JP2014169336A - 障害および疾患に対する全身治療のためのTGF−βスーパーファミリーメンバー含有タンパク質の末梢投与 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、末梢投与様式を介して、それだけには限らないが、TGF−βスーパーファミリーのタンパク質などの最小に可溶性の生物活性剤の全身送達を達成するための方法および組成物を対象とする。本発明によれば、例示的生物活性剤として、BMP−7がある。本発明は、骨粗鬆症などの骨格障害に対する最小に侵襲性の全身治療ならびに傷害されたまたは病変した非石灰化組織および腎臓などの臓器に対する最小に侵襲性の全身治療をさらに提供する。本発明の実施は、生物活性剤が静脈内投与される末梢部位での有害な副作用を排除する。
【選択図】なし
Description
本願は、2009年2月12日に出願された米国仮特許出願第61/151,909号の優先権および利益を主張し、この米国仮特許出願の内容は、本明細書中に参考として援用される。
骨形成タンパク質(BMP)は、トランスフォーミング増殖因子β(TGF−β)のスーパーファミリーに属し、パターン形成および組織の特殊化ならびに成体組織における創傷治癒プロセスおよび修復プロセスの促進など、細胞プロセスおよび発達プロセスの多様なセットを制御する。BMPは、骨および軟骨形成を誘導するその能力によって最初に単離されたが、その他の組織および器官の修復にとってのその有用性が今では広く認められている。
(項目1)
骨形成タンパク質を、それを必要とする患者に全身投与することによって、患者における疾患を治療する方法であって、
血管アクセス構造物を介して投与部位で、前記患者に前記骨形成タンパク質を投与するステップを含み、ここで、前記投与部位が末梢であり、前記骨形成タンパク質が、前記投与部位から少なくとも1cmの末梢に位置する送達部位において前記患者に送達される方法。
(項目2)
前記患者における前記末梢投与部位で血管アクセス構造物を埋め込むステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記末梢投与部位が、前記患者の手、脚、足、腕または頭部の静脈である、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記骨形成タンパク質がBMP−7である、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記末梢に位置する送達部位が、実質的に浮腫を含まず、実質的に乱されていない、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記骨形成タンパク質が、前記投与部位を介して前記送達部位に、前記患者に複数回投与される、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記骨形成タンパク質が、3回の別個の投与で少なくとも3回投与される、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記末梢に位置する送達部位が、前記投与部位から少なくとも2cm、少なくとも4cmまたは少なくとも5cmである、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記末梢に位置する送達部位が、細静脈弁を含まない、項目1に記載の方法。
(項目10)
傷害された組織または病変した組織を全身治療する方法であって、
末梢投与部位に、生物薬剤を含む組成物を提供するステップを含み、そこでは、前記生物薬剤が、前記傷害された組織または前記病変した組織を治療するのに有効な量で送達される、
方法。
(項目11)
前記投与部位が、前記生物薬剤の送達部位から離れている、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記送達部位が末梢部位である、項目10に記載の方法。
(項目13)
前記送達部位が、実質的に浮腫を含まない、項目10に記載の方法。
(項目14)
前記送達部位が、実質的に乱されていない、項目10に記載の方法。
(項目15)
送達後に、前記送達部位の非血管組織が、前記送達部位付近の非血管組織が、または前記送達部位に隣接する非血管組織が、実質的に生物薬剤を含まない、項目10に記載の方法。
(項目16)
前記生物薬剤がBMP−7である、項目10に記載の方法。
(項目17)
前記傷害された組織または前記病変した組織が、非石灰化組織である、項目10に記載の方法。
(項目18)
前記傷害された組織または前記病変した組織が、臓器である、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記生物薬剤が、少なくとも約2時間の間、生物学的利用能がある、項目10に記載の方法。
(項目20)
前記有効な量が、生物薬剤について約100〜約300マイクログラムである、項目10に記載の方法。
(項目21)
前記送達部位が、前記投与部位から約1cm下流である、項目11に記載の方法。
(項目22)
傷害された組織または病変した組織の治療方法であって、
末梢投与部位に生物薬剤を含む組成物を投与するステップと、
末梢静脈内送達部位の内膜組織完全性が実質的に損なわれないように、前記送達部位に組成物を送達するステップとを含む方法であって、
そこでは、前記生物薬剤が、前記傷害された組織または前記病変した組織を治療するのに有効な量で存在する、方法。
(項目23)
前記投与部位および前記送達部位が同一である、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記送達ステップが、損傷を与えない配置で遠位末端を有する静脈内装置を使用して達成される、項目22に記載の方法。
(項目25)
前記送達部位が、前記投与部位から約1cm下流である、項目22に記載の方法。
(項目26)
骨形成タンパク質を、それを必要とする患者に全身投与することによって、患者において疾患を治療する方法であって、
前記骨形成タンパク質を、前記患者中で治癒された血管アクセス構造物を介して投与部位で前記患者に投与するステップを含み、前記投与部位が、末梢であり、前記骨形成タンパク質が、前記投与部位から少なくとも1cmの末梢に位置する送達部位で前記患者に送達される方法。
(項目27)
前記骨形成タンパク質がBMP−7である、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記骨形成タンパク質が、前記投与部位で前記患者に複数回投与される、項目26に記載の方法。
(項目29)
前記末梢投与部位が、前記患者の足、手、腕、脚または頭部の静脈である、項目26に記載の方法。
(項目30)
傷害または疾患を改善させるのに適した組成物であって、
傷害または疾患を改善させるのに有効な量の生物薬剤と、
前記薬剤を血管に投与するための静脈穿刺装置と
を含み、前記装置が、前記血管の外傷のない領域に前記薬剤を送達するよう適応させている組成物。
(項目31)
前記生物薬剤が、タンパク質性である、項目30に記載の組成物。
(項目32)
前記生物薬剤が、最小に可溶性のタンパク質である、項目31に記載の組成物。
(項目33)
前記生物薬剤が、生理学的pHで実質的に不溶性である、項目32に記載の組成物。
(項目34)
前記生物薬剤が、TGF−βスーパーファミリーのタンパク質のメンバーである、項目33に記載の組成物。
(項目35)
前記生物薬剤が、BMP−2、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、GDF−5、GDF−6 GDF−7、MP−52および前記のもののうち任意の1種の配列バリアントからなる群から選択される、項目34に記載の組成物。
(項目36)
前記生物薬剤が、BMP−2、BMP−7、GDF−5、GDF−6、GDF−7およびMP−52からなる群から選択される、項目34に記載の組成物。
(項目37)
前記生物薬剤が、GDF−5、GDF−6およびGDF−7からなる群から選択される、項目34に記載の組成物。
(項目38)
前記生物薬剤がBMP−7である、項目34に記載の組成物。
(項目39)
前記生物薬剤が、前記TGF−βスーパーファミリーのタンパク質のBMPサブファミリーのメンバーである、項目34に記載の組成物。
(項目40)
前記生物薬剤が、保存されたC末端システインリッチドメイン内で、前記BMPサブファミリーのメンバーと少なくとも約50%のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質である、項目39に記載の組成物。
(項目41)
前記生物薬剤が、TGF−βスーパーファミリーのタンパク質のメンバーではないタンパク質である、項目33に記載の組成物。
(項目42)
前記生物薬剤が、代謝性骨疾患、変形性関節症、骨軟骨性疾患、関節リウマチ、骨粗鬆症、パジェット病、歯周炎および象牙質形成からなる群から選択される骨格組織傷害または疾患を改善させるのに有効な量で存在する、項目30に記載の組成物。
(項目43)
前記生物薬剤が、変形性関節症、骨軟骨性疾患、軟骨疾患、関節リウマチ、外傷誘発性および炎症誘発性軟骨変性症、加齢性軟骨変性症、関節軟骨傷害および疾患、全層軟骨欠損、表層性軟骨欠損、全身性エリテマトーデスの後遺症、強皮症の後遺症、歯周組織再生、椎間板のヘルニア形成および断裂、椎間板の変性性疾患、骨軟骨症、ならびに靭帯、腱、滑液包、滑膜および半月板組織の傷害および疾患からなる群から選択される非石灰化骨格組織傷害または疾患を改善させるのに有効な量で存在する、項目30に記載の組成物。
(項目44)
前記生物薬剤が、外傷誘発性および炎症誘発性軟骨変性症、関節軟骨傷害、全層軟骨欠損、表層性軟骨欠損、椎間板のヘルニア形成および断裂、傷害(複数可)による椎間板の変性、ならびに靭帯、腱、滑液包、滑膜および半月板組織の傷害からなる群から選択される組織傷害を改善させるのに有効な量で存在する、項目30に記載の組成物。
(項目45)
前記生物薬剤が、肝臓疾患、肝臓切除、肝切除術、腎疾患、慢性腎不全、中枢神経系虚血または外傷、神経障害、運動ニューロン傷害、脊髄傷害、樹状細胞欠乏症および異常症、パーキンソン病、眼の疾患、眼の瘢痕、網膜瘢痕および消化管の潰瘍性疾患からなる群から選択される組織の傷害または疾患を改善させるのに有効な量で存在する、項目30に記載の組成物。
(項目46)
前記生物薬剤が、慢性および急性腎臓病、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、心臓線維症、腎臓線維症、肥満症、糖尿病、癌、眼の瘢痕、肝臓線維症、炎症性障害および神経系の障害からなる群から選択される組織の傷害または疾患を改善させるのに有効な量で存在する、項目30に記載の組成物。
(項目47)
前記生物薬剤が、腫瘍細胞増殖を抑制または腫瘍退縮を促進するのに有効な量で存在する、項目30に記載の組成物。
(項目48)
傷害または疾患を改善させるのに適した組成物であって、
TGF−βスーパーファミリーのタンパク質のメンバー、TGF−βスーパーファミリーのタンパク質のBMPサブファミリーのメンバーおよび保存されたC末端システインリッチドメイン内でBMPサブファミリーのメンバーと少なくとも約50%のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質からなる群から選択される生物薬剤(ここで前記生物薬剤は、傷害または疾患を改善させるのに有効な量で存在する)と、
前記薬剤を血管に投与するための静脈穿刺装置であって、カテーテル、ニードル、カテーテルニードル、カテーテルイントロデューサー、PICCラインおよび前記装置のうちのいずれか1種の構造的等価物からなる群から選択される装置(ここで、前記装置は、前記薬剤を、前記血管の外傷のない領域に送達するよう適応させている)と
を含む組成物。
(項目49)
項目10に記載の方法とともに使用するのに適した生物薬剤の製剤。
(項目50)
項目22に記載の方法とともに使用するのに適した生物薬剤の製剤。
(項目51)
骨形成タンパク質を、それを必要とする患者に全身投与することにおいて使用するためのキットであって、
骨形成タンパク質と、
前記患者の末梢に埋め込むための末梢血管アクセス構造物と
を含むキット。
(項目52)
前記骨形成タンパク質を、末梢投与を介して前記患者に全身投与するための使用説明書をさらに含む、項目51に記載のキット。
(項目53)
前記使用説明書が、ヒトにおける投与については、前記骨形成タンパク質の投与の点および送達の点が、1cm超離れていると規定する、項目52に記載のキット。
(項目54)
前記骨形成タンパク質がBMP−7である、項目51に記載のキット。
(項目55)
前記骨形成タンパク質が、適した薬学的キャリアを含む組成物で提供される、項目51に記載のキット。
(項目56)
骨形成タンパク質を、それを必要とする患者に全身投与することにおいて使用するためのキットであって、
骨形成タンパク質と、
前記骨形成タンパク質を、末梢投与を介して前記患者に全身投与するための使用説明書と
を含むキット。
(項目57)
前記患者の末梢に埋め込むための末梢血管アクセス構造物をさらに含む、項目56に記載のキット。
以下の図、説明および特許請求の範囲から、本発明の前述の、およびその他の特徴および利点ならびに本発明自体が、より完全に理解される。
手短には、本発明は、適した生物薬剤は、タンパク質性であることを意図する。1つの適したタンパク性薬剤として、最小に可溶性のタンパク質がある。すなわち、好ましい生物薬剤は、生理学的pHで実質的に不溶性であるタンパク質である。例えば、1つの例示的なタンパク質性生物薬剤として、TGF−βスーパーファミリーのタンパク質のメンバーがある。本発明は、TGF−βスーパーファミリーのタンパク質のBMPサブファミリーのメンバーであるタンパク質性生物薬剤をさらに提供する。本発明の特定の実施形態では、タンパク質性生物薬剤は、BMP−2、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、GDF−5、GDF−6またはGDF−7である。本発明の好ましい実施形態では、タンパク質性生物薬剤はBMP−7である。本発明はまた、BMP−2、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、GDF−5、GDF−6またはGDF−7のうちいずれか1種の配列バリアントであるタンパク質性生物薬剤を提供する。本発明の別の実施形態では、タンパク質性生物薬剤は、保存されたC末端システインリッドメイン内でBMPサブファミリーのメンバーと少なくとも約50%のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質である。
本発明が、それだけには限らないが、最小に侵襲性である、TGF−βスーパーファミリーのタンパク質などのタンパク質を使用する全身治療の方法を意図することが特に重要である。本明細書において使用する場合、「全身の」とは、非局所を意味する。当業者ならば、非局所は、タンパク質またはその他の生物活性剤が、それだけには限らないが、末梢経皮的部位などの単一の局所部位で被験体に導入されて、単に単一の局所部位でではなく被験体の全身の治療を達成する方法を含み得ることは理解する。本明細書において使用する場合、「最小に侵襲性の」とは、非侵襲性または非オープンフィールドの手術法を意味する。当業者ならば、最小に侵襲性の方法は、切開術(複数可)または医療デバイス(複数可)の埋め込みを含む手順を含み得ることは理解する。
上記で説明したように、本発明はまた、任意の生物薬剤またはその製剤を、生物薬剤が有効である任意の公知な状態または潜在的状態を改善させる、および/または予防するのに有効な量で含有する、本発明の組成物を使用して治療する方法を提供する。本明細書において使用する場合、「有効な量」とは、それが投与される生体において状態を治療するのに有効である生物薬剤の量を意味する。例えば、本発明のBMP製剤を使用して、骨および軟骨などの結合組織の疾患または傷害を患う患者を治療できる。さらに、以下に記載されるように、本発明のBMP製剤を使用してその他の組織の疾患または傷害を治療できる。
本発明の生物薬剤、特に、BMPは、それを必要とする哺乳類、好ましくは、ヒトへの投与のために、薬学的組成物の一部として製剤化できる。特に好ましい実施形態では、生物薬剤はBMP−7である。本発明の現在好ましい実施形態は、トレハロース、好ましくは、乳酸バッファーのトレハロース、最も好ましくは、9%トレハロースを含む10mM乳酸塩のバッファーのBMP−7を含むBMP製剤を含む。本発明の前記実施形態を実施することは、当技術分野における技術の範囲内であり、ならびに、当業者が認識する本発明のありとあらゆる変法および改変は、in vivoでの生物薬剤の有効な投薬を提供する。
本発明はまた、本発明の生物薬剤組成物と同時投与できる「生物活性助剤」を意図し、これとして、それだけには限らないが、タンパク質同化剤、制酸剤、抗喘息薬、抗高コレステロール血症薬および抗脂質薬、抗凝固薬、抗けいれん薬、止痢薬、制吐薬、例えば、抗細菌薬および抗菌薬を含めた抗感染薬、抗炎症薬、抗躁薬、代謝拮抗薬、制嘔吐剤、抗新生物薬剤、抗骨吸収剤、抗肥満症薬、解熱剤および鎮痛薬、鎮痙薬、抗血栓剤、鎮咳薬、抗尿酸血症薬、抗狭心症薬、抗ヒスタミン剤、食欲抑制剤、生物製剤、脳血管拡張剤(cerebral dilators)、冠動脈拡張剤、気管支拡張剤、細胞傷害性薬剤、鬱血除去薬、利尿薬、診断薬、赤血球生成剤(erythropoietic agents)、去痰薬、胃腸の鎮静剤、血糖上昇剤、睡眠薬、血糖降下剤、免疫調節剤、イオン交換樹脂、緩下剤、ミメラルサプリメント、粘液溶解薬、神経筋薬物、末梢血管拡張薬、向精神剤、鎮静剤、刺激薬、甲状腺薬および抗甲状腺薬、組織増殖剤、子宮弛緩薬、ビタミンまたは抗原性物質が挙げられる。
(a)イヌにおけるBMP−7の末梢静脈送達
本研究の目的は、ビーグル犬の末梢静脈にBMP−7を安全に静脈内(IV)に送達する方法を決定することであった。この研究は、パイロットセグメント(2匹の成体の雌のビーグル)ならびに第I相および第II相(2匹の成体の雌のビーグル)を有していた。研究のパイロット部分の目的は、末梢血管における反復投与を可能にするための最適カテーテルシステムおよびゲージを決定することであった。この研究の第I相では、イヌに対し、1週間に1回、4回の注射の間、末梢静脈へIV投薬し;各注射では、100μg/kgのBMP−7を投与した。イヌには、対側の末梢血管においての等容量のビヒクルを単独で与えた。研究の第II相の間に、100μg/kgのBMP−7の投薬頻度は、4週間の間、1週間あたり3回とした。
本研究の目的は、ビーグル犬の末梢静脈にBMP−7を安全に静脈内(IV)送達する方法を決定することであった。この研究の目的は、末梢血管における反復投与を可能にするための最適カテーテルシステムおよびゲージを決定することおよび注射部位を組織学的に調べることであった。イヌに対し、1週間に3回、2週間の間、合計6回の注射を末梢静脈にIV投薬し;各注射は、100μg/kgのBMP−7を投与した。血管腔に通されたカテーテルの先端までの、十分に挿入されたカテーテルニードルの遠位末端からの距離は、少なくとも2cmであった。イヌには、対側の末梢血管に等容量のビヒクルを単独で与えた。PICCラインが適当に使用され、留置された、BMP−7を注射されたイヌには、炎症、線維症および任意のその他の反応のエビデンスはなかった。解剖学的異常(分枝した、小さい橈側皮静脈)を有し、剖検で顕著な肉眼的所見を有していたイヌ(7番)は、PICCラインでの静脈の穿刺およびBMP−7の血管外投与によって注射部位で限局性の線維症を臨床的に有していた(肉眼で確認できる、小さい1cmの直径の小結節)
(c)ビーグル犬における静脈内毒性および局所耐性の評価
この研究の目的は、雌のビーグル犬の末梢静脈への1週間に2回、合計8回の注射の反復静脈内(IV)注射後の、BMP−7の毒性および局所耐性を評価することであった。血管腔に通されたカテーテルの先端までの、十分に挿入されたカテーテルニードルの遠位末端からの距離は、少なくとも2cmであった。合計12匹のイヌについて群あたり3匹のイヌに、ビヒクル対照(群1、5mM ラクトースおよび9% トレハロース)またはBMP−7(群2−0.1mg/kg BMP−7、群3−0.3mg/kg BMP−7および群4−1.0mg/kg BMP−7)を用いて1週間に2回、末梢静脈にIV注射した。
霊長類被験体は、本明細書において意図される好ましい静脈穿刺装置を使用してBMP−7の調製物を投与され;適した対照被験体は、タンパク質を含まない調製物を受ける。ニードルによって誘発された、および/またはカテーテルによって誘発された血管への外傷の部位を超えて、約2cm未満対2cm超導入されたカテーテルを使用して、最大10mg/mlのBMP−7を投与する。BMP−7を、1週間に最大3回、最大4週間投与する。少なくとも4例の被験体を調べる。ニードル誘発性またはカテーテル誘発性外傷を2cm超超えて送達部位を有する患者において、投与の部位での小結節形成または骨形成などの有害な副作用を有さないことが見出されるが、約2cm未満で投与を受ける患者は、投与部位でおよび投与部位の周囲で小結節形成または骨形成などの副作用を示すことが予測される。
腎不全の病歴を有する約14歳の2.5kgの雌の卵巣を切除したネコに、28ゲージPICCカテーテルによって、橈側皮静脈に100μg/kgのBMP−7を、1カ月に約1回、4カ月間、静脈内投与した。PICCラインは、送達のためのニードル導入部位を超えて静脈に少なくとも2および最大8cm進められた。
(a)骨粗鬆症
骨粗鬆症の確定された臨床診断を有するヒト患者の集団に、BMP−7を本発明の方法に従って末梢血管によって投与する。特に、末梢に留置されたカテーテルを使用して、0.01〜3.0μg/kgのBMP−7のi.v.用量を、1週間に1回投与し、BMP−7を、投与の点から少なくとも2cmの点で、および血管へのカテーテルまたはニードル挿入によって引き起こされる任意の外傷を越えて送達する。このような治療において、処置された患者集団において統計的に有意な程度にその疾患を調節すること、および投与部位の周囲にBMP−7投与に伴う副作用がないことが予想される。
代謝性骨疾患の確定された臨床診断を有するヒト患者の集団に、BMP−7を本発明の方法に従って投与する。特に、末梢に留置されたカテーテルを使用して、0.01〜3.0μg/kgのBMP−7のi.v.用量を、1週間に1回投与し、BMP−7を、投与の点から少なくとも2cmの点で、および血管へのカテーテルまたはニードル挿入によって引き起こされる任意の外傷を越えて送達する。このような治療において、処置された患者集団において統計的に有意な程度にその疾患を調節すること、および投与部位の周囲にBMP−7投与に伴う副作用がないことが予想される。
肝臓の、肺の、心臓のおよび腎臓の線維症の各々をはじめとする線維症の確定された臨床診断を有するヒト患者の集団に、BMP−7を本発明の方法に従って投与する。特に、末梢に留置されたカテーテルを使用して、0.01〜3.0μg/kgのBMP−7のi.v.用量を、1週間に1回投与し、BMP−7を、投与の点から少なくとも2cmの点で、および血管へのカテーテルまたはニードル挿入によって引き起こされる任意の外傷を越えて送達する。このような治療において、処置された患者集団各々において統計的に有意な程度にその疾患を調節すること、および投与部位の周囲にBMP−7投与に伴う副作用がないことが予想される。
神経および脊髄傷害の各々の確定された臨床診断を有するヒト患者の集団に、BMP−7を本発明の方法に従って投与する。特に、末梢に留置されたカテーテルを使用して、0.01〜3.0μg/kgのBMP−7のi.v.用量を、1週間に1回投与し、BMP−7を、投与の点から少なくとも2cmの点で、および血管へのカテーテルまたはニードル挿入によって引き起こされる任意の外傷を越えて送達する。このような治療において、処置された患者集団各々において統計的に有意にその疾患を調節すること、および投与部位の周囲にBMP−7投与に伴う副作用がないことが予想される。
腫瘍転移の確定された臨床診断を有するヒト患者の集団に、BMP−7を本発明の方法に従って投与する。特に、末梢に留置されたカテーテルを使用して、0.01〜3.0μg/kgのBMP−7のi.v.用量を、1週間に1回投与し、BMP−7を、投与の点から少なくとも2cmの点で、および血管へのカテーテルまたはニードル挿入によって引き起こされる任意の外傷を越えて送達する。このような治療において、処置された患者集団において統計的に有意な程度にその疾患を調節すること、また投与部位の周囲にBMP−7投与に伴う副作用がないことが予想される。
本発明は、その趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく、その他の特定の形態で具体化され得る。したがって、本実施形態は、例示的なものであって、制限的なものではないとみなすべきであり、本発明の範囲は、前記説明によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の等価の意味および範囲内に入るすべての変化が、その中に包含されるものとする。
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- 本願明細書に記載された発明。
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