JP2013538829A5

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Publication number: JP2013538829A5
Application number: JP2013530333A
Authority: JP
Filing date: 2011-09-23
Publication date: 2014-10-09
Anticipated expiration: 2031-09-23

Description

上記標的化送達用組成物、ならびにこのような組成物を作製および使用する方法は、薬物送達および画像診断の分野にいくつかの固有の態様をもたらす。例えば、上記標的化送達用組成物は、別々の数のモノマーを有するように合成することができる連結基を含み、これは、例えば、特定の長さおよび／または化学的特性をもたらすように調整することができる。さらに、上記連結基を構成するモノマーは、完全にカスタマイズ可能であり、１つのタイプのみのモノマー、または任意の順序で複数のタイプのモノマーを含むように調製することができる。上記連結基は、単純な自動合成を可能にする固相支持体上で合成することもできる。上記連結基に加えて、上記標的化送達用組成物は、通常の投与量で投与される場合に、他の点で患者に毒性となり得る作用物質をより低い用量で利用することによって、疾患をより有効に処置するのに使用することができる。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
（ａ）治療剤もしくは診断剤、またはこれらの組合せを含むナノキャリアと、
（ｂ）式：
Ａ−［（ＥＧ）（Ｐ）］ _ｎ −Ｔ
を有するコンジュゲートであって、
式中、
Ａは、該コンジュゲートを該ナノキャリアに結合させるための結合成分であり、
［（ＥＧ）（Ｐ）］ _ｎは、連結基であり（式中、下付き文字ｎは、１〜約４０の整数であり、
各ＥＧは、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ペンタエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール、ヘプタエチレングリコール、およびオクタエチレングリコールからなる群から独立して選択され、
Ｐは、ホスフェートおよびチオホスフェートからなる群から独立して選択される）、および、
Ｔは、ターゲティング剤である、コンジュゲートと
を含む、標的化送達用組成物。
（項目２）
前記ナノキャリアが、リポソーム、ミセル、リポタンパク質、脂質被覆バブル、ブロックコポリマーミセル、ポリマーソーム、ニオソーム、酸化鉄粒子、金粒子、シリカ粒子、デンドリマー、および量子ドットからなる群から選択される、項目１に記載の標的化送達用組成物。
（項目３）
前記ナノキャリアがステルス剤を含む、項目１に記載の標的化送達用組成物。
（項目４）
前記ステルス剤がポリ（エチレングリコール）である、項目３に記載の標的化送達用組成物。
（項目５）
前記治療剤または診断剤が、前記ナノキャリアに埋め込まれ、該ナノキャリアに被包され、または該ナノキャリアに繋ぎ止められている、項目１に記載の標的化送達用組成物。
（項目６）
前記ナノキャリアがリポソームである、項目５に記載の標的化送達用組成物。
（項目７）
前記ナノキャリアが、ＳＵＶ、ＬＵＶ、およびＭＬＶからなる群から選択されるリポソームである、項目１に記載の標的化送達用組成物。
（項目８）
前記ナノキャリアが、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔｉｂｉｎｅ）、およびタキサンからなる群から選択される治療剤を含む、項目１に記載の標的化送達用組成物。
（項目９）
前記診断剤が、放射性作用物質、蛍光剤、または造影剤である、項目１に記載の標的化送達用組成物。
（項目１０）
前記診断剤が、 ^１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ、 ^９９ｍＴｃ（ＣＯ） _３ −ＤＴＰＡ、および ^９９ｍＴｃ（ＣＯ） _３ −ＥＮＰｙ２からなる群から選択される放射性作用物質である、項目１に記載の標的化送達用組成物。
（項目１１）
前記診断剤が蛍光剤である、項目１に記載の標的化送達用組成物。
（項目１２）
前記診断剤がＭＲ剤またはＸ線造影剤である、項目１に記載の標的化送達用組成物。
（項目１３）
前記結合成分が、前記ナノキャリアへの共有結合のための官能基を含む、項目１に記載の標的化送達用組成物。
（項目１４）
前記結合成分が脂質である、項目１に記載の標的化送達用組成物。
（項目１５）
前記脂質が、リン脂質、糖脂質、スフィンゴ脂質、またはコレステロールである、項目１４に記載の標的化送達用組成物。
（項目１６）
前記コンジュゲートの前記Ａ部分が、前記ナノキャリアの脂質二重層部分中に存在する、項目１に記載の標的化送達用組成物。
（項目１７）
前記ナノキャリアがリポソームである、項目１６に記載の標的化送達用組成物。
（項目１８）
ｎは、前記ターゲティング剤が前記ナノキャリアの表面を超えて伸長することを可能にするのに十分な数値である、項目１に記載の標的化送達用組成物。
（項目１９）
ｎが１〜２０の間である、項目１に記載の標的化送達用組成物。
（項目２０）
ｎが４〜１２である、項目１に記載の標的化送達用組成物。
（項目２１）
ｎが、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である、項目１に記載の標的化送達用組成物。
（項目２２）
Ｔがアプタマーである、項目１に記載の標的化送達用組成物。
（項目２３）
Ｔが、ＭＵＣ−１、ＥＧＦＲ、ＦＯＬ１Ｒ、クローディン４、ＭＵＣ−４、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ７、ソマトスタチン受容体４、Ｅｒｂ−Ｂ２（赤芽球性白血病発癌遺伝子相同体２）受容体、ＣＤ４４受容体、ＶＥＧＦ受容体−２キナーゼ、およびヌクレオリンからなる群から選択される受容体に存在する部位を標的にするアプタマーである、項目１に記載の標的化送達用組成物。
（項目２４）
式：
Ａ−［（ＥＧ）（Ｐ）］ _ｎ −Ｔ
を有するコンジュゲートであって、式中、
Ａは、結合成分であり、
［（ＥＧ）（Ｐ）］ _ｎは、連結基であり（式中、下付き文字ｎは、１〜約４０の整数であり、
各ＥＧは、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ペンタエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール、ヘプタエチレングリコール、およびオクタエチレングリコールからなる群から独立して選択され、
Ｐは、ホスフェートおよびチオホスフェートからなる群から独立して選択される）、および、
Ｔは、ターゲティング剤である、コンジュゲート。
（項目２５）
前記結合成分が、ナノキャリアへの共有結合のための官能基を含む、項目２４に記載のコンジュゲート。
（項目２６）
前記結合成分が脂質である、項目２４に記載のコンジュゲート。
（項目２７）
前記脂質が、リン脂質、糖脂質、スフィンゴ脂質、およびコレステロールからなる群から選択される、項目２６に記載のコンジュゲート。
（項目２８）
ｎが１〜２０の間である、項目２４に記載のコンジュゲート。
（項目２９）
ｎが４〜１２である、項目２４に記載の標的化送達用組成物。
（項目３０）
ｎが、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である、項目２４に記載の標的化送達用組成物。
（項目３１）
ｎが８である、項目２４に記載のコンジュゲート。
（項目３２）
Ｔがアプタマーである、項目２４に記載のコンジュゲート。
（項目３３）
式：
（ＤＴ）−［（ＥＧ）（Ｐ）］ _ｍ −Ｔ
を有するコンジュゲートであって、式中、
ＤＴは、診断剤、治療剤、またはこれらの組合せであり、
［（ＥＧ）（Ｐ）］ _ｍは、連結基であり（式中、下付き文字ｍは、１〜約４０の整数であり、
各ＥＧは、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ペンタエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール、ヘプタエチレングリコール、およびオクタエチレングリコールからなる群から独立して選択され、
Ｐは、ホスフェートおよびチオホスフェートからなる群から独立して選択される）、および、
Ｔは、ターゲティング剤である、コンジュゲート。
（項目３４）
前記診断剤が、放射性作用物質、蛍光剤、または造影剤である、項目３３に記載のコンジュゲート。
（項目３５）
前記診断剤が、 ^１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ、 ^９９ｍＴｃ（ＣＯ） _３ −ＤＴＰＡ、および ^９９ｍＴｃ（ＣＯ） _３ −ＥＮＰｙ２からなる群から選択される放射性作用物質である、項目３３に記載のコンジュゲート。
（項目３６）
前記診断剤が蛍光剤である、項目３４に記載のコンジュゲート。
（項目３７）
前記診断剤がＭＲ剤またはＸ線造影剤である、項目３３に記載の標的化送達用組成物。
（項目３８）
前記治療剤が、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔｉｂｉｎｅ）、およびタキサンからなる群から選択される抗がん剤である、項目３３に記載のコンジュゲート。
（項目３９）
ｍが１〜２０の間である、項目３３に記載のコンジュゲート。
（項目４０）
Ｔがアプタマーである、項目３３に記載のコンジュゲート。
（項目４１）
Ｔが、ＭＵＣ−１、ＥＧＦＲ、ＦＯＬ１Ｒ、クローディン４、ＭＵＣ−４、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ７、ソマトスタチン受容体４、Ｅｒｂ−Ｂ２（赤芽球性白血病発癌遺伝子相同体２）受容体、ＣＤ４４受容体、ＶＥＧＦ受容体−２キナーゼ、およびヌクレオリンからなる群から選択される受容体に存在する部位を標的にするアプタマーである、項目３３に記載の標的化送達用組成物。
（項目４２）
標的化送達用組成物を調製する方法であって、式：
Ａ−［（ＥＧ）（Ｐ）］ _ｎ −Ｔ
を有するコンジュゲートに、治療剤または診断剤を含むナノキャリアを結合させるステップを含み、式中、
Ａは、該コンジュゲートを該ナノキャリアに結合させるための結合成分であり、
［（ＥＧ）（Ｐ）］ _ｎは、連結基であり（式中、下付き文字ｎは、１〜約４０の整数であり、
各ＥＧは、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ペンタエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール、ヘプタエチレングリコール、およびオクタエチレングリコールからなる群から独立して選択され、
Ｐは、ホスフェートおよびチオホスフェートからなる群から独立して選択される）、および、
Ｔは、ターゲティング剤である、方法。
（項目４３）
前記結合成分が脂質である、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記脂質が、リン脂質、糖脂質、スフィンゴ脂質、コレステロール、またはコレステロール誘導体である、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記コンジュゲートの前記Ａ部分が、前記ナノキャリアの脂質二重層部分中に存在する、項目４２に記載の方法。
（項目４６）
前記ナノキャリアがリポソームである、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
ｎが１〜２０の間である、項目４２に記載の方法。
（項目４８）
ｎが４〜１２である、項目４２に記載の標的化送達用組成物。
（項目４９）
ｎが、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である、項目４２に記載の標的化送達用組成物。
（項目５０）
Ｔがアプタマーである、項目４２に記載の方法。
（項目５１）
被験体におけるがん状態を処置または診断するための方法であって、項目１に記載の標的化送達用組成物を該被験体に投与するステップを含み、前記治療剤または診断剤は、該状態を処置または診断するのに十分である、方法。
（項目５２）
Ｔが、ＭＵＣ−１、ＥＧＦＲ、クローディン４、ＭＵＣ−４、ＣＣＲ７、ソマトスタチン受容体４、Ｅｒｂ−Ｂ２（赤芽球性白血病発癌遺伝子相同体２）受容体、ＣＤ４４受容体、ＶＥＧＦ受容体−２キナーゼ、およびヌクレオリンからなる群から選択される受容体に存在する部位を標的にするアプタマーである、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記ナノキャリアが、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔｉｂｉｎｅ）、およびタキサンからなる群から選択される抗がん剤に埋め込まれ、該抗がん剤に被包され、または該抗がん剤に繋ぎ止められている、項目５１に記載の方法。
（項目５４）
標的化治療処置についての被験体の適性を判定する方法であって、項目１に記載の標的化送達用組成物を該被験体に投与するステップであって、前記ナノキャリアは診断剤を含むステップと、該被験体を画像化して該診断剤を検出するステップとを含む方法。
（項目５５）
被験体に治療剤を送達するための方法であって、項目３３に記載のコンジュゲートを該被験体に投与するステップを含み、ＤＴは治療剤である、方法。
（項目５６）
標的化治療処置についての被験体の適性を判定する方法であって、項目３３に記載のコンジュゲートを該被験体に投与するステップであって、ＤＴは診断剤であるステップと、該被験体を画像化して該診断剤を検出するステップとを含む方法。

Claims

（ａ）治療剤もしくは診断剤、またはこれらの組合せを含むナノキャリアと、
（ｂ）式：
Ａ−［（ＥＧ）（Ｐ）］_ｎ−Ｔ
を有するコンジュゲートであって、
式中、
Ａは、該コンジュゲートを該ナノキャリアに結合させるための結合成分であり、
［（ＥＧ）（Ｐ）］_ｎは、連結基であり（式中、下付き文字ｎは、１〜約４０の整数であり、
各ＥＧは、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ペンタエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール、ヘプタエチレングリコール、およびオクタエチレングリコールからなる群から独立して選択され、
Ｐは、ホスフェートおよびチオホスフェートからなる群から独立して選択される）、および、
Ｔは、ターゲティング剤である、コンジュゲートと
を含む、標的化送達用組成物。
前記ナノキャリアが、リポソーム、ミセル、リポタンパク質、脂質被覆バブル、ブロックコポリマーミセル、ポリマーソーム、ニオソーム、酸化鉄粒子、金粒子、シリカ粒子、デンドリマー、および量子ドットからなる群から選択される、請求項１に記載の標的化送達用組成物。
前記ナノキャリアがステルス剤を含む、請求項１に記載の標的化送達用組成物。
前記ステルス剤がポリ（エチレングリコール）である、請求項３に記載の標的化送達用組成物。
前記治療剤または診断剤が、前記ナノキャリアに埋め込まれ、該ナノキャリアに被包され、または該ナノキャリアに繋ぎ止められている、請求項１に記載の標的化送達用組成物。
前記ナノキャリアがリポソームである、請求項５に記載の標的化送達用組成物。
前記ナノキャリアが、ＳＵＶ、ＬＵＶ、およびＭＬＶからなる群から選択されるリポソームである、請求項１に記載の標的化送達用組成物。
前記ナノキャリアが、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、およびタキサンからなる群から選択される治療剤を含む、請求項１に記載の標的化送達用組成物。
前記診断剤が、放射性作用物質、蛍光剤、または造影剤である、請求項１に記載の標的化送達用組成物。
前記診断剤が、^１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ、^９９ｍＴｃ（ＣＯ）_３−ＤＴＰＡ、および^９９ｍＴｃ（ＣＯ）_３−ＥＮＰｙ２からなる群から選択される放射性作用物質である、請求項１に記載の標的化送達用組成物。
前記診断剤が蛍光剤である、請求項１に記載の標的化送達用組成物。
前記診断剤がＭＲ剤またはＸ線造影剤である、請求項１に記載の標的化送達用組成物。
前記結合成分が、前記ナノキャリアへの共有結合のための官能基を含む、請求項１に記載の標的化送達用組成物。
前記結合成分が脂質である、請求項１に記載の標的化送達用組成物。
前記脂質が、リン脂質、糖脂質、スフィンゴ脂質、またはコレステロールである、請求項１４に記載の標的化送達用組成物。
前記コンジュゲートの前記Ａ部分が、前記ナノキャリアの脂質二重層部分中に存在する、請求項１に記載の標的化送達用組成物。
前記ナノキャリアがリポソームである、請求項１６に記載の標的化送達用組成物。
ｎは、前記ターゲティング剤が前記ナノキャリアの表面を超えて伸長することを可能にするのに十分な数値である、請求項１に記載の標的化送達用組成物。
ｎが１〜２０の間である、請求項１に記載の標的化送達用組成物。
ｎが４〜１２である、請求項１に記載の標的化送達用組成物。
ｎが、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である、請求項１に記載の標的化送達用組成物。
Ｔがアプタマーである、請求項１に記載の標的化送達用組成物。
Ｔが、ＭＵＣ−１、ＥＧＦＲ、ＦＯＬ１Ｒ、クローディン４、ＭＵＣ−４、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ７、ソマトスタチン受容体４、Ｅｒｂ−Ｂ２（赤芽球性白血病発癌遺伝子相同体２）受容体、ＣＤ４４受容体、ＶＥＧＦ受容体−２キナーゼ、およびヌクレオリンからなる群から選択される受容体に存在する部位を標的にするアプタマーである、請求項１に記載の標的化送達用組成物。
式：
Ａ−［（ＥＧ）（Ｐ）］_ｎ−Ｔ
を有するコンジュゲートであって、式中、
Ａは、結合成分であり、
［（ＥＧ）（Ｐ）］_ｎは、連結基であり（式中、下付き文字ｎは、１〜約４０の整数であり、
各ＥＧは、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ペンタエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール、ヘプタエチレングリコール、およびオクタエチレングリコールからなる群から独立して選択され、
Ｐは、ホスフェートおよびチオホスフェートからなる群から独立して選択される）、および、
Ｔは、ターゲティング剤である、コンジュゲート。
前記結合成分が、ナノキャリアへの共有結合のための官能基を含む、請求項２４に記載のコンジュゲート。
前記結合成分が脂質である、請求項２４に記載のコンジュゲート。
前記脂質が、リン脂質、糖脂質、スフィンゴ脂質、およびコレステロールからなる群から選択される、請求項２６に記載のコンジュゲート。
ｎが１〜２０の間である、請求項２４に記載のコンジュゲート。
ｎが４〜１２である、請求項２４に記載のコンジュゲート。
ｎが、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である、請求項２４に記載のコンジュゲート。
ｎが８である、請求項２４に記載のコンジュゲート。
Ｔがアプタマーである、請求項２４に記載のコンジュゲート。
式：
（ＤＴ）−［（ＥＧ）（Ｐ）］_ｍ−Ｔ
を有するコンジュゲートであって、式中、
ＤＴは、診断剤、治療剤、またはこれらの組合せであり、
［（ＥＧ）（Ｐ）］_ｍは、連結基であり（式中、下付き文字ｍは、１〜約４０の整数であり、
各ＥＧは、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ペンタエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール、ヘプタエチレングリコール、およびオクタエチレングリコールからなる群から独立して選択され、
Ｐは、ホスフェートおよびチオホスフェートからなる群から独立して選択される）、および、
Ｔは、ターゲティング剤である、コンジュゲート。
前記診断剤が、放射性作用物質、蛍光剤、または造影剤である、請求項３３に記載のコンジュゲート。
前記診断剤が、^１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ、^９９ｍＴｃ（ＣＯ）_３−ＤＴＰＡ、および^９９ｍＴｃ（ＣＯ）_３−ＥＮＰｙ２からなる群から選択される放射性作用物質である、請求項３３に記載のコンジュゲート。
前記診断剤が蛍光剤である、請求項３４に記載のコンジュゲート。
前記診断剤がＭＲ剤またはＸ線造影剤である、請求項３３に記載のコンジュゲート。
前記治療剤が、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、およびタキサンからなる群から選択される抗がん剤である、請求項３３に記載のコンジュゲート。
ｍが１〜２０の間である、請求項３３に記載のコンジュゲート。
Ｔがアプタマーである、請求項３３に記載のコンジュゲート。
Ｔが、ＭＵＣ−１、ＥＧＦＲ、ＦＯＬ１Ｒ、クローディン４、ＭＵＣ−４、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ７、ソマトスタチン受容体４、Ｅｒｂ−Ｂ２（赤芽球性白血病発癌遺伝子相同体２）受容体、ＣＤ４４受容体、ＶＥＧＦ受容体−２キナーゼ、およびヌクレオリンからなる群から選択される受容体に存在する部位を標的にするアプタマーである、請求項３３に記載のコンジュゲート。
標的化送達用組成物を調製する方法であって、式：
Ａ−［（ＥＧ）（Ｐ）］_ｎ−Ｔ
を有するコンジュゲートに、治療剤または診断剤を含むナノキャリアを結合させるステップを含み、式中、
Ａは、該コンジュゲートを該ナノキャリアに結合させるための結合成分であり、
［（ＥＧ）（Ｐ）］_ｎは、連結基であり（式中、下付き文字ｎは、１〜約４０の整数であり、
各ＥＧは、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ペンタエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール、ヘプタエチレングリコール、およびオクタエチレングリコールからなる群から独立して選択され、
Ｐは、ホスフェートおよびチオホスフェートからなる群から独立して選択される）、および、
Ｔは、ターゲティング剤である、方法。
前記結合成分が脂質である、請求項４２に記載の方法。
前記脂質が、リン脂質、糖脂質、スフィンゴ脂質、コレステロール、またはコレステロール誘導体である、請求項４３に記載の方法。
前記コンジュゲートの前記Ａ部分が、前記ナノキャリアの脂質二重層部分中に存在する、請求項４２に記載の方法。
前記ナノキャリアがリポソームである、請求項４５に記載の方法。
ｎが１〜２０の間である、請求項４２に記載の方法。
ｎが４〜１２である、請求項４２に記載の方法。
ｎが、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である、請求項４２に記載の方法。
Ｔがアプタマーである、請求項４２に記載の方法。
被験体におけるがん状態を処置または診断するための、請求項１に記載の標的化送達用組成物。
Ｔが、ＭＵＣ−１、ＥＧＦＲ、クローディン４、ＭＵＣ−４、ＣＣＲ７、ソマトスタチン受容体４、Ｅｒｂ−Ｂ２（赤芽球性白血病発癌遺伝子相同体２）受容体、ＣＤ４４受容体、ＶＥＧＦ受容体−２キナーゼ、およびヌクレオリンからなる群から選択される受容体に存在する部位を標的にするアプタマーである、請求項５１に記載の標的化送達用組成物。
前記ナノキャリアが、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、およびタキサンからなる群から選択される抗がん剤に埋め込まれ、該抗がん剤に被包され、または該抗がん剤に繋ぎ止められている、請求項５１に記載の標的化送達用組成物。
標的化治療処置についての被験体の適性を判定するための、請求項１に記載の標的化送達用組成物であって、前記ナノキャリアは診断剤を含み、該被験体は画像化されて該診断剤が検出されることを特徴とする、組成物。
被験体に治療剤を送達するための、請求項３３に記載のコンジュゲートを含む組成物であって、ＤＴは治療剤である、組成物。
標的化治療処置についての被験体の適性を判定するための、請求項３３に記載のコンジュゲートを含む組成物であって、ＤＴは診断剤であり、該被験体は画像化されて該診断剤が検出されることを特徴とする、組成物。