JP2014202667A - 抗体医薬用粒子径分布測定装置及び抗体医薬の粒子径分布測定方法 - Google Patents

Abstract

【課題】抗体医薬の分析を良好に行うことができる抗体医薬用粒子径分布測定装置及び抗体医薬の粒子径分布測定方法を提供する。【解決手段】プレート６１で溶液１５１を攪拌し、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に刺激を付与することにより、粒子１５２を凝集させる。粒子絶対量測定処理部５１２により、刺激が付与された粒子１５２の絶対量を粒子径に対応付けて測定する。溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に刺激を付与することにより、粒子１５２を凝集させ、各粒子径の粒子１５２の増加量を絶対量から確認することができるため、抗体医薬の分析を良好に行うことができる。【選択図】 図２Ａ

Description

本発明は、溶液中における抗体医薬の粒子径分布を測定するための抗体医薬用粒子径分布測定装置及び抗体医薬の粒子径分布測定方法に関するものである。

従来から、溶液中における粒子の粒子径分布を測定するために、粒子径分布測定装置が用いられている（例えば、下記特許文献１参照）。一般的な粒子径分布測定装置では、測定対象となる溶液に対してレーザ光を照射し、回折及び散乱した光を受光することにより、その回折・散乱パターンに基づいて、溶液中における粒子の相対量を粒子径に対応付けて測定することができるようになっている。

一方で、近年の医療分野においては、人工的な抗体を使用した医薬品（いわゆる抗体医薬）の研究が盛んに行われている。一般的な医薬品は、粒子の凝集が発生しないように設計されているのに対して、抗体医薬は、設計の自由度が限られており、分子量が多いため粒子が凝集する可能性があるという特性を有している。また、抗体医薬は、環境の変化などに伴い刺激が付与された場合に、粒子が凝集する可能性があるという特性も有している。

特開２０００−４６７２２号公報

本願発明者は、上記のような特性を有する抗体医薬を分析する際に、従来の粒子径分布測定装置を用いて測定を行うことを試みた。しかしながら、従来の粒子径分布測定装置は、抗体医薬の分析に用いることを想定した構成となっていないため、十分な機能を備えておらず、抗体医薬の分析を良好に行うことができないという問題があった。

具体的には、従来の粒子径分布測定装置では、溶液中における粒子の相対量を測定するような構成であるため、このような粒子径分布測定装置を抗体医薬の分析に用いたとしても、溶液中における抗体医薬の粒子の絶対量を測定することができない。そのため、例えば溶液中における抗体医薬の粒子に刺激を付与して、粒子を凝集させた場合であっても、各粒子径の粒子の増加量を絶対量から確認することができず、環境の変化に対する耐性などを良好に分析することができないという問題があった。

抗体医薬のような医薬品においては、出荷基準を判断するために粒子の絶対量を測定しなければならない場合がある。また、種々の抗体医薬について分析を行う場合には、各抗体医薬の粒子の絶対量を測定しなければ、分析結果を互いに比較することができない。このような理由からも、従来の粒子径分布測定装置では、抗体医薬の分析を良好に行うことができなかった。

また、従来の粒子径分布測定装置では、溶液中における粒子に対して積極的に刺激を付与するような構成は採用されておらず、抗体医薬の粒子を凝集させるための構成とはなっていなかった。例えば、溶液を攪拌する機能を有する粒子径分布測定装置を用いたとしても、当該機能は溶液中の粒子が沈降するのを防止するためのものであり、良好に粒子を凝集させることはできないため、環境の変化に対する耐性などを良好に分析することができなかった。

本発明は、上記実情に鑑みてなされたものであり、抗体医薬の分析を良好に行うことができる抗体医薬用粒子径分布測定装置及び抗体医薬の粒子径分布測定方法を提供することを目的とする。

本発明に係る抗体医薬用粒子径分布測定装置は、溶液中における抗体医薬の粒子径分布を測定するための抗体医薬用粒子径分布測定装置であって、溶液中における抗体医薬の粒子に刺激を付与することにより、粒子を凝集させるための刺激付与手段と、前記刺激付与手段により刺激が付与された粒子の絶対量を粒子径に対応付けて測定する粒子絶対量測定手段とを備えたことを特徴とする。

このような構成によれば、溶液中における抗体医薬の粒子に刺激を付与し、刺激により凝集した粒子の絶対量を粒子径に対応付けて測定することができる。これにより、各粒子径の粒子の増加量を絶対量から確認することができるため、環境の変化に対する耐性などの抗体医薬の分析を良好に行うことができる。

前記刺激付与手段は、溶液を攪拌又は振動させることにより、溶液中における抗体医薬の粒子に刺激を付与するものであってもよい。

このような構成によれば、溶液中における抗体医薬の粒子に対して、攪拌又は振動により刺激を付与し、その刺激により粒子を凝集させることができる。これにより、粒子に対して良好に刺激を付与することができるため、刺激により凝集した粒子の絶対量を粒子径に対応付けて測定することにより、抗体医薬の分析を良好に行うことができる。

この場合、前記刺激付与手段は、複数の開口を有するプレートを溶液中で変位させることにより、溶液を攪拌させるような構成、又は、溶液が収容されている容器（セル）を変位させることにより、溶液を振動させるような構成であってもよい。

前記刺激付与手段は、溶液の温度を変化させることにより、溶液中における抗体医薬の粒子に刺激を付与するものであってもよい。

このような構成によれば、溶液中における抗体医薬の粒子に対して、温度変化により刺激を付与し、その刺激により粒子を凝集させることができる。これにより、粒子に対して良好に刺激を付与することができるため、刺激により凝集した粒子の絶対量を粒子径に対応付けて測定することにより、抗体医薬の分析を良好に行うことができる。

この場合、前記刺激付与手段は、溶液を加熱するためのヒータを含む構成であってもよい。また、前記刺激付与手段は、溶液の温度を設定温度に近づける制御、又は、溶液の温度を所定範囲内で変動させる制御を行う温度制御手段を含む構成であってもよい。

前記刺激付与手段は、溶液中における抗体医薬の粒子に刺激を付与した後、所定期間が経過してから、刺激を再度付与するという処理を繰り返すものであってもよい。この場合、前記粒子絶対量測定手段は、前記所定期間において溶液中の粒子の絶対量を測定するものであってもよい。

このような構成によれば、溶液中における抗体医薬の粒子に刺激を付与し、その刺激により粒子を凝集させた後、溶液中の粒子の絶対量を測定するという動作を繰り返すことができる。これにより、溶液中の粒子の絶対量を断続的に測定して、抗体医薬の分析を良好に行うことができる。

前記粒子絶対量測定手段は、前記刺激付与手段により溶液中における抗体医薬の粒子に刺激を付与しているときに、溶液中の粒子の絶対量を測定するものであってもよい。

このような構成によれば、溶液中における抗体医薬の粒子に刺激を付与しながら、その刺激により凝集する溶液中の粒子の絶対量を測定することができる。これにより、溶液中の粒子の絶対量を連続的に測定して、抗体医薬の分析を良好に行うことができる。

前記刺激付与手段は、溶液中における抗体医薬の粒子に付与する刺激の量を変化させることができるものであってもよい。

このような構成によれば、溶液中における抗体医薬の粒子に付与する刺激の量を変化させることにより、粒子を異なる態様で凝集させることができる。このような異なる態様で凝集する粒子の絶対量を粒子径に対応付けて測定することにより、幅広い環境の変化に対する耐性などを良好に分析することができる。

この場合、前記刺激付与手段は、溶液を攪拌又は振動させる際の速度又は振幅を変化させるような構成、又は、溶液の温度を変化させる際の温度勾配を変化させるような構成であってもよい。

前記抗体医薬用粒子径分布測定装置は、前記粒子絶対量測定手段により測定された溶液中の粒子の絶対量を、粒子径に対応付けて粒子径分布として表示する粒子径分布表示手段をさらに備えていてもよい。

このような構成によれば、表示された粒子径分布を確認することにより、測定された溶液中の粒子の絶対量と粒子径との関係に基づいて、抗体医薬の分析を良好に行うことができる。

前記粒子径分布表示手段は、前記刺激付与手段により溶液中における抗体医薬の粒子に付与された刺激の量に対応付けて、粒子径分布を表示させるものであってもよい。

このような構成によれば、溶液中における抗体医薬の粒子に付与された刺激の量に対応付けて、粒子径分布を確認することができるため、刺激の量と粒子径分布との関係が分かりやすく、抗体医薬の分析をより良好に行うことができる。

本発明に係る抗体医薬の粒子径分布測定方法は、溶液中における抗体医薬の粒子径分布を測定するための粒子径分布測定方法であって、溶液中における抗体医薬の粒子に刺激を付与することにより、粒子を凝集させるための刺激付与ステップと、前記刺激付与ステップにより刺激が付与された粒子の絶対量を粒子径に対応付けて測定する粒子絶対量測定ステップとを備えたことを特徴とする。

このような構成によれば、溶液中における抗体医薬の粒子に刺激を付与し、刺激により凝集した粒子の絶対量を粒子径に対応付けて測定することができる。これにより、各粒子径の粒子の増加量を絶対量から確認することができるため、環境の変化に対する耐性などの抗体医薬の分析を良好に行うことができる。

前記抗体医薬の粒子径分布測定方法は、測定対象となる溶液中に異物を付加する異物付加ステップをさらに含んでいてもよい。この場合、前記刺激付与ステップでは、異物が付加された溶液中における抗体医薬の粒子に刺激を付与してもよい。

このような構成によれば、異物が抗体医薬の粒子に与える影響を、測定した粒子の絶対量に基づいて分析することができる。溶液中における抗体医薬の粒子は、異物の存在によって凝集する可能性があるため、異物が付加された溶液中における抗体医薬の粒子に刺激を付与し、凝集した粒子の絶対量を粒子径に対応付けて測定することにより、幅広い環境の変化に対する耐性などを良好に分析することができる。この場合、前記異物は、金属、オイル又はゴムなどであってもよい。

本発明によれば、溶液中における抗体医薬の粒子に刺激を付与することにより、粒子を凝集させ、各粒子径の粒子の増加量を絶対量から確認することができるため、抗体医薬の分析を良好に行うことができる。

本発明の一実施形態に係る抗体医薬用粒子径分布測定装置の構成例を示した図である。 粒子径分布を測定するための具体的構成の一例を示した図である。 粒子径分布を測定するための具体的構成の第１変形例を示した図である。 粒子径分布を測定するための具体的構成の第２変形例を示した図である。 粒子径分布の表示態様の一例を示した図である。 粒子径分布の表示態様の他の例を示した図である。 溶液中における粒子の絶対量を測定する際の態様の一例を示したフローチャートである。 溶液中における粒子の絶対量を測定する際の態様の他の例を示したフローチャートである。

図１は、本発明の一実施形態に係る抗体医薬用粒子径分布測定装置の構成例を示した図である。この抗体医薬用粒子径分布測定装置（以下、単に「粒子径分布測定装置」という。）は、溶液中における抗体医薬の粒子径分布を測定するためのものであり、測定を行うための測定部１を備えている。

ここで、抗体医薬とは、人工的な抗体を使用した医薬品であり、環境の変化などに伴い刺激が付与された場合に、粒子が凝集する可能性があるという特性を有している。抗体医薬は、例えばタンパク質の粒子を含む液体からなり、当該抗体医薬を溶媒に混合することにより、試料としての溶液を得ることができる。本実施形態では、試料としての溶液中における抗体医薬の粒子に刺激を付与することにより、粒子を積極的に凝集させて粒子径分布を測定するための粒子径分布測定装置の構成例について説明する。

測定部１には、光源１１、集光レンズ１２、空間フィルタ１３、コリメータレンズ１４、セル１５、集光レンズ１６及び検出器１７などが備えられている。セル１５は、例えば回分セルにより構成することができ、この場合には、測定対象となる溶液を１回分ずつセル１５に収容して測定を行うことができる。ただし、セル１５は、回分セルに限らず、フローセルなどにより構成されていてもよい。

光源１１は、例えばレーザ光源からなり、当該光源１１から照射された測定光（レーザ光）が、集光レンズ１２、空間フィルタ１３及びコリメータレンズ１４を通過することにより平行光となる。このようにして平行光とされた測定光は、溶液が収容されているセル１５に照射され、セル１５内の溶液に含まれる抗体医薬の粒子群で回折及び散乱した後、集光レンズ１６を通って検出器１７により受光されるようになっている。

検出器１７は、測定光の受光強度を検出するためのものであり、例えばフォトダイオードアレイにより構成される。検出器１７には、互いに異なる半径を有するリング状又は半リング状の検出面を備えた複数（例えば、６４個）の光検出素子が、集光レンズ１６の光軸を中心とするように同心円状に配置されており、各光検出素子には、それぞれの位置に応じた回折・散乱角度を持つ光が入射する。したがって、各光検出素子の出力信号は、各回折・散乱角度ごとの光の強度を表すことになる。検出器１７からの検出信号は、Ａ／Ｄ変換器３によりアナログ信号からデジタル信号に変換された後、通信部４を介して制御装置５に入力されるようになっている。

制御装置５は、例えばコンピュータにより構成され、制御部５１、操作部５２、表示部５３及びメモリ５４などを備えている。制御部５１は、例えばＣＰＵ（Central Processing Unit）を含む構成であり、操作部５２、表示部５３及びメモリ５４などの各部が電気的に接続されている。

操作部５２は、例えばキーボード及びマウスを含む構成であり、作業者が操作部５２を操作することにより入力作業などを行うことができるようになっている。表示部５３は、例えば液晶表示器などにより構成することができ、作業者が表示部５３の表示内容を確認しながら作業を行うことができるようになっている。メモリ５４は、例えばハードディスク、ＲＡＭ（Random Access Memory）又はＲＯＭ（Read Only Memory）などにより構成することができる。

図２Ａは、粒子径分布を測定するための具体的構成の一例を示した図である。この例では、セル１５内の溶液１５１を攪拌させることにより、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に刺激を付与するような構成について説明する。

セル１５内には、例えば複数の開口６１１を有するプレート６１が設けられている。プレート６１は、例えば図２Ａに一点鎖線で示すように、その表面に対して垂直方向に駆動可能となっている。このプレート６１を溶液１５１中で変位させることにより、溶液１５１を攪拌させ、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に刺激を付与することができる。プレート６１は、例えばモータ（図示せず）などを含む駆動部６により駆動されるようになっている。

この例における制御部５１は、ＣＰＵがプログラムを実行することにより、攪拌処理部５１１、粒子絶対量測定処理部５１２及び粒子径分布表示処理部５１３などの各種機能部として機能する。攪拌処理部５１１は、駆動部６を制御することにより、プレート６１を変位させるための制御を行う。この攪拌処理部５１１は、駆動部６及びプレート６１とともに、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に刺激を付与することにより、粒子１５２を凝集させるための刺激付与手段を構成している。

攪拌処理部５１１は、例えば溶液１５１を攪拌させる際のプレート６１の速度及び振幅を変化させることができるようになっている。これにより、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に付与する刺激の量を変化させることができる。すなわち、プレート６１の速度又は振幅の少なくとも一方を増加させれば、粒子１５２に対する刺激の量も増加し、プレート６１の速度又は振幅の少なくとも一方を減少させれば、粒子１５２に対する刺激の量も減少することとなる。

上記のようなプレート６１の変位の態様は、例えば操作部５２を操作することにより設定することができる。この場合、操作部５２からの入力信号に基づいて、攪拌処理部５１１により駆動部６が制御されることとなる。このとき、操作部５２による設定内容がメモリ５４に一旦記憶され、この設定内容が読み出されて駆動部６が制御されるような構成などであってもよい。

粒子絶対量測定処理部５１２は、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２の絶対量を粒子径に対応付けて測定する。刺激が付与されることにより粒子１５２が凝集した場合には、粒子径が増大することとなるが、その凝集後の粒子径に対応付けて溶液１５１中の粒子１５２の絶対量を測定することができる。

光源１１からの測定光は、図２Ａに白抜き矢印で示すように、セル１５内の溶液１５１に照射され、刺激が付与されて凝集した粒子１５２により回折及び散乱した光が検出器１７で受光される。粒子絶対量測定処理部５１２は、検出器１７から、Ａ／Ｄ変換器３及び通信部４（いずれも図２Ａでは図示せず）を介して入力される信号（受光強度）に基づいて、粒子１５２の絶対量を測定する。この粒子絶対量測定処理部５１２は、検出器１７、Ａ／Ｄ変換器３及び通信部４とともに、刺激が付与された粒子１５２の絶対量を粒子径に対応付けて測定する粒子絶対量測定手段を構成している。

具体的には、検出器１７の各光検出素子における受光強度に基づいて、回折・散乱パターンが得られる。この回折・散乱パターンにおける各領域は粒子径に対応しており、各領域における受光強度は各粒子径に対応する粒子１５２の絶対量に対応している。したがって、回折・散乱パターンを粒子絶対量測定処理部５１２で解析することにより、溶液１５１中における粒子１５２の絶対量を粒子径に対応付けて測定することができる。

粒子径分布表示処理部５１３は、粒子絶対量測定処理部５１２により測定された溶液１５１中の粒子１５２の絶対量を、粒子径に対応付けて表示部５３に表示させるための処理を行う。この粒子径分布表示処理部５１３は、表示部５３とともに、溶液１５１中の粒子１５２の絶対量を粒子径に対応付けて粒子径分布として表示する粒子径分布表示手段を構成している。

以上のように、本実施形態では、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に刺激を付与し、刺激により凝集した粒子１５２の絶対量を粒子径に対応付けて測定することができる。これにより、各粒子径の粒子１５２の増加量を絶対量から確認することができるため、環境の変化に対する耐性などの抗体医薬の分析を良好に行うことができる。

特に、本実施形態では、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に対して、攪拌により刺激を付与し、その刺激により粒子を凝集させることができる。これにより、粒子１５２に対して良好に刺激を付与することができるため、刺激により凝集した粒子１５２の絶対量を粒子径に対応付けて測定することにより、抗体医薬の分析を良好に行うことができる。

ただし、溶液１５１を攪拌させることにより、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に刺激を付与する際の態様としては、上記のようにプレート６１を表面に対して垂直方向に変位させるような態様に限らず、当該垂直方向に対して交差する方向に変位させるような構成であってもよいし、プレート６１を回転させるような構成、又は、不規則に変位させるような構成などであってもよい。また、複数の開口６１１を有するプレート６１に限らず、他の攪拌部材を用いて溶液１５１を攪拌させるような構成であってもよい。

また、本実施形態では、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に付与する刺激の量を変化させることにより、粒子１５２を異なる態様で凝集させることができる。このような異なる態様で凝集する粒子１５２の絶対量を粒子径に対応付けて測定することにより、幅広い環境の変化に対する耐性などを良好に分析することができる。

さらに、本実施形態では、表示部５３に表示された粒子径分布を確認することにより、測定された溶液１５１中の粒子１５２の絶対量と粒子径との関係に基づいて、抗体医薬の分析を良好に行うことができる。なお、粒子絶対量測定処理部５１２により測定された粒子１５２の絶対量は、粒子径分布表示処理部５１３によりリアルタイムで表示部５３に表示されるような構成であってもよいし、測定された粒子１５２の絶対量が粒子径に対応付けてメモリ５４に記憶され、これを任意のタイミングで粒子径分布表示処理部５１３が読み出すことにより、表示部５３に表示されるような構成であってもよい。

図２Ｂは、粒子径分布を測定するための具体的構成の第１変形例を示した図である。この例では、セル１５内の溶液１５１を振動させることにより、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に刺激を付与するような構成について説明する。

セル１５は、例えば水平方向に変位可能な保持部材６２により保持されている。この保持部材６２でセル１５を変位させることにより、溶液１５１を振動させ、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に刺激を付与することができる。保持部材６２は、例えばモータ（図示せず）などを含む駆動部６により駆動されるようになっている。

この例における制御部５１は、上述の粒子絶対量測定処理部５１２及び粒子径分布表示処理部５１３以外に、振動処理部５１４として機能するようになっている。振動処理部５１４は、駆動部６を制御することにより、保持部材６２を変位させるための制御を行う。この振動処理部５１４は、駆動部６及び保持部材６２とともに、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に刺激を付与することにより、粒子１５２を凝集させるための刺激付与手段を構成している。

振動処理部５１４は、例えば溶液１５１を振動させる際の保持部材６２の速度及び振幅を変化させることができるようになっている。これにより、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に付与する刺激の量を変化させることができる。すなわち、保持部材６２の速度又は振幅の少なくとも一方を増加させれば、粒子１５２に対する刺激の量も増加し、保持部材６２の速度又は振幅の少なくとも一方を減少させれば、粒子１５２に対する刺激の量も減少することとなる。

上記のような保持部材６２の変位の態様は、例えば操作部５２を操作することにより設定することができる。この場合、操作部５２からの入力信号に基づいて、振動処理部５１４により駆動部６が制御されることとなる。このとき、操作部５２による設定内容がメモリ５４に一旦記憶され、この設定内容が読み出されて駆動部６が制御されるような構成などであってもよい。

ただし、溶液１５１を振動させることにより、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に刺激を付与する際の態様としては、上記のように保持部材６２を水平方向に変位させるような態様に限らず、水平方向に対して交差する方向に変位させるような構成であってもよいし、不規則に変位させるような構成などであってもよい。

この図２Ｂに示すような構成であっても、図２Ａの場合と同様の効果を奏することができ、抗体医薬の分析を良好に行うことができる。なお、粒子絶対量測定処理部５１２及び粒子径分布表示処理部５１３については、図２Ａの場合と同様の構成であるため、図に同一符号を付して、詳細な説明を省略する。

図２Ｃは、粒子径分布を測定するための具体的構成の第２変形例を示した図である。この例では、セル１５内の溶液１５１の温度を変化させることにより、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に刺激を付与するような構成について説明する。

セル１５には、例えば溶液１５１を加熱するためのヒータ６３が設けられている。このヒータ６３で溶液１５１を加熱することにより、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に刺激を付与することができる。ヒータ６３は、例えばスイッチング素子（図示せず）などを含む駆動部６により駆動されるようになっている。

この例における制御部５１は、上述の粒子絶対量測定処理部５１２及び粒子径分布表示処理部５１３以外に、温度制御部５１５として機能するようになっている。温度制御部５１５は、駆動部６を制御することにより、溶液１５１の温度を変化させるための制御を行う。この温度制御部５１５は、駆動部６及びヒータ６３とともに、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に刺激を付与することにより、粒子１５２を凝集させるための刺激付与手段を構成している。

温度制御部５１５は、例えば溶液１５１の温度を設定温度に近づける制御、又は、溶液１５１の温度を所定範囲内で変動させる制御を行う温度制御手段を構成している。また、温度制御部５１５は、例えば設定温度を変更し、又は、温度の変動態様を変更することにより、溶液１５１の温度を変化させる際の温度勾配を変化させることができるようになっている。

これにより、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に付与する刺激の量を変化させることができる。すなわち、溶液１５１の温度を変化させる際の温度勾配を大きくすれば、粒子１５２に対する刺激の量も増加し、温度勾配を小さくすれば、粒子１５２に対する刺激の量も減少することとなる。

上記のような溶液１５１の温度を変化させる態様は、例えば操作部５２を操作することにより設定することができる。この場合、操作部５２からの入力信号に基づいて、温度制御部５１５により駆動部６が制御されることとなる。このとき、操作部５２による設定内容がメモリ５４に一旦記憶され、この設定内容が読み出されて駆動部６が制御されるような構成などであってもよい。

この図２Ｃに示すような構成であっても、図２Ａの場合と同様の効果を奏することができ、抗体医薬の分析を良好に行うことができる。なお、粒子絶対量測定処理部５１２及び粒子径分布表示処理部５１３については、図２Ａの場合と同様の構成であるため、図に同一符号を付して、詳細な説明を省略する。

図３Ａは、粒子径分布の表示態様の一例を示した図である。この例では、各粒子径の粒子１５２の絶対量が粒子径分布として示されている。Ｌ１０１〜Ｌ１０３は、それぞれ異なる量の刺激を粒子１５２に付与した場合の粒子径分布のグラフである。具体的には、Ｌ１０１の場合よりも、Ｌ１０２の場合の方が刺激の量が多く、Ｌ１０２の場合よりも、Ｌ１０３の場合の方が刺激の量が多い。

このように、図３Ａに示した粒子径分布の表示態様では、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に付与された刺激の量に対応付けて、粒子径分布Ｌ１０１〜Ｌ１０３を表示させることができる。したがって、各粒子径分布Ｌ１０１〜Ｌ１０３を確認することにより、刺激の量と粒子径分布Ｌ１０１〜Ｌ１０３との関係が分かりやすく、抗体医薬の分析をより良好に行うことができる。

図３Ｂは、粒子径分布の表示態様の他の例を示した図である。この例では、各粒子径の粒子１５２の絶対量が積算値で粒子径分布として示されている。Ｌ２０１〜Ｌ２０３は、それぞれ異なる量の刺激を粒子１５２に付与した場合の粒子径分布のグラフである。具体的には、Ｌ２０１の場合よりも、Ｌ２０２の場合の方が刺激の量が多く、Ｌ２０２の場合よりも、Ｌ２０３の場合の方が刺激の量が多い。

このように、図３Ｂに示した粒子径分布の表示態様においても、図３Ａの場合と同様に、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に付与された刺激の量に対応付けて、粒子径分布Ｌ２０１〜Ｌ２０３を表示させることができる。したがって、各粒子径分布Ｌ２０１〜Ｌ２０３を確認することにより、刺激の量と粒子径分布Ｌ２０１〜Ｌ２０３との関係が分かりやすく、抗体医薬の分析をより良好に行うことができる。

図３Ａ及び図３Ｂの例では、具体的な刺激の量（例えば攪拌回数、振動回数、温度勾配など）がグラフ上に示されていないが、各粒子径分布Ｌ１０１〜Ｌ１０３、Ｌ２０１〜Ｌ２０３に対応付けて刺激の量が示されていることが好ましい。なお、図３Ａ及び図３Ｂの例では、粒子径分布を二次元のグラフで示した表示態様について説明したが、このような構成に限らず、例えば三次元のグラフで示した表示態様などであってもよいし、グラフではなく表などで示した表示態様などであってもよい。

図４Ａは、溶液１５１中における粒子１５２の絶対量を測定する際の態様の一例を示したフローチャートである。この例では、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に刺激を付与した後、所定時間が経過してから、刺激を再度付与するという処理が繰り返されるようになっている。

具体的には、粒子１５２に対する刺激の付与を開始した後（ステップＳ１０１）、所定時間が経過すれば（ステップＳ１０２でＹｅｓ）、粒子１５２に対する刺激の付与を終了し（ステップＳ１０３）、その後に所定時間が経過したときに（ステップＳ１０５でＹｅｓ）、粒子１５２に対する刺激の付与を再度開始するようになっている（ステップＳ１０１）。このとき、ステップＳ１０１〜Ｓ１０３、Ｓ１０５は、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に刺激を付与することにより、粒子を凝集させるための刺激付与ステップを構成している。

溶液１５１中の粒子１５２の絶対量の測定（ステップＳ１０４：粒子絶対量測定ステップ）は、粒子１５２に対する刺激の付与が終了してから（ステップＳ１０３）、再度開始されるまでの上記所定期間（ステップＳ１０５でＹｅｓとなるまでの間）に行われるようになっている。

このように、図４Ａの例では、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に刺激を付与し、その刺激により粒子１５２を凝集させた後、溶液１５１中の粒子１５２の絶対量を測定するという動作を繰り返すことができる。これにより、溶液１５１中の粒子１５２の絶対量を断続的に測定して、抗体医薬の分析を良好に行うことができる。

図４Ｂは、溶液１５１中における粒子１５２の絶対量を測定する際の態様の他の例を示したフローチャートである。この例では、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に刺激を付与しているときに、溶液１５１中の粒子１５２の絶対量を測定するようになっている。

具体的には、粒子１５２に対する刺激の付与を開始した後（ステップＳ２０１）、所定時間が経過したときに（ステップＳ２０２でＹｅｓ）、粒子１５２に刺激を付与した状態のまま、溶液１５１中の粒子１５２の絶対量を測定するようになっている（ステップＳ２０３：粒子絶対量測定ステップ）。その後、測定が終了すれば（ステップＳ２０４）、粒子１５２に対する刺激の付与も終了する（ステップＳ２０５）。このとき、ステップＳ２０１、Ｓ２０４及びＳ２０５は、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に刺激を付与することにより、粒子を凝集させるための刺激付与ステップを構成している。

このように、図４Ｂの例では、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に刺激を付与しながら、その刺激により凝集する溶液１５１中の粒子１５２の絶対量を測定することができる。これにより、溶液１５１中の粒子１５２の絶対量を連続的に測定して、抗体医薬の分析を良好に行うことができる。

図４Ａ及び図４Ｂの例において、粒子１５２に対する刺激の付与を開始する前に、溶液１５１中に異物を付加する異物付加ステップが実行されるような構成となっていてもよい。この場合、異物付加ステップの後に実行される刺激付与ステップでは、異物が付加された溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に刺激が付与されることとなる。

このように、溶液１５１中に異物を付加した場合には、異物が抗体医薬の粒子１５２に与える影響を、測定した粒子１５２の絶対量に基づいて分析することができる。溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２は、異物の存在によって凝集する可能性があるため、異物が付加された溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に刺激を付与し、凝集した粒子１５２の絶対量を粒子径に対応付けて測定することにより、幅広い環境の変化に対する耐性などを良好に分析することができる。

上記異物としては、金属、オイル又はゴムなどを例示することができるが、これらに限らず、抗体医薬の粒子１５２が凝集する原因となるような異物（いわゆるコンタミ）であれば、他のいかなる異物であってもよい。なお、異物付加ステップは、制御部５１により自動で実行されるような構成であってもよいし、作業者が手動で行うような構成であってもよい。また、予め異物が付加された溶液１５１を用いて測定を行うような構成であってもよい。

以上の実施形態では、溶液１５１中における抗体医薬の粒子１５２に刺激を付与する態様として、攪拌、振動及び温度変化による態様について説明した。しかし、粒子１５２に刺激を付与する態様は、粒子１５２が所定レベルまで凝集する程度の態様であれば、他のいかなる態様であってもよい。この場合、刺激付与手段は、例えば抗体医薬としての出荷基準を超える程度、又は、人体に悪影響を与える程度まで、粒子１５２を凝集させることができるような手段であることが好ましい。

また、図４Ａ及び図４Ｂに例示されるような粒子径分布測定方法は、制御部５１により自動で実行されるような構成であってもよいし、作業者が手動で行うような構成であってもよい。本発明に係る粒子径分布測定方法を自動で実行する場合には、当該方法をコンピュータに実行させるためのプログラム（抗体医薬用粒子径分布測定プログラム）を提供することも可能である。この場合、上記プログラムは、記憶媒体に記憶された状態で提供されるような構成であってもよいし、有線通信又は無線通信を介してプログラム自体が提供されるような構成であってもよい。

１ 測定部
３ Ａ／Ｄ変換器
４ 通信部
５ 制御装置
６ 駆動部
１１ 光源
１２ 集光レンズ
１３ 空間フィルタ
１４ コリメータレンズ
１５ セル
１６ 集光レンズ
１７ 検出器
５１ 制御部
５２ 操作部
５３ 表示部
５４ メモリ
６１ プレート
６２ 保持部材
６３ ヒータ
１５１ 溶液
１５２ 粒子
５１１ 攪拌処理部
５１２ 粒子絶対量測定処理部
５１３ 粒子径分布表示処理部
５１４ 振動処理部
５１５ 温度制御部
６１１ 開口

Claims (10)

1. 溶液中における抗体医薬の粒子径分布を測定するための抗体医薬用粒子径分布測定装置であって、
   溶液中における抗体医薬の粒子に刺激を付与することにより、粒子を凝集させるための刺激付与手段と、
   前記刺激付与手段により刺激が付与された粒子の絶対量を粒子径に対応付けて測定する粒子絶対量測定手段とを備えたことを特徴とする抗体医薬用粒子径分布測定装置。
2. 前記刺激付与手段は、溶液を攪拌又は振動させることにより、溶液中における抗体医薬の粒子に刺激を付与することを特徴とする請求項１に記載の抗体医薬用粒子径分布測定装置。
3. 前記刺激付与手段は、溶液の温度を変化させることにより、溶液中における抗体医薬の粒子に刺激を付与することを特徴とする請求項１に記載の抗体医薬用粒子径分布測定装置。
4. 前記刺激付与手段は、溶液中における抗体医薬の粒子に刺激を付与した後、所定期間が経過してから、刺激を再度付与するという処理を繰り返すものであり、
   前記粒子絶対量測定手段は、前記所定期間において溶液中の粒子の絶対量を測定することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の抗体医薬用粒子径分布測定装置。
5. 前記粒子絶対量測定手段は、前記刺激付与手段により溶液中における抗体医薬の粒子に刺激を付与しているときに、溶液中の粒子の絶対量を測定することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の抗体医薬用粒子径分布測定装置。
6. 前記刺激付与手段は、溶液中における抗体医薬の粒子に付与する刺激の量を変化させることができることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の抗体医薬用粒子径分布測定装置。
7. 前記粒子絶対量測定手段により測定された溶液中の粒子の絶対量を、粒子径に対応付けて粒子径分布として表示する粒子径分布表示手段をさらに備えたことを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の抗体医薬用粒子径分布測定装置。
8. 前記粒子径分布表示手段は、前記刺激付与手段により溶液中における抗体医薬の粒子に付与された刺激の量に対応付けて、粒子径分布を表示させることを特徴とする請求項７に記載の抗体医薬用粒子径分布測定装置。
9. 溶液中における抗体医薬の粒子径分布を測定するための粒子径分布測定方法であって、
   溶液中における抗体医薬の粒子に刺激を付与することにより、粒子を凝集させるための刺激付与ステップと、
   前記刺激付与ステップにより刺激が付与された粒子の絶対量を粒子径に対応付けて測定する粒子絶対量測定ステップとを備えたことを特徴とする抗体医薬の粒子径分布測定方法。
10. 測定対象となる溶液中に異物を付加する異物付加ステップをさらに含み、
    前記刺激付与ステップでは、異物が付加された溶液中における抗体医薬の粒子に刺激を付与することを特徴とする請求項９に記載の抗体医薬の粒子径分布測定方法。

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