JP2014166978A - 点眼剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明の点眼剤は、(A)非イオン性界面活性剤及び (B)増粘剤を含有する点眼剤であって、1滴あたりの滴下量が5〜25μLであることを特徴とする。本発明の点眼剤にかすみ目改善作用を付与する方法は、点眼剤に(A)非イオン性界面活性剤及び(B)増粘剤を含有させ、かつ、該点眼剤の1滴あたりの滴下量5〜25μLとなるように設計することを特徴とする。
【選択図】なし
Description
このようなかすみ目症状を改善するための手段として、ブルーベリー等の食品の摂取や、外科的手術、点眼剤などが知られており、特許文献1では、プロアントシアニジンを含有するアイマスク、軟膏剤の使用などが提唱されている。
しかし、より安全性が高く効果的なかすみ目の改善方法が望まれている。
また、本発明者らは、非イオン性界面活性剤又は増粘剤のいずれか一方を含有する点眼剤の滴下量を少量となるように設計した場合に、1滴あたりの滴下量がばらつくという新たな課題を見出し、その課題が、非イオン性界面活性剤及び増粘剤を共に含有させることにより解決され、点眼剤の1滴あたりの滴下量のばらつきが抑制されることを見出した。
また、本発明者らは、1滴あたりの滴下量が少量である点眼剤においては、点眼実効感が低いという新たな課題を見出し、その課題が、該点眼剤に非イオン性界面活性剤及び増粘剤を含有させることにより解決され、点眼実効感が高まることを見出した。
即ち、本発明は、下記(1)〜(11)を提供するものである。
(1)本発明の点眼剤は、(A)非イオン性界面活性剤及び (B)増粘剤を含有する点眼剤であって、1滴あたりの滴下量が5〜25μLであることを特徴とする。
(2)本発明の点眼剤は、内容積が4〜30mLである容器に充填されたことが好ましい。
(3)本発明の点眼剤は、さらに、滴下口における内径が1.5mm未満であるノズルを有する容器に充填されたことが好ましい。
(4)本発明の点眼剤は、前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンヒマシ油類、ポロクサマー類、及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールからなる群より選択される少なくとも1種であることが好ましい。
(5)本発明の点眼剤は、前記増粘剤が、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、及びヒアルロン酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも1種であることが好ましい。
(6)本発明の点眼剤は、さらに(C)テルペノイド化合物を含有することが好ましい。
(7)本発明の点眼剤は、前記テルペノイド化合物が、dl−メントール、l−メントール、dl−カンフル、d−カンフル、d−ボルネオール、及びゲラニオールからなる群より選択される少なくとも1種であることが好ましい。
(9)本発明の点眼剤の1滴量のばらつきを抑制する方法は、点眼剤に(A)非イオン性界面活性剤及び(B)増粘剤を含有させ、かつ、該点眼剤の1滴あたりの滴下量が5〜25μLとなるように設計することを特徴とする。
(10)本発明の点眼実効感向上方法は、点眼剤に(A)非イオン性界面活性剤及び(B)増粘剤を含有させ、かつ、該点眼剤の1滴あたりの滴下量が5〜25μLとなるように設計することを特徴とする。
(11)本発明の容器入り点眼剤の製造方法は、(A)非イオン性界面活性剤及び(B)増粘剤を含有する点眼剤を、1滴あたりの滴下量が5〜25μLとなるように設計された容器に充填することを特徴とする。
また、本発明の別の効果として、1滴あたりの滴下量のばらつきが抑制された点眼剤を提供することが可能となる。すなわち、本発明者らは、非イオン性界面活性剤、又は増粘剤のいずれか一方を含有しつつ1滴あたりの滴下量が少量となるように設計された点眼剤においては、滴下量のばらつきが生じ易いという新たな課題を見出したが、非イオン性界面活性剤と増粘剤の両成分を含有させることにより、点眼剤の1滴あたりの滴下量のばらつきが抑制されることを見出した。本発明の点眼剤によって、少量ずつであっても正確な量の点眼が可能となり、より確実な治療効果を得ることが可能となる。
また、本発明のさらに別の効果として、点眼実効感の高い点眼剤を提供できる。すなわち、本発明者らは、1滴あたりの滴下量が少量である点眼剤においては、実際ヒトの目に自ら点眼する場合に、1滴が目に入ったことを自覚し難い、すなわち点眼実効感が低いと言う新たな課題を見出したが、(A)非イオン性界面活性剤及び (B)増粘剤を共に含有させることにより、点眼実効感が高まることを見出した。本発明の点眼剤によって、1滴が目に入ったかどうかを確実に実感する事ができ、コンプライアンスが向上し、より確実な治療効果を得ることが可能となる。
本発明は、(A)成分として非イオン性界面活性剤及び(B)成分として増粘剤を含有し、1滴あたりの滴下量が5〜25μLとなるように設計された点眼剤であることを特徴とする。
と同義である。
OP」はポリオキシプロピレンを、それぞれ意味する。
本発明の点眼剤は、(A)非イオン性界面活性剤(以下、単に「(A)成分」と記載することもある。)を含有する。
(A)成分として使用される非イオン性界面活性剤については、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容される限り、特に制限されない。このような非イオン性界面活性剤として、具体的には、ポリオキシエチレン(以下、POEともいう。)−ポリオキシプロピレン(以下、POPともいう。)ブロックコポリマー (例えば、ポロクサマー407 、ポロクサマー235 、ポロクサマー188 などのポロクサマー類) ;ポロキサミンなどのエチレンジアミンのPOE-POPブロックコポリマー付加物;モノラウリル酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート20) 、モノオレイン酸POE(20)ソルビタン (ポリソルベート80) 、POEソルビタンモノステアレート(ポリソルベート60)、POEソルビタントリステアレート(ポリソルベート65)などのPOEソルビタン脂肪酸エステル類;POE硬化ヒマシ油5、POE硬化ヒマシ油10 、POE硬化ヒマシ油20 、POE硬化ヒマシ油40、POE硬化ヒマシ油50、POE硬化ヒマシ油60 、POE硬化ヒマシ油100などのPOE硬化ヒマシ油類;POEヒマシ油3、POEヒマシ油10、POEヒマシ油35などのPOEヒマシ油類;POE(9) ラウリルエーテルなどのPOEアルキルエーテル類;POE(20)POP(4) セチルエーテルなどのPOE・POPアルキルエーテル類;POE(10)ノニルフェニルエーテルなどのPOEアルキルフェニルエーテル類;ステアリン酸ポリオキシル40などのモノステアリン酸ポリエチレングリコールなどが挙げられる。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
これらの非イオン性界面活性剤は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
本発明の点眼剤は、(B)増粘剤(以下、単に「(B)成分」と記載することもある。)を含有する。
(B)成分として使用される増粘剤については、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容される限り、特に制限されない。このような増粘剤として、具体的には、ビニル系増粘剤〔例えば、ポリビニルアルコール(完全又は部分ケン化物)、ポリビニルピロリドン(K25,K30,K90など)、カルボキシビニルポリマーなど〕セルロース系増粘剤[例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(2208,2906,2910など)、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロース又はそれらの塩など]、ポリエチレングリコール(マクロゴール300,マクロゴール400,マクロゴール1500,マクロゴール4000など)又は、ムコ多糖〔コンドロイチン硫酸、アルギン酸、ヒアルロン酸又はそれらの塩など〕などが挙げられる。上記増粘剤の塩としては、例えば、無機塩基との塩が挙げられ、好ましくはアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩が挙げられ、さらに好ましくはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩であり、特にナトリウム塩が好ましい。
さらに、これらの増粘剤の中でも1.0w/v%となるように精製水に溶解した場合の25℃における粘度が以下の値を示すものが好ましい。尚、粘度の測定は、実施例に記載の方法に従う。
ポリビニルピロリドン :好ましくは0.1〜5.0mPa・s、さらに好ましくは0.3〜3.5mPa・s、特に好ましくは0.5〜2.0mPa・s。
カルボキシビニルポリマー :好ましくは1〜30000mPa・s、さらに好ましくは200〜5000mPa・s、特に好ましくは400〜3000mPa・s。
ヒドロキシエチルセルロース :好ましくは1〜5000mPa・s、さらに好ましくは5〜1000mPa・s、特に好ましくは15〜600mPa・s。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース :好ましくは1〜3000mPa・s、さらに好ましくは50〜800mPa・s、特に好ましくは100〜400mPa・s。
また、(A)成分に対する(B)成分の含有比率としては、例えば、本発明の点眼剤に含まれる(A)成分の総含有量1質量部に対して、増粘剤の総含有量が、0.01〜5000質量部であることが好ましく、0.02〜1000質量部であることがさらに好ましく、0.2〜200質量部であることが特に好ましい。上記増粘剤の含有比率は、かすみ眼改善作用、滴下量ばらつき抑制作用、点眼実効感向上作用を高めるという観点から好適である。
本発明の点眼剤は、さらにテルペノイド化合物(以下「(C)成分」と記載することもある。)を含有することが好ましい。(A)成分、(B)成分を含有する点眼剤に(C)成分を配合することによって、かすみ眼改善効果、滴下量ばらつき抑制作用、点眼実効感向上作用をより一層高めることが出来る。
これらの中で、かすみ目改善作用、滴下量ばらつき抑制作用、点眼実効感向上作用を一層高めるという観点から、好ましくは、dl−メントール、l−メントール、dl−カンフル、d−カンフル、d−ボルネオール、ゲラニオールからなる群より選択される少なくとも1種が挙げられ、これらを含有する好ましい精油としてクールミント油、ペパーミント油、ハッカ油、樟脳油等が例示される。さらに好ましくは、dl−メントール、l−メントール、dl−カンフル、d−カンフル、d−ボルネオール、ゲラニオールが挙げられ、特に好ましくは、l−メントール、d−カンフル、dl−カンフル、最も好ましくはl−メントールが挙げられる。
また、(A)成分に対する(C)成分の含有比率としては、例えば、本発明の点眼剤に含まれる(A)成分の総含有量1質量部に対して、テルペノイド化合物の総含有量が、0.0005〜100質量部であることが好ましく、0.001〜20質量部であることがさらに好ましく、0.002〜16質量部であることが特に好しい。上記テルペノイドの含有比率は、かすみ眼改善作用、滴下量ばらつき抑制作用、点眼実効感を向上させるという観点から好適である。
本発明の点眼剤は、(A)成分、(B)成分、及び(C)成分に加えて、点眼剤において汎用される有効成分(薬理活性成分や生理活性成分等)を配合することができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、抗炎症薬成分又は収斂薬成分、抗アレルギー薬成分、ビタミン、アミノ酸、抗菌薬成分又は殺菌薬成分、等が例示できる。本発明において好適な薬理活性成分及び生理活性成分としては、例えば、次のような成分が挙げられる。
眼筋調節薬成分:例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン硫酸アトロピン等。
抗炎症薬成分又は収斂薬成分:硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、イプシロン−アミノカプロン酸、塩化リゾチーム、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリンなど。
植物油 :ゴマ油、ヒマシ油など。
本発明の点眼剤のpHについては、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されない。点眼剤のpHとしては、例えば、4.0〜9.5であることが好ましく、5.0〜9.0であることがより好ましく、5.5〜8.5であることが更に好ましい。
また、本発明の点眼剤の浸透圧については、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。点眼剤の浸透圧比としては、例えば、0.5〜5.0であることが好ましく、0.6〜3.0であることがより好ましく、0.7〜2.0であることが更に好ましく、0.9〜1.55であることが特に好ましい。浸透圧の調整は、無機塩、多価アルコール、糖アルコール、又は糖等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十六改正日本薬局方に基づき、286mOsm(0.9w/v%塩化ナトリウム水溶液の浸透圧)に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法(氷点降下法)を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液(0.9w/v%塩化ナトリウム水溶液)については、塩化ナトリウム(日本薬局方標準試薬)を500〜650℃で40〜50分間乾燥した後、デシケーター(シリカゲル)中で放冷し、その0.900gを正確に量り、精製水に溶かし正確に100mLとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液(0.9w/v%塩化ナトリウム水溶液)を用いることができる。
上述した成分を含有する本発明の点眼剤の粘度は、1.1〜9000mPa・sであることが好ましい。
本発明においては、ローターや回転速度等の条件の選定は、装置の取扱説明書に準拠し、25℃における粘度を測定する。
本発明において、粘度の測定は、第16改正日本薬局方の一般試験法に記載の粘度測定法に準拠し、25℃における粘度が100mPa・s以上である場合は(2)単一円筒形回転粘度計(ブルックフィールド型粘度計)、25℃における粘度が100mPa・s未満である場合は(3)円すい−平板形回転粘度計(コーンプレート型粘度計)にて行う。本発明においては、ローターや回転速度等の条件の選定は、装置の取扱説明書に準拠し、25℃における粘度を測定する。
本発明の点眼剤は、1滴あたりの滴下量が5〜25μLとなるように設計される。点眼剤の1滴あたりの滴下量が、結膜嚢の容量内である5〜25μLとなるように設計されることによって、溢れ出た点眼剤が眼の周りに付着し、(B)成分に起因して眼の周りがべたつき、使用者が不快感を生じるといったおそれがない。
また、本発明の点眼剤は、1滴あたりの滴下量が7〜20μLとなるように設計されていることが好ましく、9〜15μLとなるように設計されていることがさらに好ましい。
本発明の点眼剤は、内容積が4〜30mLである容器に充填されてなることが好ましく、5〜20mLである容器に充填されてなることがさらに好ましく、6〜10mLである容器に充填されてなることが特に好ましい。
本発明の点眼剤を充填する容器の内容積が上記範囲内にある場合、1滴量が少量であっても点眼しやすく、本発明の効果をより一層顕著に奏することができる。また、後述するように、小さい径の点眼ノズルを用いて点眼する場合にも、滴下量のばらつきを抑制し、使用者に点眼実効感を感じさせるという観点から特に好ましい。尚、このような点眼剤として、マルチドーズ型の点眼剤、即ち製品を一旦開封した後、数回以上に亘り使用される点眼剤であることが好ましい。
また、本発明の点眼剤が充填された容器に装着される滴下ノズルの外径としては、ノズルの形状、材質、目的等に応じて適宜設定され、一概に規定することはできないが、例えば8mm以下が好ましく、0.1〜5mmであることが更に好ましく、0.3〜3mmであることが特に好ましく、0.5〜2mmであることが更に特に好ましく、0.5〜1.5mmであることが最も好ましい。本発明における滴下ノズルの外径とは、滴下口付近の注出管胴部における外径を示し、ノズルの先端(滴下口)部を丸める加工が施してあってもよい。
かかるノズルの形状とすることにより、点眼剤の1滴あたりの滴下量を5〜25μLとする事が容易となり、例えば、1滴あたりの滴下量が15μLとなるように点眼剤を効率よく用いることができるため、上述したかすみ目の改善効果をはじめとする本発明の効果を顕著に奏することができる。
ノズルは、容器本体とは別成形された構造のものでも、ノズルと容器本体とが一体成型された構造のもの(例えば、1回使い切りタイプの点眼剤など)のいずれであってもよい。
なお、本発明において例えばポリエチレンテレフタレート製容器と記載する場合は、容器の構成材質中にポリエチレンテレフタレートが含有されているものであれば特に限定されないが、容器の構成材質全体の重量に対し、ポリエチレンテレフタレートが50w/w%以上であるものが好ましい。
本発明の点眼剤は、このような材料を主材料とする透明容器(異物を観察するのに差し支えない程度の透明性を備えた容器)に充填されてもよいし、遮光された容器に充填されてもよい。遮光は、例えば上記した透明容器材料に着色剤を添加することにより行ってもよいし、容器をシュリンクフィルムや外箱などで覆うことにより、遮光してもよい。
またノズルの構成素材については、例えば、プラスチック製が好ましい。本発明の点眼剤の液切れを一層良好にさせ、滴下量のばらつきも抑制するという観点からは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレンテレフタレート又はエラストマーを構成素材として含むノズルが好ましい。ポリエチレンの種類としては、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン等が挙げられ、中でも低密度ポリエチレンを構成素材として含むノズルが好ましい。
本発明の点眼剤は、所定の1滴量を滴下するのに適した容器入りであることが好ましい。係る容器入り点眼剤のスクイズ力は、0.5〜12Nであることが好ましく、1〜10Nであることがさらに好ましく、1.5〜8Nであることが特に好ましい。スクイズ力とは、点眼剤を1滴滴下する際に必要な容器を押す力を示す。本発明の容器入り点眼剤のスクイズ力が上記範囲内にある場合、滴下量のばらつき抑制効果、及び点眼実効感向上効果をより一層顕著に奏することができる。スクイズ力の測定は、実施例に記載の方法に従って行う。
また、本発明の容器入り点眼剤の滴下時における容器の変位は、0.01〜2.0mmであることが好ましく、0.05〜1.0mmであることが更に好ましく、0.05〜0.5mmであることが特に好ましく、0.06〜0.3mmであることが最も好ましい。
容器入り点眼剤の滴下時における容器の変位とは、点眼剤を1滴滴下する際に必要な容器の変位である。本発明の容器入り点眼剤の滴下時における容器の変位が上記範囲内にある場合、滴下量のばらつき抑制効果、及び点眼実効感向上効果をより一層顕著に奏することができる。
滴下時における容器の変位の測定は、実施例に記載の方法に従って行う。
本発明に係る点眼薬は、一般点眼薬のほか、抗菌性点眼薬、人工涙液及びコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。
なお、上記コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤は、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズを含むあらゆるコンタクトレンズに適用可能である。また、ソフトコンタクトレンズとは、イオン性及び非イオン性の双方を包含し、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ(以下、SHCLと略記することもある。)及び非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ(シリコーンハイドロゲルレンズでは無いソフトコンタクトレンズ)の双方を包含する。
(10)点眼方法
本発明の点眼剤の滴下方法は特に限定されず、点眼容器、ノズルの形状、使用目的等に応じて、あらゆる角度から点眼することが可能である。本発明の滴下量のばらつき抑制効果を一層顕著に奏するという観点から、滴下口を真下に向けて滴下するのが好ましい。
本発明は、点眼剤に(A)成分として非イオン性界面活性剤及び(B) 成分として増粘剤を含有させ、かつ、該点眼剤の1滴あたりの滴下量が5〜25μLとなるように該点眼剤を設計する、かすみ目の改善作用を該点眼剤に付与する方法をも提供する。
上記方法において、(A)成分、(B)成分が共存するのであれば、それらの添加は同時であっても、別々であってもよく、その順序も特に限定されない。使用する(A)成分、(B)成分の種類、それらの含有量(または配合量)、それらの含有比率、1滴あたりの滴下量、その他に配合する成分の種類、含有量(または配合量)、点眼剤の製剤形態、容器の種類、ノズルの種類、その組み合わせ、実施方法等については、前記「1.点眼剤」と同様である。
なお、本明細書において、かすみ目が改善しているか否かは、後述の実施例に記載の方法によって判定することが可能である。
また、前述したように、本発明の点眼剤は、(A)非イオン性界面活性剤及び(B)増粘剤含有し、1滴あたりの滴下量が5〜25μLとなるように設計されていることによって、1滴量のばらつきを抑制することができる。
従って、本発明は、さらに別の観点から、点眼剤に(A)成分として非イオン性界面活性剤及び(B)成分として増粘剤を含有させ、かつ該点眼剤の1滴あたりの滴下量が5〜25μLとなるように該点眼剤を設計する、1滴量のばらつきを抑制する方法をも提供する。
上記方法において、(A)成分、(B)成分が共存するのであれば、それらの添加は同時であっても、別々であってもよく、その順序も特に限定されない。使用する(A)成分、(B)成分の種類、それらの含有量(または配合量)、それらの含有比率、1滴あたりの滴下量、その他に配合する成分の種類、含有量(または配合量)、点眼剤の製剤形態、容器の種類、ノズルの種類、その組み合わせ、実施方法等については、前記「1.点眼剤」と同様である。
なお、本明細書において、点眼剤の1滴量のばらつきが抑制されているか否かは、後述の実施例に記載の方法によって判定することが可能である。
また、前述したように、本発明の点眼剤は、(A) 非イオン性界面活性剤及び(B) 増粘剤を含有し、1滴あたりの滴下量が5〜25μLとなるように設計されていることによって、点眼実効感を向上させることができる。
従って、本発明は、さらに別の観点から、点眼剤に(A)成分として非イオン性界面活性剤、並びに、(B)成分として増粘剤を含有させ、かつ該点眼剤の1滴あたりの滴下量が5〜25μLとなるように該点眼剤を設計する、点眼実効感向上方法をも提供する。
上記方法において、(A)成分、(B)成分が共存するのであれば、それらの添加は同時であっても、別々であってもよく、その順序も特に限定されない。使用する(A)成分、(B)成分の種類、それらの含有量(または配合量)、それらの含有比率、1滴あたりの滴下量、その他に配合する成分の種類、含有量(または配合量)、点眼剤の製剤形態、容器の種類、ノズルの種類、その組み合わせ、実施方法等については、前記「1.点眼剤」と同様である。
なお、本明細書において、点眼実効感が向上しているか否かは、後述の実施例に記載の方法によって判定することが可能である。
また、平均滴下量(μL)は、各容器入り点眼剤における平均滴下量(mg)を求め、比重を1として算出した。平均滴下量(mg)の測定方法としては、容器入り点眼剤のノズルの滴下口をほぼ垂直に下に向けて滴下し、1滴滴下毎に滴下重量を測定し、この操作を20回繰り返した値から算出した。
また、各表における組成の単位は、w/v%である。
表1〜5に示す組成を有する各点眼剤を以下の方法で調製した。即ち、攪拌下に、精製水にカルボキシビニルポリマー等の増粘剤を添加し分散させ、次いで、pH調整剤(水酸化ナトリウム又は塩酸)以外の成分を添加して攪拌溶解した。更に、水酸化ナトリウム又は塩酸を用いてpHを調整した後、精製水を適量加えて所定の濃度となるよう調製した。
調製した点眼剤に関して、粘度の測定を行い、また、点眼剤を所定の容器に充填した容器入り点眼剤に関して、スクイズ力の測定、滴下時における容器の変位の測定、かすみ目試験、滴下量のばらつき試験、点眼実効感試験を行った。
(2−1)粘度測定
各点眼剤の粘度を以下の方法で測定した。
25℃における粘度が100mPa・s以上のものは、第16改正日本薬局方 一般試験法 粘度測定法 第2法回転粘度計法に記載されている「(2)単一円筒形回転粘度計(ブルックフィールド型粘度計)」の試験法に準拠して、以下の条件で25℃における粘度を測定した。
測定装置、回転数、ローターNo.設定時間
・以下の増粘剤の1w/v%水溶液−カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース(試験1、試験5)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2906:
測定装置_TV−10M、回転数_12rpm、ローターNo._M2、測定時間1分後の粘度
25℃における粘度が100mPa・s未満のものは第16改正日本薬局方 一般試験法 粘度測定法 第2法回転粘度計法に記載されている「(3)円すい−平板形回転粘度計(コーンプレート型粘度計)」の試験法に準拠して、以下の条件で25℃における粘度を測定した。
測定装置、回転数、ローターNo.及び設定時間
・処方例1、処方例5−B、5−C、5−D:
測定装置_RC−550、回転数_10rpm、ローター_標準コーンローター(1°34’ ×R24) 、設定時間_3分後の粘度
・ヒドロキシエチルセルロース(試験4)の1w/v%水溶液:
測定装置_RC−550、回転数_20rpm、ローター_標準コーンローター(1°34’ ×R24) 、設定時間_3分後の粘度
・処方例5−A、ポリビニルピロリドンK25の1w/v%水溶液:
測定装置_RC−550、回転数_100rpm、ローター_標準コーンローター(1°34’ ×R24)、設定時間_3分後の粘度
各容器入り点眼剤のスクイズ力を以下の方法で測定した。
試験対象の容器入り点眼剤を、充填後未使用の状態で、滴下口を真下に向けて、2滴滴下した。次に、該容器入り点眼剤を滴下口を真下に向けて垂直な壁面に指で押さえ固定した。次いで、デジタルプッシュプルゲージ(CPU GAUGE 9520A ,アイコーエンジニアリング(株)製)の先端に直径5mmの平板型の治具を取り付けた状態で、容器の側面に圧力を加え、1滴滴下するときのスクイズ力(N)を測定した。測定は10回(10滴分)実施し、その平均を求めた。
各容器入り点眼剤の滴下時における容器の変位を、以下の方法で測定した。
試験対象の容器入り点眼剤について、充填後未使用の状態で、オートグラフ(製品名:AUTO GRAPH AGS−X 5kN TRAPEZIUM (SHIMADZU製))を用いて変位とスクイズ力の関係を求めた。その後、予め上記(2−2)の方法に従って求めておいたスクイズ力に相当する容器の変位の値を求めた。
尚、オートグラフの測定条件は以下の通りである。
・クロスヘッドスピード :100mm/min
・治具 :Φ5mm
増粘剤は、1.0w/v%となるように精製水に溶解した場合の25℃における粘度が以下の値を示すものを使用した。(測定条件は(2)物性測定方法(2−1)粘度測定に記載の方法に準じた。)
カルボキシビニルポリマー :1911mPa・s
ヒドロキシエチルセルロース(試験1、試験5) :481.0mPa・s
ヒドロキシエチルセルロース(試験4) :18.6mPa・s
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2906 :258.5mPa・s
ポリビニルピロリドンK25 :1.2mPa・s
(試験方法)
表1における組成の処方例(点眼剤)を調製し、内容積7.7mL及び14.2mLのポリエチレンテレフタレート製点眼容器にそれぞれ6mL、及び13mL充填し、これらの容器にポリエチレン製ノズルを装着した。ポリエチレン製ノズルとしては、内容積7.7mLの容器には(i)5〜15μLの滴下に適したノズル(滴下口の内径0.3mm、外径0.9mm、以下ノズル(i)と記載することもある;実施例1)、及び内容積14.2mLの容器には(ii)30〜50μLの滴下に適したノズル(滴下口の内径2mm、外径5.5mm、以下ノズル(ii)と記載することもある;比較例1)を使用した。この容器入り点眼剤を用いて、かすみ目改善効果の試験を実施した。
まず、かすみ目を感じ易い3名の被験者に対して、VDT作業を1時間実施することにより、目に負担をかけた後にフリッカー値を測定した(投与前フリッカー値)。
次に、実施例1の点眼剤を1滴ずつ両眼に点眼した後、1分後にフリッカー値を求めた(実施例1)。さらに同様の手順で、比較例1の点眼剤を1滴ずつ両眼に点眼した後、1分後にフリッカー値を求めた(比較例1)。測定されたフリッカー値より、後述の式(I)によりフリッカー値改善率を求めた。
なお、フリッカー値とは、点滅光の点滅周波数を次第に高くしていった際に、肉眼により点滅を識別できなくなる臨界周波数のことである。フリッカー値を指標として、目のかすみや、知覚機能の低下について測定する事が可能である。即ちフリッカー値の改善は、目のかすみや、眼精疲労の改善の指標となる。
装置名:労研デジタルフリッカー値測定器RDF−1(柴田科学株式会社製)
照度 :測定者の見易い照度に設定
距離 :測定者の見易い位置(「K」の文字が最も明確に見える位置)に設定
SCANつまみ(下降させる初期フリッカー周波数):60Hz
MANU−AUTO:AUTOに設定
測定されたフリッカー値より、下記式によりかすみ目改善値(フリッカー値の改善率)を求める。
以上の結果から、本発明の点眼剤は、従来の滴下量で使用した場合と比較して、かすみ目改善効果に顕著に優れており、有用性が高いことが確認された。
表2に示す組成に従って各処方例(点眼剤)を調製し、内容積7.7mLのポリエチレンテレフタレート製点眼容器に6mL充填し、この容器にポリエチレン製ノズルを装着した。ポリエチレン製ノズルとしては、(i)5〜15μLの滴下に適したノズル(滴下口の内径0.3mm、外径0.9mm、以下ノズル(i)と記載することもある)、及び(iii)30〜50μLの滴下に適したノズル(滴下口の内径2mm、外径6mm、以下ノズル(iii)と記載することもある)を使用した。この容器入り点眼剤をノズルの滴下口をほぼ垂直に下を向けて滴下し、1滴滴下毎に滴下重量を測定した。この操作を20回繰り返すことによって求めた平均滴下量(AVG:mg)、標準偏差(SD:mg)から、下記式(II)によって滴下量のばらつき(変動係数CV:%)を算出した。
実施例2−1 1.6
実施例2−2 1.5
*各容器入り点眼剤における滴下時の容器の変位(mm)は下記の通りであった。
実施例2−1 0.08
実施例2−2 0.06
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2906(HPMC)、ポリソルベート80のいずれか一方を含有する溶液を充填した後に、それぞれノズル(iii)を装着して滴下した場合(参考例2−1、2−2)に比較して、ノズル(i)を装着した場合(比較例2−1、2−2)には、ばらつきが格段に上昇することが確認された。
しかし、HPMCとポリソルベート80を両方配合した場合(実施例2−1)には、意外なことに滴下量のばらつきが改善されることがわかった。
また、ポリソルベート80にl−メントールを配合しノズル(i)を装着した容器入り点眼剤の場合(比較例2−3)には、ポリソルベート80のみの場合(比較例2−1)と比較して滴下量のばらつきが増大することが確認された。しかし、全く意外なことにHPMC、ポリソルベート80と共にl−メントールを配合した場合には、滴下量のばらつきが顕著に改善されることが確認された(実施例2−2)。
表3に示す組成に従って各処方例(点眼剤)を調製し、内容積7.7mLのポリエチレンテレフタレート製点眼容器に6mL充填し、この容器にポリエチレン製ノズルを装着した。ポリエチレン製ノズルとしてはノズル(i)、及びノズル(iii)を使用した。この容器入り点眼剤をノズルの滴下口をほぼ垂直に下を向けて滴下し、1滴滴下毎に滴下重量を測定した。この操作を20回繰り返すことによって求めた平均滴下量(AVG:mg)、標準偏差(SD:mg)から、式(II)によって滴下量のばらつき(変動係数CV:%)を算出した。さらに、次式(III)を用いて、比較例3−1に対する実施例、参考例の滴下量のばらつき(%)を算出した。算出の結果を表3に併せて示す。
しかし、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60と共にカルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、又はポリビニルピロリドンK25を含有させた場合(実施例3−1、実施例3−3、実施例3−4)には、意外なことに滴下量のばらつきが改善されることが確認された。また、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60と、カルボキシビニルポリマー、又はポリビニルピロリドンK25を含有させ、さらにl−メントールを含有させた場合には、滴下量のばらつきがさらに顕著に改善することが確認された(実施例3−2、実施例3−5)。
表4に示す組成に従って各処方例(点眼剤)を調製し、内容積7.7mLのポリエチレンテレフタレート製点眼容器に6mL充填し、この容器にポリエチレン製ノズルを装着した。ポリエチレン製ノズルとしてはノズル(i)、及びノズル(iii)を使用した。この容器入り点眼剤をノズルの滴下口をほぼ垂直に下を向けて滴下し、1滴滴下毎に滴下重量を測定した。この操作を20回繰り返すことによって求めた平均滴下量(AVG:mg)、標準偏差(SD:mg)から、式(II)によって滴下量のばらつき(変動係数CV:%)を算出した。さらに、式(III)を用いて、比較例4−1に対する参考例、実施例の滴下量のばらつき(%)を算出した。算出の結果を表4に併せて示す。
しかし、ポリソルベート80と共に、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース及びポリビニルピロリドンK25、並びにl−メントールを含有させた場合(実施例4−1、実施例4−2、実施例4−3)には、意外なことに滴下量のばらつきが顕著に改善されることが確認された。
表5に示す組成を有する点眼剤を調製し、内容積7.7mL、及び14.2mLのポリエチレンテレフタレート製点眼容器にそれぞれ6mL、及び13mL充填し、この容器にポリエチレン製ノズルを装着した。ポリエチレン製ノズルとしては、内容積7.7mLの容器にはノズル(i)、及び内容積14.2mLの容器にはノズル(ii)を使用した。
この容器入り点眼剤を、被験者本人によって1回(1滴)ずつ点眼させて、点眼時の点眼実効感を測定した。点眼実効感とは、自らが点眼をする際に、滴下した点眼剤が眼に入ったことを自覚できる感覚を示す。より具体的には、被験者10名にブラインドで試験液を所定量点眼させ、点眼したことをはっきり認識できる場合を10、点眼したことを全く認識できない場合を0としたVAS(Visual Analog Scale)法を用いて、点眼実効感スコアを求めた。
実施例5−1 3.5
実施例5−2 2.9
実施例5−3 2.5
*各容器入り点眼剤における滴下時の容器の変位(mm)は下記の通りであった。
実施例5−1 0.15
実施例5−2 0.12
実施例5−3 0.12
処方例5−Aを充填しノズル(ii)を装着した、参考例5−1を点眼させた場合には、全被験者において点眼実効感が10となった。一方、ノズル(i)を装着した比較例5−1の場合には、実効感のスコアが低く、点眼実効感を殆ど感じられなかったが、全く意外なことに、ヒドロキシエチルセルロースとポリソルベート80を併せて配合した場合(実施例5−1)においては、点眼実効感のスコアが顕著に向上し、滴下量が少ない場合においても点眼実効感を得られることが確認された。
また、ヒドロキシエチルセルロースとポリソルベート80に、さらにメントールを配合した場合(実施例5−2、実施例5−3)においては、点眼実効感がさらに顕著に向上することが確認された。
表6に示す組成に従って各処方例(点眼剤)を調製し、内容積7.7mLのポリエチレンテレフタレート製点眼容器に6mL充填し、この容器にポリエチレン製ノズルを装着した。ポリエチレン製ノズルとしてはノズル(i)を使用した。この容器入り点眼剤をノズルの滴下口をほぼ垂直に下を向けて滴下し、1滴滴下毎に滴下重量を測定した。この操作を20回繰り返すことによって求めた平均滴下量(AVG:mg)、標準偏差(SD:mg)から、式(II)によって滴下量のばらつき(変動係数CV:%)を算出した。さらに、式(III)を用いて、対応する比較例に対するばらつき(%)を算出した。算出の結果を表6に併せて示す。対応する比較例は、実施例6−1−1、実施例6−1−2については、比較例6−1、実施例6−2−1、実施例6−2−2については比較例6−2である。
実施例6−1−1 3.0
実施例6−1−2 2.2
実施例6−2−1 2.1
実施例6−2−2 1.7
*各容器入り点眼剤における滴下時の容器の変位(mm)は下記の通りであった。
実施例6−1−1 0.10
実施例6−1−2 0.09
実施例6−2−1 0.09
実施例6−2−2 0.07
表7及び表8、並びに、表9及び表10に示す製剤処方例(点眼剤)を調製し、所定の容器に充填した後所定のノズルを装着したものを製剤例(容器入り点眼剤)とした。
・製剤例1〜13:製剤処方例1〜13を内容積6mLの 容器に充填した後、滴下口における内径が0.1mmであり、外径が0.4mmであるノズルを装着したもの(滴下量:9μL)
・製剤例14〜26:製剤処方例1〜13を内容積8mLの容器に充填した後、滴下口における内径が0.3mmであり、外径が1.0mmであるノズルを装着したもの(滴下量:15μL)
・製剤例27〜39:製剤処方例1〜13を内容積10mLの容器に充填した後、滴下口における内径が0.5mmであり、外径が1.2mmであるノズルを装着したもの(滴下量:18μL)
Claims (11)
- (A)非イオン性界面活性剤及び (B)増粘剤を含有する点眼剤であって、1滴あたりの滴下量が5〜25μLであることを特徴とする点眼剤。
- 内容積が4〜30mLである容器に充填された請求項1に記載の点眼剤。
- 滴下口における内径が1.5mm未満であるノズルを有する容器に充填された請求項1又は2に記載の点眼剤。
- 前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンヒマシ油類、ポロクサマー類及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールからなる群より選択される少なくとも1種である請求項1〜3のいずれか一項に記載の点眼剤。
- 前記増粘剤が、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、及びヒアルロン酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも1種である請求項1〜4のいずれか一項に記載の点眼剤。
- さらに(C)テルペノイド化合物を含有する請求項1〜5のいずれか一項に記載の点眼剤。
- 前記テルペノイド化合物が、dl−メントール、l−メントール、dl−カンフル、d−カンフル、d−ボルネオール、及びゲラニオールからなる群より選択される少なくとも1種である請求項1〜6のいずれか一項に記載の点眼剤。
- 点眼剤に(A)非イオン性界面活性剤及び(B)増粘剤を含有させ、かつ、該点眼剤の1滴あたりの滴下量が5〜25μLとなるように設計することを特徴とする点眼剤にかすみ目改善作用を付与する方法。
- 点眼剤に(A)非イオン性界面活性剤及び(B)増粘剤を含有させ、かつ、該点眼剤の1滴あたりの滴下量が5〜25μLとなるように設計することを特徴とする点眼剤の1滴量のばらつきを抑制する方法。
- 点眼剤に(A)非イオン性界面活性剤及び(B)増粘剤を含有させ、かつ、該点眼剤の1滴あたりの滴下量が5〜25μLとなるように設計することを特徴とする点眼実効感向上方法。
- (A)非イオン性界面活性剤及び(B)増粘剤を含有する点眼剤を、1滴あたりの滴下量が5〜25μLとなるように設計された容器に充填することを特徴とする容器入り点眼剤の製造方法。
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