JP2014128268A - 液体濃縮装置、オートロガスな濃縮体液、およびそれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】別の人間又は、動物の体液から、液体又はゲル状物質を得るために液体を濃縮する装置及び方法、並びに濃縮液体を用いて患者を治療する装置及び方法を提供する。
【解決手段】液体濃縮装置10は、分離室を画定する主格納部12、フィルターエレメントを有するフィルター46を入れるフィルター格納部48、前記分離室から前記フィルターに濃縮液体を移動するための配管44、前記フィルターの前記フィルターエレメントに圧力をかけて前記濃縮液体を通すためのポート32を有する。オートロガスな濃縮体液を含む、濃縮体液について、例えば、アログラフト、ゼノグラフト、またはオートグラフトなどの移植材料として、外科手術に使用する。
【選択図】図2
【解決手段】液体濃縮装置10は、分離室を画定する主格納部12、フィルターエレメントを有するフィルター46を入れるフィルター格納部48、前記分離室から前記フィルターに濃縮液体を移動するための配管44、前記フィルターの前記フィルターエレメントに圧力をかけて前記濃縮液体を通すためのポート32を有する。オートロガスな濃縮体液を含む、濃縮体液について、例えば、アログラフト、ゼノグラフト、またはオートグラフトなどの移植材料として、外科手術に使用する。
【選択図】図2
Description
本願は、米国特許仮出願番号第60/945,733(出願日:2007年6月22日)に基づいて優先権を主張するものであり、前記出願のすべての記載をここに引用するものである。
本発明は、液体を濃縮する装置および方法に係わる。特に、本発明は、オートロガスな生物学的液体または体液を濃縮する装置および方法に係わる。
体液を濃縮および/またはろ過することは、医学技術で長い間行われてきた。多くの医学的治療では、液体またはゲル状物質を傷または疾患部位に塗ることが必要である。ある医学的治療では、別の人間または動物の体液から液体またはゲル状物質を得る。体液、体液成分、または組織などの体の別の部分の成分もまた、別の種から得てヒトの患者に用いてもよい。現在、ヒトの医療によく用いられるこのような生物学的材料の例には、哺乳類の血液や骨の成分があり、例えば、ヒト、ウシ、ブタ原料から得られるアロゲニック、ゼノゲニック、または、オートゲニックな移植材料がある。ある例では、ろ過および/または濃縮過程を、一つの連続した進行させる処理する工程の中で行う。この工程では、例えば、体液を患者の体から取り出しながら、即時にろ過および/または濃縮を行って患者の体に戻す。一方、別の例では、ろ過および/または濃縮過程を一括処理工程として行う。この工程では、例えば、ある量の体液を患者の体から1単位として取り出し、ろ過および/または濃縮を行った後、その量の体液を患者の体に1単位として戻す。
最近では、ろ液中の細胞または成分濃度を増すために、遠心分離機で分離した血液フラクションなどの体液を、さらにろ過している。特許文献1乃至特許文献3に、この例が示されており、参照文献として引用される。このような濃縮して遠心分離した体液は、整形外科の負傷部位に濃縮血液成分を塗るなどの様々な治療で有用であることが示されている。しかし、上記特許文献が開示する方法および装置は、手術環境で幅広く許容され使用することができないという欠点をもつ。例えば、別人または動物の体液から得た液体またはゲル状物質を治療に用い、患者に用いるとき、肝炎やエイズなどの感染または疾患のリスクが増す。オートロガスな体液の使用は、外部の体液からの疾患にかかるリスクを防止する。ヒトの治療に用いるために他の種から体液または体液の成分を得る場合、アレルギー、拒絶反応などの副作用が起きる可能性がある。しかし、オートロガスな体液を使用すれば、外部の原料から得た液体および組織に対する拒絶反応および他の副作用が生じるリスクを防ぐことができる。
従って、液体の汚染を防ぐとともに、汚染、感染、または拒絶反応のリスクが高い治療方法にこうした液体を用いることができるように、体液またはオートロガスな液体を濃縮および/またはろ過する装置および方法が必要とされている。
ある態様では、本発明は、患者の治療用液体、特にオートロガスな液体を濃縮する装置および方法からなる。この濃縮装置は、重力による分離室を画定する主格納部、フィルターエレメントを有するフィルターを収めるフィルター格納部、分離室からフィルター格納部に濃縮液体を移動するのに用いる配管、および、濃縮液体に圧力をかけてフィルターのフィルターエレメントを通すためのポートを有する。ある実施形態では、前記重力による分離室は、遠心分離室である。
また、別の態様では、本発明は濃縮体液を生成して使用することを含む。体液または組織は患者から取り出す。この抽出した物質を、遠心分離や重力による分離で、または、分離および/または沈殿を起こす試薬と前に抽出した物質とを混合することで、異なるフラクションに分離する。フラクション別に分離した後、円柱状の液体の、ある高さにある一部分を取り出し、続いてフィルターを通す。こうして得た濃縮液体生成物を、続いて体内の体液または組織を提供した同じ患者の特定の位置に塗る。どの体液からどのフラクションを濃縮してろ過したかによって、様々な病状を治療するために本発明を使用することができる。
また、第3の態様では、濃縮したオートロガスな液体を、アログラフト、ゼノグラフトおよびオートグラフト用を含む移植用に用いる。この濃縮したオートロガスな液体は、凍結乾燥または粉末アログラフト、オートグラフトまたはゼノグラフト材料を再構築するために用いられる。濃縮液中にある増殖因子が、移植手術後に治癒および組織再生を促進するので、これらの濃縮液体を、移植手術中アログラフトまたはオートグラフト材料に直接塗布してもよい。また、術後の治癒に必要な期間、アログラフト材料が増殖因子を制御しながら放出するように、アログラフト材料に濃縮用液をコーティングしてもよい。アログラフト材料は、ポリマー核上にコーティングした反応性官能基類と結合および/または相互作用する。
上で示した図は好適な実施形態を示すが、本発明の他の実施形態もまた考慮されて説明中言及される。すべての場合、これらの図は本発明の実施形態を例示するために用いられるが、これらに限定されるものではない。当業者は、本発明の範囲内で多数の変更や実施形態を考案することが可能である。
本発明に係わる様々な実施形態は、図の引用とともに詳細に記載されるが、図で引用した数字は図を通して部品を示すものである。種々の実施形態の引用は、本発明の範囲を限定するものではない。本発明は請求項の範囲によってのみ限定されるものである。従って、本明細書中に示す実施例は、本発明の可能な実施形態の多くを示すものであり、本発明の範囲を限定する目的に用いるものではない。
<用語の定義>
別に言及しない限り、明細書中に用いた全ての技術および科学用語は、当業者に一般に理解される意味と同じ意味をもつ。明細書に記載されるのと同等または等価である方法、装置および材料は全て実際に用いることができるが、ここで、これらの方法、装置および材料を以下に記載する。
別に言及しない限り、明細書中に用いた全ての技術および科学用語は、当業者に一般に理解される意味と同じ意味をもつ。明細書に記載されるのと同等または等価である方法、装置および材料は全て実際に用いることができるが、ここで、これらの方法、装置および材料を以下に記載する。
「体液」という用語は、披実験体から採取した生物学的液体を意味する。被実験体は、ヒト、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、またはヤギを含む哺乳類であってよいが、これに限定されるものではない。この体液はオートロガスであってよい。体液には、血液、血漿、血清、尿、唾液、粘液、脳脊髄液、リンパ液、精液、羊水、硝子体液、ならびに、患者の細胞を細胞培養して採取した溶液などが含まれるが、これらに限定されるものではない。また、体液には、例えば、骨、骨髄、筋組織、脳、心臓、肝臓、肺、胃、小腸、大腸、直腸、子宮、精巣、軟骨、軟組織、皮膚、皮下組織、乳組織、別の種から得た組織、および手術により得た患者の組織などが含まれるが、これらに限定されるものではない。こうした組織は粉砕可能である。組織粉砕方法は既知の方法であり、ホモジナイズや酵素処理などが含まれる。本発明の体液には、例えば、骨髄、手術で得られた液体、体液のろ液、組織のろ液または粉砕物、手術で得られた骨片や粉砕物なども含まれる。
「濃縮液体」という用語は、重力、遠心分離、および/またはろ過によって種種のフラクションに分割した液体を意味する。「フラクション」という用語は、遠心分離、重力による分離、および/またはろ過によって生物学的液体を分離した、種種の成分を意味する。各々のフラクションは、他のフラクションや元の液体に比べて、特定の液体成分(濃縮液体)に富む。この濃縮過程では、濃縮フラクションが必要なまたは所望の成分だけを含有するように不要な成分を除去する。
明細書中で使用する「アログラフト」という用語は、一人の患者から組織または臓器を得て遺伝的に異なる患者に移植したときの組織または臓器を意味する。一方、患者の体の一部から組織または臓器を得て同じ患者の体の別の部分に移植したときは、その組織または臓器は「オートグラフト」という。アログラフトの材料には、ウシ、ブタ、ヒトを含む哺乳類から得られる、骨、骨分、骨片、骨粒、腱、靱帯、皮膚、水晶体片などが含まれる。ヒトの場合、患者や死体が含まれる。普通、アログラフト材料は凍結乾燥された材料であるので、使用前に生物的適合性の液体中で元に戻さねばならない。また、アログラフト材料を、これに限定されるものではないが、ミネラルを除去した骨のマトリックス、コラーゲン、セラミックス、セメント、ポリマーおよび共重合体を含む、生合成および合成材料で置き換えてもよい。
明細書中で使用する「増殖因子」という用語は、細胞または組織の増殖を促進する生物活性な分子を意味する。本発明において有用な増殖因子には、アルファ型トランスフォーミング増殖因子(TFG−α)、ベータ型トランスフォーミング増殖因子(TFG−β)、AA、AB、およびBBアイソフォームを含む血小板由来増殖因子(PDGF)、FGF酸性アイソフォーム1および2、FGF塩基性アイソフォーム2、およびFGF4、FGF8、FGF9、およびFGF10を含む繊維芽細胞増殖因子(FGF)、NGF2.5s,NGF7.0sおよびベータNGFおよびニューロトロフィンを含む神経増殖因子(NGF)、脳由来ニューロトロフィー因子、軟骨由来因子、骨増殖因子(BGF)、塩基性繊維芽細胞増殖因子、インシュリン様増殖因子(IGF)、血管内非増殖因子(VEGF)、EG−VEGF、VEGF結合タンパク、Bv8、VEGF−E、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、インシュリン様増殖因子(IGF)IおよびII、肝細胞増殖因子、グリア細胞由来神経成長因子(GDNF)、幹細胞因子(SCF)、ケラチノサイト増殖因子(KGF)、TGFアルファ型、TGFベータ型、TGFベータ1型、TGFベータ2型、およびTGFベータ3型を含むトランスフォーミング増殖因子(TGF)、骨格増殖因子、骨マトリックス由来増殖因子、骨由来増殖因子、および上記因子の混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。また、増殖因子には細胞または組織の分化を促進できるものもある。例えば、TGFおよびVEGFは、細胞または組織の増殖および/または分化を促進できる。好適な増殖因子には、VEGF、NGF、PDGF−AA、PDGF−BB、PDGF−AB、FGFb、FGFa、およびBGFが含まれる。
明細書中で使用する「分化因子」という用語は、細胞または組織の分化を促進する生物活性な分子を意味する。分化因子という用語には、ニューロトロフィン、コロニー刺激因子(CSF)、または、トランスフォーミング増殖因子が含まれるが、これらに限定されるものではない。CSFには、顆粒球CSF、マクロファージCSF、顆粒球−マクロファージCSF、エリスロポエチン、およびIL−3が含まれる。また、分化因子には細胞または組織の成長または増殖を促進できるものもある。例えば、TGFおよびIL−3は、細胞の分化および/または増殖を促進できる
「走化性因子」という用語は、細胞および組織の適切な発達、治癒および/または恒常性に必要な必須化学物質の動きを調節する生物活性分子を示す。走化性因子にはサイトカインが含まれる。サイトカインには、カルディオトロフィン、間質細胞由来因子、マクロファージ由来因子(MDC)、メラノーマ増殖刺激活性(MGSA)、マクロファージ炎症タンパク 1アルファ(MIP−1アルファ)、2、3アルファ、3ベータ、4および5、インターロイキン(IL)1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、TNF−アルファ、および、TNF−ベータが含まれる。
「接着分子」という用語は、別の細胞、細胞外マトリックス、または基底膜(BM)との接着、を促進または助長する生物活性分子を示す。接着タンパク質には、アクチン、フィブリン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン、カドヘリン、セレクチン、細胞内接着分子1、2、および3、および、これらに限定されるものではないがα5β1、α6β1、α7β1、α1β2、α2β3、およびα6β4などのインテグリン類を含む細胞マトリックス接着受容体が含まれる。
明細書中で使用されるように、「治療」および「治療する」という用語は、患者の負傷または損傷部位の治癒を促進するために、濃縮生物学的液体または濃縮体液を患者の負傷または損傷部位に投与または塗布する工程を示す。この濃縮生物学的液体や濃縮体液は、オートロガスが可能であり、治療に有効な量を塗布する。例えば、オートロガスな液体を負傷または損傷部位に塗布するときに負傷または損傷を十分治癒するのに必要な量が、治療に有効な量である。
本発明は、濃縮装置を用いた体液の濃縮と濃縮体液の使用方法、および前記濃縮装置を用いて製造した同様な物質に係る。本発明の方法によって得た濃縮体液は、様々な病状を治療することを含む多数の用途に用いられる。
A.液体濃縮装置
本発明は、体液を濃縮する液体濃縮装置を含む。この体液はオートロガスな体液であってよい。本発明の濃縮装置10は、分離室14を画定する主格納部12を先ず有する。製造と組み立てを容易にするために、主格納部12は、図1に示すように底板部16、中央格納部18、および天板部20として形成してもよい。主格納部12は、好ましくはプラスチックを成形したものであるが、任意の滅菌材料で成形可能である。製造組み立てでは、底板部16、中央格納部18、および天板部20は、エポキシ密閉剤または音波接合などによって互いに密閉することが好ましい。あるいは、底板部16、中央格納部18、および天板部20は、互いに螺合して通常のO−リングなどで密閉されるように、ねじ山部による結合部分により形成してもよい。
本発明は、体液を濃縮する液体濃縮装置を含む。この体液はオートロガスな体液であってよい。本発明の濃縮装置10は、分離室14を画定する主格納部12を先ず有する。製造と組み立てを容易にするために、主格納部12は、図1に示すように底板部16、中央格納部18、および天板部20として形成してもよい。主格納部12は、好ましくはプラスチックを成形したものであるが、任意の滅菌材料で成形可能である。製造組み立てでは、底板部16、中央格納部18、および天板部20は、エポキシ密閉剤または音波接合などによって互いに密閉することが好ましい。あるいは、底板部16、中央格納部18、および天板部20は、互いに螺合して通常のO−リングなどで密閉されるように、ねじ山部による結合部分により形成してもよい。
ある実施形態では、中央格納部18は透明または半透明である。その結果、中央格納部18の分離室14内部にある液体を見ることができる。このように中央格納部18が透明または半透明であることによって、分離後に液体を見ることが可能になり、分離室14から液体のどのフラクションを除去するのかを適切に決めることができる。あるいは、中央分離室18は、透明または半透明な部分をもつ窓を有していてもよい。こうして、生物学的液体または体液を分離室14に入れて遠心分離するとき、種種の成分またはフラクション間の色の違いを視覚的に識別できる。例えば、体液が血液である場合、血小板が少ない血漿、軟膜および赤血球のフラクションまたは成分は異なる色をもつので、互いに視覚的に識別することができる。また、遠心分離または重力による分離で視覚的には分別できない液体の場合、または、分離した液体のどの部分を分離室14から除去するのかを決定するのにフロートまたは他のメカニズムを使用する場合、窓は必要ない。
また、ある実施形態では、主格納部12の全体の大きさを、実際の遠心分離機に合うように選定する。例えば、4×4インチ(10.2×10.2センチ)容器を扱える遠心分離機が現在入手可能である。この場合、主格納部12を、一般的な4×4インチ(10.2×10.2センチ)用遠心分離機(図示せず)に合致して中に入るような寸法にする。また、ある実施形態では、主格納部12を、8×8インチ(20.3×20.3センチ)用遠心分離機に合致して中に入るような寸法にする。また、ある実施形態では、主格納部12を、12×12インチ(30.5×30.5センチ)用遠心分離機に合致して中に入るような寸法にする。また、ある実施形態では、主格納部12を、250μLまでの小容量用の、40×40インチ(102×102センチ)用遠心分離機に合致して中に入るような寸法にする。底板部16の底壁22は平らであり、濃縮装置10が平らな表面に立つことが可能で遠心分離中に安定するように突起をもたない。
天板部20は、液体の注入口となる開口24を有する。図3に模式的に示すように、開口24は、閉鎖機構26を有することが好ましい。分離室14内にゴム栓を通して液体を注入できるように、前記閉鎖機構26はゴム栓であってよい。しかしながら、閉鎖機構26は、液体を取り扱う技術分野で一般に知られた手回し可能なルアーロックをもつキャップが好適である。
図1に示すように、バルブ調節つまみ28を天板部20に取り付けると操作しやすく、バルブ制御つまみ30を底板部16に取り付けると操作しやすい。これら2つのつまみ28および30は、濃縮装置内部にあるバルブ注入口32およびバルブ34(図2参照)を調節する。このバルブ調節つまみ28により、ねじ部が形成されたバルブ開口軸36を手で回すことが可能となり、この回転によって主格納部12のバルブ注入口32の高さを変えることができる。図2により最もよく示すように、バルブ調節つまみ28は、分離後に所望の液体層の高さと同じ高さになるようにバルブ注入口32の高さを位置決めするために使用する。従って、バルブ注入口32は、分離室14から液体のフラクションを除去するための出口ポートとして働く。ねじ部軸36によってバルブ注入口32の高さが容易に調節できる一方で、スライド式、フロート式または他の調節方式など多くの同等な機構も使用できる。
図2に示すように、フィルター部38は分離室14の中に設置する。フィルター部38は、底板部16の底部ポート40と天板部20の上部ポート42とを連通する。また、バルブ注入口32から底部ポート40に、または、バルブ注入口32からフィルター部38に液体を運搬するように、配管44が含まれる。
図2から図4に示すように、好適なフィルター46は、フィルター格納部48およびフィルターエレメントまたはフィルター膜を有する。本発明のフィルターエレメントは、分離媒体、ろ過媒体、または、増殖マトリックスや増殖表面として作用可能な材料を有する。分離および/またはろ過媒体には、アフィニティーカラム、充填床マトリックスまたはビーズが含まれる。また、ろ過媒体、ろ過マトリックス、または、ろ過表面として、ナノファイバーネットワークが使用できる。ナノファイバーネットワークとその製造方法は、公知でありSurmodics(ミネアポリス、米国ミネソタ州)から市販品を入手可能である。例えば、国際公開第WO2006/094076号パンフレット、米国特許出願番号第2005/0095695明細書、および米国特許出願番号第2007/0082393明細書参照。また、ある実施形態では、フィルターエレメントは、分離したフラクションおよび/またはろ過した液体または細胞を集めて保持する反応室または保持室を有する。
ある実施形態では、フィルターエレメントまたはフィルター膜は、アフィニティー膜、担体、またはカラムからなる。タンパク質や他の生物学的マクロ分子のクロマトグラフィー分離または精製に用いるアフィニティーカラムは、分子間の特定の結合相互作用を利用する。ある態様では、特定のリガンドを、固体担体に対して、化学的に固定、または「結合」させる。一般的なタンパク質(例えば、受容体や抗体など)、および、6xHisなど一般に使用される融合タンパク質タグに結合するリガンドには、アフィニティー精製に用いるためにあらかじめ固定化した形で市販品として入手可能である。あるいは、特定の抗体、抗原、または受容体など、さらに特別なリガンドを、市販品として入手可能な活性アフィニティー担体を用いて固定することができる。例えば、ペプチド抗原を担体に固定してそのペプチドを認識する抗体を精製するために使用することができる。同様に、増殖因子、分化因子、走化性因子、または、接着分子に結合する受容体を、担体に固定して、体液を濃縮したフラクション中にある前記因子や分子を精製するために使用することができる。また、増殖因子、分化因子、走化性因子、および/または接着分子に結合する受容体、このような抗体や受容体を作製して固定する方法は公知である。
本発明のフィルターエレメントには、1つ以上のリガンドを取り付けることができる。このようなリガンドは、1つ以上の特定の増殖因子、分化因子、走化性因子、および/または接着分子に結合するように選択できる。本発明のフィルターエレメントに1つ以上選択したリガンドを取り付けできることにより、注文に合わせた濃縮体液を作り出すことができる。例えば、特体のリガンド、リガンド濃度、および/または使用者が選択したリガンドと他のリガンドとの割合によって、濃縮体液に含まれる特定の生物活性分子を規定する。
一般的に、リガンド上の特定の官能基と担体上の反応性基との間に共有結合を生成することにより、固体担体材料にリガンド類を直接固定または「結合」する。このような官能基および反応性基の例としては、1級アミン、スルフヒドリル、カルボン酸、アルデヒドなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。しかしながら、別の結合手段も可能である。例えば、GSTタグ結合タンパク質は、先ずGSTタグとのアフィニティー相互作用によって固定化したクルタチオン担体に結合し、続いて、前記担体に化学的に架橋結合する。こうして固定化したGSTタグ融合タンパクは、結合する相手物質をアフィニティー精製するために使用できる。
ある実施形態では、フィルターエレメントまたはフィルター膜は、アフィニティーまたはクロマトグラフィービーズまたは粒子からなる。こうしたビーズまたは粒子は、例えば、ガラス製、アルギン酸製、ポリマー製、または磁性ビーズまたは粒子が可能である。これらビーズまたは粒子は、アフィニティーマトリックスやアフィニティーカラムと同じように機能するが、サイズが著しく小さいために、マイクロスケールの生物学的操作に特に有用である。ある実施形態では、分離した液体または液体フラクションがビーズまたは粒子を通過するときに、リガンドと特定の結合アフィニティーをもつ分子や液体成分がビーズ上に保持され、続いて行う溶離によって回収または単離できるように、アフィニティーカラム、またはアフィニティービースまたは粒子は、濃縮装置のフィルターエレメントとして使用する。
また、ある実施形態では、フィルターエレメントまたはフィルター膜は充填床マトリックスまたはカラムを有する。充填床は、固体粒子が通過するときに固体粒子を保持する粒状材料からできている床であり、ろ過する液体および流動体に固体汚染物質や成分を取り除くものである。ある態様では、ミクロスケールの容器に充填したまたはガラスフィルター上部に装填したセライトや珪藻土も充填床として用いることができるが、しかし、充填床用の粒状物質に砂も使用可能である。圧縮できない珪藻土(例えばシリカなど)、木材セルロース、または他の不活性多孔質固体もまた充填床フィルターの粒状物質として使用できる。また、ある実施形態では、分離した液体または液体フラクションをカラムに通すときに、充填床材料の孔のサイズよりも大きいサイズをもつ固体成分または液体成分は充填床上に保持するが、一方、他の流体成分は通過すように、濃縮装置のフィルターエレメントとして充填床マトリックスまたはカラムを使用する。
また、ある実施形態では、フィルターエレメントまたはフィルター膜は、1つ以上の、ナノファイバー、ナノファイバー構造体、ガラス、シリコン、エッチングまたはマイクロパターニングした表面をもつプラスチック、マクロポアまたはナノポアをもつガラス、シリコンまたはプラスチック表面からなるネットワーク、または、ポリマースキャホールドを有する。国際公開第WO2006/094076号パンフレット、米国特許出願第2005/0059695号明細書、および米国特許出願第2007/0082393号明細書に、このタイプのナノファイバーネットワークが記載される。ナノファイバーネットワークは、基盤の表面上に取り付けることが可能であり、基盤上のナノファイバーの組み合わせには、ろ過膜のように、増殖マトリックスまたは増殖表面が可能である。ある実施形態では、ナノファイバーネットワークは、直径が約30nmから約1200nm、平均繊維内間隙が約100nmから約600nm、硬度が約70%以下の繊維を有する。ナノファイバーは、様々なポリマーまたはポリマー系材料から製造できる。このポリマーまたはポリマー系材料は無細胞毒性であることが好ましい。ある実施形態では、ナノファイバーはポリアミドまたはポリエステルから製造する。ポリアミドはナイロン6、ナイロン66、ナイロン610、または他の生体適合性ポリアミドであってよい。ポリエステルはポリ(ε−カプロラクトン)ポリ(ラクテート)、またはポリ(グリコレート)であってよい。ある実施形態では、人にインビボで適用するのにポリアミドまたはポリエステルが適している。
フィルターエレメントまたはフィルター膜は、1つ以上のナノファイバーからなるナノファイバー構造体とすることもできる。上記のように、1つ以上のナノファイバーのネットワークをナノファイバー構造体として定義する。ある実施形態では、増殖マトリックスまたは増殖表面を提供するために、基盤の表面上にナノファイバーネットワークを取り付ける。ある実施形態では、この基盤の材質は、ガラス、ポリマ、金属、セラミック、セルロース、またはタンパク質でもよい。基盤の形状には、例えば、棒状、ねじ状、ワイア状、メッシュ状、またはかご状が含まれるが、これらに限定されるものではない。前記基盤は、培養コンテナ、カバーガラス、またはフィルムの表面でもよい。フィルムは、水溶性または非水溶性であってよく、生物分解性または非生物分解性でもよいが、無生物毒性であることが好ましい。ある実施形態では、フィルムは、ポリビニルアルコール、ポリクロロトリフロロエチレン、ポリスチレン、ポリメチルペンテン、またはポリサイロ−オレフィンからなる。ナノファイバー構造体は、細胞または組織培養でナノファイバー構造体の多層集合体を形成するために単独でまたは積層させて使用できる。ある実施形態では、ナノファイバー構造体はスペーサーを有する。このスペーサーは、担持構造体として機能する。スペーサーによって、細胞が通過してナノファイバーネットワークに付着するように、十分な開口部が提供される。スペーサーは、水溶性でも非水溶性でもよく、多孔質でも非多孔質でもよく、生物分解性または非生物分解性でもよいが、生体適合性であることが好ましい。ある実施形態では、分離した液体または液体の一部はフィルターエレメントを通すが、ナノファイバー材料の孔のサイズよりも大きいサイズをもつ固体成分または液体成分はナノファイバー材料上に残る。一方、他の流体成分は通過すように、ナノファイバー構造体を濃縮装置のフィルターエレメントまたはフィルター膜として使用する。また、別の実施形態では、遠心分離したオートロガスな液体がフィルターエレメントを通過するとき、液体中の増殖因子をフィルターエレメント上に保持し、その後に、細胞または組織の生育を助長するために使用できるように、ナノファイバー構造体は増殖マトリックスであってよい。
ある実施形態では、本発明のフィルターエレメントまたはフィルター膜を入れられるように分離室を形成する。このような構造中、分離工程の前または分離工程中に体液から不要な粒子またはマクロ分子を除去するために、フィルターエレメントまたはフィルター膜をプレフィルターとして使用できる。ある実施形態では、特定の分子、または分子の特定の組み合わせに結合するアフィニティービーズまたはアフィニティー粒子は、液体から不要な粒子またはマクロ分子を除去するために使用できる。こうしたビーズまたは粒子を、分離室の中にある生物学的液体または体液に加えることができる。または、分離室に生物学的液体または体液を加える前に、ビーズまたは粒子を分離室に加えることもできる。分離前または分離後にビーズを除去することができる。ある実施形態では、粒子またはマクロ分子を沈殿させるために、生物学的液体または体液に試薬を加えることができる。ある実施形態では、試薬は抗体または可溶性受容体である。
ある実施形態では、本発明のフィルターエレメントまたはフィルター膜が遠心分離に耐用ではない。このような例では、フィルターエレメントまたはフィルター膜をフィルター格納部48から取り除き、遠心分離後にフィルター格納部48に再び取り付ける。
ある実施形態では、フィルター膜は、長手方向に非常に多くの管状のフィルターストランド50を有する。フィルターストランド50は、約800cm2のフィルター面積を持つように、長さ約31/2インチ(39.4センチ)であり、直径3/4インチ(1.9センチ)のフィルター格納部48内に数百個のフィルターストランド50を設置するのが好ましい。フィルターストランド50は、約10から30kダルトンの管壁通過サイズをもつことが好ましい。これらのフィルターストランド50を用い、ろ過液または未透過液は管状のフィルターストランド50を通り、フィルター格納室48を通って長手方向に移動する。一方、水または低分子量成分は(一般に「透過物」と呼ぶ)は、フィルターの流れ方向とは横方向にフィルターストランド50の膜を透過する。このようなフィルターストランドは、Spectrum Labs of Rancho Dominguez(米国カリフォルニア州)、またはMinnntech of Plymouth(米国ミネソタ州)などから入手してもよい。
ある実施例では、所望ならば底部ポート40および上部ポート42は、図5に示すようにトランスファーシリンジ54および56を付けられるようにメスのスレッド(図示せず)を有していてもよい。トランスファーシリンジ54および56は、手で圧力を調節して分離液体または液体フラクションをフィルター46を通して押し入れたり吸引したりするために使用する。所望ならば、底部ポート40および上部ポート42は、トランスファーシリンジ54および56が、フィルター46の端の位置まで内部に届くようにくぼみをつけてもよい。この結果、トランスファーシリンジ54および56からフィルター46の端までの配管距離(および配管容量)を最小にすることができる。
また、別の実施形態では、トランスファーシリンジ54および56は、真空ポンプシステムなど、ろ過に使用するポンプシシテムに連通させて操作することが可能である。ポンプシステムによって、手で圧力を調節しないでも、フィルターエレメントまたはフィルター膜を通して液体が通過できるように十分な圧力を加える。トランスファーシリンジ54および56は、分離したまたはろ過した体液フラクションを移すために使用できる。ある実施形態では、分離および/またはろ過した体液フラクションを収集または保持するために、ポンプシステムにはリザーバーを備え付ける。また、別の実施形態では、フィルターエレメントとポンプリザーバーとを結ぶ線上に濃度検出器を設置する。ろ過した液体フラクションの濃度は、さらに濃縮が必要かどうかを決めるため、または、使用前にフラクションを希釈する必要があるかどうかを決めるために、直ちに測定可能である。このような実施形態では、濃度検出器には、光散乱フローセル、吸光度セル、または分光側色計がある。
ある実施形態では、底部ポート40および上部ポート42を、濃縮装置10の側面に長手方向軸58に直交する方向に取り付ける。このように取り付けることで、濃縮装置10が底板部16の底壁22で直立させた状態で底部ポート40を操作しやすいように、さらに、フィルター46を通して液体成分を移す間、底部ポート40のバランスを上部ポート42が保つようにできる。あるいは、底部ポート40および上部ポート42を、長手方向軸58に対して斜めの方向に取り付けることもできる。または、底部ポート40および上部ポート42を、底板部16の底壁22および天板部20の上壁60を通って、長手方向軸58と平行に伸ばすことができる。底部ポート40および上部ポート42を長手方向軸58と平行に設置することで、フィルター46を通る液体の移動方向にシリンジのプランジャーの動きを揃えることができる。この結果、配管の曲がりによる圧力ロスを減らし、濃縮装置10を使用する間に液体を損なう危険性を減らすことができる。
図3から図5に示すように、真空ポート62は主格納部12およびフィルター格納部48を通して連通する。真空ポート62を用いることにより、真空圧64(図4に模式的に示す)を、血液成分がフィルターストランド50を通過する間、フィルターストランド50の外側に加えることができる。真空圧64は、濃縮装置10を使用する状況で普通に使用可能である。真空圧64が使用できない場合は、フィルターストランド50のフィルター膜を通過する水および低分子量成分を除去するために、重力落下による排出口として真空ポート62を利用する。重力落下による排出口として真空ポート62を利用するために、フィルター室66の底に真空ポートを設置する。
ある実施形態では、分離室14とフィルター室66の間の液漏れを防ぐために、フィルター格納部48を密封する。あるいは、フィルターストランド50のフィルター膜を通過する水および低分子量成分が分離室14に移行するように、フィルター格納部48は分離室14に開かれていてもよい。フィルター格納部48によって、フィルター室66と分離室14との間で液体が連通する場合、真空ポート62によって濃縮装置10から所望の液体フラクションとともに水および他の低分子量成分を除去または排出する。
次に、本発明に係る使用方法を、図5に示すように文字(A〜I)で表した工程によって説明する。ある実施形態では、矢印Aで示すように、体液試料(約60〜80mL)を注入開閉口26から分離室14に注入する。この操作は、患者から液体を取り出した後、数分以内で行うことが好ましい。あるいは、濃縮気10を別の濃縮目的に使用する場合には、液体の量またはタイプを変えて使用することもできる。
ある実施形態では、一旦、全ての液体試料を分離室14に注入してから、注入口26を閉じて濃縮装置10を遠心分離する。遠心分離の工程は、下記に記載するように公知の遠心分離方法や速度によって行う。
遠心分離または重力による分離を終了後、液体は異なる複数の層に分離している。中央格納部18を通して視覚的に分離層が認められる。次に、トランスファーシリンジ54および56を、底部ポート40および上部ポート42に取り付ける。さらに操作を進めて、液体層の一番下の層にバルブ注入口32の高さが一致するまでバルブ調節つまみ28を回転する。バルブ制御つまみ30用いてバルブ34を開き、矢印BとCで示すように、所望の(複数の)液体層を底板部16および底のシリンジ54に排出する。分離室14から所望の液体層を全て除去するために圧抜きをする必要があるときは、所望の液体層をバルブ34から排出する間に注入口26を少しだけ開いてもよい。しかしながら、注入開閉口26には、圧力開放用のバルブ(図示なし)が組み込まれていることが好ましい。こうして所望の(複数の)液体層を抽出した後、バルブ制御つまみ30を用いてバルブ34を閉じる。不要の層は分離室14に残す。
ここで、真空ポート62に真空圧をかける。濃縮工程の残る工程は重力による分離には依存できないので、所望の場合、濃縮装置10を横に倒して使用してもよい。 真空ポート62は、移動用ポート40、42に対して中央格納室18の反対側の側面を下にして設置する。この結果、フィルター46を通して所望の(複数の)液体層を移動する間、重みをつり合わせて安定化できる。底部のシリンジ54のプランジャー68を押し込み(上部のシリンジ56のプランジャー68を随意引き出しながら)、矢印DおよびEで示すように、液体を上方に押して上部のシリンジ56の中に入れる。所望の液体の水、低分子量成分、および他の不要成分は、矢印Fで示すようにフィルターストランド50を通して除去し、続いて、矢印Gで示すように真空ポート62から排出する。所望の液体は、フィルターストランド50を通って、矢印Hで示すように上部のシリンジ56に入り、「初回通過濃縮液体」となる。
ある実施形態では、できるだけ初めの1回の試料から得られる所望の濃縮液体の収量を増やすために、底部のシリンジ54を含む、バルブ注入口32からフィルター46までの配管44の容量を最小にする。所望ならば、トランスファーシリンジ54、56をより長い距離挿入できるようにして、トランスファーシリンジ54、56の端からフィルター格納部48の各注入口までの距離を最小にするために、上部ポート42および底部ポート40はくぼみ部分を有してもよい。
初回通過濃縮液体は、逆ろ過を行うことで、さらに濃縮することができる。上部シリンジ56のプランジャー68を押し込んで(底部のシリンジ54のプランジャー68を随意引き出しながら)、矢印Iで示すように、フィルター46を通して初回通過濃縮液体を押し出して底部のシリンジ54の中に入れる。また、水および低分子量成分を、矢印FおよびGで示すように初回通過濃縮液体から除去する。このように逆ろ過を行うことで、フィルターエレメントまたはフィルター膜をもう一度使用して、さらに初回通過濃縮液体を濃縮して「第2回通過濃縮液体」とする。所望ならば、上記と同様にして、さらに液体を通過させる操作を行ってもよい。
こうして得られた濃縮液体は、直接使用してよい。または、濃縮液体を、様々な用途で使うのに適した他の成分、増殖因子、分化因子、走化性因子、および/または接着因子と混合して使用してもよい。例えば、血液をオートロガスな液体とする場合、濃縮液体をトロンビンと混合し、その後、移植表面に塗布する。
ある実施形態では、フィルターストランド50は1回使用のフィルターエレメントであり、有効に洗浄および滅菌できないものである。その結果、フィルターエレメント46は1回使用した後に処分する。ある実施形態では、濃縮装置10全体のユニットを1回使用した後に廃棄できる程度に、分離/ろ過容器(濃縮装置10)は十分安価である。このことによって、分離ユニットおよび/またはフィルター格納部48の洗浄を、簡略化および/または省略し、不要な液体成分の廃棄も簡略化する。
また、分離室内でろ過を行うことにより、別の実施形態で実現できるさらなる利点を提供する。例えば、排出バルブ34の入り口32の位置を、所望の液体層に対して自動的に正しい高さにする場合、先行技術で公知の遠心分離で活性化されるバルブを用いて、排出バルブ34を自動的に開くことができる。同様のバルブを用いて、フィルター46を通して所望の液体層を押し出すまたは抜き取るために遠心力を用いることで、遠心分離中に所望の液体層をフィルター46に通すことができる。
ある実施形態では、遠心力をかける方向(例えば、長手方向軸58の方向)が長手方向を向くようにフィルター46を配置する。このような方向にすることで、遠心分離中にフィルターストランド50がその端のシール部52から引っ張られる、および/または破損する可能性を最小にする。あるいは、別の実施形態では、フィルターストランド50を所望の液体層の高さで横方向に向け、その結果、所望の液体層がフィルター46に移動するのに要する配管容量を最小にできる。
ある実施形態では、フィルター46を通して所望の液体層を押し出すまたは抜き取るため移動用の圧力をかけるために、外部のシリンジ54、56を使用する。このようにシリンジ54、56を用いることで、移動用の圧力用に低価格な方法を提供する。ある実施形態では、外部のシリンジ54、56を使用することで、フィルターストランド50のフィルター膜を通過する濃縮液体のフラクション中の水および低分子量成分の量を選べるように、ろ過室66に関する時間毎の圧力を、外科医は調節できる。あるいは、外部のシリンジの別の使用方法として、プランジャー68および管の側面部分70を特に含むシリンジ54、56を、装置の一部として組み立てるおよび/または取り付けることができる。例えば、底板部16の底壁22および天板部20の上壁60を、シリンジのプランジャーのように滑らせることが可能な、またはくぼませることができる。その結果、移動用の圧力を用いて、フィルター46を通して所望の液体層を押し込んだり引き出したりできる。また、シリンジ54、56を使用することで、外科医や他の使用者は、手で調節してフィルター46を通して所望の液体層を押し込むことができる。
本発明の別の実施形態では、図6の濃縮装置80が示される。第1の実施形態の濃縮装置10と同様に、分離に使用するのと同じ容器をろ過にも使用する。ある実施形態では、液体を、濃縮容器80の中で遠心分離するか、または、濃縮容器80の中で重力を用いて分離する。続いて、分離したフラクションから水、低分子量成分、または他の不要成分を除去して初回通過液体成分を得るために、分離後、同じ濃縮容器80に正のまたは負の圧力を加える。
濃縮容器80は、3つの室、82、84、および86を有する。分離室82は、分離する間に液体を保持する。貯水室84は、フィルター46を通過して所望の液体層から除去した水、低分子量成分、または他の不要成分を蓄える。濃縮液体室86は、ろ過した濃縮液体を蓄える。
分離室82は、バフィーコートの比重に一般的に等しい、特定の比重をもつ浮き88をもつことが好ましい。浮き88は、遠心分離室82からフィルター46に所望の液体を移す間、(図示しない)シリンジの位置合わせに使用できる。あるいは、浮き88に開口部を設けて、遠心分離の間に液体フラクションが開口部を通れるようにすることもできる。
濃縮液体室86の「閉鎖」バルブ90は、使用者が、濃縮液体室86で生じる最大圧力に、および/または、貯水室84と濃縮液体室86の間の最大圧力差に「微調整」できるように、可変位置バルブであってもよい。こうして、最終的に生成した液体の濃度を調節する。例えば、閉鎖バルブ90は、使用者がダイヤルで所望の濃度を選択し、選択した圧力/濃度レベルまでフィルター46を通して所望の液体に圧力をかけられるように、バタフライバルブまたは制御バルブのようなバルブに3箇所以上が連通したダイヤルを有していてもよい。選択したダイヤルの位置に依存して、相当する量の水を除くようにフィルター46を通して所定の圧力を発生させる。この結果、1回の操作で、外部ポート92を完全に遮断しないでも、所望の濃度にすることができる。
図7および図8に示す第3の実施形態では、分離室14とフィルター部38との間が所望の液体層単離室94となる。また、分離室14と単離室94との間に、窓バルブ96を設ける。窓バルブ96は、分離室14と単離室94との間で液体が連通しないように、通常閉じている。従って、最初の液体試料を分離室内に入れて分離する間、最初の試料液体が窓バルブ96を通過して単離室94に(または、第1の実施形態の配管44など、分離室14とフィルター部38との間にある他の配管内に)入る可能性は無い。
ある実施形態では、窓バルブ96は、バルブつまみとしても働くロック機構98をもつ。ロック100によって、ロックつまみノブ102が押し下げられるのを防止する。この結果、窓104が押し下げられて、分離中に分離室14と連通するのを防止する。分離が終了すると、ロック100がキーウエイ106に並ぶ位置までロックつまみノブ102を90°回し、ノブ102をバネ108に対して下に押し込めるようにする。窓104は、ノブ102に取り付けて制御し、ロックつまみノブ102を下方に押し込んで分離室14と連通するように窓104を押し下げる。窓104が分離室14に対して開いている場合、重力によって分離した液体の所望の液体層を分離室14から単離室94に流し込む。所望の液体層を単離室94に排出した後、ノブ102を開放し、バネ108によって窓104を上方に動かし、単離室94と分離室14の間を閉鎖する。
ろ過などの次の操作を行うまで、所望の液体層を単離室94に保持する。単離室94によって、初めの液体試料から除去およびろ過する所望の液体層の容量が決まる。単離室94内部に所望の液体層を入れることにより、所望の液体が最初の液体の残りと再び混じりあう気遣いなしに、濃縮装置10を操作することができる。例えば、所望の液体層を単離室94に移した後に、液体をろ過する前に濃縮装置10を横にすることができる。また、単離室94によって、分離工程とろ過工程との間の時間を延ばすことも可能になる。また、単離室94に所望の液体層がある間、この液体層をさらに随意に処置することができる。例えば、窓バルブ96を開ける前に単離室94中に添加物を加えることによって、特に、添加物がろ過工程を促進する場合に、単離室94中で添加物を液体に混合してもよい。
ねじりバルブ110を開けることで、単離室94、底部ポート40、フィルター部38との間が連通する。シリンジ54を用いて所望の液体層をねじりバルブ110を通して単離室94から引き出し、この時点でねじりバルブ110を閉じる。続いて、フィルター部38を通して所望の液体層を押し出すために、シリンジ54のプランジを逆向きに動かす。所望ならば、フィルター部38を通して所望の液体層に圧力をかけるシリンジ54、56の容量は、単離室94よりもはるかに少ない容量(例えば、3分の1の容量)でもよい。次に、1回に1部分ずつ、分けてろ過しながら(1回に3分の1量で)、液体を単離室94から取り除く。フィルター部38を通す所望の液体層を分割することは、分離溶液の1部分ごとにフィルター46について準備する工程が必要な状況では有利である。例えば、単離室94中の3分の1の溶液しかろ過していない段階で、フィルター46に詰まりが生じた場合、フィルター46を通して液体の2番目の分割部分をろ過する前に、フィルター46の詰まりを解消するために、圧力をかけて洗浄液体をフィルター46に通すことができる。液体の最初の分割部分をろ過した後、フィルター46を洗浄し、液体の2番目の分割部分を除去するためにねじりバルブ110を再び開く。続いて、液体の2番目の分割部分をろ過するためにねじりバルブ110を再び閉め、フィルター46を洗浄する。このように、ねじりバルブ110によって単離室94と底部ポート40との間の連通を制御するので、液体の分割部分の容量の大きさにかかわらず、単離室94から液体を除去してよい。
また、ある実施形態では(図示なし)、プランジャーを付きのシリンジを用いて、遠心分離した最初の液体(例えば、元々の液体試料)から(負圧で)成分を引き出す。フィルター46を通して成分を(加圧で)押し出し、その成分を水と濃縮した非透過液とに分離するために、シリンジにフィルター46を入れてプランジャーを逆方向に動かしてもよい。
以上の実施形態では、外科医または他の使用者がろ過工程の圧力および/時間を調節するので、ろ過工程中どの程度液体を動かすのか、および、分離成分について濃縮非透過液をどの程度濃縮するのかは、外科医または他の使用者によって調節される。
B.タンパク質の分離および濃縮オートロガス液体
本発明の濃縮装置は、体液を濃縮することに加えて、細胞小器官、細胞、またはタンパク質を分離するのに使用できる。分離は、遠心分離または重力による分離によって実施できる。ある実施形態では、体液はオートロガスな体液であってよい。遠心分離は、液体媒体中懸濁した物質を分離または濃縮するために使用する工程である。遠心分離技術の理論的基礎は、懸濁液中でマクロ分子を含む粒子に重力加速度を加えることにある。異なる質量をもつ2つの粒子は、重力加速度に応じて異なる速度で管の中を沈降する。この沈降速度を速めるのに遠心力(g)を使用するが、その速度を速める手段が遠心分離である。発生させる遠心力は、ローターの回転速度(RPMで示す)およびローター中心と遠心分離管との距離に比例する。従って、遠心分離条件の選定に幅をもたすために、遠心分離では多様なローターサイズを使用してよい。
本発明の濃縮装置は、体液を濃縮することに加えて、細胞小器官、細胞、またはタンパク質を分離するのに使用できる。分離は、遠心分離または重力による分離によって実施できる。ある実施形態では、体液はオートロガスな体液であってよい。遠心分離は、液体媒体中懸濁した物質を分離または濃縮するために使用する工程である。遠心分離技術の理論的基礎は、懸濁液中でマクロ分子を含む粒子に重力加速度を加えることにある。異なる質量をもつ2つの粒子は、重力加速度に応じて異なる速度で管の中を沈降する。この沈降速度を速めるのに遠心力(g)を使用するが、その速度を速める手段が遠心分離である。発生させる遠心力は、ローターの回転速度(RPMで示す)およびローター中心と遠心分離管との距離に比例する。従って、遠心分離条件の選定に幅をもたすために、遠心分離では多様なローターサイズを使用してよい。
遠心分離装置のローターには、固定角型、スイングバケツ型、連続フロー型、およびゾーン型がある。どれを使用するかは、試料を回転平面に対して所定の角度をもたすかどうかに依存し、大容量の分離用に注入口および排出口ポート、およびその組み合わせを考慮する。実施形態では、本発明の使用方法として、大液体容量を分離および濃縮するために用いる連続フロー式遠心分離機を使用する。連続フロー式遠心分離機は、密度勾配のある粒子を大量分離するためにも使用できる。こうしたローターは、2Lの溶液まで入れることが可能で、オンス(28グラム)量の組織試料を扱うことができる。ローターは、空の場合、約3000RPMまで使用でき、特別なポートから密度の高い媒体および組織を加える。この型のローターは、通常のローターよりも容量の程度において明確な利点をもつ。ある実施形態では、このローターを超遠心プロセスに使用し、250mLまでの小容量の液体を入れる。こうしたローターは、小容量の液体または組織量しか利用できない実験室規模の取り扱いに使用可能である。超遠心分離機用に、15,000−18,000RPM、最大20,000RPMでローターを使用できる。標準的な遠心分離機のローターは、4×2または2.5L、から40×250μLの範囲で使用できる。超遠心分離機では、例えば、8×6.8mL、6×94mL、6×4mL、8×5.1mL、または、8×39mLなど、広範囲にわたり、6×250mLから72×230μLの範囲で、ローターを使用できる。本発明の液体濃縮装置の主格納部は、標準的な遠心分離機のローターまたは超遠心分離機のローターに適して、中に入れられるように大きさを決めることができる。標準的な遠心分離機では、空のときに特別なポートから媒体、試料、および組織をローターに導入して加速できる。
本発明の濃縮装置は、密度勾配遠心分離法によってタンパク質または細胞を分離することに使用できる。密度勾配を用いる方法は、粒子混合物、細胞混合物を遠心分離して、タンパク質を含む細胞内の細胞小器官やマクロ分子を精製するのに日常的に用いられる。粒子はマクロ分子または細胞であってよい。上部から底部に密度が次第に大きくなるようにした液体を垂直のカラムに入れ、分離する粒子の混合物をその液体の表面に重層して、遠心分離を行う。懸濁液中の粒子は、密度勾配の上方において液体よりも個々の密度が大きいが、しかし、粒子と懸濁液全体を合わせた試料の平均密度は低い。2種類の主要なタイプの密度勾配型遠心分離法に、沈降速度分離法および等密度遠心分離法がある。沈降速度分離法では、粒子はその大きさおよび質量に基づいて分離する。粒子の大きさおよび質量による沈降係数に合った地点に粒子が至るまで、密度勾配液の中を粒子は移動する。この遠心分離法は、同じまたは同等の密度をもちながら異なる質量をもつ粒子を分離するのに有効である。例えば、抗体などのタンパク質の多くは、この方法によって分離する。遠心分離によるタンパク質の分離は、EPS Rate Zonal Run(Beckman Coulter,Fullerton,カリフォルニア州、米国)などのシュミレーション用ソフトウエアにより予測できる。等密度遠心分離法では、粒子の密度が密度勾配液の密度に等しくなる地点(等密度点)に粒子が至るまで、溶媒の中を移動する。一旦、粒子が等密度点に至ると、遠心分離を如何に長時間行おうとも、勾配液中で粒子はそれ以上移動しない。等密度法の勾配液は、例えば、塩化セシウム勾配液を含む。
本発明の濃縮装置を用いてタンパク質または細胞分離を行うために、密度勾配液を使用することができる。密度勾配液には、段階勾配液および連続勾配液の2種類がある。段階勾配液は、遠心分離室中に異なる密度の溶液を重層して調製し、続いて、最後に重ねた溶液層の上に乗せるようにして試料を重ねる。遠心分離中に粒子が沈殿する表面として段階的に密度が異なる溶液層を使用できるので、密度勾配遠心分離法において段階勾配液は有用である。この結果、密度の異なる溶液層ごとに粒子層を分離する。遠心分離ローターまたは遠心管のなかで、ピペット、または他の手段、シリンジなどを用いて、高密度の層から1層ずつ慎重に重層することによって、密度勾配液を調製することができる。あるいは、細いカニューレ、または他の手段、シリンジなどを用いて、遠心分離室の底部に各層を重層しながら、低密度の層から始めて密度勾配液を調製することができる。一方、連続勾配液とは、密度がなめらかに連続して一方から他方へと変化する勾配液である。このような連続勾配液は、拡散に十分な時間をかけて異なる密度の液層間の密度をならすことにより、段階勾配液から調製できるが、しかし、勾配作成機または勾配エンジンとして知られる特別な装置を用いて直接調製するのが標準的である。
本発明の装置を用いて密度勾配法によって、体液を濃縮できる。ある実施形態では、体液はオートロガスな体液である。遠心分離法の最後として、密度勾配液および分離した粒子、細胞、またはタンパク質、および所望の液体層をローターから取り除き、一連のフラクションとして収集することができる。
ある実施形態では、濃縮装置から収集した1つ以上の液体フラクションが、濃縮体液に相当する。血液フラクション(血小板に富む血漿、PRP)、血小板欠乏血漿(PPP)、幹細胞(臍帯血または骨髄由来の)、濃縮精液、濃縮脳漿液などを含む様々な濃縮体液を、遠心分離法または重力による分離法によって調製できる。
ある実施形態では、液体フラクションを、約1:10、約1:20、約1:30、約1:40、約1:50、約1:100、約1:200、約1:500、約1:1000の濃度に濃縮する。また、ある実施形態では、濃縮液体フラクション中の1つ以上の成分を、濃縮していない同じ1つ以上の成分に比べて、約1:10、約1:20、約1:30、約1:40、約1:50、約1:100、約1:200、約1:500、約1:1000の濃度に濃縮する。また、ある実施形態では、約1:20から約1:50、約1:20から約1:100、約1:50から約1:100、約1:50から約1:100、約1:50から約1:200、約1:100から約1:200、約1:20から約1:500、約1:200から約1:1000、あるいは、約1:500から約1:1000の濃度に濃縮する。また、ある実施形態では、濃縮液体フラクション中の1つ以上の成分を、濃縮していない同じ1つ以上の成分に比べて、約1:10、約1:20、約1:30、約1:40、約1:50、約1:100、約1:200、約1:500、約1:1000の濃度に濃縮する。また、ある実施形態では、濃縮液体フラクション中の1つ以上の成分を、濃縮していない同じ1つ以上の成分に比べて、約1:20から約1:50、約1:20から約1:100、約1:50から約1:100、約1:50から約1:200、約1:100から約1:200、約1:200から約1:500、約1:200から約1:1000、あるいは、約1:500から約1:1000、の濃度に濃縮する。ある実施形態では、本発明の濃縮装置は、体液フラクション中に種種の成分を生理学的な比で保存または保持する。ここで、濃縮中に生理学的成分比が相対的に保たれれるならば、各成分の厳密な成分比は重要ではない。
ある実施形態では、本発明の濃縮装置によって得た、オートロガスな液体の濃縮ろ過液体フラクションを、検体からオートロガスな液体を採取した時から約5分以内に、約10分以内に、約20分以内に、約30分以内に、約40分以内に、約50分以内に、約60分以内に、約1.5時間以内に、約1.5時間以内に、約2時間以内に、約2.5時間以内に、約3時間以内に、約3.5時間以内に、または、約4時間以内に、患者に投与する。
<本発明の使用および方法>
本発明の方法によって得た濃縮体液は、外科手術への適用、移植用のアログラフト材料の調製、組織再生または組織培養、幹細胞の増殖または分離、精液分画化、タンパク質分離、および、DNA精製を含む幅広い用途に使用できるが、これらに限定されるものではない。実施形態では、本発明の濃縮体液はオートロガスな体液である。
本発明の方法によって得た濃縮体液は、外科手術への適用、移植用のアログラフト材料の調製、組織再生または組織培養、幹細胞の増殖または分離、精液分画化、タンパク質分離、および、DNA精製を含む幅広い用途に使用できるが、これらに限定されるものではない。実施形態では、本発明の濃縮体液はオートロガスな体液である。
<外科手術への使用>
本発明の濃縮装置は、血液または血小板に富む血漿(PRP)および血小板欠乏血漿(PPP)を含む血漿の濃縮フラクションを得るために使用できる。実施形態では、本発明の濃縮装置を、骨治癒などの外科手術に使用するために手術中に患者の血液試料から濃縮PRPを得るために使用する。ある実施形態では、全血を患者から抜き取り、本発明の濃縮装置で5分間から30分間、25gから1000gずつの量を遠心分離する。また、別の実施形態では、全血を約15分間400gの量を遠心分離する。遠心分離した血液の中央にあるPRP層を、色で視覚的に同定し、分離室から取り出す。シリンジで圧力をかけ、PRP層を1回から10回フィルターを通すが、ある実施形態では、PRP層を6回フィルターに通す。ろ過方法には、タンジェント流ろ過またはデッドエンドろ過方式がある。ある実施形態では、カットサイズ0.1nmから100,000nm、表面積1cm2から6000cm2の中空糸フィルター膜を用いたタンジェント流ろ過方式を使用する。こうして得た濃縮PRPは、全血に比べて血小板および白血球の濃度を増した、濃厚なジェル様の粘性を持つ。血小板の濃度を高めることで、このようにして得た材料には、血液の増殖因子が高い濃度で含まれる。このようにして濃縮したPRP産物は、例えば、折れたまたは損傷した骨、傷、外科切開、または、損傷組織に、外科手術中直接塗布できる。ある実施形態では、濃縮装置で得た濃縮PRPは、損傷したまたは折れた骨、傷、外科切開、または、損傷組織に直接塗布できる骨増殖刺激因子である。患者の血液から得た患者自身の増殖因子の濃度を高めることで、骨の治癒速度を速め、外科手術の部位または傷口周囲の感染度合いを低くし、軟部組織の炎症反応を減らすことができる。所望ならば、緩衝生理食塩水などの様々な公知の希釈液を用いて、色々な用途のためにオートロガスな濃縮PRPの粘度を調節してもよい。
本発明の濃縮装置は、血液または血小板に富む血漿(PRP)および血小板欠乏血漿(PPP)を含む血漿の濃縮フラクションを得るために使用できる。実施形態では、本発明の濃縮装置を、骨治癒などの外科手術に使用するために手術中に患者の血液試料から濃縮PRPを得るために使用する。ある実施形態では、全血を患者から抜き取り、本発明の濃縮装置で5分間から30分間、25gから1000gずつの量を遠心分離する。また、別の実施形態では、全血を約15分間400gの量を遠心分離する。遠心分離した血液の中央にあるPRP層を、色で視覚的に同定し、分離室から取り出す。シリンジで圧力をかけ、PRP層を1回から10回フィルターを通すが、ある実施形態では、PRP層を6回フィルターに通す。ろ過方法には、タンジェント流ろ過またはデッドエンドろ過方式がある。ある実施形態では、カットサイズ0.1nmから100,000nm、表面積1cm2から6000cm2の中空糸フィルター膜を用いたタンジェント流ろ過方式を使用する。こうして得た濃縮PRPは、全血に比べて血小板および白血球の濃度を増した、濃厚なジェル様の粘性を持つ。血小板の濃度を高めることで、このようにして得た材料には、血液の増殖因子が高い濃度で含まれる。このようにして濃縮したPRP産物は、例えば、折れたまたは損傷した骨、傷、外科切開、または、損傷組織に、外科手術中直接塗布できる。ある実施形態では、濃縮装置で得た濃縮PRPは、損傷したまたは折れた骨、傷、外科切開、または、損傷組織に直接塗布できる骨増殖刺激因子である。患者の血液から得た患者自身の増殖因子の濃度を高めることで、骨の治癒速度を速め、外科手術の部位または傷口周囲の感染度合いを低くし、軟部組織の炎症反応を減らすことができる。所望ならば、緩衝生理食塩水などの様々な公知の希釈液を用いて、色々な用途のためにオートロガスな濃縮PRPの粘度を調節してもよい。
また、別の実施形態では、軟骨治癒などの外科的用途に用いるために、手術中に患者の血液試料から濃縮PRPを得るために、本発明の濃縮装置を使用する。このようにして濃縮したPRP産物を、負傷して傷ついた軟骨部分に直接、外科的に塗布する。所望ならば、濃縮PRPを患者または別の原料源から得た軟骨細胞と混合できる。ある実施形態では、プロナーゼおよびコラゲナーゼを用いて関節軟骨を酵素的に続けて分解することで、軟骨細胞を単離する。また、ある実施形態では、オートゲニック/オートロガス、アロゲニックまたはゼノゲニックな材料として軟骨を用いる。ある実施形態では、ヒト、ブタおよびウシの原料を含む哺乳類原料から軟骨を得る。軟骨欠損修復物質との接合を良くするため、または軟骨欠損修復物質の固定を促進するために、人工ポリマーやコラーゲン系軟骨交換部材と濃縮PRPを混合することも可能である。
本発明の濃縮装置によって得られる濃縮PRPを、軟骨修復増殖刺激因子として直接軟骨部分に塗布することで増殖因子の濃度を高められるので、治癒を速めて軟骨の成長速度を促進し、手術をした部位の周囲の感染度合いを抑え、さらに、軟部組織の炎症反応を抑える。ある実施形態では、濃縮PRPは、患者自身の血液から得たオートロガスな液体である。
ある実施形態では、濃縮PRPを上記のようにして得た後、火傷、裂傷、擦過傷などで損傷した軟部組織部分の上から軟膏またはバームとして塗布するか、または、外科切開した軟部組織の切り口部分の間に塗布する。軟膏またはバームとして濃縮PRPを使用することで、増殖因子や血液タンパク質を組織を治す部位に直接投与できるので、その結果、創傷の閉鎖および治癒を速められる。特定の理論に縛られることを意図するものではないが、軟部組織を治癒するために軟膏またはバームとして濃縮PRPを使用することで、細胞質顆粒、セロトニン、ADP、トロンボキサンA2、ファクターIII、V、VII、X、XI、および/またはXII、血小板凝固因子(PF3)、およびプロトロンビン活性化因子の1つ以上の因子を、効果的に増加させることを誘発または促進する。
ある実施形態では、血小板接着創傷シーラントとして本発明の濃縮PRPを使用する。このようなシーラント類は、米国特許第5,733,545号明細書、米国特許第6,010,627号明細書、および米国特許第6,342,157号明細書に記載される。以上記載したようにして、本発明の濃縮装置によって濃縮PRPを得ることができる。こうして得た濃縮PRPは、粘性のあるゲル状の物質であり、2か所の組織部位をともに接着するために外科手術で用いる接着剤と同様にして使用することができる。
所望ならば、本発明の濃縮PRPを外科手術用の接着材と混合して、混合物の接着特性および収量を増し、および/または、混合物の広がりやすさ調節することもできる。例えば、一般的な組織用接着剤はフィブリン系の接着剤であり、フィブリノーゲンやトロンビンの濃縮物を含有する。フィブリン接着剤は、混合したときに凝固生成カスケードの最終段階のように反応する、典型的な2成分系の接着剤である。その結果、凝固物が組織に粘着して、治癒できるまで傷の間を塞ぐ。本発明の濃縮PRPは、こうした公知の生物学的由来の組織接着剤とともに混合できる。
外科手術用接着剤中の濃縮PRPによって、組織治癒部位に増殖因子や血液タンパク質が投与されるので、より速く傷口を塞いで治癒を速める。特定の理論に縛られることを意図するものではないが、軟部組織を治癒するために軟膏またはバームとして濃縮PRPを使用することで、先に述べたように、細胞質顆粒の1つ以上の因子を効果的に増加させることを誘発または促進する。
ある実施形態では、血小板欠乏血漿(PPP)を含む他の液体を、外科手術用の接着材料として使用できる。例えば、手術中患者の血液試料から濃縮PPPを得るために本発明の濃縮装置を使用する。ある実施形態では、患者から全血を採取し、2分間から30分間、250gから1000g、本発明の濃縮装置で遠心分離する。また、別の実施形態では、患者から採取した全血を、約5分間6500g、本発明の濃縮装置で遠心分離する。遠心分離した血液のPPP層は、色で視覚的に識別して遠心分離室から取り出す。次に、シリンジで圧力をかけて1回から10回、フィルターにPPPを通す。ある実施形態では、4回フィルターに通す。所望ならば、沈降分離を速めるために、ろ過の前に1℃から10℃にPPPを冷却することもできる。ろ過を行って濃縮PPPを得る。こうして得られた濃縮PPPは、フィブリノーゲン、トロンビン、凝固因子、および凝固関連タンパク質を全血に比べて高い濃度を有する粘性のある液体である。様々な用途に用いるため、緩衝生理食塩水などの様々な公知の希釈液を、オートロガスな濃縮PPPの粘度を調節するために使用できる。
このようにして得た濃縮PPP産物は、高濃度のフィブリン接着剤を処方するために必要成分として使用することができる。血小板欠乏血漿に冷却工程を行った場合には、患者に使用するために、約37℃にまで高濃度のフィブリン接着剤を加温できる。
所望ならば、Baxter International社製(米国イリノイ州ディアフィールド)のTISSEELなどの市販品のシーラント調製剤、または、Ethicon社製(米国ニュージャージー州サマービル)のDERMABONDのようなシアノアクリル酸系組織接着剤と、高濃度のフィブリン接着剤を混合することもできる。高濃度のフィブリン接着剤は、安定で柔軟性があり弾力のあるフィブリン生物活性的マトリックスを製造するのを助長する。フィブリン生物活性的マトリックスは、生理学的に血液が凝固する間に徐々に生成する凝固物と同様に、露出したコラーゲンに強固に接着する。本発明の濃縮PPP接着剤は、ホルムアルデヒドとクロスリンクしたゲラチン−レゾルシノール(GRF)またはグルタールアルデヒドとクロスリンクしたゲラチン−レゾルシノール(GRFA)、などのアルデヒドとクロスリンクしたゲラチン系の接着剤とも混合できる。また、シアノアクリル酸、ポリウレタン、ポリメチルメタクリル酸、および他の合成ポリマーから誘導される組織用接着剤とも混合できる。
胸部、循環器、または一般的な外科手術などの手術の間に、高濃度フィブリン接着剤を使用できる。または、凝固破片、凝固薄片や骨凝固破片の固定などの整形外科手術にも使用できる。また、出血を制御することが重要な場合には、心肺のバイパス手術および腹部への打撲または貫通外傷による脾臓傷害の治療を含む外科手術において、止血用の補助剤として高濃度フィブリン接着剤使用できる。高濃度のフィブリン接着剤はまた、切開部または裂傷を修復するのにも使用できる。本発明に従って、高濃度フィブリン接着剤を使用することで、修復する組織に柔軟性のある防水保護膜を着けることができるので、抜糸を省略してもよい高濃度フィブリン接着剤はまた、薬物輸送マトリックス、または、靱帯、骨組織、皮膚、腱、軟骨などのオートグラフト、アログラフト、ゼノグラフト材料と組み合わせて使用できる。
ある実施形態では、本発明の方法で得た濃縮PPPを軟骨の治癒に使用する。濃縮PPPは、上で述べたようにして得る。軟骨修復部材として、濃縮PPPを直接軟骨損傷部に塗布することもできる。所望ならば、濃縮PPPを患者または他の材料源から得た軟骨細胞と混合することも可能である。ある実施形態では、プロナーゼおよびコラゲナーゼを用いて関節軟骨を酵素的に続けて分解することで、軟骨細胞を単離する。軟骨欠損修復物質との接合を良くするため、または軟骨欠損修復物質の固定を促進するために、人工ポリマーやコラーゲン系軟骨交換部材と濃縮PRPを混合することも可能である。
<移植材料>
本発明の濃縮装置を、例えば、濃縮液体、または、外科手術で使用するオートロガスな濃縮液体PRP、PPP、増殖因子、分化因子、走化性因子、接着分子、または幹細胞などの濃縮オートロガス液体を得るために使用できる。ある実施形態では、移植材料は、ヒト、ウシおよびブタ原料などの哺乳類原料から得られる、アロゲニックまたはゼノゲニック材料である。ある実施形態では、オートロガスな濃縮液体PRP、PPP、増殖因子、分化因子、走化性因子、接着分子、幹細胞、またはそれらを組み合わせた液体を、臓器または組織を移植手術する前または手術の間、遺伝的に異なるドナーから臓器または組織に塗布する。このように、アログラフトまたはゼノグラフト材料を用いることで、新たに移植した臓器または組織に対する受容者の免疫系受容性を増し、拒絶反応を減少し、新たに移植した臓器または組織の周囲の組織再生を助長し、さらに、移植手術後の治癒に要する時間を短縮することも助長する。
本発明の濃縮装置を、例えば、濃縮液体、または、外科手術で使用するオートロガスな濃縮液体PRP、PPP、増殖因子、分化因子、走化性因子、接着分子、または幹細胞などの濃縮オートロガス液体を得るために使用できる。ある実施形態では、移植材料は、ヒト、ウシおよびブタ原料などの哺乳類原料から得られる、アロゲニックまたはゼノゲニック材料である。ある実施形態では、オートロガスな濃縮液体PRP、PPP、増殖因子、分化因子、走化性因子、接着分子、幹細胞、またはそれらを組み合わせた液体を、臓器または組織を移植手術する前または手術の間、遺伝的に異なるドナーから臓器または組織に塗布する。このように、アログラフトまたはゼノグラフト材料を用いることで、新たに移植した臓器または組織に対する受容者の免疫系受容性を増し、拒絶反応を減少し、新たに移植した臓器または組織の周囲の組織再生を助長し、さらに、移植手術後の治癒に要する時間を短縮することも助長する。
本発明の濃縮装置は、移植材料または移植準備用に体液由来の増殖因子、分化因子、走化性因子、接着分子、またはそれらの組み合わせからなる1つ以上の因子を含有する濃縮液体を得るために使用できる。ある実施形態では、濃縮液体はPRP、PPP、またはPRP+PPPである。また、ある実施形態では、濃縮液体はオートロガスな液体である。移植材料の表面から増殖因子、分化因子、走化性因子、接着分子、またはそれらの組み合わせからなる1つ以上の因子のリリースを制御するために、移植用の材料をコーティングできる。ポリマー原料の層を用いて移植原料をコーティングすることもできる。生物活性分子である、増殖因子、分化因子、走化性因子、接着分子、またはそれらの組み合わせからなる1つ以上の因子のリリースを、ポリマーコーティングからコントロールリリースすることで、ポリマー材料の溶解性または不溶性を調節できる。ある実施形態では、コーティング材を構成するポリマーやコポリマーの分解速度および/または溶解速度によって、徐放速度が決める。
ある実施形態では、濃縮オートロガス液体中に存在する、増殖因子、分化因子、走化性因子、接着分子、またはそれらの組み合わせからなる1つ以上の因子に反応または共有結合できる1つ以上の反応性官能基を、ポリマー層は有する。好適なポリマー材料の例としては、EUREKA DUETインシツ形成マトリックス、EUREKA DUET生分解デバイスマトリックス、ENCORE薬物輸送ポリマーマトリックス、SYNBIOSYS生分解ポリマー薬物輸送マトリックス、CAMEO生分解ポリマー薬物輸送マトリックス、POLYACTIVE生分解ポリマー薬物輸送マトリックス、CELLABRATIONカプセル化ポリマーマトリックス、およびPHOTOLINK(Surmodics社、ミネアポリス、ミネソタ州、米国)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一般に凍結乾燥されている移植材料を再構築するために、濃縮体液またはオートロガス液体を使用できる。PRPなどのオートロガスな濃縮体液で移植材料を再構築することによって、移植部位での組織受容性を高め、移植手術後の治癒を速めることができる。
また、別の実施形態では、濃縮液体中の増殖因子、分化因子、走化性因子、接着分子などの表面にある正に帯電した部分と相互作用できる負に帯電した官能基、または反応性官能基有する1つ以上の物質に直接または間接的に付着する非ポリマー性コア分子を、コーティング剤は有する。また、ある実施形態では、1つ以上の増殖因子、分化因子、走化性因子、接着分子、またはそれらの組み合わせ因子の正に帯電した部分と相互作用できる負に帯電した官能基、または反応性化学種を有する1つ以上の物質に直接または間接的に付着する非ポリマー性コア分子を、コーティング剤は有する。本発明によれば、コーティング剤を表面に取り付けるために使用する1つ以上の第1の反応性化学種、または、重合反応を開始するのに使用する1つ以上の第2の反応性化学種を、反応性化学種類は有する。ある実施形態では、ナノスケールのポリサッカロイド、抗微生物剤、抗菌剤、タンパク質、ペプチド、アミノ酸誘導体などの生物学的に活性なマクロ分子からなる生分解性層を、ポリマー層類にコーティングする。また、別の実施形態では、細胞、細胞集積体、または細胞マトリクスをポリマー層類にコーティングする。ポリマー層類およびポリマー層類の調製方法は、公知技術であるが、米国特許第6,514,734号明細書にも記載される。
また、別の実施形態では、ナノファイバーまたはミクロファイバーを移植材料にコーティングできる。ナノファイバーまたはミクロファイバーは、1つ以上の増殖因子、分化因子、走化性因子、接着分子、またはそれらの組み合わせ因子を有する。官能基または他遺伝部分を用いてこれらの分子を前記ファイバーの表面に着けることがでる。または、エレクトロスピニングの前にポリマー溶液に前記分子を加えることも可能である。ある実施形態では、プラズマデポジションによって増殖表面上に官能基を着けることができる。プラズマデポジションによってファイバーの表面上に局所的にプラズマを生成する。こうして処理した表面を、続いて、反応室中でアリルアミン、および/またはアリルアルコールなどの気体分子と反応させる。別の実施形態では、ファイバーを製造する間に官能基類を導入する。例えば、ドデシルアミン、ドデシルアルデヒド、ドデシルチオール、またはドデシルアルコールを、製造工程中にポリマー溶液に加えることができる。加えた、アミン、アルデヒド、スルフヒドリル、またはアルコール部分を、それぞれ、ファイバー表面に露出させる。好適なナノファイバーまたはミクロファイバーは、米国特許出願第2005/0059695号明細書、国際公開特許第WO2006/094076パンフレット、および米国特許出願第2007/0082393号明細書に記載され、Surmodics社(ミネアポリス、ミネソタ州、米国)から市販品を入手できる。
生物活性分子である増殖因子、分化因子、走化性因子、接着分子、またはそれらの組み合わせからなる1つ以上の因子を、ナノファイバーまたはミクロファイバーからコントロールリリースすることで、ナノファイバーまたはミクロファイバーの溶解性または不溶性を調節できる。ある実施形態では、ナノファイバーまたはミクロファイバーを構成するポリマーやコポリマーの分解速度および/または溶解速度によって、徐放速度が決める。
ある実施形態では、ミネラルを除いた骨マトリックス(DBM)など上述した骨空充填材を、本発明の濃縮装置から得た濃縮液体中で再構築、および/またはコーティングする。ある実施形態では、濃縮液体は濃縮オートロガスPRPである。外科手術中、患者の血液試料から濃縮PRPを得るために本発明の濃縮装置を使用できる。濃縮PRPはDBMなどの骨空充填材と混合できる。好適なDBMは、CELLECT、CEL25,DCAN5(ミネラルを除いた海綿状骨、1−4mm)、DGC20またはDGC40(ミネラルを除いた皮質骨)、GDS005,GDS010,GDS015(I/C移植チャンバー)、OPYIUM Gel AGEL05またはAGEL10(非荷重用)、OPTIUM Putty APUT05またはAPUT05(非荷重用)の商品名でLifeNet社(バージニアビーチ、バージニア州、米国)から得ることができる。また、OGRAFTON DBM CRUNCHおよびGRAFTON DBM MATRIX PLFの商品名でOsteotech社(イートンタウン、ニュージャージー州、米国)から、好適なDBMを得ることができる。手術の間、濃縮富血小板含有血漿と混ぜて使用するために、予めDBM類を凍結乾燥することができる。DBMなどの骨空充填材と混合した後は、脊椎固定、脊椎欠損、外傷、骨嚢腫、骨腫瘍、骨折治療、骨欠損充填、補助関節、上顎洞底挙上術、歯槽骨保存、関節補修、後側方固定法、および一般的な整形外科への適用を含む数多くの用途に、前記混合物を使用する。外科手術への適用で、患者自身の濃縮PRPを骨空充填材と混合してから、再び患者の体内に戻す方法は、骨伝導性を増して骨の成長を速める。骨空充填材を用いることによって、患者の免疫系による受容性高め、拒絶反応を低減し、骨空充填材周囲の骨組織の再生を助長する。
<組織再生/組織培養の方法>
本発明の方法によって得た濃縮液体は、組織再生、組織培養、および細胞培養に使用できる。増殖因子、分化因子、走化性因子、接着分子、またはそれらの組み合わせ因子を1つ以上有する濃縮液体を、増殖マトリックスまたは直接に組織や細胞培養の培地に加えることができる。ある実施形態では、細胞の増殖を促進し、損傷部位の組織修復および組織再生を促進するために、負傷または損傷部位に濃縮液体を塗布する。
本発明の方法によって得た濃縮液体は、組織再生、組織培養、および細胞培養に使用できる。増殖因子、分化因子、走化性因子、接着分子、またはそれらの組み合わせ因子を1つ以上有する濃縮液体を、増殖マトリックスまたは直接に組織や細胞培養の培地に加えることができる。ある実施形態では、細胞の増殖を促進し、損傷部位の組織修復および組織再生を促進するために、負傷または損傷部位に濃縮液体を塗布する。
本発明の濃縮装置のフィルター格納部は、増殖室として構成してもよい。このような実施形態では、フィルター格納部に増殖マトリックスまたは増殖表面を取り付ける。増殖マトリックスや増殖表面の例には、ナノファイバー、ナノファイバー構造体、エッチングされミクロパターン化された表面をもつガラス、シリコンまたはプラスチック、マクロポアまたはナノポアをもつガラス、シリコンまたはプラスチックの1つ以上からなるネットワーク、ポリマースキャホールド、織物スキャホールド、網状織物、成形スキャホールド、棒、ねじ、ワイヤ、メッシュ、またはかごが含まれるがこれらに限定されるものではない。ある実施形態では、増殖マトリックスまたは増殖表面の材質は、ガラス、ポリマー、金属、セラミウク、セルロースまたはタンパク質であってよい。ある実施形態では、その表面に植えつけた細胞の増殖または接着を補助するナノファイバーまたはポリマーコーティングを用いて、増殖マトリックスの表面をコーティングする。好適な増殖表面の例には、棒、ねじ、ワイヤ、メッシュ、または、かごが挙げられるが、これらに限定されるものではない。コーティングした表面で細胞が増殖または付着するのを助けるナノファイバーまたはポリマーコーティングの例は、本明細書に記載するとともに公知技術である。
ある実施形態では、増殖マトリックスはナノファイバー構造体である。多重層のナノファイバー集合体を形成するように、ナノファイバー構造体を積層することができる。個々のナノファイバー構造体からなり、および/または、個々のナノファイバー構造体を連続して積層するナノファイバーネットワーク、基質、および/またはスペーサーに、特定の化学的および物理的性質を付与することによって、細胞または組織の増殖環境を様々に構築することができる。
個々のナノファイバー構造体の中、または、2つ以上の積層ナノファイバー構造体をもつ構築物中に、特定のナノおよび/またはミクロな環境を構築できる。表面の粗さ、粘着性、多孔性、硬さ、弾力性、幾何学、相互接続性、表面積対体積比、ファイバーの直径、ファイバーの溶解性/不溶性、親水性/疎水性、ファイバーの密度、およびファイバーの向きを含む、個々のナノファイバー構造体の物理的性質および/または特徴を、ECMまたはBMのナノトポグラフィーに似るように構築できる。例えば、構築体の個々のナノファイバー構造体のナノトポグラフィーがもつ物理的または幾何形状的な性質を、細胞外マトリックスまたは基底膜のナノトポグラフィーを模倣するように構築できる。
細胞増殖および/または細胞分化を含む好適な細胞活性を促進するために、個々のナノファイバー構造体または多層構築体のナノファイバーネットワーク、基質、および/またはスペーサー中に、増殖因子、分化因子、繊維状タンパク質、接着タンパク質、糖タンパク質、官能基、接着性化合物、および標的分子を含有する、ペプチド、ポリペプチド、脂質、炭水化物、アミノ酸、ヌクレオチド、核酸、ポリヌクレオチド、またはポリサッカロイドを、等方的または勾配をつけて構築可能である。アミノ酸、ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質を必要とする実施形態には、任意の大きさおよび複雑性をもつこれら分子やこれら分子の組み合わせが含まれる。例えば、構造タンパク質、酵素、増殖因子、分化因子、およびペプチド性ホルモン類が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ナノファイバー増殖マトリックス、および、細胞増殖、細胞分化、細胞培養または組織培養に増殖マトリックスを用いる方法は、例えば、米国特許出願第2005/0095695号明細書および国際公開第2006/094076号パンフレットに詳細が記載され、本明細書に参照として取り込まれる。
ある実施形態では、本発明の濃縮装置の分離室に、液体、細胞、または組織を加え、濃縮装置を遠心分離、または重力による分離にかける。ある実施形態では、組織には、粉砕した組織を用いる。また、ある実施形態では、液体、細胞、または組織は、オートロガスな材料を用いる。所望の細胞フラクションを分離室から取り出し、増殖マトリックスを有するフィルター室に移動用ポートを介して移す。濃縮装置内の増殖マトリックス上で細胞を培養できるが、あるいは、増殖マトリックスを取り出して別に培養することもできる。公知の方法および条件を用いて、インビボ、インビトロ、またはエクスビボにおいて増殖マトリックス上で細胞または組織を増殖することができる。本発明の方法に有用な細胞には、幹細胞、体細胞、組織幹細胞、分化細胞、および腫瘍細胞が含まれる。これらの細胞はヒトを含む哺乳類から得ることができるが、組織の細胞でよい。組織の例には、皮膚、骨、肝臓、心臓、腎臓、膀胱、筋肉、靭帯、腱、軟骨、脳、網膜、角膜、および膵臓が含まれる。本発明の方法に有用な細胞には、骨芽細胞、筋芽細胞、神経細胞、線維芽細胞、グリオブラスト、生殖細胞、幹細胞、肝細胞、軟骨細胞、角化細胞、平滑筋細胞、心筋細胞、結合組織細胞、グリア細胞、上皮細胞、内皮細胞、ホルモンスクリーニング細胞、神経細胞、B細胞、T細胞、マクロファージなどのリンパ球系細胞、および好中球が含まれるが、これらに限定されるものではない。幹細胞の例には、胚性幹細胞、間葉系幹細胞、骨髄幹細胞、および臍帯幹細胞が含まれるが、これらに限定されるものではない。幹細胞は哺乳類の幹細胞でよく、ある実施形態ではヒトの幹細胞である。また、ある実施形態では、幹細胞は胚性幹細胞である。
前記した細胞は、受容者自身、種を同じくする非特定ドナー、または種を異にするドナーから得ることができる。また、1つ以上のポリヌクレオチドを発現するように、または、1つ以上のポリヌクレオチドの発現を抑制するように、または、1つ以上のポリヌクレオチドを発現してかつ1つ以上のポリヌクレオチドの発現を抑制するように細胞を操作したトランスジェニック動物の組織から細胞を得ることができる。本発明の方法に有用な遺伝子操作をした細胞には、例えば、1つ以上の所望の生物活性分子を生成および分泌するように操作した細胞がある。こうした細胞を微生物または患者に移植した場合、細胞が生産した生物活性分子によって局所的な効果または全身にわたる効果が得られる。生物活性分子の例には、増殖因子、分化因子、およびホルモンが含まれる。ホルモンの例には、インシュリン、ヒト増殖因子、エリスロポエチン、甲状腺刺激ホルモン、エストロゲン、またはプロゲステロンが含まれる。細胞を操作して抗原を生産することができる。免疫反応を起こすために、こうした細胞を微生物または患者に移植できる。また、炎症を抑制または刺激する、または、治癒を促進する、拒絶反応を抑える、ホルモンを生産する、神経伝達物質を抑える、がん細胞を抑制または破壊する、細胞増殖を促進する、血管形成や組織増加を抑制または刺激する生物活性分子を生産するように、細胞を操作可能である。さらに、皮膚、滑液、腱、軟骨、靭帯、骨、筋肉、臓器、硬膜、血管、骨髄、および細胞外マトリックスの補給または置換を促進または抑制するように、細胞を操作可能である。
遺伝子操作には、例えば、標準的な遺伝子組み換え法を用いて、細胞に遺伝子材料を添加するまたは細胞から遺伝子材料を取り出す、実存する遺伝子材料を変換する、またはその両方が含まれる。細胞に形質移入する、またはポリヌクレオチドを発現するように操作する実施形態では、一時的、または恒久的に形質移入したポリヌクレオチドを使用できる。ポリヌクレオチド配列類は、完全長または部分的な長さを有するものでよく、クローニングまたは天然存在の配列類でよい。
<幹細胞による方法>
ある実施形態では、本発明の濃縮液体は骨髄由来の幹細胞を有する液体である。ある実施形態では、濃縮液体はオートロガスな液体である。ある実施形態では、外科医が患者の腰骨の骨髄腔に直接太い注射針を挿入し、骨に注射針を何回も挿入することで骨から骨髄を吸引する。続いて、吸引した骨髄を本発明の濃縮装置で5分間400g遠心分離する。吸引した骨髄は、遠心分離操作によって異なるフラクションに骨髄を分離するので、十分に大きさおよび重量の異なる細胞および分子を有する血液に似た物質である。所望ならば、遠心分離の前に、吸引した骨髄を0.56%(0.075M)KCl(0.56g/100ml脱イオン水)と混合できる。続いて、下層を取り出して1から10回、好適には4回フィルターを通してろ過する。本願の明細書に記載されるようなフィルターエレメントまたはフィルター膜を有するろ過システムを用いて、上記で得た層をろ過する。
ある実施形態では、本発明の濃縮液体は骨髄由来の幹細胞を有する液体である。ある実施形態では、濃縮液体はオートロガスな液体である。ある実施形態では、外科医が患者の腰骨の骨髄腔に直接太い注射針を挿入し、骨に注射針を何回も挿入することで骨から骨髄を吸引する。続いて、吸引した骨髄を本発明の濃縮装置で5分間400g遠心分離する。吸引した骨髄は、遠心分離操作によって異なるフラクションに骨髄を分離するので、十分に大きさおよび重量の異なる細胞および分子を有する血液に似た物質である。所望ならば、遠心分離の前に、吸引した骨髄を0.56%(0.075M)KCl(0.56g/100ml脱イオン水)と混合できる。続いて、下層を取り出して1から10回、好適には4回フィルターを通してろ過する。本願の明細書に記載されるようなフィルターエレメントまたはフィルター膜を有するろ過システムを用いて、上記で得た層をろ過する。
ある実施形態では、濃縮液体には臍帯血由来の幹細胞が含まれる。ある実施形態では、出産中の臍帯から臍帯血を得る。臍帯血は、5分間400gなどの条件で本発明の濃縮装置により遠心分離して、異なるフラクションに分離する。下層を取り出して1から10回、好適には4回フィルターを通してろ過し、幹細胞由来の臍帯血濃度を増した物質を得る。本願の明細書に記載されるようなフィルターエレメントまたはフィルター膜を有するろ過システムを用いて、上記で得た層をろ過する。
濃縮オートロガス骨髄由来幹細胞を更に正確に収集できるように、円柱状の濃縮体液に沿って、液体濃縮装置の採集窓の位置を自在に調節できる。幹細胞を集めた液体は、細胞および骨片材料を結合するために使用できる。幹細胞の環境を一定に保つことで、幹細胞を収集した液体は、より長期間幹細胞の生育力を維持できる。
こうして得られた濃縮幹細胞を、続いて、特定の位置で患者の体内に注入または投与する。ある実施形態では、DBMなどのキャリアーを用いて、濃縮幹細胞を注入または投与する。例えば、脳損傷を治療するために脳内に濃縮幹細胞を注入できる。または、脊髄損傷またはALS(ルーゲッリック病)などの疾患後に、脊髄中にまたはその近傍に濃縮幹細胞を注入できる。また、筋肉損傷を受けた筋肉に濃縮幹細胞を注入できるが、特に、非虚血性(突発性の)心不全および虚血性心不全を治療するために、心臓に濃縮幹細胞を注入できる。また、赤血球の生産を増加するために、循環系または骨髄に濃縮幹細胞を注入できる。歯牙を形成するためにガムの中に濃縮幹細胞を入れることができる。耳が聞こえない疾患を治療するために蝸牛毛細胞の再増殖を誘発するために蝸牛内に濃縮幹細胞を入れることができる。また、眼の疾患を治療するために損傷した網膜の上に濃縮幹細胞を移植することができる。軟部組織の損傷、火傷、または同様な傷害を治療するために、濃縮幹細胞を局部的に塗布できる。また、骨の治癒を速めるために、損傷した骨または折れた骨に濃縮幹細胞を加えてもよい。また、診断目的に濃縮幹細胞を使用してもよい。
<精子の選別および分別方法>
本発明の濃縮装置および方法を、精子の選別に使用することができる。ある実施形態では、哺乳類の精液から精子を収集して、XまたはY遺伝子型精子のいずれかを選別するために、本発明の濃縮装置を使用することができる。このような方法は、pHまたは密度の違いによって哺乳類の2つの精子遺伝型(X型およびY型)が分別できるという事実に基づくものである。ある実施形態では、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜哺乳類から精子を得る。密度の違いによる分別では、液体分離媒体中での浮力を用いて、浮力の小さい精子と浮力のより大きい精子とを、分離媒体中異なる高さに分別する。本発明の濃縮装置を使用して精液を遠心分離すると、各遺伝子型の密度の違いによって、X遺伝子型またはY遺伝子型のいずれかの遺伝子型を含有するフラクションに精液を分別する。精液試料がヒトの患者からの試料である場合、XおよびY遺伝子型精子に分別するためには、本発明の濃縮装置中でpH勾配を用いる必要がある。こうして十分な純度の精子フラクション(X遺伝子型またはY遺伝子型のいずれかの遺伝子型特性をもつ)を、本発明の濃縮装置で得た濃縮液体の上層または下層のいずれかの層として単離する。場合によっては、濃縮装置のフィルターエレメントまたはフィルター膜に圧力(加圧または負圧)をかけることで、ある特定の遺伝子型をもつフラクションに精子を分別または濃縮できる。精子を密度で分離する方法は公知の方法であり、例えば、米国特許第4,327,177号明細書に記載される。
本発明の濃縮装置および方法を、精子の選別に使用することができる。ある実施形態では、哺乳類の精液から精子を収集して、XまたはY遺伝子型精子のいずれかを選別するために、本発明の濃縮装置を使用することができる。このような方法は、pHまたは密度の違いによって哺乳類の2つの精子遺伝型(X型およびY型)が分別できるという事実に基づくものである。ある実施形態では、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜哺乳類から精子を得る。密度の違いによる分別では、液体分離媒体中での浮力を用いて、浮力の小さい精子と浮力のより大きい精子とを、分離媒体中異なる高さに分別する。本発明の濃縮装置を使用して精液を遠心分離すると、各遺伝子型の密度の違いによって、X遺伝子型またはY遺伝子型のいずれかの遺伝子型を含有するフラクションに精液を分別する。精液試料がヒトの患者からの試料である場合、XおよびY遺伝子型精子に分別するためには、本発明の濃縮装置中でpH勾配を用いる必要がある。こうして十分な純度の精子フラクション(X遺伝子型またはY遺伝子型のいずれかの遺伝子型特性をもつ)を、本発明の濃縮装置で得た濃縮液体の上層または下層のいずれかの層として単離する。場合によっては、濃縮装置のフィルターエレメントまたはフィルター膜に圧力(加圧または負圧)をかけることで、ある特定の遺伝子型をもつフラクションに精子を分別または濃縮できる。精子を密度で分離する方法は公知の方法であり、例えば、米国特許第4,327,177号明細書に記載される。
<タンパク質の選別および分別方法>
本発明の濃縮装置および方法を、タンパク質の選別または分別に使用することができる。ある実施形態では、タンパク質は、増殖因子、分化因子、走化性因子、または接着分子であってよい。次に記載した一般分類のタンパク質も、本発明の分別方法に使用できる。プレアルブミン(チロキシンおよびレチノール結合タンパク質)、アルブミン、αおよびβグロブリン、アポリポタンパク質、凝固タンパク質、細胞関連血漿タンパク質、イムノグロブリン、アミロイドタンパク質などが挙げられる。Frank Putnam著、「The Plasma Proteins」第4巻、第2版、1984に記載される、これらタンパク質ファミリーおよび個々のタンパク質を、表1に示す。
本発明の濃縮装置および方法を、タンパク質の選別または分別に使用することができる。ある実施形態では、タンパク質は、増殖因子、分化因子、走化性因子、または接着分子であってよい。次に記載した一般分類のタンパク質も、本発明の分別方法に使用できる。プレアルブミン(チロキシンおよびレチノール結合タンパク質)、アルブミン、αおよびβグロブリン、アポリポタンパク質、凝固タンパク質、細胞関連血漿タンパク質、イムノグロブリン、アミロイドタンパク質などが挙げられる。Frank Putnam著、「The Plasma Proteins」第4巻、第2版、1984に記載される、これらタンパク質ファミリーおよび個々のタンパク質を、表1に示す。
タンパク質の選別および収集についての基本的な方法には、生物学的液体または粉砕した細胞や組織を、遠心分離または重力によって分離することが必要である。所望のタンパク質を選別してそれを有する液体を収集するために、特定の所望のタンパク質を含有する円柱状の液体を観察する窓の高さを正確に合わせることができる。本明細書中で説明するように、液体の濃度をさらに高めて特定のタンパク質を濃縮するために、様々なフィルター類を使用できる。本発明の選別および収集方法は、天然の液体中にタンパク質があるときと同じ環境を保つことで、タンパク質の保存性および活性を維持することができる。
このようなタンパク質は、例えば、治癒、外科手術、治療、組織または細胞培養、診断目的、または、患者の体内に再投与することに使用できる。ある実施形態では、1つ以上の増殖因子、1つ以上の分化因子、1つ以上の走化性因子、1つ以上の接着因子、またはそれら因子の組み合わせを、骨、軟骨、損傷部、軟部組織損傷、または外科手術した部位に、治癒促進のために投与する。濃縮タンパク質を幹細胞と混合して使用することも可能である。軟骨は、損傷または重い傷を負っていてもよい。損傷は、外科切開、擦過傷、潰瘍、火傷、または他のどのような皮膚傷であってよい。ある実施形態では、外科手術の間または手術後、整形外科的な不具合を治療、修正し、または治癒を促進するために、1つ以上の増殖因子、1つ以上の分化因子、1つ以上の走化性因子、1つ以上の接着因子、またはそれら因子の組み合わせを、患者に投与する。濃縮タンパク質を幹細胞とともに投与してもよい。ある実施形態では、濃縮タンパク質および/または幹細胞を外科手術部位に投与する。また、ある実施形態では、外科的不具合には、脊椎固定、脊椎欠損、骨外傷、骨嚢胞、骨腫瘍、骨折、骨欠損充填、補助関節、上顎洞底挙上術、歯槽骨保存、関節補修、または、後側方固定法が挙げられる。
ある実施形態では、エリスロポエチン、ウロジラチン、カルシトリオール、および/またはレニンを含有する濃縮標本または濃縮フラクションを得るために、腎臓から得た液体または組織を本発明の濃縮装置でオートロガスな材料として濃縮できる。また、オプソニン、プロペルジン、またはタフトシンを含有する濃縮標本または濃縮フラクションを得るために、脾臓から得た液体または組織を本発明の濃縮装置でオートロガスな材料として濃縮できる。また、胆汁、肝細胞、胆管細胞、単能性または二分化能性幹細胞、インシュリン様増殖因子(IGF)、アンジオテンシノーゲン、および/または、トロンボポエチンを含有する濃縮標本または濃縮フラクションを得るために、肝臓から得た液体または組織を本発明の濃縮装置でオートロガスな材料として濃縮できる。また、ホルモン、第1チロキシン(T4)、トリヨードチロニン(T3)、および/またはカルシトニンを含有する濃縮標本または濃縮フラクションを得るために、甲状腺から得た液体または組織を本発明の濃縮装置でオートロガスな材料として濃縮できる。また、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)、ドーパミン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、および/またはヒポクレチンを含有する濃縮標本または濃縮フラクションを得るために、視床下部から得た液体または組織を本発明の濃縮装置でオートロガスな材料として濃縮できる。また、メラトニンを含有する濃縮標本または濃縮フラクションを得るために、松果体から得た液体または組織を本発明の濃縮装置でオートロガスな材料として濃縮できる。また、TRH(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)、CRH(副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン)、DA(ドーパミン、「プロラクチン阻害因子」/PIF)、GnRH(性腺刺激ホルモン放出ホルモン)、GHRH(成長ホルモン放出ホルモン)、プロラクチン、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、エンドルフィン、および/または成長ホルモンを含有する濃縮標本または濃縮フラクションを得るために、脳下垂体から得た液体または組織を本発明の濃縮装置でオートロガスな材料として濃縮できる。また、副甲状腺ホルモン(PTH)を含有する濃縮標本または濃縮フラクションを得るために、副甲状腺から得た液体または組織を本発明の濃縮装置でオートロガスな材料として濃縮できる。また、心房性ナトリウム利尿ペプチドを含有する濃縮標本または濃縮フラクションを得るために、心臓から得た液体または組織を本発明の濃縮装置でオートロガスな材料として濃縮できる。また、コレシストキニン(CCK)、ガストリン、グレリン、ニューロペプチド、セクレチン、および/またはソマトスタチンを含有する濃縮標本または濃縮フラクションを得るために、胃および/または小腸から得た液体または組織を本発明の濃縮装置でオートロガスな材料として濃縮できる。また、インシュリン、グルカゴン、ソマトスタチン、膵臓ポリペプチド、パラクリン、オートクリン、および/またはランゲルハンッス島で産生するホルモンを含有する濃縮標本または濃縮フラクションを得るために、膵臓から得た液体または組織を本発明の濃縮装置でオートロガスな材料として濃縮できる。また、グルココルチコイド(コルチゾール)、ミネラルコルチコイド(アルドステロン)、および/またはアンドロゲン(DHEAおよびテステステロン)を含有する濃縮標本または濃縮フラクションを得るために、副腎から得た液体または組織を本発明の濃縮装置でオートロガスな材料として濃縮できる。また、エストロゲン(エステラジオール)および/またはプロゲステロンを含有する濃縮標本または濃縮フラクションを得るために、精巣から得た液体または組織を本発明の濃縮装置でオートロガスな材料として濃縮できる。また、プロゲステロン、エストロゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、および/または胎盤性ラクトゲンを含有する濃縮標本または濃縮フラクションを得るために、卵巣から得た液体または組織を本発明の濃縮装置でオートロガスな材料として濃縮できる。また、視床または内分泌器の別の部分得られる液体または組織を、同様にしてオートロガスな材料として濃縮できる。
<DNA精製方法>
本発明の濃縮装置および方法を、DNAの単離および精製に使用することができる。ある実施形態では、DNAには、ゲノムDNA、プラスミドDNA、組織または細胞から単離したDNA、合成オリゴヌクレオチドなどがある。DNAの分離および精製の基本的方法は、化学的または機械的手段でDNA含有細胞または組織を破壊する必要がある。破壊した細胞または組織は、続いてフィルターエレメントを用いてろ過し、次に本発明の濃縮装置で遠心分離する。細胞または組織層を、フィルター上に一旦保持し、圧力を加えてDNA含有液体層をフィルターを通し、濃縮装置の遠心分離室の中に入れる。遠心分離は、超遠心分離またはミクロ遠心分離により、15,000RPMまでの高速で行うことができる。本発明の濃縮装置によりDNAをさらに精製するために、様々なフィルター類を使用できる。例えば、本発明のフィルターエレメントは、液体中のDNAを吸着し、続いて溶離するアッフィニティーカラムであってよい。本発明の精製方法によって、DNAを簡便に、効率的に、最小限の機械的または化学的操作を用いて精製できる。本発明の精製方法によって得たDNAは、様々な診断目的および治療目的に使用できる。
本発明の濃縮装置および方法を、DNAの単離および精製に使用することができる。ある実施形態では、DNAには、ゲノムDNA、プラスミドDNA、組織または細胞から単離したDNA、合成オリゴヌクレオチドなどがある。DNAの分離および精製の基本的方法は、化学的または機械的手段でDNA含有細胞または組織を破壊する必要がある。破壊した細胞または組織は、続いてフィルターエレメントを用いてろ過し、次に本発明の濃縮装置で遠心分離する。細胞または組織層を、フィルター上に一旦保持し、圧力を加えてDNA含有液体層をフィルターを通し、濃縮装置の遠心分離室の中に入れる。遠心分離は、超遠心分離またはミクロ遠心分離により、15,000RPMまでの高速で行うことができる。本発明の濃縮装置によりDNAをさらに精製するために、様々なフィルター類を使用できる。例えば、本発明のフィルターエレメントは、液体中のDNAを吸着し、続いて溶離するアッフィニティーカラムであってよい。本発明の精製方法によって、DNAを簡便に、効率的に、最小限の機械的または化学的操作を用いて精製できる。本発明の精製方法によって得たDNAは、様々な診断目的および治療目的に使用できる。
<その他の使用方法および用途>
ある実施形態では、PRPおよび/またはPPPなどの濃縮液体を、止血ゲージや止血パッドとして使用できる。好適には、止血ゲージや止血パッドは生体吸収素材で作られる。あるいは、不織包帯材をオートロガスな濃縮PRPを満たしてもよい。ある実施形態では、止血ゲージや止血パッドを損傷部位に塗布する。先ず、経皮カテーテルまたはチューブを除去した後の血管に近い部位などの出血を止め、次に、止血ゲージや止血パッドは生体吸収素材なので組織治癒を速めるために、出血部位に止血ゲージや止血パッドを直接塗布できる。
ある実施形態では、PRPおよび/またはPPPなどの濃縮液体を、止血ゲージや止血パッドとして使用できる。好適には、止血ゲージや止血パッドは生体吸収素材で作られる。あるいは、不織包帯材をオートロガスな濃縮PRPを満たしてもよい。ある実施形態では、止血ゲージや止血パッドを損傷部位に塗布する。先ず、経皮カテーテルまたはチューブを除去した後の血管に近い部位などの出血を止め、次に、止血ゲージや止血パッドは生体吸収素材なので組織治癒を速めるために、出血部位に止血ゲージや止血パッドを直接塗布できる。
ある実施形態では、止血ゲージや止血パッドを他の公知の止血剤とともに、または止血剤を含ませて塗布できる。例えば、濃縮PRPおよび/またはPPPを、Abbot Vascular (サンタクララ、カリフォルニア州、米国)から入手できるCHITO−SEAL止血パッドに塗ってもよい。このパッドはチトサンでコーティングした柔らかい、滅菌不繊パッドである。チトサンは、甲殻類(カニ、エビなど)の外殻の構造成分である。チチンを脱アセチル化(またはチチンからも生産できる)することで市販されている。パッドの止血作用を促進するためにウシの血漿から分離したトロンビンを含有させたパッドに、濃縮PRPおよび/またはPPPを塗布してもよい。トロンビン含有パッドの市販品としては、例えば、Vascular Solutions社(ミネアポリス、ミネソタ州、米国)のD−STAT DRY D−STAT RADIAL、THROMBIGEL,D−STAT 2DRY、およびTHROMBIXがある。
上記のようにして得た濃縮PRPおよび/またはPPPを止血に使用できる。濃縮PRPまたはPPPはオートロガスな材料である。濃縮PRPおよび/またはPPPを、損傷部位の表面に液状で直接塗布できる。濃縮PRPおよび/またはPPPは、体自身の凝固機構を開始させることで、損傷からの活発な出血を抑制するのを助長する。ある実施形態では、オートロガスな濃縮PRPおよび/またはPPPを他のコラーゲンやトロンビンなどの凝固成分と組み合わせる。濃縮PRPおよび/またはPPPは表面の活発な出血を止めることに使用できる。特に、橈骨動脈近傍部位、凝固除去の処理後の透析移植傷、PICC/埋め込み静脈管に直接塗布したり、または、動脈または静脈シートの除去後に直接塗布できる。
上記のようにして得た濃縮PPPを、損傷部位の表面に液状で直接塗布できる。オートロガスな濃縮PPPは、体自身の凝固機構を開始させることで、損傷からの活発な出血を抑制するのを助長する。所望ならば、オートロガスな濃縮PPPを他のコラーゲンやトロンビンなどの凝固成分と組み合わせてもよい。オートロガスな濃縮PPPは表面の活発な出血を止めることに使用できる。特に、橈骨動脈近傍部位、凝固除去の処理後の透析移植傷、PICC/埋め込み静脈管に直接塗布したり、または、動脈または静脈シートの除去後に直接塗布できる。
ある実施形態では、本発明の濃縮液体はPRPおよびPPPを組み合わせた液体であり、オートロガスな濃縮液体であってよい。ある実施形態では、手術中患者の血液試料から、血小板に富む血漿(PRP)および血小板欠乏血漿(PPP)を含む血漿の濃縮フラクションを得るために、本発明の濃縮装置を使用する。全血を患者から抜き取り、本発明の濃縮装置で5分間から30分間、25gから1000gの量を遠心分離する。好適には、全血を約15分間4000gの量を遠心分離する。遠心分離した血液の血小板に富む血漿(PRP)および血小板欠乏血漿(PPP)のそれぞれの中心層を色で視覚的に同定し、遠心分離室から取り出す。シリンジで圧力をかけ、両方の層を1回から10回、同時にフィルター部を通すが、好ましくは6回フィルターを通す。ろ過方法は、タンジェント流ろ過またはデッドエンドろ過方式でよい。ある実施形態では、カットサイズ0.1nmから100,000nm、表面積1cm2から6000cm2のホローポリスルホンフィルターファイバー膜を用いたタンジェント流ろ過方式を使用する。ろ過を行うことにより、濃縮した血小板に富む血漿(PRP)および血小板欠乏血漿(PPP)(「PRP+PPP」)を得る。得られた濃縮PRP+PPPは、血小板、白血球、フィブリノーゲン、トロンビン、凝固因子、およびその関連因子を、全血に比べ高い濃度で有する粘性のある液体である。緩衝生理食塩水などの様々な公知の希釈液を用いて、色々な用途のためにオートロガスな濃縮PRP+PPPの粘度を調節してもよい。
このようにして濃縮したPRP+PPP産物は、折れたまたは損傷した骨に外科手術中直接塗布できる。濃縮したPRP+PPP産物は、骨折部位の出血を減らし、続いて骨の成長速度を速めてくれる。
ある実施形態では、ミネラルを除いた骨マトリックス(DBM)などの骨空充填材と、濃縮したPRP+PPPを混合する。骨空充填材と混合した後は、脊椎固定、脊椎欠損、外傷、骨嚢腫、骨腫瘍、骨折治療、骨欠損充填、補助関節、上顎洞底挙上術、歯槽骨保存、関節補修、後側方固定法、および一般的な整形外科への適用を含む数多くの用途に、前記混合物を使用する。外科手術への適用で、患者自身の濃縮PRP+PPPを骨空充填材と混合してから再び患者の体内に戻す方法は、出血を減らし、骨伝導性を増して骨の成長を速める。
また、ある実施形態では、軟骨修復材として軟骨欠損部位に直接濃縮PRP+PPPを塗布する。所望ならば、濃縮PRP+PPPを、別の原料源から得た軟骨細胞と混合できる。ある実施形態では、プロナーゼおよびコラゲナーゼを用いて関節軟骨を酵素的に連続分解することで、軟骨細胞を単離する。
ある実施形態では、濃縮液体PRP+PPPを、移植手術する間、臓器または組織に塗布する。その結果、出血を減らし、その後、移植をされた患者の免疫系に対する新しい臓器または組織の重要性を高め、拒絶反応の発生を低減する。
ある実施形態では、濃縮液体PRP+PPPを、外科手術用の接着材料として使用する。濃縮液体PRP+PPPを単独で、または他の外科手術用接着剤と混合して、2つの組織部位を接着するために、外科手術用接着剤と同様に濃縮液体PRP+PPPを使用する。
上で述べた様々の実施形態は、本発明を例示するために記載したものであり、本発明を限定するものではない。本明細書中に例示し記載した実施形態および適用例に拘らず、本発明の範囲から逸脱することなく本発明に種種の修飾および変更を加えてもよいことを、当業者は理解するものである。本発明の範囲は、次に示す請求項に明示する。
Claims (20)
- 長手方向軸を有し、第1フィルターエレメントを任意に有する、生物学的液体を保持するための分離室を区画する主格納部、
前記分離室に連通するフィルター格納部、
前記フィルター格納部が保持する第2フィルターエレメント、および
前記分離室の流出部から前記フィルター格納部の流入部にまでの流路を有する液体濃縮装置であって、
前記流路は、流路の長さが前記長手方向軸に沿って前記流出部の位置に応じて変化するように、前記分離室は長手方向軸に沿って前記流出部の位置を変えて長さを調節可能であり、
前記第1フィルターエレメントまたは前記第2フィルターエレメントは、アフィニティー膜、アフィニティー担体、アフィニティーカラム、充填床マトリックス、ビーズ、粒子、増殖マトリックス、または管状部をもつ複数のフィルターストランドからなるフィルター膜を有することを特徴とする液体濃縮装置。 - (a)前記流路をもつ液体連通における調節可能な流量制御バルブ、
(b)前記分離内のバルブ開口軸に連結したバルブ調節つまみであって、前記バルブ開口軸は前記流出部を有し、前記バルブ開口軸を回転することで前記分離室の長手方向軸に沿って流出部の高さを変える、バルブ調節つまみ、
(c)前記分離室に前記生物学的液体を導入するポート、
(d)前記第1または第2フィルターエレメントを通した前記生物学的液体の層またはフラクションに圧力を加えるための1つ以上のポート、
(e)前記第1または第2フィルターエレメントを通した前記生物学的液体の分離したフラクションまたは層に圧力を加えるための1つ以上のポート対する位置を変えて移動設置可能なポンプ、および
(f)前記第1または第2フィルターエレメントの長手方向の液流方向に沿って設置された濃度検出器を有することを特徴とする、請求項1に記載の液体濃縮装置。 - 前記ポンプが、シリンジまたは貯水槽を有する真空ポンプであり、前記濃度検出器が光散乱フローセル、吸光度セル、または分光側色計を有することを特徴とする、請求項2に記載の液体濃縮装置。
- 前記第1または第2フィルターエレメントが1つ以上のリガンドを有することを特徴とする、請求項1から請求項3のいずれか1項に記載する液体濃縮装置。
- リガンドが受容体または抗体であることを特徴とする、請求項4に記載の液体濃縮装置。
- 1つ以上の増殖因子、1つ以上の分化因子、1つ以上の走化性因子、1つ以上の接着分子、またはそれらの因子の組み合わせに、前記リガンドが1つ以上結合することを特徴とする、請求項4または請求項5に記載の液体濃縮装置。
- 前記増殖マトリックスが、1つ以上のナノファイバーのネットワークと;ナノファイバー構造体と;エッチングまたはマイクロパターニングした表面をもつガラス、シリコンまたはプラスチックと;マクロポアもしくはナノポアをもつガラス、シリコンまたはプラスチック表面と、ポリマースキャホールド、成形スキャホールド、織物状または網状織物、棒、ねじ、ワイヤ、メッシュ、またはかごを有することを特徴とする、請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の液体濃縮装置。
- 前記分離室内の前記生物学的液体が、前記液体濃縮装置に分離力を加えると前記分離室の長手方向軸に沿って複数の成分層に分離するように、前記液体濃縮装置に分離力を加えることができるように前記液体濃縮装置が構成されることを特徴とする、請求項1または請求項2に記載の液体濃縮装置。
- 前記分離力は通常前記長手方向軸に平行であることを特徴とする、請求項8に記載の液体濃縮装置。
- 前記生物学的液体が、分離力を加えたときに前記長手方向軸に直交する複数の成分層に分離することを特徴とする、請求項8に記載の液体濃縮装置。
- 前記分離力は遠心分離力からなることを特徴とする、請求項8から請求項10のいずれか1項に記載される液体濃縮装置。
- 前記生物学的液体が体液または組織を有する体液であることを特徴とする、請求項1から請求項11のいずれか1項に記載される液体濃縮装置。
- 前記体液が、血液、血漿、血清、尿、唾液、粘液、脳脊髄液、リンパ液、精液、羊水、または硝子体液、および前記組織が、骨、骨髄、筋組織、脳、心臓、肝臓、肺、胃、小腸、大腸、直腸、子宮、精巣、軟骨、軟組織、皮膚、皮下組織、または乳組織を有することを特徴とする、請求項12に記載の液体濃縮装置。
- 濃縮生物学的液体を製造する方法であって、
請求項1の前記液体濃縮装置の前記分離室で生物学的液体を分離して1つ以上の層を形成する工程と、
前記液体濃縮装置の前記分離室から分離した生物学的液体の第1の層を取り出す工程と、
前記液体濃縮装置の前記第2フィルターエレメントに前記層を通すことによって、前記取り出した層をろ過する工程からなる濃縮生物学的液体を製造する方法。 - 前記取り出した層の中にある1つ以上の成分の比が、前記生物学的液体中にある同じ1つ以上の成分の生理学的比と実質的に同じであることを特徴とする、請求項14に記載の製造方法。
- 生物学的液体からタンパク質を濃縮する方法であって、
請求項1に記載の前記液体濃縮装置の前記分離室で生物学的液体を分離して1つ以上の層を形成する工程と、
前記液体濃縮装置の前記分離室から前記タンパク質を有する前記生物学的液体のフラクションを取り出す工程と、
前記液体濃縮装置の前記第2フィルターエレメントに前記層を通すことによって、分離した生物学的液体の前記取り出したフラクションをろ過する工程からなる濃縮方法。 - 細胞または組織を培養する方法であって、
請求項1の前記液体濃縮装置の前記分離室で生物学的液体を分離して1つ以上の層を形成する工程と、
前記液体濃縮装置の前記分離室から分離した前記生物学的液体中の細胞の第1層を取り出す工程と、
前記液体濃縮装置の前記第2フィルターエレメントに前記取り出した細胞層を通す工程からなり、
前記第2フィルターエレメントは増殖マトリックスを有し、細胞を濃縮したフラクションを前記増殖マトリックスに接種することを特徴とする工程からなる方法。 - 分離方法が遠心分離法または重力による分離法を含むことを特徴とする請求項14から請求項17のいずれか1項に記載される方法。
- 前記生物学的液体が体液または組織を有する体液であることを特徴とする、請求項14から請求項18の任意の1項に記載される方法。
- 前記体液が、血液、血漿、血清、尿、唾液、粘液、脳脊髄液、リンパ液、精液、羊水、または硝子体液を有し、および前記組織が、骨、骨髄、筋組織、脳、心臓、肝臓、肺、胃、小腸、大腸、直腸、子宮、精巣、軟骨、軟組織、皮膚、皮下組織、または乳組織を有することを特徴とする、請求項19の方法。
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