JP2013534428A - 改変されたウイルス株およびインフルエンザウイルスのワクチンシードの生産を改善する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、表面上のHA−NA(血球凝集素およびノイラミニダーゼ)糖タンパク質の量が、直径100nmのビリオンに対して550糖タンパク質よりも多く、188(K→E)、205(M→I)、212(L→V)、216(S→G)、398(E→D)、486(R→K)、563(I→R)、576(I→L)、581(E→D)、584(R→Q)、586(K→R)、617(D→N)、621(Q→R)、682(V→I)および691(R→K)から選択される少なくとも2つの特異的アミノ酸改変を有するPB1タンパク質をコードする配列番号1の変異型PB1遺伝子を含む、改変されたインフルエンザA/PR/8/34ウイルスを目的とする。
配列番号1:インフルエンザA/PR8/8/34 A(H1N1)ウイルスのPB1のタンパク質配列
配列番号2:インフルエンザモスクワ/10/99 A(H3N2)ウイルスのPB1のタンパク質配列
本発明は、異なるインフルエンザウイルス株はそれらの表面に同じ量のHAおよびNA糖タンパク質を持たないという予期しない知見に基づく。特に、受精鶏卵への注射によるウイルス増幅に関わる製造者により用いられているA/PR/8/34親株の遺伝的背景を有するインフルエンザウイルスは、他のインフルエンザウイルス株よりも少ない量のHAおよびNA糖タンパク質を発現することが分かった。この知見は、A/PR/8/34の遺伝的背景を有し、かつ、HAおよびNAワクチン糖タンパク質を発現する再集合体ウイルスは抗インフルエンザワクチンの生産に従来から用いられていることから、大きな重要性を持つ。ワクチン用量は、HA抗原の15μg/ウイルスサブタイプ/用量という一定量によって定義される。A/PR/8/34の遺伝的背景を有するインフルエンザウイルスにより生産される糖タンパク質の量を増加させることは、ワクチン用量の生産収量を改善し、これらのワクチン用量の製造コストを削減するという観点から主要な論点となる。
本発明者らは、本発明者らの研究室で開発されたプロトコールに従い、逆遺伝学によって9種類の組換えウイルスを作製した。これらの組換えウイルスのゲノム組成は次の通りである(表1)。
−ウイルスH3N2 A/モスクワ/10/99(MO)
−ウイルスH1N1 A/PR/8/34(PR8)
−ウイルスA:PR8ウイルスの遺伝的背景にMOのHAおよびNA遺伝子のセグメントを含む「クラシック」PR8ワクチン再集合体
−ウイルスB:PR8ウイルスの遺伝的背景にMOのHA、NAおよびPB1遺伝子のセグメントを含むPR8ワクチン再集合体
−ウイルスC:MOのPB1遺伝子のセグメントを含むPR8
−ウイルスD:鳥インフルエンザH5N2 A/フィンチ/イングランド/2051/91(ウイルスFI)のHAおよびNA遺伝子のセグメントを含む「クラシック」PR8ワクチン再集合体
−ウイルスE:PR8ウイルスの遺伝的背景にFIのHAおよびNA遺伝子のセグメントとMOのPB1遺伝子のセグメントとを含むPR8ワクチン再集合体
−ウイルスF:ヒトH3N2ウイルスA/カルフォルニア/10/04(ウイルスCAL)のHAおよびNA遺伝子のセグメントを含む「クラシック」PR8ワクチン再集合体
−ウイルスG:PR8ウイルスの遺伝的背景にCALのHAおよびNA遺伝子のセグメントとMOのPB1遺伝子のセグメントを含むPR8ワクチン再集合体
逆遺伝学により作製された種々のウイルスを増幅し、スクロースクッション上で精製する。格子上に付着させた精製ウイルスを超低温で冷凍し、低温電子顕微鏡で観察する。
ウイルスPR8:直径100nmのウイルスの表面に500GP。
ウイルスMO:直径100nmのウイルスの表面に689GP。
ウイルスA:直径100nmのウイルスの表面に500GP。
ウイルスB:直径100nmのウイルスの表面に700GP。
ウイルスC:直径100nmのウイルスの表面に598GP。
ウイルスD:直径100nmのウイルスの表面に498GP。
ウイルスE:直径100nmのウイルスの表面に640GP。
ウイルスF:直径100nmのウイルスの表面に502GP。
ウイルスG:直径100nmのウイルスの表面に703GP。
−クラシックワクチン組成物に相当する組換えウイルスAは、PR8ウイルスと同等のGP量を有する。
−組換えウイルスB(MO PB1遺伝子を含む)はその表面に、MOウイルスで見られるものと同一のGP量を有する。
−PB1遺伝子は、直径100nmのビリオンに対して700GPに相当するGP量を含む組換えワクチンウイルスを得ることを可能とする。
−組換えウイルスCはその表面に、ウイルスPR8で見られるものよりも多い量のGPを有する(20%)。
−MO PB1遺伝子のセグメントによるGP量の増加が、表面にCAL株のH3N2 GPを有する組換えウイルスFおよびGで見られた。
−MO PB1遺伝子のセグメントのより媒介されるGP量の増加が、FI H5N2ウイルスの鳥類GPを有する再集合体ワクチンウイルス(ウイルスDおよびE)で見られた。
NA活性は、本研究室によって開発された実験プロトコール(Ferraris et al. Vaccine 2006)を用いて決定した。NA活性は所定量のウイルスに対して決定されるので(RFUは10E5ウイルスを表す)、見られた変動はウイルス表面のNAタンパク質の量を反映する(同一のNAに関する)。
MO:10E5のウイルスで29340RFU
ウイルスA:10E5のウイルスで14600RFU
ウイルスB:10E5のウイルスで58000RFU
ウイルスF:10E5のウイルスで13897RFU
ウイルスG:10E5のウイルスで63470RFU
ウイルスD:10E5のウイルスで8450RFU
ウイルスE:10E5のウイルスで36542RFU
ウイルスPR8:10E5のウイルスで14234RFU
ウイルスC:10E5のウイルスで63540RFU
・ウイルス表面のGP数の増加(+20%〜+35%)、
・ウイルス表面のNA数の増加(NA活性の増加)
が可能となる。
PB1タンパク質のタンパク質配列のアライメントは、PR8とMOの間の30アミノ酸の違いを示す。
Claims (15)
- 表面上のHA−NA(血球凝集素およびノイラミニダーゼ)糖タンパク質の量が、直径100nmのビリオンに対して550糖タンパク質よりも多く、188(K→E)、205(M→I)、212(L→V)、216(S→G)、398(E→D)、486(R→K)、563(I→R)、576(I→L)、581(E→D)、584(R→Q)、586(K→R)、617(D→N)、621(Q→R)、682(V→I)、および691(R→K)から選択される少なくとも2つの特異的アミノ酸改変を有するPB1タンパク質をコードする配列番号1の変異型PB1遺伝子を含む、改変されたインフルエンザA/PR/8/34ウイルス。
- 少なくとも563(I→R)および682(V→I)の改変を有するPB1タンパク質をコードする配列番号1の変異型PB1遺伝子を含む、請求項1に記載の改変されたインフルエンザA/PR/8/34ウイルス。
- HA−NA表面糖タンパク質の量が直径100nmのビリオンに対して550糖タンパク質よりも多い別のA型インフルエンザウイルス株のPB1遺伝子を含む、請求項1または2に記載の改変されたインフルエンザA/PR/8/34ウイルス。
- 配列番号2の配列を有するH3N2インフルエンザウイルスのPB1遺伝子を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の改変されたインフルエンザA/PR/8/34ウイルス。
- 別のインフルエンザウイルスのHAおよびNA遺伝子を含む再集合体である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の改変されたインフルエンザA/PR/8/34ウイルス。
- H3N2、H2N2、H1N2、H5N2、H5N1、H7N7、H9N2、およびH3N1サブタイプを有するウイルスから選択されるインフルエンザウイルスのHAおよびNA遺伝子を含む、請求項5に記載の改変されたインフルエンザA/PR/8/34ウイルス。
- インフルエンザウイルスのHA−NAワクチン糖タンパク質を生産する方法であって、HA−NAワクチン糖タンパク質をコードするHAおよびNA遺伝子を含む請求項5または6に記載の改変されたインフルエンザウイルスを卵または細胞において増幅する、方法。
- HA−NAワクチンタンパク質が、H3N2、H2N2、H1N2、H5N2、H5N1、H7N7、H9N2、およびH3N1サブタイプを有するウイルスの糖タンパク質から選択される、請求項7に記載のインフルエンザウイルスのHA−NAワクチン糖タンパク質を生産する方法。
- インフルエンザA/PR/8/34ウイルスの表面のHA−NA糖タンパク質の量を増加させる方法であって、PB1遺伝子によりコードされるPB1タンパク質に、188(K→E)、205(M→I)、212(L→V)、216(S→G)、398(E→D)、486(R→K)、563(I→R)、576(I→L)、581(E→D)、584(R→Q)、586(K→R)、617(D→N)、621(Q→R)、682(V→I)、および691(R→K)から選択される少なくとも2つの特異的アミノ酸改変を導入するために前記インフルエンザA/PR/8/34ウイルスの配列番号1のPB1遺伝子を改変することを含む、方法。
- PB1遺伝子によりコードされるPB1タンパク質に少なくとも2つの特異的アミノ酸改変563(I→R)および682(V→I)を導入するためにインフルエンザA/PR/8/34ウイルスの配列番号1のPB1遺伝子を改変することを含む、請求項9に記載のインフルエンザA/PR/8/34ウイルスの表面のHA−NA糖タンパク質の量を増加させる方法。
- 配列番号1のPB1遺伝子を、HA−NA表面糖タンパク質の量が直径100nmのビリオンに対して550糖タンパク質よりも多い別のA型インフルエンザウイルス株のPB1遺伝子で置換することを含む、請求項9または10に記載のインフルエンザA/PR/8/34ウイルスの表面のHA−NA糖タンパク質の量を増加させる方法。
- 配列番号1のPB1遺伝子を、配列番号2の配列を有するH3N2インフルエンザウイルスのPB1遺伝子で置換することを含む、請求項11に記載のインフルエンザA/PR/8/34ウイルスの表面のHA−NA糖タンパク質の量を増加させる方法。
- A/PR/8/34ウイルスが、別のインフルエンザウイルスのHAおよびNA遺伝子を含む再集合体ウイルスである、請求項9〜12のいずれか一項に記載のインフルエンザA/PR/8/34ウイルスの表面のHA−NA糖タンパク質の量を増加させる方法。
- A/PR/8/34ウイルスが、H3N2、H2N2、H1N2、H5N2、H5N1、H7N7、H9N2、およびH3N1サブタイプを有するウイルスから選択されるインフルエンザウイルスのHAおよびNA遺伝子を含む再集合体ウイルスである、請求項13に記載のインフルエンザA/PR/8/34ウイルスの表面のHA−NA糖タンパク質の量を増加させる方法。
- インフルエンザウイルスのHA−NA糖タンパク質を含む一用量のワクチンの免疫原性を、生産される糖タンパク質のNA/HA比を高めることによって増強する方法であって、前記糖タンパク質が、請求項5または6に記載の改変されたインフルエンザウイルスの、卵または細胞での増幅によって生産される、方法。
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