JP2014224111A - ロキソプロフェンを含有する外用剤組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明の課題は、ロキソプロフェンの有効性を更に向上させるとともに、清涼感乃至冷感をも有する、新たなロキソプロフェン含有外用鎮痛消炎剤組成物を提供することである。【解決方法】ロキソプロフェンと、チモール及びユーカリ油から選ばれる１種以上を含有する外用剤組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、ロキソプロフェンのもつ優れた鎮痛消炎作用を減弱することなく、打撲・捻挫・激しいスポーツの後・腱鞘炎・所謂テニス肘や加齢などにおける、筋肉痛・腰痛・関節痛・肩痛等の症状を改善する外用剤組成物に関する。より詳しくは、ロキソプロフェンに特定の精油成分であるチモール又はユーカリ油を含有させることによって、消炎作用を更に向上させた外用消炎鎮痛剤に関する。

プロピオン酸系非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（ＮＳＡＩＤ）であるロキソプロフェンは、他のＮＳＡＩＤと同様にプロスタグランジン生合成の抑制作用に基づく解熱・鎮痛・消炎作用を有する。なお、ロキソプロフェンは経口投与後に胃粘膜刺激作用の弱い未変化体のまま消化管から吸収され、体内で活性体となるプロドラッグであるため、活性体よりも胃粘膜障害は少ないという特徴を有することでも知られている（例えば、非特許文献１参照）。

近年、ロキソプロフェンは外用消炎鎮痛剤としてもパップ剤、テープ剤及びゲル剤が臨床に供されている（例えば、非特許文献２参照）。なお、ロキソプロフェンは、皮膚においてもケトン還元酵素によってトランス−ＯＨ体（活性体）に変換されることが知られている（例えば、特許文献１参照）。

一方、精油成分でもあるメントール、カンフル、チモール及びユーカリ油は冷感刺激成分として、ＯＴＣ外用鎮痛消炎剤に添加される場合がある（例えば、非特許文献３参照）。

ロキソプロフェンと精油成分を含有する外用剤組成物として、これまでに、ロキソプロフェンとメントールを含有する組成物が、特許文献２（実施例１０）及び特許文献３（表４、表７）等に開示されている。
しかし、ロキソプロフェンと、カンフル、チモール又はユーカリ油を含有する外用剤組成物は知られていない。

特開２００８−０７４８７３公報 ＷＯ９３／０４６７７パンフレット 特開２００８−１６３０１７公報

薬理と治療 Vol.16 No.2 1988 p.611-619 ＪＡＰＩＣ 医療用医薬品集 ２０１３ 丸善 ２０１２ ＯＴＣ医薬品辞典２０１０〜‘１１ じほう ２０１０

本発明の課題は、ロキソプロフェンの有効性を更に向上させるとともに、清涼感乃至冷感をも有する、新たなロキソプロフェン含有外用鎮痛消炎剤組成物を提供することである。

本研究の結果、ロキソプロフェンに特定の冷感刺激成分であるチモール又はユーカリ油を添加した場合に限り、ロキソプロフェンの消炎作用が増強されることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
（１）ロキソプロフェンと、チモール及びユーカリ油から選ばれる１種以上を含有する外用剤組成物、好適には、
（２）皮膚に適用するための、上記（１）に記載の外用剤組成物、
（３）鎮痛消炎剤である、上記（１）又は（２）に記載の外用剤組成物、又は
（４）消炎剤である、上記（１）又は（２）に記載の外用剤組成物である。

本発明の、ロキソプロフェンに、チモール又はユーカリ油を含有させた外用剤組成物は冷感を有するのみならず、ロキソプロフェンのもつ優れた消炎作用を更に増強することができるために有用である。

本発明のロキソプロフェンは、ロキソプロフェンナトリウム水和物として第１６改正日本薬局方に掲載されている。また、チモール、及び、ユーカリ油も第１６改正日本薬局方に掲載されている。

本発明の外用剤組成物において含有される、ロキソプロフェンの重量％は通常、０．１〜１０％であり、好ましくは、０．５〜５％である。これを１日１〜数回塗布乃至貼付する。また、チモール、及び、ユーカリ油の添加量は特に限定されないが、清涼感が賦与されかつ皮膚刺激が惹起されない濃度が望ましく、好適には０．０１〜５％である。

本発明の外用消炎鎮痛剤組成物の具体的な剤形としては、例えば、液剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、貼付剤、エアゾール剤等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方などに記載される通常の方法に従い、製造することができる。

上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される基剤又は各種添加剤を使用することもできる。例えば、液剤の場合、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール；水；プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、ヒマシ油等を溶剤として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン等をｐＨ調整剤として、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸等の高分子を粘性付与剤として、使用することができ、クリーム剤の場合、ワセリン等の炭化水素類；エステル類；トリグリセライド類；セタノール、ステアリルアルコール等の高級アルコール類等を油相成分として、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、セチル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート等のアニオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等のカチオン界面活性剤；ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０、モノステアリン酸エチレングリコール、セスキオレイン酸ソルビタン、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリン等のノニオン界面活性剤等を界面活性剤として、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール等を保湿剤として使用することができ、軟膏剤の場合、ワセリン、流動パラフィン、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；プラスチベース；精製ラノリン、ラノリンアルコール、水添ラノリン等のラノリン類；動植物油；天然ワックス；ロウ等を軟膏基剤として使用することができ、ゲル剤の場合、ステアリン酸アルミニウム、脂肪酸デキストランエステル等を油性ゲル基剤として、カルボキシビニルポリマー、ベントナイト等を水性ゲル基剤として使用することができ、貼付剤の場合、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ゼラチン、ペクチン、ポリビニルピロリドン、ビニルアセテート共重合体、ポリエチレンオキサイド、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、アラビアガム、トラガントガムなどが、保湿剤としてはグリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等を粘着性高分子として、硫酸アルミニウムカリウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、トリグリシジルイソシアネート、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、エチレングリコールジグリシジルエーテル、グリセリンジグルシジルエーテル、トリグリセリンジグリシジルエーテル等を硬化剤として、カオリン、無水ケイ酸、酸化亜鉛、酸化チタン等を無機粉体として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンフィトステロール、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を界面活性剤として使用することができ、エアゾール剤の場合、塩化フッ化炭素類；塩化フッ化炭化水素類；液化石油ガス類；ジメチルエーテル類を液化ガス噴射剤として、窒素ガス、二酸化炭素ガス、亜酸化窒素ガスを圧縮ガス噴射剤として、使用することができる。

以下に、試験例及び製剤例をあげて本発明を更に具体的に説明する。

（製剤例１）液剤
（表１）
１００ｇ中（ｇ） ａ ｂ ｃ
―――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム ０．５ １ ２
チモール １ １ −
ユーカリ油 １ − １
エタノール ５０ ５０ ５０
精製水 残部 残部 残部
―――――――――――――――――――――――――――――――

上記成分および分量をとり、日局製剤総則「外用液剤」の項に準じて液剤を製造する。

（製剤例２）ゲル剤
（表２）
１００ｇ中（ｇ） ａ ｂ ｃ
―――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム ０．５ １ ２
チモール １ １ −
ユーカリ油 １ − １
カルボキシビニルポリマー ２ ２ ２
ヒプロメロース １．５ １．５ １．５
エタノール ５ ５ ５
精製水 残部 残部 残部
―――――――――――――――――――――――――――――――

上記成分および分量をとり、日局製剤総則「ゲル剤」の項に準じてゲル剤を製造する。

（試験例）消炎効果試験
（１）被検物質
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物は第一三共製のものを、Ｌ−メントール、Ｄ−カンフル、チモール及びユーカリ油は和光純薬工業製のものを使用した。各被験物質は、溶媒として５０％エタノールを用い、１％濃度となるように調製した。
（２）使用動物
Ｗｉｓｔａｒ今道雄性ラット５週齢（動物繁殖研究所）を５日間の検疫及び２日間の馴化後に使用した。動物は温度２０−２６℃、湿度３０−８０％、照明時間８−２０時に制御されたラット飼育室内で５匹／ケージにて飼育した。マウス・ラット用固形試料（フナバシファーム製、F-2）およびフィルターを通した水道水を自由に摂取させ、１週間予備飼育した後、毛並、体重増加などの一般症状の良好な動物を選別して供試した。
（３）試験方法
試験前日夕刻より絶食（飲水は自由）させ、試験当日の朝より絶水し試験終了まで継続した。試験当日、動物の個体識別のための標識を行った後、動物用天秤を用いて体重を測定後、ラットの右後肢体積を、足容積測定装置（Volume Meter TK-105、室町機械製）を用いて測定して投与前値とした。
溶媒として５０％エタノールを用いて１％濃度のカラゲニン（シグマアルドリッチジャパン製）溶液に調製したものを、被験物質塗布直前にラットの右後肢皮下に０．１ｍＬ投与して炎症浮腫を惹起させた。
カラゲニン皮下投与（起炎）直後に、各被験物質をラットの右後肢に０．１ｍＬ塗布した。塗布後、動物を速やかに補綴器具で補綴し、塗布部分を動物が舐めることを回避した。
カラゲニン皮下投与３時間後に右後肢容積を測定し、各固体の浮腫強度を次式により算出した（Ｎ＝５）。

対照群（５０％エタノール媒体のみ投与）の平均浮腫強度に対する被験物質投与群のそれより、浮腫抑制率（％）を次式より求めた。

（４）試験結果
各被験物質群における、浮腫抑制率の結果を表３に示す（Ｎ＝５）。

（表３）
被験薬（濃度％） 浮腫抑制率（％）
―――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェン（１） ２７．６
Ｄ−カンフル（１） １７．５
ロキソプロフェン（１）＋Ｄ−カンフル（１） ４６．８
―――――――――――――――――――――――――――――――
ユーカリ油（１） −４．９
ロキソプロフェン（１）＋ユーカリ油（１） ３８．８
―――――――――――――――――――――――――――――――
チモール（１） ６．９
ロキソプロフェン（１）＋チモール（１） ４７．８
―――――――――――――――――――――――――――――――
Ｌ−メントール（１） ２１．５
ロキソプロフェン（１）＋Ｌ−メントール（１） ３０．９
―――――――――――――――――――――――――――――――

表３より、ロキソプロフェン単剤に較べ、特定の精油成分であるチモール又はユーカリ油を併用した場合には、浮腫抑制作用が増強することが判明した。
一方、同じ精油成分であっても、Ｌ−メントールを併用した場合には抗浮腫効果の増強はわずかしか認められず、Ｄ−カンフルは相加的な効果のみ認められた。

本発明の、ロキソプロフェンに、特定の精油成分であるチモール又はユーカリ油を配合したものは、ロキソプロフェンの消炎作用をさらに改善するとともに、各精油のもつ冷感（清涼感）も加わり、使用感と効果の優れた製剤が得られるため、極めて有用である。

Claims (4)

1. ロキソプロフェンと、チモール及びユーカリ油から選ばれる１種以上を含有する外用剤組成物。
2. 皮膚に適用するための、請求項１に記載の外用剤組成物。
3. 鎮痛消炎剤である、請求項１又は２に記載の外用剤組成物。
4. 消炎剤である、請求項１又は２に記載の外用剤組成物。