステントはポリマーステントである。

図７は、その表面１５が軟化され、図１に関連して記述された活性物質の溶液でぬらしたステントの格子フレーム１４の一部の模式的断面図である。軟化された格子フレーム１４の表面１５の範囲は、参照符号１２で示される。溶剤８又は活性物質７として、第一の実施例に挙げられた物質を使用してよい。続いて溶剤８を気化させるか又は活性物質７を沈殿させて分離し、その際に活性物質７は格子フレーム１４の表面１５に埋め込まれる。これに関する詳細は、第一の実施例の実施態様が参照される。

図８はその表面１５に活性物質７が埋め込まれたステントの格子フレーム１４の一部の模式的断面図である。部分的に表面１５に埋め込まれた活性物質は、参照符号７ａで示され、完全に表面に埋め込まれた活性物質は参照符号７ｂで示されている。

第二の実施例の第二の実施態様は、以下では図９及び図１０を使用して詳細に記述される。前述の実施態様とは異なり、この場合はポリマーステントである必要のないステント１４は、まずポリマー層１６で機能的にコーティングされる。そのために例えばステント１４上に７００℃、２０Ｐａの二量体４−アミノ−[２，２]−パラシクロファンを反応性モノマーに分解し、続いて約２０℃に冷却したステント１４の表面上に重合する。ポリマーコーティングの目指す厚みは、有利には１０〜１０００μｍ、さらに有利には２００〜４００μｍである。

このようにして生成されたポリマー層１６は、従って直接水と混合可能な溶剤８中の活性物質７の溶液６で、第一の実施例に図１を使用して記述されたように、軟化され、ぬらされてよい。さらに、ポリマーコーティング１６の表面は、軟化されてぬらされる前に、まず例えば粗面化によって拡大されてよい。第一の実施例で記述されたバルーン３の表面の拡大方法は、本実施例のポリマーコーティング１６の表面で可能な拡大として適用できる。このようにして粗面化されたポリマーコーティング１６の表面は、続いて、第一の実施例に記述されたように水と混合可能な溶剤８中の活性物質７の溶液６でぬらされると同時に軟化される。

図９は、ポリマー１６で機能的にコーティングされ、その軟化されたポリマー表面に活性物質７の溶液が存在している、ステントの格子フレーム１４の一部の模式的断面図である。ポリマーコーティング１６の軟化された範囲は、参照符号１２で示される。溶剤８又は活性物質７として、第一の実施例に挙げられた物質を使用してよい。

ポリマーコーティング１６の、軟化されてぬらされた表面の上にある溶剤８は、気化されるか又は第一の実施例で図４及び図５を使用したバルーン３の例に記述されたように、ステントを水槽に沈めるかのどちらかを選択することができ、その際に活性物質７はポリマーコーティングされた表面に沈殿し、その中に埋め込まれる。

気化させる際、すべての実施例及び実施態様において、非水溶性又は難水溶性の溶剤を使用することも可能である。

記述された方法で達成された活性物質７のポリマーコーティング１６への埋め込みは、図１０に模式的に示されている。
図１０は、ポリマー１６で機能的にコーティングされ、そのポリマーコーティング１６中に活性物質７が埋め込まれたステントの格子フレーム１４の一部の模式的断面図である。
部分的にポリマーコーティング１６に埋め込まれた活性物質は、参照符号７ａで示され、完全に表面に埋め込まれた活性物質は参照符号７ｂで示されている。

Claims (25)

1. 体内プロテーゼ上又はバルーンカテーテル（１）のバルーン（３）上の生体活性表面の製造方法において、前記体内プロテーゼ表面（１５）又は前記バルーン（３）表面（４）が軟化され、前記体内プロテーゼの表面（１５）又は前記バルーン（３）の前記表面（４）が活性物質（７）の溶液（６）でぬらされ、及び溶剤（８）が前記活性物質（７）から分離される方法。
2. 前記体内プロテーゼの表面（１５）又は前記バルーン（３）の前記表面（４）が前記溶剤（８）使用して軟化される、請求項１に記載の方法。
3. 前記体内プロテーゼの表面（１５）又は前記バルーン（３）の前記表面（４）が前記活性物質（７）の前記溶剤（６）を使用して軟化される、請求項２に記載の方法。
4. 前記溶剤（８）としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン又はクロロホルムが使用される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
5. 表面（４、１５）がポリマーを含む体内プロテーゼ又はバルーン（３）が使用される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
6. ポリマーから成る体内プロテーゼ又はバルーン（３）が使用される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
7. ナイロン又はナイロン−ペバックス混合物から成るバルーン（３）が使用される、請求項６に記載の方法。
8. 使用される前記活性物質（７）が、トレチノイン及び／又はトレチノイン誘導体及び／又はオーファン受容体アゴニスト及び／又はエラフィン誘導体及び／又はコルチコステロイド及び／又はステロイドホルモン及び／又はパクリタキセル及び／又はタキソール及び／又はタキソール誘導体及び／又はラパミューン及び／又はタクロリムス及び／又は疎水性タンパク質及び／又は細胞増殖を変化させる物質を含んでいる、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
9. ステロイドホルモンとしてメチルプレドニゾロン、デキサメタゾン又はエストラジオールが使用される、請求項８に記載の方法。
10. 前記体内プロテーゼ又は前記バルーン（３）の前記表面（４、１５）が、軟化の前に拡大される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記体内プロテーゼ又は前記バルーン（３）の前記表面（４、１５）が、機械的、熱的又は化学的に拡大される、請求項１０に記載の方法。
12. 前記体内プロテーゼ又は前記バルーン（３）の前記表面（４、１９）が、構造化又は成形によって拡大される、請求項１１に記載の方法。
13. 前記体内プロテーゼ又は前記バルーン（３）の前記表面（４、１９）が、粗面化によって構造化又は成形される、請求項１２に記載の方法。
14. 前記体内プロテーゼ又は前記バルーン（３）の前記表面（４、１５）の拡大により、前記表面（４、１５）上に深さ５〜５０μｍ及び幅５〜５０μｍのくぼみが作られる、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記体内プロテーゼの表面（１５）又は前記バルーン（３）の前記表面（４）が水と混合可能な溶剤（８）中の活性物質（７）の溶液（６）によってぬらされ、その際に前記活性物質（７）が蒸留水中での可溶性が最大０．９ｍｇ／ｍｌであり、ぬらされた前記体内プロテーゼ又はぬらされた前記バルーン（３）が水（９）に浸され、その際に非水溶性の前記活性物質（７）が沈殿し、及び部分的に前記表面（４、１５）上に析出することで前記溶剤（８）が前記活性物質（７）から分離される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記溶剤（８）が前記活性物質（７）から前記溶剤（８）の気化によって分離される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記体内プロテーゼ又は前記バルーン（３）の前記表面（４、１５）が、生体活性表面を製造する前にポリマー層（１６）を機能的にコーティングされる、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 体内プロテーゼとしてステント（１４）が使用される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
19. コーティングされていない表面（４）を備えたバルーンカテーテル（１）のバルーン（３）において、カプセル化されていない活性物質（７）が少なくとも部分的に表面（４）の材料中に埋め込まれることを特徴とするバルーン（３）。
20. 前記表面（４）の材料がポリマーを含んでいることを特徴とする、請求項１９に記載のバルーン（３）。
21. 前記ポリマーがナイロン又はナイロン−ペバックス混合物であることを特徴とする、請求項２０に記載のバルーン（３）。
22. 使用される前記活性物質（７）が、トレチノイン及び／又はトレチノイン誘導体及び／又はオーファン受容体アゴニスト及び／又はエラフィン誘導体及び／又はコルチコステロイド及び／又はステロイドホルモン及び／又はパクリタキセル及び／又はタキソール及び／又はタキソール誘導体及び／又はラパミューン及び／又はタクロリムス及び／又は疎水性タンパク質及び／又は細胞増殖を変化させる物質を含んでいることを特徴とする、請求項１９から２１のいずれか一項に記載のバルーン（３）。
23. ステロイドホルモンがメチルプレドニゾロン、デキサメタゾン又はエストラジオールを含んでいることを特徴とする、請求項２２に記載のバルーン（３）。
24. 請求項１９から２３のいずれか一項に記載のバルーン（３）を含んでいることを特徴とする、バルーンカテーテル（１）。
25. コーティングされていない表面（１５）を含む体内プロテーゼにおいて、活性物質（７）が少なくとも部分的に表面（１５）の材料中に埋め込まれることを特徴とする、体内プロテーゼ。