JP2014080436A - Cftrモジュレーターとしてのピリジル誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ABCトランスポーターは、このトランスポーターの欠損、標的細胞からの薬物輸送の防止、およびABCトランスポーター活性の調節が有利であり得る他の疾患への介入に関連する疾患の処置のための重要な潜在的薬物標的を提示する。本発明は、式(I)
のATP結合カセット(「ABC」)トランスポーターまたはそのフラグメント(嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンスレギュレーター(「CFTR」)が挙げられる)のモジュレーター、これらの組成物、およびそれを用いる方法に関する。本発明はまた、このようなモジュレーターを使用して、ABCトランスポーター媒介疾患を処置する方法に関する。
【選択図】なし
Description
本発明は、ATP結合カセット(「ABC」)トランスポーターまたはそのフラグメント(嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンスレギュレーター(「CFTR」)が挙げられる)のモジュレーター、これらの組成物、およびそれを用いる方法に関する。本発明はまた、このようなモジュレーターを使用して、ABCトランスポーター媒介疾患を処置する方法に関する。
ABCトランスポーターは、広範な種々の薬理学的因子、潜在的に毒性である薬物、および生体異物、ならびに陰イオンの輸送を調節する、膜トランスポータータンパク質のファミリーである。ABCトランスポーターは、細胞のアデノシン三リン酸(ATP)を結合し、そしてそれらの特異的活性のために使用する、相同膜タンパク質である。これらのトランスポーターのうちのいくつかは、多剤耐性タンパク質(MDR1-P糖タンパク質、または多剤耐性タンパク質MRP1のような)として発見され、悪性がん細胞を化学療法剤から守る。現在までに、48種のABCトランスポーターが同定されており、そしてそれらの配列同一性および機能に基づいて、7つのファミリーに分類されている。
(項目1)
式I:
RNは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
Aは、必要に応じて置換された3員〜7員の単環式環であり;
Bは、脂環式、アリール、複素環式、およびヘテロアリールからなる群より選択される5員〜7員の環に必要に応じて縮合しており;
R1は、ハロ、アルキル、OH、アルコキシ、チオアルキル、トリフルオロメトキシであるか;あるいは
隣接する原子上の2つのR1が一緒になって、
ここでJは、CH2、CF2、またはC(CH3)2からなる群より選択され;
Wは独立して、結合または(C1〜C6)アルキリデン鎖であり、ここでWの2つまでのメチレン単位が独立して、-CO-、-O-、-S-、-SO2-、または-NR'-により置き換えられ;
R'は独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、または複素環式であり;
RWは独立して、H、ハロ、CN、NO2、N(R)2、CF3、OCF3、OH、OR、C(O)R、CO2R、C(O)N(R)2、-O(C1〜C6)アルキリデン-OR、-O(C1〜C6)アルキリデン-N(R)2、-O(C1〜C6)アルキリデン-複素環式、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、アリール、アリールオキシ、複素環式、もしくはヘテロアリールであり、ここで置換される場合、Rwは、2個までのR2で置換されており;
R2は、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OR、OC(O)R、OC(O)N(R)2、SR、S(O)R、SO2R、SO2N(R)2、SO3R、C(O)R、CO2R、C(O)N(R)2、N(R)2、NRC(O)R、NRCO2R、NRC(O)N(R)2、NRSO2R、B(OR)2、またはNRSO2N(R)2であり;
Rは独立して、H、アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリールであり;
nは1または2であり;
wは、0および4を含めて0〜4の整数であり;そして
xは、0および5を含めて0〜5の整数であり;
ただし、Wが結合であり、そしてRwが脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリールである場合、-W-Rwは、ピリジル環の3位または4位に結合している、
化合物。
(項目2)
Aが、
R3は、アルキル、アルカリール、アリール、またはヘテロアリールであり;そして
qは、0および4を含めて0〜4の整数である、
項目1に記載の化合物。
(項目3)
Aが
(項目4)
Aが
(項目5)
R1が、クロロ、メチル、OH、メトキシ、チオメトキシ、およびトリフルオロメトキシからなる群より選択される、項目1に記載の化合物。
(項目6)
隣接する原子上の2つのR1が一緒になって、
(項目7)
JがCH2である、項目6に記載の化合物。
(項目8)
JがCF2である、項目6に記載の化合物。
(項目9)
RNがHまたはアルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目10)
Wが結合である、項目1に記載の化合物。
(項目11)
Wが必要に応じて置換された(C1〜C6)アルキリデン鎖である、項目1に記載の化合物。
(項目12)
Wが、-CH2-、-NH-、-O-、-CO-、および-OCH2-からなる群より選択される、項目1に記載の化合物。
(項目13)
Rwが、H、OH、複素環式、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ピリジル、アルコキシ、シクロアルキル、およびシクロヘキシルからなる群より選択される、項目1に記載の化合物。
(項目14)
-W-Rwが非環式である、項目1に記載の化合物。
(項目15)
-W-Rwが、アリール環、ヘテロアリール環、脂環式環、またはヘテロ脂環式環である、項目1に記載の化合物。
(項目16)
-W(Rw)nが以下:
-F、-CH3、-CH2CH3、-CN、-CF3、-CONH2、-CH2CH(CH3)2、
(項目17)
-W(Rw)nが以下:
(項目18)
式Ia:
JはCH2またはCF2であり;
Wは独立して、結合、またはR2で必要に応じて置換された(C1〜C6)アルキリデン鎖であり、ここでWの2つまでのメチレン単位は独立して、-CO-、-O-、または-NR'-により置き換えられ;
R'は独立して、Hまたはアルキルであり;
RWは独立して、H、ハロ、CN、N(R)2、CF3、OH、CO2R、C(O)N(R)2、-O(C1〜C6)アルキリデン-OR、-O(C1〜C6)アルキリデン-N(R)2、-O(C1〜C6)アルキリデン-複素環式、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、アリール、アリールオキシ、複素環式、もしくはヘテロアリールであり、ここで置換される場合、Rwは、2個までのR2で置換されており;
R2は、ハロ、OR、CO2R、C(O)N(R)2、SO2N(R)2、B(OR)2、またはN(R)2であり;
Rは独立して、H、アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリールであり;
nは1または2であり;そして
wは、0および4を含めて0〜4の整数であり;
ただし、Wが結合であり、そしてRwが脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリールである場合、-W-Rwは、ピリジル環の3位または4位に結合している、
化合物。
(項目19)
JがCH2である、項目18に記載の化合物。
(項目20)
JがCF2である、項目18に記載の化合物。
(項目21)
-W-Rwが非環式である、項目18に記載の化合物。
(項目22)
-W-Rwが、アリール環、ヘテロアリール環、脂環式環、またはヘテロ脂環式環である、項目18に記載の化合物。
(項目23)
-W(Rw)nが以下:
-F、-CH3、-CH2CH3、-CN、-CF3、-CONH2、-CH2CH(CH3)2、
(項目24)
-W(Rw)nが以下:
(項目25)
式Ib:
R1は、ハロ、アルキル、OH、アルコキシ、チオアルキル、トリフルオロメトキシであるか;あるいは
隣接する原子上の2つのR1が一緒になって、
ここでJは、CH2、CF2、またはC(CH3)2からなる群より選択され;
Wは、-NR'、-CO-、または-CH2-であり;
R'は独立して、Hまたはアルキルであり;
RWは独立して、H、ハロ、CN、N(R)2、CF3、OH、CO2R、C(O)N(R)2、-O(C1〜C6)アルキリデン-OR、-O(C1〜C6)アルキリデン-N(R)2、-O(C1〜C6)アルキリデン-複素環式、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、アリール、アリールオキシ、複素環式、もしくはヘテロアリールであり、ここで置換される場合、Rwは、2個までのR2で置換されており;
R2は、ハロ、OR、CO2R、C(O)N(R)2、SO2N(R)2、B(OR)2、またはN(R)2であり;
Rは独立して、H、アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリールであり;
nは1または2であり;
wは、0および4を含めて0〜4の整数であり;そして
xは、0および5を含めて0〜5の整数である、
化合物。
(項目26)
隣接する原子上の2つのR1が一緒になって、
(項目27)
隣接する原子上の2つのR1が一緒になって、
(項目28)
-W(Rw)nが以下:
-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、
(項目29)
式Ic:
R1は、ハロ、アルキル、OH、アルコキシ、チオアルキル、トリフルオロメトキシであるか;あるいは
隣接する原子上の2つのR1が一緒になって、
ここでJは、CH2、CF2、またはC(CH3)2からなる群より選択され;
Wは、-NR'、-CO-、または-CH2-であり;
R'は独立して、Hまたはアルキルであり;
RWは独立して、H、ハロ、CN、N(R)2、CF3、OH、CO2R、C(O)N(R)2、-O(C1〜C6)アルキリデン-OR、-O(C1〜C6)アルキリデン-N(R)2、-O(C1〜C6)アルキリデン-複素環式、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、アリール、アリールオキシ、複素環式、もしくはヘテロアリールであり、ここで置換される場合、Rwは、2個までのR2で置換されており;
R2は、ハロ、OR、CO2R、C(O)N(R)2、SO2N(R)2、B(OR)2、またはN(R)2であり;
Rは独立して、H、アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリールであり;
nは1または2であり;
wは、0および4を含めて0〜4の整数であり;そして
xは、0および5を含めて0〜5の整数である、
化合物。
(項目30)
隣接する原子上の2つのR1が一緒になって、
(項目31)
隣接する原子上の2つのR1が一緒になって、
(項目32)
-W(Rw)nが以下:
-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、
(項目33)
前記化合物が表1から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目34)
(i)項目1に記載の化合物;および
(ii)薬学的に受容可能なキャリア、
を含有する、薬学的組成物。
(項目35)
粘液溶解剤、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染薬剤、抗炎症剤、CFTR補正因子、および栄養剤からなる群より選択されるさらなる薬剤をさらに含有する、項目34に記載の組成物。
(項目36)
細胞の膜におけるABCトランスポーターを調節する方法であって、該細胞を項目1に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
(項目37)
前記ABCトランスポーターがCFTRである、項目36に記載の方法。
(項目38)
患者における、ABCトランスポーター活性に関連する状態、疾患、または障害を処置する方法であって、該患者に、項目1〜33のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(項目39)
前記ABCトランスポーターがCFTRである、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記状態、疾患、または障害が、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインC欠損症などの凝固-フィブリン溶解欠損症、1型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症などの脂質プロセシング欠損症、1型乳び血症、無β−リポタンパク血症、I細胞病/偽性ハーラー病などのリソソーム蓄積症、ムコ多糖体症、サンドホフ/テイ-サックス病、クリグラー-ナジャー病II型、多発性内分泌腺症/高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスCDG 1型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ACT欠損症、尿崩症(di)、ニューロフィジールdi、腎性DI、シャルコー-マリー-ツース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上形成、ピック病、ハンティングトン病などの数種のポリグルタミン神経障害、脊髄小脳失調症I型、脊髄性および延髄性の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィ、ならびに遺伝性クロイツフェルト-ヤーコブ病などの海綿状脳障害、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、COPD、眼乾燥病、およびシェーグレン病から選択される、項目38に記載の方法。
(項目41)
インビトロまたはインビボで生物学的サンプルにおけるABCトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定する際に使用するためのキットであって、
(i)項目1に記載の化合物を含有する第一の組成物;ならびに
(ii)指示書であって、
a)該組成物を該生物学的サンプルと接触させること;
b)該ABCトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定すること、
についての指示書、
を備える、キット。
(発明の要旨)
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物が、ABCトランスポーター活性(特に、CFTR活性)のモジュレーターとして有用であることがここで見出された。これらの化合物は、一般式I:
本発明の化合物の一般的説明:
本発明は、式I:
RNは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
Aは、必要に応じて置換された3員〜7員の単環式環であり;
Bは、脂環式、アリール、複素環式、およびヘテロアリールからなる群より選択される5員〜7員の環に必要に応じて縮合しており;
R1は、ハロ、アルキル、OH、アルコキシ、チオアルキル、トリフルオロメトキシであるか;あるいは
隣接する原子上の2つのR1が一緒になって、
ここでJは、CH2、CF2、またはC(CH3)2からなる群より選択され;
Wは独立して、結合、または必要に応じて置換された(C1〜C6)アルキリデン鎖であり、ここでWの2つまでのメチレン単位が独立して、-CO-、-O-、-S-、-SO2-、または-NR'-により置き換えられ;
R'は独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
RWは独立して、H、ハロ、CN、NO2、N(R)2、CF3、OCF3、OH、OR、C(O)N(R)2、C(O)R、CO2R、-O(C1〜C6)アルキリデン-OR、-O(C1〜C6)アルキリデン-N(R)2、-O(C1〜C6)アルキリデン-ヘテロシクロアルキル、または必要に応じて置換された、脂肪族、脂環式、アリール、アリールオキシ、複素環式、もしくはヘテロアリールであり、ここで置換される場合、Rwは、2個までのR2で置換されており;
R2は、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OR、OC(O)R、OC(O)N(R)2、SR、S(O)R、SO2R、SO2N(R)2、SO3R、C(O)R、CO2R、C(O)N(R)2、N(R)2、NRC(O)R、NRCO2R、NRC(O)N(R)2、NRSO2R、B(OH)2、またはNRSO2N(R)2であり;
Rは独立して、H、アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリールであり;
nは1または2であり;
wは、0および4を含めて0〜4の整数であり;そして
xは、0および5を含めて0〜5の整数であり;ただし、Wが結合であり、そしてRwが脂環式
、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリールである場合、-W-Rwは、ピリジル環の3位または4位に結合している。
本発明の化合物は、上に一般的に記載された化合物を包含し、そしてさらに、本明細書中に開示されるクラス、サブクラス、および種により説明される。本明細書中で使用される場合、以下の定義が、他に示されない限り適用されるべきである。
1つの実施形態において、本発明は、式I:
RNは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
Aは、必要に応じて置換された3員〜7員の単環式環であり;
Bは、脂環式、アリール、複素環式、およびヘテロアリールからなる群より選択される5員〜7員の環に必要に応じて縮合しており;
R1は、ハロ、アルキル、OH、アルコキシ、トリフルオロメトキシであるか;あるいは
隣接する原子上の2つのR1が一緒になって、
ここでJは、CH2、CF2、またはC(CH3)2からなる群より選択され;
Wは独立して、結合または(C1〜C6)アルキリデン鎖であり、ここでWの2つまでのメチレン単位は独立して、-CO-、-O-、-S-、-SO2-、または-NR'-により置き換えられ;
R'は独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、または複素環式であり;
RWは独立して、H、ハロ、CN、NO2、N(R)2、CF3、OCF3、OH、OR、C(O)R、CO2R、C(O)N(R)2、-O(C1〜C6)アルキリデン-OR、-O(C1〜C6)アルキリデン-N(R)2、-O(C1〜C6)アルキリデン-複素環式、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、アリール、アリールオキシ、複素環式、もしくはヘテロアリールであり、ここで置換される場合、Rwは、2個までのR2で置換されており;
R2は、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OR、OC(O)R、OC(O)N(R)2、SR、S(O)R、SO2R、SO2N(R)2、SO3R、C(O)R、CO2R、C(O)N(R)2、N(R)2、NRC(O)R、NRCO2R、NRC(O)N(R)2、NRSO2R、B(OR)2、またはNRSO2N(R)2であり;
Rは独立して、H、アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリールであり;
nは1または2であり;
wは、0および4を含めて0〜4の整数であり;そして
xは、0および5を含めて0〜5の整数であり;
ただし、Wが結合であり、そしてRwが脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリールである場合、-W-Rwは、ピリジル環の3位または4位に結合している。
R3は、アルキル、アルカリール、アリール、またはヘテロアリールであり;そして
qは、0および4を含めて0〜4の整数である、式Iの化合物および付随する定義に関する。さらなる実施形態において、Aは
-F、-CH3、-CH2CH3、-CN、-CF3、-CONH2、-CH2CH(CH3)2、
JはCH2またはCF2であり;
Wは独立して、結合または(C1〜C6)アルキリデン鎖であり、ここでWの2つまでのメチレン単位は独立して、-CO-、-O-、または-NR'-により置き換えられ;
R'は独立して、Hまたはアルキルであり;
RWは独立して、H、ハロ、CN、N(R)2、CF3、OH、CO2R、C(O)N(R)2、-O(C1〜C6)アルキリデン-OR、-O(C1〜C6)アルキリデン-N(R)2、-O(C1〜C6)アルキリデン-複素環式、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、アリール、アリールオキシ、複素環式、もしくはヘテロアリールであり、ここで置換される場合、Rwは、2個までのR2で置換されており;
R2は、ハロ、OR、CO2R、C(O)N(R)2、SO2N(R)2、B(OR)2、またはN(R)2であり;
Rは独立して、H、アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリールであり;
nは1または2であり;そして
wは、0および4を含めて0〜4の整数であり;
ただし、Wが結合であり、そしてRwが脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリールである場合、-W-Rwは、ピリジル環の3位または4位に結合している。
-F、-CH3、-CH2CH3、-CN、-CF3、-CONH2、-CH2CH(CH3)2、
R1は、ハロ、アルキル、OH、アルコキシ、チオアルキル、トリフルオロメトキシであるか;あるいは
隣接する原子上の2つのR1が一緒になって、
ここでJは、CH2、CF2、またはC(CH3)2からなる群より選択され;
Wは、-NR、-CO-、または-CH2-であり;
R'は独立して、Hまたはアルキルであり;
RWは独立して、H、ハロ、CN、N(R)2、CF3、OH、CO2R、C(O)N(R)2、-O(C1〜C6)アルキリデン-OR、-O(C1〜C6)アルキリデン-N(R)2、-O(C1〜C6)アルキリデン-複素環式、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、アリール、アリールオキシ、複素環式、もしくはヘテロアリールであり、ここで置換される場合、Rwは、2個までのR2で置換されており;
R2は、ハロ、OR、CO2R、C(O)N(R)2、SO2N(R)2、B(OR)2、またはN(R)2であり;
Rは独立して、H、アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリールであり;
nは1または2であり;そして
xは、0および5を含めて0〜5の整数である。
-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、
R1は、ハロ、アルキル、OH、アルコキシ、チオアルキル、トリフルオロメトキシであるか;あるいは
隣接する原子上の2つのR1が一緒になって、
ここでJは、CH2、CF2、またはC(CH3)2からなる群より選択され;
Wは、-NR'、-CO-、または-CH2-であり;
R'は独立して、Hまたはアルキルであり;
RWは独立して、H、ハロ、CN、N(R)2、CF3、OH、CO2R、C(O)N(R)2、-O(C1〜C6)アルキリデン-OR、-O(C1〜C6)アルキリデン-N(R)2、-O(C1〜C6)アルキリデン-複素環式、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、アリール、アリールオキシ、複素環式、もしくはヘテロアリールであり、ここで置換される場合、Rwは、2個までのR2で置換されており;
R2は、ハロ、OR、CO2R、C(O)N(R)2、SO2N(R)2、B(OR)2、またはN(R)2であり;
Rは独立して、H、アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリールであり;
nは1または2であり;そして
xは、0および5を含めて0〜5の整数である。
-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、
式Iの化合物は、当該分野における周知の方法により調製され得る。以下に、式Iの化合物の調製のための例示的な方法を図示する。以下のスキームIは、式Iの化合物についての例示的な合成方法を図示する。
本発明の化合物は、公知の方法により、スキームI〜IVに図示されるように調製され得る。
(薬学的に受容可能な組成物)
上で議論されたように、本発明は、ABCトランスポーターのモジュレーターとして有用であり、従って、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固-フィブリン溶解欠損症(例えば、プロテインC欠損症)、1型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症(例えば、家族性高コレステロール血症)、1型乳び血症、無β−リポタンパク血症、リソソーム蓄積症(例えば、I細胞病/偽性ハーラー病)、ムコ多糖体症、サンドホフ/テイ-サックス病、クリグラー-ナジャー病II型、多発性内分泌腺症/高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスCDG 1型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ACT欠損症、尿崩症(DI)、ニューロフィジールDI、腎性DI、シャルコー-マリー-ツース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病)、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上形成、ピック病、数種のポリグルタミン神経障害(例えば、ハンティングトン病)、脊髄小脳失調症I型、脊髄性および延髄性の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィ、ならびに海綿状脳障害(例えば、遺伝性クロイツフェルト-ヤーコブ病(プリオンタンパク質プロセシング欠損に起因する))、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、COPD、眼乾燥疾患、およびシェーグレン症候群などの疾患、障害または状態の処置において有用な、化合物を提供する。
意味する。
なお別の局面において、本発明は、ABCトランスポーター活性に関連する状態、疾患、または障害を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、ABCトランスポーター活性の欠損に関連する状態、疾患、または障害を処置する方法を提供し、この方法は、式(I)の化合物を含有する組成物を、その処置を必要とする被験体(好ましくは、哺乳動物)に投与する工程を包含する。
化合物である。
5-ブロモ-2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール(11.8g,50.0mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)[Pd(PPh3)4,5.78g,5.00mmol]の、アセトニトリル(30mL)およびトリエチルアミン(10mL)を含有するメタノール(20mL)中の溶液を、一酸化炭素雰囲気下(55PSI)75℃(油浴温度)で15時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、そしてその濾液をエバポレーションにより乾固させた。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸メチルエステル(11.5g)を得、これを次の工程において直接使用した。
20mLの無水テトラヒドロフラン(THF)に溶解した粗製2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸メチルエステル(11.5g)を、無水THF(100mL)中の水素化アルミニウムリチウム(4.10g,106mmol)の懸濁物に0℃でゆっくりと添加した。次いで、この混合物を室温まで温めた。室温で1時間撹拌した後に、この反応混合物を0℃まで冷却し、そして水(4.1g)で処理し、続いて水酸化ナトリウム(10%水溶液,4.1mL)で処理した。得られたスラリーを濾過し、そしてTHFで洗浄した。合わせた濾液をエバポレーションにより乾固させ、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-メタノール(7.2g,38mmol,2工程にわたって76%)を無色油状物として得た。
塩化チオニル(45g,38mmol)を、ジクロロメタン(200mL)中の(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-メタノール(7.2g,38mmol)の溶液に、0℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、エバポレーションにより乾固させた。その残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)とジクロロメタン(100mL)との間で分配した。分離した水層をジクロロメタン(150mL)で抽出し、そしてその有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレーションにより乾固させて、粗製5-クロロメチル-2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール(4.4g)を得、これを次の工程において直接使用した。
粗製5-クロロメチル-2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール(4.4g)およびシアン化ナトリウム(1.36g,27.8mmol)の、ジメチルスルホキシド(50mL)中の混合物を、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を氷に注ぎ、そして酢酸エチル(300mL)で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレーションにより乾固させて、粗製(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-アセトニトリル(3.3g)を得、これを次の工程において直接使用した。
水酸化ナトリウム(50%水溶液,10mL)を、粗製(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-アセトニトリル、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(3.00g,15.3mmol)、および1-ブロモ-2-クロロエタン(4.9g,38mmol)の混合物に、70℃でゆっくりと添加した。この混合物を70℃で一晩撹拌し、その後、この反応混合物を水(30mL)で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレーションにより乾固させて、粗製1-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-シクロプロパンカルボニトリルを得、これを次の工程において直接使用した。
1-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-シクロプロパンカルボニトリル(直前の工程からの粗製物質)を、10%水性水酸化ナトリウム(50mL)中で2.5時間還流した。冷却した反応混合物をエーテル(100mL)で洗浄し、そしてその水相を2M塩酸でpH2まで酸性化した。沈殿した固体を濾過して、1-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-シクロプロパンカルボン酸を白色固体として得た(0.15g,4工程にわたって1.6%)。ESI-MS m/z計算値242.04、実測値241.58(M+1)+;1H NMR(CDCl3)δ7.14-7.04(m,2H),6.98-6.96(m,1H),1.74-1.64(m,2H),1.26-1.08(m,2H)。
6-クロロ-ニコチン酸(94.5g,0.6mol)のジクロロメタン(1000mL)中の溶液に、N2雰囲気下-25℃で、N-メチルモルホリン(181.8g,1.8mol)を添加し、続いてクロロギ酸イソブチル(81.9g,0.6mol)を添加した。この混合物を15分間撹拌し、次いで、O,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(64.35g,0.66mol)を添加した。この混合物を-25℃で30分間撹拌し、そしてゆっくりと室温まで温めた。この混合物を室温でさらに1時間撹拌し、そしてNaHCO3の飽和溶液(800mL)を添加した。分離した水層をジクロロメタン(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。その溶媒をエバポレートして粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物である6-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-ニコチンアミドを白色固体として得た(56g,46.6%)。
1-ブロモ-2-メトキシ-ベンゼン(49.2g,0.263mol)の乾燥THF(500mL)中の溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M,105mL,0.263mol)をN2雰囲気下-78℃で滴下した。この混合物をこの温度で1時間撹拌し、次いで、6-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-ニコチンアミド(50g,0.25mol)のTHF(100mL)中の溶液を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、次いで、NH4Clの飽和溶液(300mL)でクエンチした。分離した水層を酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下でエバポレートして粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、(6-クロロピリジン-3-イル)-(2-メトキシフェニル)-メタノンを白色固体として得た(31g,47.6%)。
6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(2-メトキシ-フェニル)-メタノン(30g,0.121mol)、のエタノール(150ml)および無水アンモニア(100ml)中の溶液をボンベに入れ、そして145℃で16時間加熱した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-(2-メトキシフェニル)-メタノン(18g,65.2%)を得た。1H NMR(DMSO-d6):δ:8.12(s,1H,),7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.47(t,J=7.2,1H),7.21(d,J=7.2,1H),7.13(d,J=7.2,1H),7.03(d,1H),6.96(br,2H),6.44(d,J=8.8,1H),3.69(s,3H)。MS(ESI)m/e(M+H+)229.27。
(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-(2-メトキシ-フェニル)-メタノン(14g,61.4mol)のCH3OH(150mL)中の溶液に、NaBH4(3.48g,92.1mmol)を0℃で少しずつ添加した。この添加が完了した後に、この反応物を室温まで温め、そして室温で1時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そして水(100mL)をその残渣に添加した。この混合物をジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3の飽和溶液ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製生成物を得、これをさらに精製せずに次の工程において直接使用した。
前の工程からの粗製化合物、Et3SiH(57g,491mmol)およびTFA(112g,982mmol)の、CH2Cl2(150mL)中の混合物を室温で一晩攪拌した。過剰なEt3SiH、TFAおよびCH2Cl2を減圧下で除去した。その残渣を水中で撹拌し、その固体沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルおよび石油エーテルで洗浄して、5-(2-メトキシ-ベンジル)-ピリジン-2-イルアミンをTFA塩として得た(5g,2工程について24.8%)。1H NMR(DMSO-d6):δ13.5(br,1H),7.93(brs,2H),7.75-7.73(m,2H),7.22(t,J=8.0Hz,1H),7.19(d,J=7.2Hz,1H),6.98(d,J=8.0Hz,1H),6.90-6.86(m,2H),3.77(s,2H),3.76(s,3H)。MS(ESI)m/e(M+H+)215.27。
算値332.1、実測値333.1(M+1)+。保持時間1.48分。
質から作製した:
4-クロロ-3-メチルピリジン(2.00g,15.7mmol)、3-(tert-ブトキシカルボニル)フェニルボロン酸(5.42g,24.4mmol)、炭酸カリウムの2M水溶液(31.4mL,62.8mmol)、およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(Pd(PPh3)4,0.906g,0.784mmol)を、1,2-ジメトキシエタン(DME,150mL)に懸濁させた。得られた混合物を撹拌し、そして80℃で60時間加熱した。その粗製反応混合物を室温まで冷却し、次いで、層を分離した。その有機層をエバポレートして乾固させ、次いで、ヘキサン中0%〜70%の酢酸エチルの勾配を利用して、120gのシリカゲルで精製して、純粋な生成物を淡黄色油状物として得た(3.02g,11.2mmol,71.4%)。
3-(3-メチルピリジン-4-イル)安息香酸tert-ブチル(0.500g,1.86mmol)を、ジクロロメタン(0.800mL)と30%過酸化水素(0.421mL)との混合物に溶解した。メチルトリオキソレニウム(VII)(2.3mg,0.92mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を激しく5時間撹拌した。次いで、層を分離し、そしてその有機層を亜硫酸ナトリウムで処理し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その粗製生成物を濾過し、エバポレートして乾固させ、そしてさらに精製せずに使用した。ESI-MS m/z計算値285.1、実測値286.1(M+1)+。保持時間1.22分。
4-(3-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-3-メチルピリジン1-オキシド(0.467g,1.64mmol)を、ピリジン(0.53mL)とアセトニトリル(15mL)との混合物に窒素雰囲気下で溶解した。4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(0.406g,2.13mmol)を添加し、そしてその反応混合物を75℃で72時間撹拌した。次いで、エタノールアミン(7mL)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で5分間撹拌した。この粗製生成物を、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウムの飽和水溶液との間で分配した。層を分離し、そしてその有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、ヘキサン中0%〜100%の酢酸エチルの勾配を利用して40gのシリカゲルで精製して、純粋な生成物を得た(0.169g,0.594mmol,36.3%)。ESI-MS m/z計算値284.2、実測値285.1(M+1)+。1.28分の保持時間。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)δ7.94-7.91(m,1H),7.84(s,1H),7.79(d,J=1.7Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),6.33(s,1H),5.78(s,2H),1.99(s,3H),1.55(s,9H)。
1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)シクロプロパンカルボン酸(144mg,0.593mmol)を、窒素下でオーブン乾燥させたフラスコに入れた。塩化チオニル(1mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.1mL)を添加し、そしてその溶液を室温で30分間撹拌した。過剰な塩化チオニルを減圧下で除去し、そして得られた固体を2mLの無水ジクロロメタンに懸濁させた。次いで、この溶液を、トリエチルアミン(0.165mL,1.19mmol)を含有する5mLの無水ジクロロメタン中の3-(2-アミノ-5-メチルピリジン-4-イル)安息香酸tert-ブチル(129mg,0.454mmol)の溶液にゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。この粗製生成物をエバポレートして乾固させ、次いで、ヘキサン中0%〜40%の酢酸エチルの勾配を利用して12gのシリカゲルで精製して、純粋な生成物を黄色固体として得た(162mg,0.319mmol,70.3%)。ESI-MS m/z計算値508.2,実測値;509.1(M+1)+保持時間2.22分。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.18(s,1H),7.98-7.96(m,1H),7.89(s,1H),7.82(d,J=1.6Hz,1H),7.64-7.62(m,2H),7.57(d,J=1.6Hz,1H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.34(dd,J=1.7,8.3Hz,1H),2.14(s,3H),1.55(s,9H),1.51-1.49(m,2H)1.19-1.15(m,2H)。
3-(2-(1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)シクロプロパンカルボキサミド)-5-メチルピリジン-4-イル)安息香酸tert-ブチル(40.mg,0.079mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(0.500mL)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で1時間撹拌した。その粗製反応混合物をエバポレートして乾固させて、純粋な生成物を得た。ESI-MS m/z計算値452.1,実測値;453.0(M+1)+保持時間1.64分。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)d 9.01(s,1H),8.22(s,1H),8.03-8.00(m,1H),7.89(d,J=2.5Hz,2H),7.68-7.64(m,2H),7.58(d,J=1.6Hz,1H),7.43(d,J=8.3Hz,1H),7.35(dd,J=1.7,8.3Hz,1H),2.18(s,3H),1.54-1.51(m,2H),1.21-1.17(m,2H)。
塩化チオニル(2.5mL,34.7mmol)中の1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)シクロプロパンカルボン酸(2.4g,11.6mmol)に、N,N-ジメチルホルムアミド(0.1mL)を添加した。この反応混合物を室温で30分間撹拌し、その後、それをエバポレートして乾固させて、酸塩化物を得た。
m/z計算値360.01、実測値361.1(M+1)+。保持時間3.59分。
THF(0.8mL,0.4mmol)中0.5Mの(シクロヘキシルメチル)亜鉛(II)ブロミドの溶液に、[1,1’-ビス(ビフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(8mg,0.01mmol)を添加し、そしてこの反応物を窒素下で20分間撹拌した。1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(6-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(36mg,0.1mmol)を添加し、そしてこの反応物に150℃でマイクロ波を10分間照射した。この反応を、飽和塩化アンモニウム溶液(2mL)および飽和エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩溶液(2mL)でクエンチした。この混合物を30分間撹拌し、その後、これをジクロロメタン(3×4mL)で抽出した。その有機物をNa2SO4で乾燥させ、そしてエバポレートした。その粗製生成物をDMSO(1mL)に溶解し、そして0.05%トリフルオロ酢酸を含有する水中0%〜99%のアセトニトリルの勾配を利用する逆相分取液体クロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を得た(20mg,0.05mmol,50%)。ESI-MS m/z計算値378.19、実測値379.1(M+1)+;保持時間3.55分。
塩化チオニル(17mL,233mmol)中の1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)シクロプロパンカルボン酸(18.8g,78mmol)に、N,N-ジメチルホルムアミド(0.2mL,2.6mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。過剰な塩化チオニルおよびN,N-ジメチルホルムアミドを減圧中で除去し、そして得られた酸塩化物を次の工程にお家直接使用した。
ベンジルアミン(0.5mL,4.6mmol)に、N-(6-クロロ-5-メチルピリジン-2-イル)-1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)シクロプロパンカルボキサミド(37mg,0.1mmol)を添加し、そしてこの反応混合物に170℃でマイクロ波を60分間照射した。その粗製生成物を、0.05%トリフルオロ酢酸を含有する水中0%〜99%のアセトニトリルの勾配を利用する逆相分取液体クロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を得た。ESI-MS m/z計算値437.4、実測値438.3(M+1)+;保持時間1.83分。
シクロプロパンカルボキサミドを、1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(6-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの手順を使用して、(2-クロロベンジル)亜鉛(II)クロリドを1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(6-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドと反応させることにより、合成した。
シクロプロパンカルボキサミド(VRT-810361)を、1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(6-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの手順を使用して、(2-メチルベンジル)亜鉛(II)クロリドを1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(6-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドと反応させることにより、合成した。
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)シクロプロパンカルボン酸(9.50g,46.00mmol)に、塩化チオニル(10.00mL,138.00mmol)およびDMF(4滴)を添加し、そしてこの反応混合物を撹拌し、そして60℃で30分間加熱した。過剰な塩化チオニルを減圧下でエバポレートした。その酸塩化物の一部(14.4mmol)をピリジン(10mL)に溶解し、そしてピリジン(10mL)中の5-ブロモピリジン-2-アミン(14.4mmol)にゆっくりと添加した。この反応混合物を110℃で1時間30分撹拌した。ピリジンを減圧下でエバポレートした。得られた混合物をジクロロメタン(100mL)に溶解し、そして1NのNaOH(3×25mL)で洗浄した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下でエバポレートした。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(4.20g,11.7mmol,81%)
。
シクロプロパンカルボキサミド)
THF中のベンジル亜鉛(II)ブロミド(1.60mL,0.5M,0.8mmol)の溶液および(DPPF)2PdCl2・CH2Cl2(17mg,0.02mmol)を、室温で20分間、窒素雰囲気下で撹拌した。これに、THF(800μL)中の1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(72mg,0.20mmol)の溶液を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ反応器中150℃で10分間加熱した。得られた材料を室温まで冷却した。Na2EDTAおよび飽和水性NH4Clをこの反応物質に添加し、そして室温で20分間撹拌した。その生成物を、ジクロロメタンを使用して抽出した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下でエバポレートした。その粗製生成物をDMSO(1mL)に溶解し、濾過し、そして逆相分取HPLCにより精製して、1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(5-ベンジルピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドをTFA塩として得た(15mg,0.031mmol,15%)。ESI-MS m/z計算値372.1、実測値373.1(M+1)+;保持時間7.14分。
シクロプロパンカルボキサミドを、1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(5-ベンジルピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの手順を使用して、1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドを(2-クロロベンジル)亜鉛(II)クロリドと反応させることにより、合成した。
実測値477.3(M+1)+。保持時間2.71分。
メタンスルホニルクロリド(56μl,0.72mmol)を、1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-シクロプロパンカルボン酸{5-[ヒドロキシ-(2-メトキシ-フェニル)-メチル]-ピリジン-2-イル}-アミド(50mg,0.12mmol)およびDIEA(24μl,0.14mmol)のジクロロメタン(2ml)中の混合物に、0℃でゆっくりと添加した。この反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をさらに精製せずに次の工程のために使用した。
(メタンスルホン酸6-(1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)(2-メトキシフェニル)メチル(0.12mmol)をNMP(2ml)に溶解し、続いてTHF(600μl,0.12mmol)中2Mのジメチルアミンの溶液およびDIEA(21μl,0.12mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で16時間維持した。得られた混合物をHPLC精製に供して、目標物質のトリフルオロ酢酸塩(55mg,82%)を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO):δ8.43(s,1H),δ8.40(d,J=2Hz,1H),δ8.06(d,J=8.7Hz,1H),δ7.96(dd,J=2Hz,J=8.7Hz,1H),δ7.56(bd,J=6.5Hz,1H),δ7.39(bt,J=6.5Hz,1H),δ7.05-7.11(m,3H),δ6.96(s,2H),δ6.05(s,2H),δ5.68(bm,1H),δ3.85(s,3H),δ2.75(s,6H),δ1.42-1.45(m,2H),δ1.13-1.16(m,2H)。
(化合物のΔF508-CFTR調節特性をアッセイするための膜電位光学方法)
このアッセイは、蛍光プレートリーダー(例えば、FLIPR III,Molecular Devices,Inc.)をNIH 3T3細胞における機能的ΔF508-CFTRの増加についての読み出しとして使用して、膜電位の変化を測定するために蛍光電圧感知色素を利用する。この応答の駆動力は、細胞が事前に化合物で処理され、引き続いて電圧感知色素を負荷された後の、1回の液体添加工程によるチャネル活性化と関連する塩化物イオン勾配の作製である。
F508-CFTRに関連する輸送欠損を補正する低分子を同定するために、単一付加HTSアッセイ形式を開発した。細胞を含むアッセイプレートを、組織培養インキュベーター内で、37℃、5%CO2、90%湿度で約2時間〜4時間インキュベートする。次いで、細胞は、これらのアッセイプレートの底部に接着した後に、化合物曝露の準備ができる。
ΔF508-CFTRの増強剤を同定するために、二重添加HTSアッセイ形式を開発した。このHTSアッセイは、蛍光電位感知色素を利用して、温度補正したΔF508 CFTR NIH 3T3細胞におけるΔF508 CFTRの開口(コンダクタンス)の増加の尺度として、FLIPR III上の膜電位の変化を測定する。この応答のための駆動力は、細胞が事前に増強剤化合物(またはDMSOビヒクルコントロール)で処理され、引き続いて再分布色素を負荷された後の、FLIPR IIIなどの蛍光プレートリーダーを用いる1回の液体添加工程におけるフォルスコリンでのチャネル活性化と関連するCl-イオン勾配である。
浴溶液#1:(mMで)NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、NaOHを用いてpH7.4。
ΔF508-CFTRを安定して発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、膜電位の光学測定のために使用する。2mMグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1×NEAA、β-ME、1×pen/strep、および25mM HEPESを補充したダルベッコ改変イーグル培地中で、175cm2の培養フラスコ中で5% CO2および90%の湿度で37℃に維持する。全ての光学アッセイについて、これらの細胞を約20,000/ウェルで、384ウェルのマトリゲルコーティングされたプレートに播種し、そして37℃で2時間培養し、その後、増強剤アッセイのために27℃で24時間培養した。補正アッセイのために、これらの細胞を、27℃または37℃で、化合物ありまたはなしで16時間〜24時間培養した。
(化合物のΔF508-CFTR変調特性をアッセイするための電気生理学的アッセイ)
(1.Ussingチャンバアッセイ)
Ussingチャンバ実験を、ΔF508-CFTRを発現する分極気道上皮細胞に対して実施して、光学アッセイにおいて同定されたΔF508-CFTRモジュレーターをさらに特徴付けた。非CF気道上皮およびCF気道上皮を気管支組織から単離し、以前に記載されたように培養し(Galietta,L.J.V.,Lantero,S.,Gazzolo,A.,Sacco,O.,Romano,L.,Rossi,G.A.,およびZegarra-Moran,O.(1998)In Vitro Cell.Dev.Biol.34,478-481)、そしてNIH3T3順化培地で予めコーティングしたCostar(登録商標)SnapwellTMフィルタにプレートした。4日後、先端部の培地を除去し、そして細胞を、空気と液体との界面で使用前に14日間より長く培養した。これにより、完全に分化した柱細胞の単層が生じ、これらは、線毛を有し、このことは、気道上皮に特徴的な特徴である。非CF HBEを、いかなる既知の肺疾患も有さない非喫煙者から単離した。CF-HBEを、ΔF508-CFTRについて均質化した患者から単離した。
代表的なプロトコルは、先端膜に対する基底外側のCl-濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、通常のリンゲル液を基底外側膜に対して使用し、一方で、先端NaClを等モル量のグルコン酸ナトリウム(NaOHでpH7.4であることを滴定した)で置き換えて、上皮を横切る大きいCl-濃度勾配を与えた。全ての実験を、インタクトな単層を用いて実施した。ΔF508-CFTRを完全に活性化させるために、フォルスコリン(10μM)、PDEインヒビターであるIBMX(100μM)およびCFTR増強剤であるゲニステイン(50μM)を先端側に添加した。
代表的なプロトコルは、先端膜に対する基底外側のCl-濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、通常のリンゲル液を基底外側膜に対して使用し、一方で、先端NaClを等モル量のグルコン酸ナトリウム(NaOHでpH7.4であることを滴定した)で置き換えて、上皮を横切る大きいCl-濃度勾配を与えた。フォルスコリン(10μM)および全ての試験化合物を、細胞培養インサートの先端側に添加した。推定ΔF508-CFTR増強剤の効力を、既知の
増強剤であるゲニステインの効力と比較した。
ΔF508-NIH3T3細胞における総Cl-電流を、以前に記載されたような穿孔パッチ記録構成(Rae,J.,Cooper,K.,Gates,P.,およびWatsky,M.(1991)J.Neurosci.Methods 37,15-26)を使用して監視した。電圧-クランプ記録を、22℃で、Axopatch 200Bパッチ-クランプ増幅器(Axon Instruments Inc.,Foster City,CA)を使用して実施した。ピペット溶液は、(mMで)150 N-メチル-d-グルカミン(NMDG)-Cl、2 MgCl2、2 CaCl2、10 EGTA、10 HEPES、および240μg/mlアンホテリシン-B(HClでpHを7.35に調整した)を含有した。細胞外培地は、(mMで)150 NMDG-Cl、2 MgCl2、2 CaCl2、10 HEPES(HClでpHを7.35に調整した)を含有した。パルス発生、データ獲得、および分析を、Digidata 1320 A/DインターフェースをClampex 8(Axon Instruments Inc.)と組み合わせて備えるPCを使用して実施した。ΔF508-CFTRを活性化させるために、10μMのフォルスコリンおよび20μMのゲニステインを浴に添加し、そして電流-電圧の関係を30秒ごとに監視した。
原形質膜における機能的ΔF508-CFTRの密度を増加させる、補正化合物の活性を決定するために、本発明者らは、上記穿孔パッチ記録技術を使用して、補正化合物での処理の24時間後の電流密度を測定した。ΔF508-CFTRを完全に活性化させるために、10μMのフォルスコリンおよび20μMのゲニステインを細胞に添加した。本発明者らの記録条件下で、27℃で24時間のインキュベーション後の電流密度は、37℃で24時間のインキュベーション後に観察された電流密度より高かった。これらの結果は、原形質膜におけるΔF508-CFTRの密度に対する低温インキュベーションの公知の効果と一致する。CFTR電流密度に対する補正化合物の影響を決定するために、これらの細胞を、10μMの試験化合物と一緒に、37℃で24時間インキュベートし、そしてその電流密度を、27℃および37℃のコントロールと比較した(%活性)。記録前に、これらの細胞を細胞外記録培地で3回洗浄して、あらゆる残留試験化合物を除去した。10μMの補正化合物とのプレインキュベーションは、cAMP依存性電流およびゲニステイン依存性電流を、37℃のコントロールと比較して有意に増加させた。
ΔF508-CFTRを安定に発現するNIH3T3細胞においてΔF508-CFTR増強剤が巨視的ΔF508-CFTR Cl-電流(IΔF508)を増加させる能力もまた、穿孔パッチ記録技術を使用して調査した。光学アッセイから同定した増強剤は、IΔF508の用量依存性増加を惹起し、類似の潜在力および効力が、光学アッセイにおいて観察された。試験した細胞全てにおいて、増強剤適用前および適用中の逆転電位は、およそ-30mVであり、これは、計算されたECl(-28mV)である。
ΔF508-CFTRを安定して発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、全細胞記録のために使用する。2mMグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1×NEAA、β-ME、1×pen/strep、および25mM HEPESを補充したダルベッコ改変イーグル培地中で、175cm2の培養フラスコ中で5% CO2および90%の湿度で37℃に維持する。全細胞記録のために、2,500個〜5,000個の細胞をポリ-L-リジンコーティングガラスカバースリップ上に播種し、そして増強剤の活性を試験するために使用する前に27℃で24時間〜48時間培養し;そして補正化合物ありまたはなしで、補正因子の活性を測定するために37℃でインキュベートした。
NIH3T3細胞において発現された、wt-CFTRおよび温度補正されたΔF508-CFTRの開口活性を、以前に記載されたような切除された内外反転(inside-out)膜パッチ記録(Dalemans,W.,Barbry,P.,Champigny,G.,Jallat,S.,Dott,K.,Dreyer,D.,Crystal,R.G.,Pavirani,A.,Lecocq,J-P.,Lazdunski,M.(1991)Nature 354,526-528)を使用して、Axopatch 200Bパッチ-クランプ増幅器(Axon Instruments Inc.)を使用して観察した。ピペットは、(mMで):150 NMDG、150アスパラギン酸、5 CaCl2、2 MgCl2、および10 HEPES(Tris塩基でpHを7.35に調整した)を含有した。浴は、(mMで):150 NMDG-Cl、2 MgCl2、5 EGTA、10 TES、および14 Tris塩基(HClでpHを7.35に調整した)を含有した。切除後、wt-CFTRとΔF508-CFTRとの両方を、1mMのMg-ATP、75nMのcAMP依存性プロテインキナーゼ(PKA;Promega Corp.Madison,WI)の触媒サブユニット、および10mMのNaFを添加することにより活性化させて、タンパク質ホスファターゼを阻害し、これは、電流低下を防止した。ピペット電位を80mVに維持した。チャネル活性を、2個以下の活性チャネルを含む膜パッチから分析した。同時の開口の最大数が、実験経過中の活性チャネルの数を決定した。単一チャネル電流振幅を決定するために、ΔF508-CFTR活性の120秒から記録されたデータを100Hzで「オフラインで」フィルタリングし、次いで、全点振幅ヒストグラムを構築するために使用し、これらのヒストグラムを、Bio-Patch Analysisソフトウェア(Bio-Logic Comp.France)を使用して、マルチガウス関数に当てはめた。全微視的電流および開口可能性(Po)を、チャネル活性の120秒から決定した。Poを、Bio-Patchソフトウェアを使用して、または関係Po=I/i(N)(ここでI=平均電流、i=単一チャネル電流振幅、およびN=パッチ内の活性チャネルの数)から決定した。
ΔF508-CFTRを安定して発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、切除した膜のパッチ-クランプ記録のために使用する。これらの細胞を、2mMグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1×NEAA、β-ME、1×pen/strep、および25mM HEPESを補充したダルベッコ改変イーグル培地中で、175cm2の培養フラスコ中で5% CO2および90%の湿度で37℃に維持する。単一チャネル記録のために、2,500個〜5,000個の細胞をポリ-L-リジンコーティングガラスカバースリップ上に播種し、そして使用する前に27℃で24時間〜48時間培養した。
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