JP2014031350A - オキサリプラチン製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】ｐＨが４．５よりも低い水溶液中で安定なオキサリプラチン製剤を提供すること。
【解決手段】本発明のオキサリプラチン製剤は、オキサリプラチンを含有する水溶液からなり、該水溶液が乳酸および無機酸からなる群より選択される少なくとも１種の酸を含有し、そして該水溶液のｐＨが４．５よりも低い。
【選択図】なし

Description

本発明は、オキサリプラチン製剤に関する。

オキサリプラチン（ＩＵＰＡＣ名：シス−（（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（オキサラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（ＩＩ））は、抗悪性腫瘍剤として公知である（特許文献１）。

オキサリプラチン製剤に関しては、ｐＨ４．５〜６のオキサリプラチンの水溶液からなる医薬的に安定な製剤が公知である（特許文献１）。すなわち、従来、オキサリプラチンが安定して存在する、ｐＨが４．５よりも低い水溶液は存在しなかった。

特許第３５４７７５５号公報

本発明は、ｐＨが４．５よりも低い水溶液中でオキサリプラチンが安定して存在する製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために、オキサリプラチンを含有する水溶液に乳酸または無機酸を含有させることによって、ｐＨが４．５よりも低い水溶液中にてオキサリプラチンを安定な状態に保つことができることを見出し、本発明を完成させた。

本発明のオキサリプラチン製剤は、オキサリプラチンを含有する水溶液からなり、該水溶液は、乳酸および無機酸からなる群より選択される少なくとも１種の酸を含有し、そして該水溶液のｐＨは４．５よりも低い。

１つの実施態様では、上記無機酸は、硫酸またはリン酸である。

１つの実施態様では、上記水溶液のｐＨは４．３よりも低い。

本発明のオキサリプラチン製剤は、ｐＨが４．５よりも低い水溶液中にてオキサリプラチンを安定な状態に保つことができる。

本発明のオキサリプラチン製剤は、オキサリプラチンを含有する水溶液からなる。

オキサリプラチンを含有する水溶液の調製に用いる水としては、特に限定されず、例えば、注射用水、５％ブドウ糖注射液が挙げられる。

本発明のオキサリプラチン製剤に含有されるオキサリプラチン（シス−（（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（オキサラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（ＩＩ））の量は、特に限定されないが、例えば、０．２５〜７ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２．５〜６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは５ｍｇ／ｍＬである。

本発明のオキサリプラチンを含有する水溶液は、乳酸および無機酸からなる群より選択される少なくとも１種の酸を含有する。

無機酸としては、特に限定されず、例えば、硫酸、リン酸、これらの組み合わせが挙げられる。取り扱いの容易さの点からリン酸が好ましい。

本発明のオキサリプラチン製剤に含有される乳酸または無機酸の量は、特に限定されないが、例えば、１〜２０μｇ／ｍＬ、好ましくは１．５〜１５μｇ／ｍＬ、より好ましくは２〜９μｇ／ｍＬである。

本発明のオキサリプラチン製剤を構成するオキサリプラチンの水溶液のｐＨは、好ましくは４．５、より好ましくは４．３よりも低い。オキサリプラチンの水溶液のｐＨは、オキサリプラチンの含量と乳酸または無機酸の種類および含量とによって変動する。

本発明のオキサリプラチン製剤は、通常の水溶液製剤が通常含有する緩衝剤、等張化剤などを必要に応じて含有していてもよい。緩衝剤としては、特に限定されず、例えば、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウムが挙げられる。好ましくは、リン酸水素ナトリウムである。等張化剤としては、特に限定されず、例えば、ブドウ糖、乳糖が挙げられる。

本発明のオキサリプラチン製剤の使用形態としては、特に限定されず、例えば、注射用製剤、点滴用製剤が挙げられる。

本発明のオキサリプラチン製剤は、通常バイアルなどのガラス容器に封入されて、室温にて、好ましくは冷所にて保存される。用時、必要に応じて、５％ブドウ糖注射液にて希釈して使用される。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

（実施例１）
最終液量の９割の注射用水にオキサリプラチンを温度６０℃にて溶解した。冷却後、０．００２ｍｏｌ／Ｌ硫酸を添加して、溶液のｐＨを４．０に調整した。さらに注射用水を加えて、オキサリプラチンの最終濃度が５ｍｇ／ｍＬとなるように液量を調整し、オキサリプラチン製剤を調製した。

（実施例２）
実施例１の０．００２ｍｏｌ／Ｌ硫酸に代えて０．２８ｍｇ／ｍＬリン酸水溶液を用いたこと以外は実施例１と同様にして、オキサリプラチン製剤を調製した。

（実施例３）
実施例１の０．００２ｍｏｌ／Ｌ硫酸に代えて０．４５ｍｇ／ｍＬ乳酸水溶液を用いたこと以外は実施例１と同様にして、オキサリプラチン製剤を調製した。

（比較例１）
実施例１の０．００２ｍｏｌ／Ｌ硫酸に代えて１ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸水溶液を用いたこと以外は実施例１と同様にして、オキサリプラチン製剤を調製した。

（比較例２）
実施例１の０．００２ｍｏｌ／Ｌ硫酸に代えて０．３４ｍｇ／ｍＬジエチレントリアミン五酢酸水溶液を用いたこと以外は実施例１と同様にして、オキサリプラチン製剤を調製した。

（試験例１）
実施例１〜３ならびに比較例１および２で調製したオキサリプラチン製剤について、調製後のオキサリプラチン分解物（類縁物質）の総量をＨＰＬＣにて測定した。結果を表１に示す。

なお、ＨＰＬＣ測定条件は以下のとおりである：
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）。
カラム：内径４．６ｍｍ，長さ２５ｃｍのステンレス管に、粒径５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたものを使用した。
カラム温度：１５℃付近の一定温度。
リン酸緩衝液：リン酸二水素カリウム１．３６ｇと１−ヘプタンスルホン酸ナトリウム０．５５ｇとを水に溶かして１０００ｍＬとし、リン酸を加えてｐＨを３．０に調整した。
移動相Ａ：リン酸緩衝液／メタノール（９５：５）
移動相Ｂ：リン酸緩衝液／メタノール（４９．５：５０．５）
流速：１．０ｍＬ／分
移動相の送液：移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を以下の表２に記載のように変えて濃度勾配制御した。

表１より明らかなように、実施例１〜３のオキサリプラチン製剤は、比較例１および２の製剤と比較して、いずれも総類縁物質量が少なかった。したがって、医薬的に安定な製剤であることがわかる。

（実施例４）
実施例１のｐＨ４．０を４．３にしたこと以外は実施例１と同様にして、オキサリプラチン製剤を調製した。

（実施例５）
実施例２のｐＨ４．０を４．３にしたこと以外は実施例２と同様にして、オキサリプラチン製剤を調製した。

（実施例６）
実施例３のｐＨ４．０を４．３にしたこと以外は実施例３と同様にして、オキサリプラチン製剤を調製した。

（実施例７）
実施例５の０．２８ｍｇ／ｍＬリン酸水溶液に代えて０．２８ｍｇ／ｍＬリン酸および０．４５ｍｇ／ｍＬ乳酸水溶液を用いたこと以外は、実施例５と同様にして、オキサリプラチン製剤を調製した。具体的には、最終液量の９割の注射用水にオキサリプラチンを温度６０℃にて溶解した。冷却後、０．４５ｍｇ／ｍＬ乳酸水溶液を乳酸の最終濃度が０．００４ｍｇ／ｍＬとなるように添加した。さらに０．２８ｍｇ／ｍＬリン酸水溶液を添加して、ｐＨを４．３に調整した。さらに注射用水を加えて、オキサリプラチンの最終濃度が５ｍｇ／ｍＬとなるように液量を調整し、オキサリプラチン製剤を調製した。

（比較例３）
実施例１の０．００２ｍｏｌ／Ｌ硫酸に代えて０．４１ｍｇ／ｍＬ酒石酸水溶液を用いたこと以外は実施例１と同様にして、オキサリプラチン製剤を調製した。

（試験例２）
実施例１〜７および比較例３で調製したオキサリプラチン製剤１０ｍＬをガラス製のバイアルに充填し、６０℃にて保存した。保存開始時および保存１週間経過後の溶液における、オキサリプラチンの分解物（類縁物質）の総量をＨＰＬＣにて測定した。結果を表３に示す。なお、ＨＰＬＣ測定条件は試験例１のとおりである。

表３より明らかなように、実施例１〜７のオキサリプラチン製剤は、比較例３の製剤と比較して、いずれも総類縁物質量が少なかった。したがって、医薬的に安定な製剤であることがわかる。

本発明のオキサリプラチン製剤は、ｐＨが４．５よりも低い水溶液中にてオキサリプラチンを安定な状態に保つことができる。

Claims (3)

1. オキサリプラチン製剤であって、オキサリプラチンを含有する水溶液からなり、該水溶液が乳酸および無機酸からなる群より選択される少なくとも１種の酸を含有し、そして該水溶液のｐＨが４．５よりも低い、製剤。
2. 前記無機酸が、硫酸またはリン酸である、請求項１に記載の製剤。
3. 前記水溶液のｐＨが４．３よりも低い、請求項１または２に記載の製剤。