JP2014058562A - 治療薬送達のための可溶性疎水性コア担体組成物、およびその製造・使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、(i)直鎖高分子主鎖、(ii)直鎖高分子主鎖に共役的に結合し吊り下がった複数の親水性高分子保護鎖、および(iii)直鎖高分子主鎖に共役結合し吊り下がった少なくとも1つの疎水性部分を有する、可溶性の疎水性コア担体組成物に関連する。特定の実施例では、担体中の疎水性部分に対する親水性保護鎖の重量比は少なくとも15:1である。他の実施例では、高分子主鎖残基の少なくとも90%が親水性高分子保護鎖または疎水性部分に結合している。他の実施例では、組成物はさらに(iv)担体の疎水性部分に解離結合した疎水性負荷分子を有する。
【選択図】なし
Description
本出願は米国特許出願第11/971,482号(2008年1月9日出願)の利益を主張し、その出願は参照により本書に組み込まれる。
本書に記載された研究は一部、国立糖尿病・消化器病・腎臓病研究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases、NIDDK)から授与され
た政府支援5 R43 DK069727により行なわれた。米国政府は本書に記載された表題の件について一定の権利を持つ場合がある。
生理的に活性なペプチドおよびタンパク質の投与のための新薬、製剤および他のシステム、および他の疎水性薬剤または治療薬の開発は、望ましい生理的効果の達成ニーズによって推進される。ペプチドおよびタンパク質は血液中および胃腸管内で不安定であることが観察されており、そのため送達前に安定化または保護し、胃腸管または循環器系内でも引き続き保護する必要がある場合がある。活性医薬品が一旦、体循環に入ると、低分子量のものは腎臓を経て体循環から効率的に排除されるために、生物学的半減期が短い傾向がある。さらに、単球/マクロファージによる認識により、または補体成分によるオプソニン化の結果として、それらの一部分も網内系吸収を介して排除され得る。それらはまた、プロテアーゼまたは他の酵素により生体内で活性を失い得る。
リリシンはまた、ポリエチレングリコールなどの親水性基、保護基(非特許文献3)、およびさまざまな糖類(非特許文献4および非特許文献5)の付加によっても変化を引き起こしているが、明確な疎水部分はない。さらに、さまざまな薬物(非特許文献6)およびトランスフェリンなどの標的残基(非特許文献7)、アシアロ糖タンパク質(非特許文献8)およびモノクローナル抗体(非特許文献9)がポリリシンと抱合されている。
いるか、またはこれに共有結合している。 架橋は、担体と結合可能な治療薬を結合する。
(項目1)
可溶性の疎水性コア担体組成物であって:
(i)直鎖高分子主鎖、
(ii)約400〜約20,000ダルトンの間の分子量を有し、上記高分子主鎖に共役結合し、吊り下がっている複数の親水性高分子保護側鎖、および
(iii)上記高分子主鎖に共役結合し吊り下がっている少なくとも1つの疎水性部分を有し、
上記親水性高分子保護側鎖と上記疎水性部分の重量比は、上記組成物が水に溶解するように選択される組成物。
(項目2)
上記親水性高分子保護側鎖と上記疎水性部分の重量比が少なくとも15:1、少なくとも17:1、少なくとも20:1、少なくとも50:1、または少なくとも100:1である、項目1に記載の組成物。
(項目3)
上記高分子主鎖の残基の少なくとも90%が親水性保護鎖または疎水性部分で誘導体化されている、項目1に記載の組成物。
(項目4)
上記保護側鎖がポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール共重合体、ポリプロピレングリコール共重合体、多糖類、またはそのアルコキシ誘導体を含有する、項目1に記載の組成物。
(項目5)
上記アルコキシ誘導体がメトキシポリエチレングリコール、メトキシポリプロピレングリコール、メトキシル化共重合体ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール、またはエトキシ化多糖体である、項目4に記載の組成物。
(項目6)
上記直鎖高分子主鎖がポリリシン、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、ポリセリン、ポリトレオニン、ポリシステイン、ポリグリセロール、天然サッカリド、アミノ化多糖類、アミノ化オリゴ糖、ポリアミドアミン、ポリアクリル酸、ポリアルコール、スルホン化多糖類、スルホン化オリゴ糖、カルボキシル化多糖類、カルボキシル化オリゴ糖、アミノカルボキシル化多糖類、アミノカルボキシル化オリゴ糖、カルボキシメチル化多糖類、およびカルボキシメチル化オリゴ糖から成るグループから選択される、項目1に記載の組
成物。
(項目7)
さらに以下を含有する項目1に記載の組成物:
(iv)上記主鎖の上記疎水性部分に解離結合した負荷分子。
(項目8)
上記親水性保護側鎖がメトキシポリエチレングリコールを含む、項目7に記載の組成物。
(項目9)
上記高分子主鎖がポリリシンを含む、項目8に記載の組成物。
(項目10)
上記疎水性部分が脂肪酸を含む、項目9に記載の組成物。
(項目11)
上記負荷分子が治療薬である、項目10に記載の組成物。
(項目12)
上記治療薬が疎水性ペプチド、疎水性タンパク質、または疎水性薬物である、項目11に記載の組成物。
(項目13)
上記治療薬がGLP-1である、項目11に記載の組成物。
(項目14)
上記治療薬がGLP-2、レプチン、膵島アミロイドポリペプチドおよび血管作動性腸管ペプ
チドから選択される、項目11に記載の組成物。
(項目15)
上記直鎖高分子主鎖がポリリシンである、項目7に記載の組成物。
(項目16)
上記疎水性部分が、6炭素脂肪酸から36炭素脂肪酸の範囲から選択された脂肪酸を含む、
項目7に記載の組成物。
(項目17)
上記疎水性部分が少なくとも1つの二重結合を持つ脂肪酸を含む、項目7に記載の組成物。
(項目18)
複数の脂肪酸を含む部分を有する、項目7に記載の組成物。
(項目19)
上記疎水性部分が芳香環を含む部分を有する、項目7に記載の組成物。
(項目20)
上記治療薬が疎水性ペプチド、疎水性タンパク質、および疎水性薬物である、項目7に記
載の組成物。
(項目21)
上記治療薬がGLP-1、GLP-2、レプチン、膵島アミロイドポリペプチドおよび血管作動性腸管ペプチドから選択される、項目7に記載の組成物。
(項目22)
上記保護側鎖に共有結合した標的分子をさらに含む、項目7に記載の組成物。
(項目23)
上記標的分子が、抗体、抗体断片、キメラ抗体、レクチン、受容体リガンド、タンパク質、酵素、ペプチド、サッカリド、酵素の擬似基質、細胞表面結合化合物、および細胞外基質結合化合物から成るグループから選択される、項目22に記載の組成物。
(項目24)
上記疎水性部分に共有結合した第二の一連の保護鎖をさらに含む、項目7に記載の組成物。
(項目25)
上記負荷分子が治療薬である、項目7〜24に記載の任意の1つの組成物を含む医薬組成物。
(項目26)
組成物製造方法であって:
(a)pH 7〜8の水性緩衝液中の遊離アミノ基を含有する残基を含む高分子主鎖を溶解
して溶液Aを取得し、
(b)pH 3〜7の酸性緩衝液中、カルボジイミド試薬と混合することにより、保護鎖カ
ルボキシル基またはアルキルカルボキシル基を活性化して溶液Bを取得し、
(c)溶液Bを溶液Aに加えて、共有結合した保護鎖を持つ高分子主鎖を含み、pHが7以上である溶液Cを得るステップを有する方法。
(項目27)
組成物製造方法であって:
(a)保護鎖に共有結合した高分子主鎖を含有する成分を第三アミンを含む非水溶媒に
溶解し、ここで高分子主鎖は遊離アミノ基を含む残基を含むが、これにより溶液Eを取得し、
(b)遊離カルボキシル基を含む疎水性分子を非水溶媒に溶解し、カルボジイミド試薬
を加えてカルボキシル基を活性化して溶液Fを取得し、
(c)溶液Fを溶液Eに加えて溶液Gを得て、活性化カルボキシル基と遊離アミン基との 間に共有結合を形成するが、ここで、少なくとも90%の残基が保護鎖または疎水性基に結合するまで、溶液Eを溶液Gに加えるステップを有する方法。
(項目28)
組成物製造方法であって:
(a)保護鎖に共有結合した高分子主鎖を含む成分をpH 7〜9の部分的水性溶媒に溶解し、ここで高分子主鎖は遊離アミノ基を含有する残基を含むが、これにより溶液Eを取得
し、
(b)遊離カルボキシル基を含有する疎水性分子をpH 3〜7の部分的水性溶媒に溶解し、カルボジイミド試薬を加えてカルボキシル基を活性化して溶液Fを取得し、
(c)混合物のpHを7〜8に保ちながら、溶液Fを溶液Eに加えて溶液Gを取得し、活性化カルボキシル基と遊離アミン基との間に共有結合を形成するが、ここで、少なくとも90%の残基が保護鎖または疎水性基に結合するまで、溶液Eを溶液Gに加えるステップを有する方法。
(項目29)
組成物負荷方法であって:
(a)以下を含む可溶性の疎水性コア担体組成物を、水性または部分的水性溶媒Aに溶解するステップを有する方法:(i)直鎖高分子主鎖、(ii)分子量は約400〜約20,000ダルトンの間であり、高分子主鎖に共役結合し吊り下がっている複数の親水性高分子保護鎖、(iii)親水性高分子保護側鎖と疎水性部分の重量比は、組成物が水に溶解するように選択され、これによって溶液Aが得られる高分子主鎖に共役結合し吊り下がっている少なく
とも1つの疎水性部分。
(b)負荷分子を水性または部分的水性溶媒に溶解して、溶液Bを取得し、
(c)溶液Aを溶液Bに混合して溶液Cを取得し、溶液Cを30分以上インキュベートして凍
結乾燥または溶媒蒸発し、適切な溶媒に溶解することができる負荷担体を取得するステップを有する方法。
(項目30)
被験者に治療用分子を投与する方法であって:
以下を含む組成物を被験者に投与する方法:
(i)直鎖高分子主鎖、
(ii)分子量は約400〜約20,000ダルトンの間であり、高分子主鎖に共役結合し、吊り
下がっている複数の親水性高分子保護側鎖、
(iii)高分子主鎖に共役結合し吊り下がっている少なくとも1つの疎水性部分、
(iv)主鎖の疎水性部分に解離結合した治療用分子、
ここで、親水性高分子保護側鎖と疎水性部分の重量比は、組成物が水に溶解するように選択される。
(項目31)
上記組成物が皮下または筋肉内投与される、項目30に記載の方法。
(項目32)
医薬品組成物であって:
(a)以下を含む組成物:
(i)直鎖高分子主鎖、
(ii)分子量は約400〜約20,000ダルトンの間であり、高分子主鎖に共役結合し、吊
り下がっている複数の親水性高分子保護側鎖、
(iii)高分子主鎖に共役結合し、吊り下がっている少なくとも1つの疎水性部分、
(iv)主鎖の疎水性部分に解離結合した治療用分子、
ここで、親水性高分子保護側鎖と疎水性部分の重量比は、組成物が水に溶解するように選択される組成物と、
(b)薬学的に許容される担体、
とを有し、組成物は単位用量形態である組成物。
発明の概要
本発明は、新規薬物送達システムおよびその製造・使用方法に向けたものである。本発明は、持続放出能力があり、安全で、生体適合性があり、既知の化学および化合物から容易に作成され、その放出速度を単純なメカニズムにより容易に調整でき、ペプチド、タンパク質および他の疎水性薬物などさまざまな治療薬に適している治療薬用送達システムを提供することを目的としている。本発明は、反復ユニット(残基と呼ばれる)でできた直線状高分子主鎖(骨格)を持つ新しい保護グラフト高分子担体を提供し、残基は好ましくは30〜500の間で、修飾可能な官能基(アミノ、カルボキシ基、水酸基、硫黄、およびリ
ン酸塩など)を持ち、少なくとも1つの疎水性部分と高分子主鎖から吊り下がった複数の
親水性保護基を、組成物が水中で溶解する重量比および皮下送達ができるサイズで含むように修飾される。多数の保護基は、負荷分子が解離による放出の前に担体表面にさらされないように保護するための盾の役割を果たす。
はメトキシポリエチレングリコールを含有する。1つの実施例では、親水性保護側鎖はメ
トキシポリエチレングリコールを含有し、高分子主鎖はポリリシンを含有する。別の実施例では、親水性保護側鎖はメトキシポリエチレングリコールを含有し、高分子主鎖はポリリシンを含有し、疎水性部分は脂肪酸を含有する。別の実施例では、親水性保護側鎖はメトキシポリエチレングリコールを含有し、高分子主鎖はポリリシンを含有し、疎水性部分は脂肪酸を含有し、負荷分子は治療薬である。1つの実施例では、治療薬は疎水性ペプチド、疎水性タンパク質、または疎水性薬物である。別の実施例では、治療薬はGLP-1である。別の実施例では、治療薬はGLP-2、レプチン、膵島アミロイドポリペプチドおよび血管作動性腸管ペプチドから選択される。
鎖に共有結合した高分子主鎖を有する成分を、第三アミンを含む非水溶媒に溶解し、ここで高分子主鎖は遊離アミノ基から成る残基を有するが、これにより溶液Eを得て、(b)非水溶媒に、遊離カルボキシル基を含む疎水性分子を溶解して、カルボジイミド試薬を添加することによりカルボキシル基を活性化して溶液Fを得て、(c)溶液Fを溶液Eに加えて溶液Gを得て、活性化されたカルボキシル基と遊離アミン基の間に共役結合を形成するが、ここで溶液Eは、少なくとも残基の90%が保護鎖または疎水性基に結合されるまで溶液Gに加えられる。
鎖に共有結合した高分子主鎖を有する成分をpH 7〜9の部分的水性溶媒に溶解し、ここで高分子主鎖は遊離アミノ基から成る残基を有するが、これにより溶液Eを得て、(b)pH 3〜7の部分的水性溶媒に、遊離カルボキシル基を含む疎水性分子を溶解して、カルボジイミド試薬を添加することによりカルボキシル基を活性化して溶液Fを得て、(c)混合物のpHを7〜8に保ちながら溶液Fを溶液Eに加えて溶液Gを得て、活性化されたカルボキシル基と遊離アミン基の間に共役結合を形成するが、ここで溶液Eは、少なくとも90%の残基が
保護鎖または疎水性基に結合されるまで溶液Gに加えられる。
主鎖に共有結合し吊り下がっている少なくとも1つの疎水性部分、ここで親水性高分子保護側鎖と疎水性部分の重量比は、組成物が水に溶解するように選択されるが、これにより溶液Aを調製する。(b)負荷分子を水性または部分的水性溶媒に溶解して溶液Bを調製し、(c)溶液Aと溶液Bを混合して溶液Cを調製し、溶液Cを30分間以上インキュべートしてその後凍結乾燥または溶媒蒸発して、適切な溶媒に溶解する準備のできている負荷担体を得る。
定義
便宜上、本発明をさらに説明する前に、明細書、例および添付の請求項に使用される特定の用語をここに収集する。これらの定義は、本開示の残りを踏まえて読まれるべきであり、当業者により理解されるべきである。別に定義されない限り、本書に使用される技術的・科学的用語はすべて、当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を持つ。
この発明は、親水性側鎖を持つ直鎖高分子主鎖または担体およびそれに付加された疎水性側鎖を有する可溶性組成物を提供する。このような組成物は、とりわけ、治療分子などの疎水性分子の担体として有用である。疎水性分子は疎水性側鎖に親和結合している。被験者への投与に際して、組成物は可溶性で、結合力学および局所濃度の関数として疎水性負荷分子を放出する。本発明の組成物は、組成物が水に溶解するような親水性側鎖と疎水性側鎖の重量比を持っており、つまり組成物は50mg/mlの濃度で水に可溶性であり、析出したり溶液が混濁することはない。一般的に、親水性側鎖の疎水性側鎖に対する重量比は少なくとも15:1である。さまざまな実施例において、重量比は17:1より大きい、20:1より大きい、25:1より大きい、50:1より大きい、または100:1より大きい。他の実施例では、重量比は15:1〜60:1、20:1〜45:1または25:1〜40:1である。
高分子主鎖は、反復アミノ基またはカルボキシル基を持つ非タンパク性ホモまたはヘテロポリマーであり、天然または合成品であり得る。好ましくは、高分子主鎖は、DまたはLキラリティーのどちらかまたは両方を持つポリアミノ酸であり、より好ましくは直鎖のホモポリマーである。好ましい直鎖ホモポリマーには、ポリリシンとポリオルニチン、ポリアルギニン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリセリン、ポリトレオニン、ポリチロシンまたはアミノ酸から作られた任意のアミド結合へモロポリマーを含む。直鎖ポリエチレンイミンも高分子主鎖として使用し得る。高分子主鎖がポリアミノ酸、非タンパク性であることが好ましく、これは活性に関連する三次元構造を持つ、生物によって作られたタンパク質でないことを意味する。高分子主鎖の分子量は、約600〜1,000,000、好ましくは3,000〜100,000であり得る。また、30〜1000の修飾可能な官能基を持つことが好ましい。反復するチオール基、リン酸基、および水酸基を持つものなど、他の反復する修飾可能な官能基を持つ高分子主鎖も使用し得る。炭水化物ポリマーおよび他の合成ポリマーでモノマーが非生物学的なものも、高分子主鎖として使用し得る。高分子主鎖は、疎水性鎖と親水性保護鎖が結合できる複数の部位を提供する。特定の実施例では、高分子主鎖の残基の少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも99%が、親水性または疎水性側鎖で誘導化される。
疎水性部分は、疎水性アルキル基を有することがあり、これは一般式[CxHyOz](xは6〜36、yは2〜71、zは1〜4)で表される。z = 1であることが好ましく、これは高分子主鎖のアミノ基とのアミド結合形成のために最低限必要である。しかし開始分子(高分子主鎖への結合前)では、アミド結合形成前にzが1より大きい場合がある。疎水性部分はまた、一般式が[-OC(CH2)xC0-]または[-OC(CH2)xCN-](xは6〜36)の2つの末端疎水性アルキル基(一端が高分子主鎖に結合)を有する場合があり、さらに、疎水性部分の第一の末端に共有結合した保護基を持ち、第二の末端は高分子主鎖に共有結合していることがある。
好ましくは「親水性保護基」または「保護鎖」は非イオン性で、分子量が約2000〜20,000、好ましくは5,000〜10,000である。組成物の保護鎖は好ましくは、エチレンオキシド(またはポリオキシエチレングリコールとも呼ばれるポリエチレングリコール)、すなわちPEGまたはポリエチレングリコールのモノメトキシエーテル(すなわちMPEG)である。以下の理由から保護鎖は有用である:1)高い薬物総重量を維持しながら組成物の溶解性を確実にする、2)負荷分子(疎水性ペプチド、疎水性タンパク質および他の疎水性治療薬)が体内の他の高分子、酵素(ヌクレアーゼおよびプロテアーゼ)および細胞と結合または相互作用するのを防ぐステアリン酸バリアの形成を保護鎖が支援する、3)保護鎖は負荷分子(疎水性ペプチド、疎水性タンパク質および疎水性薬物)の循環時間または生体内での生物学的半減期を長くし(例えば、腎臓の糸球体ろ過を減少させ、腎臓と肝臓の再吸収を減少させ、マクロファージ再吸収を低下させて)循環貯蔵庫を作る、4)保護鎖は、担体または疎水性ペプチド、疎水性タンパク質および疎水性薬物などの負荷分子の好ましくない免疫原性を減少させる、5)保護鎖は担体のサイズを増加させて、腫瘍血管の異常透過性を利用し、腫瘍または炎症部位での負荷分子を持つ担体の蓄積を助け、負荷分子または抗腫瘍化合物を腫瘍に送達するが、これは腫瘍および体内の高度血管新生領域の治療に対して特に有用である。
疎水性負荷分子は、好ましくは疎水性ペプチドとタンパク質、脂質、および疎水性薬物である。これらの中には、疎水性造影剤および疎水性治療薬が含まれる。疎水性ペプチドとタンパク質には、サイトカイン、リンフォカイン、ホルモン、および酵素が含まれる。
キナーゼ、ストレプトキナーゼ、血液凝固因子VII、血液凝固因子VIII、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、トロンボポエチン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン(PTH)およびその断片、エリスロポエチン、心房性ナトリウム利尿因子、モノクローナル抗体、モノクローナル抗体断片、ソマトスタチン、プロテアーゼ阻害剤、副腎皮質刺激ホルモン、ゴナドトロピン放出ホルモン、オキシトシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、グルコセレブロシダーゼ、トロンボポエチン、フィルグラスチン、プロスタグランジン、エポプロステノール、プロスタサイクリン、シクロスポリン、バゾプレシン、テリプレシン、デスモプレシン、クロモリンナトリウム(クロモグリク酸ナトリウムまたはクロモグリク酸二ナトリウム)、血管作動性腸管ペプチド(VIP)、バンコマイシン、抗生物質、ポリミキシンb、抗真菌剤、抗ウイルス剤、エンフュービルタイド、ドキソルビシン、エトポシド、フェンタニル、ケタミン、およびビタミン類を含む。疎水性を増加させるために、治療ペプチドおよびタンパク質に結合する好ましい疎水性部分は、炭素数6〜36の脂肪酸であり、形成中に担体への負荷を促進するという意図がある。
高分子主鎖のアミノ基への保護鎖の結合:本発明は、保護鎖および疎水性部分をさらに有する高分子主鎖に関連する。アミノ基を含む高分子主鎖の修飾は、メトキシポリエチレングリコールを含む保護鎖のアミド共有結合である。高分子主鎖のアミノ基修飾の非限定的例は、アシルメトキシポリオキシエチレングリコール(MPEG)を有する保護鎖の結合である。疎水性鎖が付いている、または付いていない保護鎖の例は(本発明の範囲を限定することを意図しない)、アシルPEG、次の式で表されるその類似体または誘導体である:-CO(CH2)nCOOCH2CH2-A-OR3または-COCH2-A-OR3、ここでnは2〜22(疎水性部分を表す)、A(保護鎖を表す)は[OCH2CH2]xまたは[OCH2CH2]xまたは[OCHCH3CH2]x、ここでxは17〜500、または[OCH2CH2]、[OCH2CH2]および/または[OCHCH3CH2]のさまざまな組み合わせで合計ユニットは17〜500、R3はH、(CH2)pCH3または(CH2)pCOOHで、pは0〜7である。
よって行うことができる。結果得られるアシルハロゲン化物は、高分子主鎖に存在するアミノ官能基と反応する。反応によってアミド結合形成が生じ、疎水性部分または分子を高分子主鎖に結合する。
化されるように、タプシン酸に対して活性化の制限を行うことができる。これは、タプシン酸と比較して、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミドまたはジシクロヘキシルカルボジイミドなどの、カルボジイミドを含む試薬の0.5モル当量(タプシン酸と比較して)を使用することにより行うことができる。カルボジイミド試薬は、式N=C=Nから成る官能基を含む。結合反応のプロセス中、N-ヒドロキシスクシンイミド(タプシン酸に対して1モル当量)を使ってN-ヒドロキシスクシンイミドエステルを形成することにより、活性化されたカルボキシル基(O-アシルイソウレア中間体)を随意に安定化できる。一旦活性化されて安定化されると、タプシン酸はほぼ1つずつ活性化された末端を持ち、これは次にアミノを含む保護鎖と反応させることができる。保護鎖または分子がアミノ基を持たない場合、この分子に非常に簡単にアミノ基を導入することができ、この化学は当業者には良く知られている。さまざまな実施例の組成物の合成の更なる詳細はまた、米国特許出願第11/613,183号にも見られ、これは参照により本書に組み込まれ、これに対してこの出願は優先権を主張する。
合成方法の概要
本発明の疎水性コア担体は、中心の高分子主鎖、疎水性部分、保護基、および随意に疎水性部分および/または標的基を含む。各基は相互に共有結合しており、疎水性部分基は、疎水性ペプチド/タンパク質、疎水性薬物およびその誘導体などの疎水性負荷分子(治療薬または診断薬)と可逆的結合(疎水性相互作用)を形成することができる。担体と負荷分子の間の可逆的結合には、疎水性負荷分子と担体の疎水性部分との間の疎水性相互作用を含む。
MPEG-ポリ-L-リシン(5000、40,000、27%、40PLPEG527)の合成:試薬、MPEG-スクシンイミジル-コハク酸およびポリリシンは市販されており、その合成は当技術分野ではよく知られている。ポリ-L-リシン(200mg、ポリリシン臭化水素酸塩、Sigma chemical Co.、DPvis:264、MWvis: 55,200、DPmalls:190、MWmalls:39,800、0.7mmolesアミノ基(TNBS分析による)、Sparado et al. Anal Biochem 96: 317, 1979)を200mlの0.1M炭酸塩緩衝液pH 8.35に溶解し、1150mgのMPEG-スクシンイミジル-コハク酸(事前活性化5kDa PEG、NOF、東京)を加えて、ボルテックスし、室温で一晩インキュベーションした。翌日、一定分量を取り、トリニトロベンゼンスルホン酸を使って残りのアミノ基を定量した(Sparado et al. Anal Biochem 96:317, 1979)。結果は73%のアミノ基が残っていることを示した。溶液(200ml)を100 kDaカットオフ膜(UFP-100-E-3A、GE-Amersham Biosciences Corp、マサチューセッツ州ウェストボロー)を通して、10回水を換えて超ろ過洗浄した。結果得られたPLPEG複合体を凍結乾燥して秤量したところ、収量は860mgであった。結果得られた生成物の予測分子量は310 kDaであり、これはMPEGによって誘導体化されたアミノ基の数に基づく。最終生成物のmg当たりの遊離アミノ基の数は0.43umole/mgである(図9)。
MPEG-ポリ-L-リシン(5kDa PEG、40kDa PL、アミノ基の飽和55%、40PLPEG555)の合成:試薬、MPEG-スクシンイミジル-コハク酸およびポリリシンは市販されており、その合成は当技術分野ではよく知られている。40PLの1g(ポリリシン臭化水素酸塩、Sigma chemical Co.、DPvis: 264、MWvis: 55,200、DPmalls:190、MWmalls:39,800、1gに3.0mmolのアミノ基を含む)を190mlの200mM HEPESに溶解した。5g(1mmol)のMPEG-スクシニルイミジル-コハク酸(事前活性化5kDa PEG、NOF、東京)を40PL溶液に加え、反応させた。2時間後、さらに5gのMPEG-スクシニルイミジル-コハク酸を上記のように添加し、週末の間反応させた。アミノ基の含量をTNBSで測定したところ(Sparado et al. Anal Biochem 96:317, 1979)、合計1.4mmolで、アミノ基の飽和が53%であることを示していた。溶液(200ml)を100 kDaカットオフ膜(UFP-100-E-5A、GE-Amersham Biosciences Corp、マサチューセッツ州ウェストボロー)を通して、10回水を換えてろ過洗浄した。結果得られたPLPEG複合体を凍結乾燥して秤量したところ、収量は8.6gであった。結果得られた生成物の予測分子量は570 kDaであり、これはMPEGによって誘導体化されたアミノ基の数に基づく。最終生成物のmg当たりの遊離アミノ基の数は0.20umole/mgである(図9)。
MPEG-ポリ-L-リシン(5kDa PEG、40kDa PL、アミノ基の飽和22%、40PLPEG522)の合成:試薬、MPEG-スクシンイミジル-コハク酸およびポリリシンは市販されており、その合成は当技術分野ではよく知られている。ポリ-L-リシン(200mg、ポリリシン臭化水素酸塩、Sigma chemical Co.、DPvis:264、MWvis:55,200、DPmalls:190、MWmalls: 39,800、0.7mmolesアミノ基(TNBS分析による)、Sparado et al. Anal Biochem 96:317, 1979)を10mlの0.2M HEPES緩衝液pH 7.35に溶解し、500mgのMPEG-スクシンイミジル-コ
ハク酸(事前活性化5kDa PEG、NOF、東京)を加えて、ボルテックスし、これを繰り返して(さらに500mg)室温で一晩インキュベーションした。翌日、一定分量を取り、トリニトロベンゼンスルホン酸を使って残りのアミノ基の量を定量した(Sparado et al. Anal Biochem 96: 317, 1979)。結果は、22%のアミノ基がMPEGに共役したことを示した。溶液を100 kDaカットオフ膜(UFP-100-E-3A、GE-Amersham Biosciences Corp、マサチューセッツ州ウェストボロー)を通して、10回水を換えて超ろ過洗浄した。結果得られたPLPEG複合体を凍結乾燥して秤量したところ、収量は820mgであった。結果得られた生成物の予測分子量は260 kDaであり、これはMPEGによって誘導体化されたアミノ基の数に基づく。最終生成物のmg当たりの遊離アミノ基の数は0.40umole/mgである(図9)。
20PLPEG555 DA(5kDa MPEGカルボキシル、20kDa PL、アミノ基の飽和55%、20PLPEG555DA)の合成。この合成に使用されたMPEGは、エステル結合を持たないカルボキシルMPEGで、MPEGとコハク酸塩との間の結合がエステル結合である上記のコハク酸エステルMPEGとは異なるエステル結合を持たない高分子主鎖への直接アミド(DA)結合を生じる。1gの20PL(P7890 Sigmaロット番号065K5101、1gに2.4mmolのアミノ基を含む)を50mlの200mM HEPESに溶解した。15mlの10mM MES pH=4.7中の5g(1mmol)のMPEGカルボキシル(事前活性化したが活性の一部を失った、NOF、東京)を、250mgのNHSS(mw=217.14、1.15mmol)に続いて500mgのEDC(mw=191.71、2.6mmol)を加えることにより、再活性化した。活性化は20分間継続させる。活性化されたMPEGカルボキシルを20PL溶液に加えて反応させた。2時間後、さらに5gのMPEGカルボキシルを活性化して上記のように添加し、週末の間反応させた。アミノ基の含量をTNBSで測定したところ(Sparado et al. Anal Biochem 96:317, 1979)、合計1.05mmolで、アミノ基の飽和が56%であることを示していた。これは、TosohG4000WXLを使用したサイズ排除クロマトグラフィーで保持時間が12.35分(17nm)であったことにより確認された。溶液を100 kDaカットオフ膜(UFP-100-E-5A、GE-Amersham Biosciences Corp、マサチューセッツ州ウェストボロー)を通して、超ろ過洗浄し、凍結乾燥した(9.9g)。動物における担体Cmax(血中最高濃度)とTmax(血中最高濃度の時間)の測定のために1gをFITCで飽和し、エタノール、水で洗浄し、凍結乾燥した(960mg)。残りの8.9gの20PLPEG555DAを2つに分け(それぞれ53m1のDCM中)、1つを活性化C22(2:1のDMF:DCMの30ml中2.5mmol)で飽和し、もう一方は以下のC18(2:1のDMF:DCMの30ml中2.5mmol)で飽和した。
20PLPEG555DAC18および20PLPEG555DAC22の合成。20PLPEG555DAの残り8.9gを2つに分け(それぞれ53m1 DCM中)、1つを活性化ベヘン酸で飽和し、もう一方は活性化ステアリン酸で飽和した。ベヘン酸またはC22(2:1 DMF:DCMの30ml中に0.851gまたは2.5mmol)に、290mgのNHS(Mw=115、2.5mmol)と1mlのDCC(Mw=206、1m1=1.3g=6.3mmol)を加えて、1時間インキュベートして、活性化した。尿素沈殿物を遠心分離で除去し、上清を200u1 TEAと共に20PLPEG555DA溶液に加えて反応させた。これを2回繰り返し、一晩反応させた。生
成物を37°Cで回転蒸発させ、80%エタノールに溶解して沈殿を遠心分離で除去した。上清(200ml)は3リットルの80%エタノール洗浄の後、1リットルの水で洗浄した。これを、200nmフィルターを使ってろ過滅菌して凍結乾燥し、2.9gを得た。不溶性組成物は次のろ過滅菌を通り抜けないことに注意されたい:PEG/脂肪酸の重量比が14未満の組成物(表2参照)および小胞を形成するもの。組成物の直径は19.8nmで、G4000PWXLカラム(0.78x30cm、TSK Gel、Tosoh Biosep、ペンシルベニア州モンゴメリービル)を使用して15%アセトニトリルを含むPBSで流速0.6m1/分で流出させたゲル浸透クロマトグラフィーでの保持時間は12分である。アミノ基の含量は18nmol/mgである(非常に少ない)。組成物は100mg/mlで水溶性であり、濁りのない黄色真溶液を形成する。組成物は、コレステロールを加えた時に小胞を形成しない。
滅菌を通り抜けないことに注意されたい。直径は19.4nmで保持時間は12.05分である。アミノ基の含量は6nmol/mgである(非常に少ない)。組成物は100mg/mlで水溶性であり、濁りのない黄色真溶液を形成する。組成物は、コレステロールを加えた時に小胞を形成しない。
20PLPEG555C18合成の再現性:20 kDaポリリシン(Sigma Chemical Co.製、多分散性の程度は1.2)でできている担体20PLPEG555C18を製造した。ここで、TNBS反応性アミノ基の55%が5 kDa MPEG-エステル-コハク酸と反応し、残りの44〜45%のTNBS反応性アミノ基はステアリン酸と共役した。これを作るために、1gの20PL(P7890 Sigmaロット番号065K5101、1gmに2.4mmol NH2を含む)を50mlの200mM HEPESに溶解した。250mgのNHSS(mw=217.14、1.15mmol)に続いて500mg EDC(mw=191.71、2.6mmol)を加えて、15mlの10mM MES pH=4.7中の5gのMPEG-コハク酸(1mmol)を活性化した。活性化は20分間継続させる。活性化されたMPEGコハク酸を20PL溶液に加えて反応させた。2時間後、さらに5gのMPEGコハク酸を活性化して上記のように添加し、週末の間反応させた。アミノ基を測定したところ1.017mmolであり、アミノ基の飽和が57%であることを示した。これは、TosohG4000WXL(流速0.6ml/分、15%アセトニトリルを含むPBS)を使ったサイズ排除クロマトグラフィーで保持時間が12.9分(14nm)であることにより確認され、また合計添加PEGの組み込みは90%であることを示した。20PLPEG555を含む反応混合物を凍結乾燥して50m1 DCMに溶解し、沈殿物を遠心分離で除去した。沈殿物をDCMで洗浄し、集めた上清(合計200ml)に400u1 TEAを加えた後、活性化C18で飽和させた。これを行うために、ステアリン酸(C18、1:2 DMF:DCMの30ml中に0.7gまたは2.5mmol)に、290mgのNHS(Mw=115、2.5mmol)と0.5mlのDCC(Mw=206、0.5m1=0.65g=3.2mmol)を加えて、1時間インキュベートして活性化した。尿素沈殿物をろ過で除去し、活性化脂肪酸を20PLPEG555溶液に加えて反応させた。これを2回繰り返して一晩反応させた後、反応混合物を回転蒸発させて50%のエタノール水に溶解し、遠心分離で沈殿物と一番上の脂肪酸層を除去した。沈殿物を50%エタノールで2回洗浄し、上清すべてを集めて80%エタノールにし、溶液を透明化して超ろ過した。集められた上清は、超ろ過装置(100,000 MWCO Ultra-filtration cartridge、UFP-100-E-5A、GE-Amersham)を用いて200mlに濃縮し、同じ超ろ過装置内で10倍容量の80%エタノールで洗浄後、10倍容量の水で洗浄し、150mlに濃縮して収集した。カートリッジ内の残りの物質を水2 x 50mlで洗浄し、サンプルと一緒に集めた。サンプル(20PLPEG555C18)を、0.2umフィルター(ポリスルホン膜、Nalgene)を用いてろ過し、凍結乾燥した(合計8.9g)。不溶性物質および0.2umより大きな物質はこのフィルターを通過しないことに注意すべきである。担体の分子直径は、TosohG4000WXL(流速0.6ml/分、15%アセトニトリルを含むPBS)を使用したサイズ排除クロマトグラフィーで測定したところ、保持時間は12分であり、球状タンパク標準を使った19nmに相当した。1mg/mlの20PLPEG555C18をTNBSで分析したところ、6 +/-5uM NH2または6nmol/mgが含まれており、飽和は90%より大きいことが示された。
例7
以下の実験は、ポリリシン/脂肪酸/MPEG共役体のさまざまな組成物の溶解特性を測定するために行われた。50mg/mlで水溶性になる移行は、MPEG:脂肪酸の重量比が約12:1〜14:1になったとき起こり始めた。MPEG:脂肪酸の重量比が少なくとも14:1のすべての組成物は、水溶性である。これは、水性溶媒または部分的水性溶媒と混合したとき、コレステロール不在で可溶性であり、コレステロールが存在する場合でも小胞を形成しない組成物を提供する。表2に示されている以下の組成物の合成方法は、例6に示す通りである。組成物中のMPEGのパーセントを変化させるために、合成でのMPEG量を比例して変化させ、望ましいアミノ基飽和が達成されるまで、アミノ基測定の合間に少量ずつ加えた。C8とC12を除
いて、脂肪酸はNHSとDCCで活性化された。C8、C12、C16については、カプリル酸、ラウリル酸、パルミチン酸を活性化する代わりに、無水カプリル、無水ラウリル、無水パルミチン試薬を使用した。各組成物では、溶解度を50mg/mlで記録し、そのデータを表2に示す。
MPEG-タプシン酸の合成:5 kDa MPEG-タプシン酸を作るために、タプシン酸(1.15g、4mmol、Sigma-Aldrich、ミズーリ州セントルイス)を50mLのジメチルホルムアミド(DMF、Sigma-Aldrich)に、1.4mLのトリエチルアミン(TEA、10mmol、Fisher、マサチューセッツ州ウォルサム)と1.65gのN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、8mmol、Pierce、イリノイ州ロックフォード)と共に溶解した。溶液を15分間撹拌し、N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS、920mg、8mmol、Fisher)を加えてさらに15分間撹拌した。MPEGアミ
ン(5g、1mmolの5 kDa、Sunbio、韓国)をわずかに加熱して45mLのDMFに溶解し、活性化タプシン酸溶液に15分間かけてゆっくりと加え、一晩撹拌した。反応が完了したかどうかを判定するために、250uLの一定量を採取し、MPEGを5mLのジエチルエーテルで沈殿させ、1mLの1N NaOHに溶解してHCLで酸性化し、ジクロロメタン(〜2mL)で抽出して下層を回収して空気流で濃縮し、ジエチルエーテル(5mL)に加えて沈殿させた。沈殿物を回収し、1mLのジクロロメタンに溶解して、薄層クロマトグラフィー(TLC)で分析した。TLC移動相は、5:1ジクロロメタン/メタノールである。固定相はアルミニウムシート上のシリカゲル60 F254である。以下のTLCスポットをブロモクレゾールブルーおよびニンヒドリンで可視化した。ブロモクレゾールブルーはPEGを持つ物質を青く染色する。5KアミノPEG(s.m.)のRfは0.76で、生成物タプシン酸-アミノPEG共役体(脂肪PEG、生成物)は0.63であった。開始物質および生成物は両方ともブロモクレゾールブルーで染色され、5KアミノPEGはニンヒドリンで陽性に染色されるが、生成物はされない(図18参照)。反応が完了したら、MPEG-タプシン酸をエーテルで沈殿させ(撹拌棒付き1Lビーカーに800mL)、真空ろ過(Q8、ろ紙、Fisherbrand)で回収し、ろ紙上の沈殿物をさらにジエチルエーテル(50mL)で洗浄した。粗製MPEG-タプシン酸を1N NaOH(20mL)に溶解して過剰の活性化カルボン酸を除去し、HC1を用いてpHを酸性に戻し、50mlの水で希釈して、MPEG-タプシン酸をジクロロメタン(100mL)で3回抽出した。合わせたジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウム(50g)で乾燥して、ガラスフィルター漏斗(中間フリット)でろ過し、減圧下、回転蒸発して濃縮した(浴温〜50°C)。攪拌中のジエチルエーテル(撹拌棒付き1Lビーカーに800mL)に残渣を加え、MPEG-タプシン酸固体をろ紙(Q8、定性、Fisherbrand、エーテルで予備洗浄)を付けたブフナー漏斗で減圧ろ過した。MPEG-タプシン酸生成物をエタノール(50m1)に溶解し、3K MWCU超ろ過カートリッジ(GE-Amersham、UFP-3-E-3MA、バッチ番号3-1067)を使用して超ろ過することにより10倍容量の80%エタノールで洗浄し、その後10倍容量の水で洗浄した。0.2urnポリスルホンフィルター(Nalgene、ニューヨーク州ロチェスター)を使用して生成物をろ過滅菌して凍結乾燥し、3.5gの物質を得た。
20PLC16PEGFの合成:この担体は20 kDaポリリシン(多分散性度1.2)でできており、90〜99%のTNBS反応性アミノ基が5 kDa MPEG-タプシン酸と反応した(例8参照)。25mgのポリリシン(Mw=20 kDa、アミノ基含量= 3.1mmol/g、TNBS分析による。カタログ番号P7890、DPVIS=115、バッチ番号017k5101、Sigma)を50mlの200mM HEPESに溶解し、40〜50°Cのオイル温浴内で撹拌して、暖かいポリリシン撹拌溶液を調製した。別に、MPEG-タプシン酸(320mg、0.060mmol)、N-ヒドロキシスルホスクシンイミドのナトリウム塩(NHSS、26.4mg、0.12mmol、Fluka)とN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC、23.2mg、0.12mmol)を8mlの10mM MES中に入れた。混合物をボルテックスして20分間インキュベートした。活性化MPEG-タプシン酸をポリリシン溶液に加え、60分間撹拌した。類似量のMPEG-タプシン酸の活性化およびポリリシン溶液への添加を、約60分間隔でさらに4回繰り返し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物は、100k MWCU超ろ過カートリッジ(GE-Amersham、UFP-100-E-3MA)付き超ろ過装置を用いて、10倍容量の80%エタノールで洗浄後、10倍容量の水で洗浄した。洗浄した生成物は滅菌ろ過し(0.2ミクロン、115mL、Nalgene)、凍結乾燥して400〜500mgの20PLC16PEGFを得た。最終物質のTNBS分析(1mg/mL)では、アミン含量が7〜10nmol/mg(TNBS分析)であり、ポリリシンにはアミノ基はほとんど残されていないことが示された。TosohG4000WXLを使って、15%CANを含むPBSで流速0.6mL/分で溶出させたGPC分析では、保持時間が11.9分であり、直径21nmの構造を示唆した。プロセスの再現性を判断するために、この合成を3回繰り返した。以下の表は、担体の3重合成の結果を示し、合成の再現性を示している。
これらの担体に負荷できる負荷分子のタイプを完全に特徴付けるために、酸性条件(0.1% TFA)での相対的疎水性を反映する逆相HPLCカラムでのさまざまな分子の相対保持時間を表に示す。結果は一般的なガイドラインであり、VIPで見られるのと同等に絶対であると解釈されるべきではない。ほとんどの治療薬は、合成後(または生合成)の精製中または分析目的のどちらかで、逆相HPLCカラムで分析された。従って、HPLCカラムでの保持時間を測定するこのプロセスは、本出願に開示された発明を可能にするための不当な実験ではない。実証目的で、負荷分子候補は、逆相HPLCカラム(SynergiMaxRP 4x20mm、Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)から流速1.5 ml/分で、溶液AとBのグラジエント(1〜5分でBを25〜50%)を使用して溶出された。ここで、Aは0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)/ 5%アセトアニリドを含む水であり、溶媒Bは0.1% TFAを含むアセトアニリドである。図11〜17の結合研究に基づくと、上記のHPLC条件で保持時間が2.5分を超えるものは、下記(表4)の疎水性コア担体に対して高い結合親和性を示す可能性が高い。
20PLPEG555C18への負荷分子の結合:ポリプロピレンミクロ遠心管を3部用意した。一定分量(25ul)の担体ストック(20PLPEG555C18; 100mg/mlまたは33mg/ml)をポリエチレンミクロ遠心管に入れ、対応するコントロールに25 ulの水を入れた。負荷分子の相当重量が担体重量の2〜30%の間になるように、さまざまな濃度の負荷分子を遠心管に加えた。各遠心管に25ulの10 x リン酸緩衝生理食塩水を加えて、溶液の合計容量を250ulにした。溶液を2時間インキュベートして、再生セルロース製の100 kDa分子量カットオフフィルター(Microcon Ultracell YM-100、Millipore、マサチューセッツ州ベッドフォード)でろ過した。上記の条件を使用した逆相HPLCでろ液中の遊離の未結合負荷分子を分析して表3を作成した。負荷された負荷分子の合計量またはコントロールは、担体のない溶液のろ液によって表される。担体に結合した負荷分子量は、担体のないろ液と担体のあるろ液の間の負荷分子量の差で表される。この分析前に、バックグラウンドのフィルター結合が測定され、著しいフィルター結合が見られた場合はいつもこれが考慮された。図11〜17はこのように作成された。
本書に引用されたすべての特許および出版物は、ここに参照して組み込まれる。
当業者であれば、通常の実験以上のものを用いずに、本書に記載された本発明の特定の実施例との多くの同等物を認識、または突き止めることができる。このような同等物は、以下の請求項によって包含されるものとする。
Claims (1)
- 本願明細書に記載された発明。
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