JP2013534228A - テストステロン欠乏症を治療するためのテストステロン溶液 - Google Patents

テストステロン欠乏症を治療するためのテストステロン溶液 Download PDF

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Abstract

内因性テストステロンレベルの不足した対象において血清中テストステロンレベルの増加を提供する、口腔粘膜投与のためのテストステロン溶液；血清中テストステロンレベルの増加を提供するための治療方法；および不十分な内因性テストステロンレベルに関連する疾患または症状の治療方法である。

Description

本発明は、低用量テストステロン溶液の口腔粘膜投与によるテストステロン欠乏症の治療に関する。
テストステロンは、正常な男性の生理機能において重要な役割を果たす主要な男性ホルモンであり、筋肉量、骨量、性欲、性的能力および精子形成のために必須である。１日につき約６ｍｇのテストステロンが精巣中で産生される。女性では、少量のテストステロンが、性機能、骨密度、筋肉量、認知機能および気分のために不可欠である。
テストステロン（Ｔ）は、酵素５−α−レダクターゼによって代謝されてジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）になる。正常な男性で、ＤＨＴ／Ｔ比は、約０．１０〜０．１５である。また、０．０５〜０．３３の間のＤＨＴ／Ｔ比が、正常として報告されている。ダイバー（Ｄｉｖｅｒ）Ｍ．Ｊ．、Ａｎｎ Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ、２００６；４３：３〜１２およびダイバーＭ．Ｊ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００３；５８：７１０〜７１７には、全血清中テストステロンは、最高濃度が午前に、最低濃度が午後に見出され、ピークから最低テストステロンレベルまで少なくとも４３％の低下を伴う概日リズムを呈示することが報告されている。
男性における正常な血清中テストステロンレベルは、ほぼ１０〜３５ｎｍｏｌ／リットルの間である。米国で使用される臨床検査値によれば、これは、３００〜１０００ｎｇ／ｄｌ（３〜１０ｎｇ／ｍＬ）である。
女性では、きわめて少量のテストステロンのみが産生され、正常値は０．２〜３ｎｍｏｌ／Ｌ（＝６〜９０ｎｇ／ｄＬ）の間で変化する。参考として、１ｎｇ／ｍＬテストステロン＝３．４７ｎｍｏｌ／Ｌ、１ｎｍｏｌ／Ｌテストステロン＝０．２８８ｎｇ／ｍＬ、および１ｎｇ／ｄＬテストステロン＝０．０３４７ｎｍｏｌ／Ｌである。
健康な男性において、テストステロンは、頻度が１日につき約１３パルスのパルス状パターンで分泌される。最大のパルスレベルは３１．５ｎｍｏｌ／Ｌの値に達することもある（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．１９８７；６５：９２９〜９４１）。
性腺機能低下症は、生殖腺（精巣、卵巣）の機能低下を指す用語である。種々の病態生理学的状態に由来する男性の性腺機能低下症では、精巣中でのテストステロンの産生が不十分であり、すなわち血清中テストステロンレベルが、１０ｎｍｏｌ／Ｌ未満（３００ｎｇ／ｄＬ未満）である。低いテストステロンレベルは、性に対する関心の低下、インポテンス、除脂肪体重の低下、骨密度の低下、気分および活力レベルの低下などの、いくつかの生理学的変化と関連している。最近の研究では、高齢男性における低いテストステロンとより高い死亡率との間の関連さえ示唆されている。
性腺機能低下症は、３種の中の１つに分類される。原発性の性腺機能低下症において、低い血清中テストステロン濃度は、精巣機能不全によってもたらされる。続発性の性腺機能低下症において、精巣は、一部の脳ホルモンからテストステロンを産生するための正しいシグナルを受け取らない。
性腺機能低下症の第３の原因は加齢性である。男性は、ほぼ２０〜３０歳を過ぎて、緩慢ではあるが継続的な平均血清中テストステロンレベルの低下を経験する。また、血清中ＳＨＢＧ（性ホルモン結合グロブリン）濃度は、男性が加齢するにつれて増加し、結果として、生物学的に利用可能な遊離テストステロンの減少は、全テストステロンレベルの減少よりも大きい。男性が加齢するにつれて、テストステロン濃度の概日リズム（日内変動）は消失することがある。高齢男性におけるテストステロン欠乏症は、性機能不全、性欲低下、筋肉量低下、骨密度低下、抑うつ気分、および認知機能の低下につながる可能性がある。この生理学的状態は、老人性の性腺機能低下症または「男性更年期」と呼ばれる。
経口、非経口、経皮、または頬側投与による最近の療法では、きわめて高用量のテストステロンが使用される。
テストステロンは、全身性血液循環に到達する前に、肝臓を初めて通過する間に大量に代謝される（初回通過効果）ので、テストステロンの経口療法は有効性を欠く。テストステロンエステルの筋内注射は、広範に使用されるが、注射後の最初の日／週における局所痛、耐容性、および非生理学的に高いレベルが、この治療の耐え難い欠点である。局所痛は、大きな注射容量のためであり、同時に、健康管理の専門家の助けを必要とするので、注射は不便で費用がかかる。これらの欠点は、また、埋込型ペレット剤に対してもあてはまる。
パッチおよびゲル剤を使用する経皮投与は、初回通過効果が回避され、かつ治療が痛くないという利点を有する。また、注射に付随する高すぎるテストステロンレベルの危険性が低減される。しかし、パッチにありがちな局所皮膚反応、ならびに用量の非融通性および目立ち易さなどの他の欠点が、高い中止率につながる。性腺機能低下症の男性に最近処方されるゲル剤は、すべて、単位用量につき約５０ｍｇのテストステロンを含み、その中の低い割合のみが、皮膚を通って浸透した後に実際に吸収される。テストステロンの大部分は皮膚上に留まり、直接的な皮膚対皮膚の接触が起こると、他の人（子供、女性）の皮膚へ移動する潜在的危険を伴う。吸収されないテストステロンの量は、環境中に消えるので、これらの製剤は環境にやさしくない製品である。一般的な副作用は、おそらくはこのような製剤のきわめて高いエタノール含有量による局所皮膚刺激である。
バッカル錠剤（Ｓｔｒｉａｎｔ（商標））も利用できる。それらの錠剤は、歯肉および頬内側に付着し、錠剤当たり３０ｍｇのテストステロンを含み、１２時間毎に投与する必要がある。しかし、この製品も耐え難い欠点を有する。健康な男性が１日に産生するテストステロンがわずか６ｍｇであることを思い起こせば、１日に３０ｍｇを２回、２４時間に全部で６０ｍｇは、きわめて高い用量のテストステロンである。
国際公開第９７／３８６６３号には、ミグリオールなどの非極性溶媒を使用するバッカル噴霧剤および咀嚼カプセル剤が開示されている。噴霧動作毎に４ｍｇの（実施例３）、および咀嚼カプセル剤毎に５ｍｇの（実施例７）テストステロンを送達する組成物が例示されている。
米国特許第６，１１０，４８６号には、テストステロンなどの生物学的に活性な化合物のための、類似のバッカル噴霧剤および咀嚼カプセル剤が開示されている。該噴霧製剤は、低分子量ポリエチレングリコール、アルコール、ポリオール、さらには水などの極性溶媒中に１〜２０％の活性成分を含む。動作毎に３ｍｇのテストステロンを送達する噴霧製剤、およびとりわけ６５％のポリエチレングリコールを含むような製剤が例示されている。後者の製剤は、口中で特徴的な匂いおよび苦味、強烈な味を有し、これらの成分をベースにした製剤を、とりわけ頻繁な使用において許容性の乏しいものにする。
米国特許出願公開第２００５／０１８０９２３号には、テストステロンなどの生物学的に活性な化合物のためのバッカル噴霧剤および咀嚼カプセル剤が開示されている。該噴霧製剤は、極性または非極性溶媒を使用し、噴射剤を含むことができる。
米国特許第４５９６７９５号には、親水性シクロデキストリン誘導体によって達成される、口中でのテストステロン調合剤の迅速で完全な溶解が、男性の全身循環中へのテストステロンの効果的な吸収を可能にすることが教示されている。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）およびポリ−β−シクロデキストリンのテストステロン複合体のみが有効であり、一方、β−シクロデキストリンは無効であることが見出された。また、ヘプタキス−２，６−Ｏ−ジメチル−β−シクロデキストリン複合体は、テストステロンの吸収に関して、下限に近いわずかな効果を有すると思われた。
ＨＰＢＣＤと複合されたテストステロンの舌下錠剤を使用するさらなる研究は、５ｍｇの用量で、テストステロンの最大濃度（Ｃmax）（８５．４ｎｍｏｌ／Ｌ）が２０分以内に達成されることを示した（ストエンケル（Ｓｔｕｅｎｋｅｌ）ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ １９９１；７２：１０５４〜１０５９）。５ｍｇのテストステロン−ＨＰＢＣＤ舌下錠剤を使用する他の研究において、ワン（Ｗａｎｇ）ら（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ １９９６；８１：３６５４〜３６６２）は、投与３０分後における４５ｎｍｏｌ／ＬのＣmaxレベルを報告し、サレヒアン（Ｓａｌｅｈｉａｎ）ら（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ １９９５；８０：３５６７〜３５７５）は、２．５および５ｍｇの舌下投与の２０分後における３５〜４５ｎｍｏｌ／Ｌのピークレベルを測定した。
欧州特許第１８７２７７４号には、経口経粘膜投与のための組成物およびその使用が教示されている。それは、テストステロンとシクロデキストリン誘導体との水溶性複合体を含み、組成物中のテストステロン量は０．０１〜７ｍｇである。ＨＰＢＣＤ複合体中に５ｍｇのテストステロンを含む、舌下で使用するための濾紙円板が例示されている。米国特許第４５９６７９５号には、前に述べたように、テストステロンのβ−シクロデキストリンとの複合体および２，６−ジメチル化−β−シクロデキストリンとの複合体は有効性を欠くことが開示されているが、シクロデキストリン間の区別はなされていない。
２，６−Ｏ−ジメチル−β−シクロデキストリンにおいて、グルコピラノシド単位の２−および６−ヒドロキシ基はメチル化されている。本発明では、グルコピラノシド単位の約１．５〜２．０個のヒドロキシ基がメチル化されている、ＲＡＭＥＢとも呼ばれるランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリンが使用される。Ｃａｖａｓｏｌ Ｗ７Ｍとして市販されているＲＡＭＥＢは、製造するのがはるかに容易であり、一方、薬物との結合定数および水への溶解度は、２，６−Ｏ−ジメチル−β−シクロデキストリンと同様である（マーチン（Ｍａｒｔｔｉｎ），Ｅ．ら、Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ １９９８；６：１７〜３６）。
国際公開第９０／０１３２０号には、アンヒドログルコース単位で分枝されたβ−シクロデキストリンのテストステロンをはじめとするステロイドとの、高められた水溶性を有する複合体が記載されている。
国際公開第２００５／０４４２７３号には、親脂質性成分、およびインサイチュでエマルジョンを生じるに十分な量の乳化剤を含む、経鼻性ホルモン製剤が記載されている。ウェブサイトｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖによれば、ヒマシ油、界面活性剤およびコロイド状二酸化ケイ素中に２％のテストステロンを含み、８、１１および１４ｍｇの用量のテストステロンを鼻腔内で使用する１つのこのような製剤ＮＣＴ００９７５６５０が開発中である。
国際公開第００／２１５０３号には、また、４３．９２ｇのテストステロンおよび４１８．９２ｇのＲＡＭＥＢを含有する２０リットルの水性溶液を包含するテストステロンの経鼻組成物が開示されており、該組成物は、１ｍＬの２．１％ＲＡＭＥＢ（ＤＳ＝置換度１．７）中２．２ｍｇのテストステロンの経鼻水性溶液に相当する。さらなる情報は示されていない。
非感受性受容体を有する患者は、例えば、正常人に比べてより高い正常時血清中レベルを必要とし、代謝の遅い人は、代謝の速い人に比べてより少ないテストステロン用量を必要とするので、テストステロン補充療法を個別化する治療学的理由は、近い将来における、アンドロゲン受容体の多形現象および個人の代謝特性に関する知識の増加が、個々の患者におけるテストステロンの目標レベルを確立することに関連することを立証するであろうという期待である。
最近の治療手法のいずれも、きわめて高い投与量が使用され、数ｍｇのテストステロンが体循環中に実際に吸収されることを強制するという点で、満足できるものではない。先行技術による組成物中のテストステロン量は、本発明中で開示される量に比べて、きわめて高く、数倍高く、しばしば５〜１０倍高い。
先行技術による組成物のいずれも、低用量テストステロンの単回または反復での口腔粘膜投与によって投与されるテストステロン量に比例する調節された増加を開示していない。
先行技術は、また、過剰投与することなく血清中テストステロンレベルを正常な生理学的値の間に保持するように調節するために必要とされるテストステロン用量を設定（調整および選択）することを教示していない。それぞれの日の用量および投薬頻度を適合させる可能性を提供する療法は、記載されていない。
国際公開第９７／３８６６３号パンフレット 米国特許第６，１１０，４８６号明細書 米国特許出願公開第２００５／０１８０９２３号明細書 米国特許第４５９６７９５号明細書 欧州特許第１８７２７７４号明細書 国際公開第９０／０１３２０号パンフレット 国際公開第２００５／０４４２７３号パンフレット 国際公開第００／２１５０３号パンフレット
ダイバー（Ｄｉｖｅｒ）Ｍ．Ｊ．、Ａｎｎ Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ、２００６；ｐｐ．４３：３〜１２ ダイバーＭ．Ｊ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００３；５８：ｐｐ．７１０〜７１７ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．１９８７；６５：ｐｐ．９２９〜９４１ ストエンケル（Ｓｔｕｅｎｋｅｌ）ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、１９９１；７２：ｐｐ．１０５４〜１０５９ ワン（Ｗａｎｇ）ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、１９９６；８１：ｐｐ．３６５４〜３６６２ サレヒアン（Ｓａｌｅｈｉａｎ）ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、１９９５；８０：ｐｐ．３５６７〜３５７５ マーチン（Ｍａｒｔｔｉｎ），Ｅ．ら、Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ、１９９８；６：ｐｐ．１７〜３６
本発明の目的は、個々の患者毎にテーラーメイドで決められた用量および投薬頻度を示し、それによって、テストステロンの概日リズムおよび生理学的パルス状分泌を模擬すること、ならびにテストステロンレベルを２４時間にわたって１０〜３５ｎｍｏｌ／Ｌ（男性患者で）の範囲内に保持することである。
さらなる目的は、十分に高いテストステロンレベルを付与する低用量製剤を提供することである。この製剤は、きわめて高い投与量を使用し１日につき数ｍｇのテストステロンが全身循環中に実際に吸収されることを必要とする現在利用可能な治療選択肢に相反する。
別の目的は、投与されるテストステロン量に比例するテストステロンレベルの調節された増加を提供することである。
本発明は、男性対象における、午前に最高レベルであり午後に最低レベルであるテストステロンの生理学的レベル、パルス状パターンおよび概日リズム（日内変動）を補充または模擬することを探求する。
本発明は、驚くほど良好で一貫して吸収される口腔粘膜用の低用量テストステロン溶液に関するものであり、個々の患者におけるテストステロンレベルを調節するための、最適テストステロン用量の設定を可能にする。投与レジメンは、用量それ自体、投与の容積および回数、または１日の投与頻度のいずれかによって個別的に構成することができる。
本発明の一態様によれば、所定量の０．１〜１％（ｗ／ｖ）テストステロン溶液を１つ以上の時点で単回または反復投与により口腔粘膜経路を介して投与することによって、男性対象におけるテストステロンレベルの低下を治療するのに使用するための前記溶液であって、前記量が、０．１〜１ｍｇのテストステロン用量に相当し、それによって投与されるテストステロン量に比例する血清中テストステロンレベルの増加をもたらす溶液が提供される。
さらなる態様では、所定量の０．１〜１％（ｗ／ｖ）テストステロン溶液を１つ以上の時点で単回または反復投与により口腔粘膜経路を介して投与することによって、男性対象におけるテストステロンレベルの低下を治療するための薬剤の製造で使用するための前記溶液であって、前記量が、０．１〜１ｍｇのテストステロン用量に相当し、それによって投与されるテストステロン量に比例する血清中テストステロンレベルの増加をもたらす溶液が提供される。
本発明は、また、男性対象におけるテストステロンレベルの低下を治療する方法であって、前記方法が、０．１〜１％（ｗ／ｖ）テストステロン溶液を使用して０．１〜１ｍｇの用量のテストステロンを１つ以上の時点で単回または反復投与することによる、血清中テストステロンレベルの調節された増加を含み、前記用量が口腔粘膜経路で投与され、前記増加が、投与されるテストステロン量に比例する方法を提供する。
一実施形態において、前記調節された増加は、投与される各０．１ｍｇのテストステロンにつき約２〜５ｎｍｏｌ／Ｌの間にある。
さらなる態様では、男性対象におけるテストステロンレベルの低下を治療する方法であって、前記方法が、０．１〜１％（ｗ／ｖ）テストステロン溶液を使用して０．１〜１ｍｇの用量のテストステロンを１つ以上の時点で単回または反復投与することによる、血清中テストステロンレベルの調節された増加を含み、前記用量が口腔粘膜経路で投与され、１００μｇまたはその倍数の用量のテストステロンが、前記男性対象において、２〜５ｎｍｏｌ／Ｌまたはその倍数の血清中テストステロンレベルの増加をもたらすのに効果的である方法が提供される。一実施形態において、前記増加は、１５〜４５分以内に起こる。さらなる実施形態において、前記単回または反復投与は、午前中に行われる。この方法は、また、テストステロンレベルの１日の概日（＝日内）プロフィールを模擬するように適用することができる。
一実施形態において、約１０〜５００μＬのテストステロン溶液量が男性対象に投与される。
さらなる態様において、本発明は、テストステロン欠乏症の治療方法であって、該方法が、テストステロン欠乏症を患う男性対象に、患者の覚醒時に１〜４時間毎に、約１０μｇ〜約１０００μｇのテストステロンを含む溶液約１０〜５００μＬの用量を口腔粘膜投与することによる、血清中テストステロンレベルの調節された増加を含む方法に関する。
別の実施形態では、不足した内因性テストステロンレベルに関連する疾患または症状の治療において、または治療方法において使用するための０．１〜１％（ｗ／ｖ）テストステロン溶液であって、前記治療または治療方法が、テストステロン欠乏症を患う男性患者に、約１０μｇ〜約１０００μｇのテストステロンを含む前記溶液約１０〜５００μＬの用量を口腔粘膜投与することを含む溶液が提供される。特定の実施形態において、前記使用または治療方法は、１〜４時間毎に、特に患者の覚醒時に、前記テストステロン溶液を投与することを含む。
一実施形態において、使用されるテストステロン溶液は、０．１〜０．９％（ｗ／ｖ）、または０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）のテストステロンを含む。
本発明の別の態様によれば、口腔粘膜投与のための水性溶液であって、前記テストステロンのためのメチル化β−シクロデキストリン複合化剤を含む水性溶媒中に、約０．１〜１％（ｗ／ｖ）、とりわけ０．１〜０．９％（ｗ／ｖ）または０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）のテストステロンを含む溶液が提供される。
本発明のさらに別の態様では、口腔粘膜投与のための非水性溶液であって、約４〜２５％（ｖ／ｖ）のＣ２〜Ｃ５アルコールおよび非水性溶媒を含む非水性溶媒中に、０．１〜１％（ｗ／ｖ）、とりわけ０．１〜０．９％（ｗ／ｖ）または０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）のテストステロンを含む溶液が提供される。
本発明のさらに別の態様によれば、不足した内因性テストステロンレベルに関連する前述のような疾患または症状を治療する方法で使用するための、前記テストステロンのための複合化剤を含む水性溶媒中に、約０．１〜１％（ｗ／ｖ）のテストステロンを含む水性溶液であって、前記方法が、テストステロン欠乏症を患うヒト患者に、患者の覚醒時に１〜４時間毎に、１０μｇ〜１０００μｇのテストステロンを含む溶液約１０〜５００μＬの用量を口腔粘膜投与することを含む溶液が提供される。
一実施形態において、本発明は、０〜１５％（ｗ／ｖ）のエタノール；置換度が約１．５〜２．０の範囲にあるランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン中に複合された０．１〜１％（ｗ／ｖ）または０．１〜０．９％（ｗ／ｖ）のテストステロン；および水を含む、口腔粘膜投与のための水性溶液に関する。
別の実施形態において、本発明は、０．１〜１％（ｗ／ｖ）または０．１〜０．９％（ｗ／ｖ）のテストステロン、０〜１５％（ｗ／ｖ）のエタノール、およびミリスチン酸イソプロピルを含む、口腔粘膜投与のための非水性溶液に関する。
さらに別の態様によれば、不足した内因性テストステロンレベルに関連する前述のような疾患または症状を治療する方法で使用するための、０．１〜１％（ｗ／ｖ）のテストステロンおよび約４〜３５％（ｖ／ｖ）または約４〜２５％（ｖ／ｖ）のＣ２〜Ｃ５アルコール；および前記アルコール以外の薬学的に許容される非水性溶媒を含む非水性溶媒を含む非水性溶液であって、前記方法が、テストステロン欠乏症を患うヒト患者に、患者の覚醒時に１〜４時間毎に、約１０μｇ〜１０００μｇのテストステロンを含む溶液１０〜５００μＬの用量を口腔粘膜投与することを含む溶液が提供される。
本明細書中で言及されるいずれの参考文献も、本願に引用して援用する。
本明細書中で使用する場合、用語「対象」はヒトを指す。用語「対象」および「患者」は互換的に使用される。
用語「レベル」、「血清中レベル」、「血清中レベル」、「血漿中レベル」および「血液血漿中レベル」は、本明細書中で互換的に使用される。
用語「患者の覚醒時に」は、一般に公知の意味を有し、詳細には、個人が、意識を有し、かつ外の世界に対して明瞭に認知し行動して応答している１日の中の期間を意味する。覚醒しているとは、脳へのほとんどの外的入力が神経系の処理過程から除外される、睡眠している状態の正反対である。ほとんどの成人集団において、それは、約午前６〜８時から約午後１０〜１２時の間の期間を意味する。
用語「Ｃ２〜Ｃ５アルコール」は、２〜５個の炭素原子を有するアルコールを指す。これらの特定のサブグループは、例えば、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールなどの飽和の分枝または非分枝のＣ２〜Ｃ５一価アルコール；プロピレングリコールなどの二価アルコール；あるいはグリセロールなどの三価アルコールである。
「テストステロン」について言及する場合、テストステロンそれ自体と同様にその薬学的に許容されるエステル（例えば、エナント酸、ウンデカン酸、プロピオン酸、シピオン酸、デカン酸、フェニルプロピオン酸、イソカプロン酸などのエステル）を意味する。テストステロンの量、重量百分率（ｗ／ｖ）あるいは量または重量百分率の範囲について言及する場合、このような量、百分率、複数の量、複数の百分率は、純粋なテストステロンに関し、エステルを使用する場合には、これらを、エステルの純粋なテストステロンに対する分子量比を使用して再計算し、使用される薬学的に許容されるエステルの等価量を示さなければならない。
シクロデキストリンに関して使用される用語「置換度」は、置換されているヒドロキシ基のグルコピラノシド単位当たりの平均個数を指す。
用語「約」は、数値に関して使用される場合、関連技術分野で一般に理解されている意味を有する。特定の実施形態において、用語「約」は、無視してもよく、あるいは数値±１０％、±５％、±２％または±１％を意味すると解釈することができる。
本発明のテストステロン溶液は、口腔粘膜で、すなわち頬側および／または舌下で投与される。溶液は、簡便には患者が自己投与することができ、あるいは医師または看護師などの医療従事者が投与できる。
本発明の溶液は、単回または反復投与で投与することができ、特定量のテストステロンが、一度に、または１回以上の分割用量で投与されることを意味する。例えば、所望される全用量に相当する１パフの噴霧溶液を投与することができ、あるいはより少ない用量の１パフ、２パフまたはそれ以上を、好ましくは互いにあまり時間を空けずに投与することができる。
投与すべきテストステロンの量は、典型的には、血清中テストステロン濃度を測定した後に決定される。これらの測定結果に応じて、医師は、より低いまたはより高い濃度のテストステロン溶液を処方することを決定することができ、投与レジメンを、用量それ自体、投与容積、投与回数、または１日当たりの投与頻度のいずれかによって個別的に構成することができる。
本発明の溶液は、１日１回で、または１日に反復で、例えば１日に２、３、４、５または６回で投与することができる。詳細には、反復投与は、規則的な時間で、例えば、毎時間、あるいは２、３、４または６時間毎の時点で適用することができる。一実施形態において、１日１回で投与するなら、本発明の溶液は、覚醒後の０〜４時間以内、または０〜２時間以内に投与される。さらなる実施形態において、反復で投与するなら、本発明の溶液は、患者の覚醒時にその日中に、または覚醒後０〜６時間以内に投与することができる。
詳細には、溶液は、生じる血清中テストステロンレベルがテストステロンの概日リズムレベルを模擬するように選択された、１つ以上の時点における投与回数によって前以て決定された量で投与することができる。概日リズムレベルは、正常な状況下で、午前の段階でのその最高点までの急速な増加、およびそれに続く午後の段階でのその最低点までの減少を含むことができる。
一実施形態において、テストステロン溶液は、１日の間に規則的間隔で、例えば、１〜４時間の範囲にある時間で間欠的に、とりわけ等しい時間間隔で、例えば約１、２、３または４時間の間隔で、あるいはこれらの値の間の任意の時間間隔で投与される。本発明のテストステロン溶液は、患者の覚醒時に、例えば午前の時間中に投与することができる。
一部の実施形態において、１日につき約４〜１０回用量の本発明溶液を投与することができる。適切には、前記溶液の用量は、患者に２〜４時間毎に、好ましくは午前の時間中に２〜３時間毎に投与することができる。患者の正常なパルス状パターンおよび概日変動を模擬するため、およびテストステロンレベルおよびＤＨＴ／Ｔ比を正常範囲に維持するために、例えば、患者は、午前の時間中に２〜３回の用量を、必要なら午後に２〜３回のさらなる用量を受け入れることができる。テストステロン補充を任意の所望されるまたは要求されるレベルに設定するために、患者は、２、３または４時間毎に１つ以上の噴霧を投与することができるので、正常な血清中テストステロンレベルを、１日を通して維持することができる。緩慢なテストステロン排出を有する患者、または少量または臨時のテストステロン補充のみの必要とする患者において、１日に投与される前記溶液の用量数は、４回未満、すなわち１日につき１、２または３回用量でよい。
適切には、本発明の溶液は、１回の投与につき０．１ｍｇ〜１ｍｇの範囲のテストステロン用量を送達するように、男性対象に１日を通して規則的な基準で投与することができる。各投与は、約５０〜１０００μｇの、とりわけ約５０〜７５０μｇまたは約１００〜５００μｇの、例えば、１００μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、５００μｇ、またはこれらの値の間の範囲内の用量のテストステロンを含むことができる。
各用量は、約１０〜２５０μＬの、適切には２５〜１００μＬまたは２５〜５０μＬの、例えば、２５μＬまたは５０μＬの本発明の溶液を含むことができる。溶液が噴霧形態で投与される場合、各用量は、投与すべき量および各パフの容積に応じて、１パフ以上の噴霧を含むことができる。
一部の実施形態において、前記溶液の２５〜５０μＬの用量は、１００〜２５０μｇのテストステロンを含むことができ、あるいは約１００μＬの投与は、１００〜５００μｇのテストステロンを含むことができる。
本発明により口腔粘膜で適用されるそれぞれ１００μｇのテストステロンについて、約１ｎｍｏｌ／Ｌ〜７ｎｍｏｌ／Ｌの間の、とりわけ約１．５ｎｍｏｌ／Ｌ〜５ｎｍｏｌ／Ｌの間または約２ｎｍｏｌ／Ｌ〜５ｎｍｏｌ／Ｌの間の血清中テストステロン濃度の増加がもたらされることが見出された。例えば、５０〜１００μｇのテストステロンのテストステロン口腔粘膜用量で１〜５ｎｍｏｌ／Ｌの血清中テストステロンレベルの増加を、例えば、投与されたそれぞれ０．１ｍｇのテストステロン用量について約３ｎｍｏｌ／Ｌの、投与されたそれぞれ０．５ｍｇのテストステロン用量について約１５ｎｍｏｌ／Ｌの血清中テストステロンレベルの平均増加を得ることができる。一実施形態において、約２５、５０または１００μｇのテストステロンのテストステロン用量を口腔粘膜投与することによって、約０．７５〜３ｎｍｏｌ／Ｌ、例えば約０．７５、１．５または３ｎｍｏｌ／Ｌの範囲に調節された増加が得られる。
さらに、投与によって、血清中テストステロンレベルの増加が、短時間内に、例えば、約１５〜４５分以内、約１５〜３０分以内、または約１５〜２０分以内に達成される。
したがって、治療は、溶液中のテストステロン濃度、各用量で適用されるテストステロンの容積および量を調整することによって個々の男性対象にテーラーメイド（個別化）することができ、一方、投与頻度は、正常な血清中テストステロンレベル、とりわけ約１０〜３５ｎｍｏｌ／Ｌの間を達成するように設定することができる。
本発明のテストステロン溶液は、口腔粘膜投与に適した成分、すなわち、非毒性で非刺激性である溶媒を含む成分を含む。したがって、成分およびさらには本発明の溶液を、「薬学的に許容される」と呼ぶことができる。
男性対象で使用するための本発明の溶液は、０．１％〜１．０％（ｗ／ｖ）のテストステロン濃度、とりわけ０．１％〜０．９％（ｗ／ｖ）、０．１％〜０．５％（ｗ／ｖ）または０．１％〜０．３％（ｗ／ｖ）のテストステロン濃度を備える。
本発明の溶液は、種々の方式で、例えば、噴霧によってまたは液滴として投与することができる。使用できるデバイスは、（滅菌または非滅菌の）多用量または単位用量用の容器、あるいは単位用量用の噴霧または滴下デバイス、あるいは、例えば２５μＬ、５０μＬなどの指定量を口腔に移送できる他の任意の容器またはペンである。本発明のテストステロン溶液を投与するためのデバイスとしては、２５μＬ〜１２０μＬの範囲、例えば２５μＬ、５０μＬ、７０μＬ、９０μＬ、１００μＬまたは１２０μＬの容積を投与するための、噴霧デバイスおよび他の任意のデバイスを備えたガラス瓶（噴射剤の使用を含むまたは含まない）が挙げられる。噴霧を利用する場合、１パフ当たり約２５〜２００μＬ、例えば約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５μＬの容積を有する、当技術分野で公知の任意の種類のデバイスも利用できる。滴下型ディスペンサまたは投薬ペンも、溶液を患者の口腔に投与するのに適している可能性がある。
本発明の溶液は、適切な滴下型ディスペンサによって該溶液を液滴として投与できるように選択される粘度を有することができる。本発明のテストステロン溶液は、また、適切な噴霧デバイスによって噴霧可能であり得る。この場合、溶液は、該溶液をこのようなデバイス中で使用できるように選択される粘度を有する。テストステロン溶液は、例えば、１００ｍＰａ．ｓ未満、１０ｍＰａ．ｓ未満、５ｍＰａ．ｓ未満、または１ｍＰａ．ｓ未満の粘度を有してもよい。粘度の下限は、約０．１ｍＰａ．ｓまたは約０．５ｍＰａ．ｓでよい。
一実施形態において、本発明の水性溶液は、テストステロンおよび水性溶媒からなることができる。
一実施形態では、口腔粘膜投与のための水性溶液であって、前記テストステロンのためのランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン複合化剤を含む水性溶液中に、約０．０１〜１％（ｗ／ｖ）、または詳細には本明細書に記載のいずれかの濃度範囲のテストステロンを含む溶液が提供される。
本発明は、また、男性対象に口腔粘膜投与するための水性溶液であって、０〜１５％（ｗ／ｖ）または１０〜１５％（ｗ／ｖ）のエタノール；ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン（ＲＡＭＥＢ）中に複合された０．１〜１．０％（ｗ／ｖ）のテストステロン；および水を含む溶液に関する。ＲＡＭＥＢは、とりわけ、約１．５〜２．０または１．８〜２．０に範囲にある置換度を有する。テストステロンは、また、本明細書に記載の濃度範囲で存在することができる。
一部の実施形態において、水性溶媒は、１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約２．５〜１０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約３〜５％（ｗ／ｖ）のランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン（ＲＡＭＥＢ）を含むことができる。好ましくは、テストステロンは、テストステロンの各１モルにつき約１．５〜２．５モルまたは１．７５〜２．２５モル、とりわけ約２モルのＲＡＭＥＢを用いて水溶解性にされる。水性溶液中で使用される相対量は、次のように計算することができる：テストステロン（ＭＷ２８８）：ＲＡＭＥＢ（ＭＷ１３１０）＝２８８：２×１３１０＝１００ｍｇ：９１０ｍｇ。
水性溶媒は、さらに、エタノール、イソプロパノールなどのＣ２〜Ｃ５アルコール、または他の任意の薬学的に許容される「低級アルコール」を、単独でまたは組み合わせて含むことができる。典型的には、水性溶媒は、１０、１５または２０％からそれぞれ２５％（ｖ／ｖ）までのエタノールを含むことができる。
水性溶媒は、界面活性剤、粘度調節剤、浸透増強剤、ｐＨ調整剤、風味剤、甘味剤、香料、塩、緩和剤、安定化剤、酸化防止剤、抗微生物剤、防腐剤および噴射剤など、１種以上のさらなる添加剤を任意選択で含むことができる。
さらに別の態様では、口腔粘膜投与のための非水性溶液であって、約４〜３５％（ｖ／ｖ）または約４〜２５％（ｖ／ｖ）のＣ２〜Ｃ５アルコールおよび別の薬学的に許容される非水性溶媒を含む非水性溶媒中に、約０．１〜１．０％（ｗ／ｖ）、とりわけ０．１〜０．９％（ｗ／ｖ）または０．０１〜０．０５％（ｗ／ｖ）のテストステロンを含む溶液が提供される。前記非水性溶液は、男性における不足した内因性テストステロンレベルに関連する前述のような疾患または症状の治療方法で使用することができ、前記方法は、本明細書に記載のようなテストステロン欠乏症を患うヒト患者に口腔粘膜投与することを含む。
前記非水性溶媒は、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、およびＣ８〜Ｃ２２脂肪酸とＣ２〜Ｃ６アルコールとの他の薬学的に許容されるエステル、ならびに植物油から選択することができる。
Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸は、例えばミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸またはオレイン酸など、８〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸を包含する。Ｃ２〜Ｃ６アルコールは、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコールおよびグリセロールなど、２〜６個の炭素原子を有するアルコール、とりわけ本明細書中で特記するようなＣ２〜Ｃ５アルコール、ならびにジオールおよびトリオールをも含む６個の炭素原子を有する同族体を包含する。植物油の例が、ゴマ油、トウモロコシ油およびオリーブ油である。
一部の実施形態において、非水性溶媒は、ミリスチン酸イソプロピルおよびジメチルイソソルビドを含むことができる。
前記非水性溶媒は、約４〜３５％（ｖ／ｖ）、５〜３５％（ｖ／ｖ）、６〜３５％（ｖ／ｖ）、７〜３５％（ｖ／ｖ）、８〜３５％（ｖ／ｖ）または９〜３５％（ｖ／ｖ）のエタノールを含むことができる。とりわけ、非水性溶媒は、５〜２５％（ｖ／ｖ）、好ましくは約１０〜１５％（ｖ／ｖ）のエタノールを含むことができる。他の非水性溶媒は、１００％を満たすのに十分な量で存在することができる。
別の実施形態において、本発明は、０．０１〜１．０％（ｗ／ｖ）のテストステロン、０〜１５％（ｗ／ｖ）のエタノール、および１００％（ｗ／ｖ）までのミリスチン酸イソプロピルを含む、口腔粘膜投与のための非水性溶液に関する。
一部の実施形態において、本発明の非水性溶液は、テストステロンおよび前記非水性溶媒からなるか、本質的にそれからなることができる。
本発明の水性および非水性テストステロン溶液は、また、例えば、粘度調節剤、浸透増強剤、風味剤、甘味剤、香料、緩和剤、安定化剤、抗微生物剤、防腐剤、および噴射剤など、１種以上の他の添加剤を任意選択で含むことができる。したがって、前記非水性溶媒は、例えば、１０〜２５％（ｖ／ｖ）のエタノール、９０〜７５％（ｖ／ｖ）のミリスチン酸イソプロピル、加えて前述の任意選択の他の添加剤を全量が１００％（ｖ／ｖ）となるように含むことができる。
本発明の溶液を保存するため、およびそれらの貯蔵寿命を増大させるために、製薬技術分野で公知の１種以上の防腐剤を添加することもできる。しかし、約１０％を超えるエタノールを含む溶液、例えば１０〜１５％（ｖ／ｖ）エタノール溶液において、後者のエタノール溶液は、効果的な抗微生物性防腐剤として作用する。このことは、エタノールがこの濃度以上であるなら、溶液中にさらなる防腐剤は必要でないことを意味する。本発明の溶液は、また、増粘剤、ゲル化剤、または粘度調節剤を任意選択で含むことができる。粘度を変えるために添加されるこれらの成分は、また、口腔中でのテストステロンの吸収を増加、または減少させることができる。
溶液を噴霧形態での送達に適合させる場合、噴射剤を添加することができる。適切は噴射剤としては、水素含有クロロフルオロカーボン、水素含有フルオロカーボン（ヘプタフルオロプロパン、ジメチルフルオロプロパン、テトラフルオロプロパンなど）、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、および任意の他の非ＣＦＣ系およびＣＦＣ系噴射剤が挙げられる。好ましい噴射剤は、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）である。テストステロンの噴射剤に対するｗ／ｗ比は、５：９５〜２５：７５または１０：９０〜２０：７０である。
水性溶液中のサッカリンナトリウムおよび非水性溶液中のサッカリンのような甘味剤、ならびにアスパルテームまたは任意の他の薬学的に許容される甘味剤（アセスルファミン酸および他のオキサチアジノン化合物、アリテーム、アスパルテーム様ジ−およびトリペプチド、シクラメートおよび他のスルファメート、グルコン酸、ネオテーム、スクラロースおよびグリチルリチン酸一アンモニウム、および糖類様キシリトールなど）を含めることができる。
本発明は、また、男性対象に適用するための、それ自体本明細書に記載の任意のテストステロン溶液に関する。詳細には、０〜２５％（ｖ／ｖ）のエタノール；０．１〜１％（ｗ／ｖ）のテストステロン；約１．５〜２．０の範囲にある置換度を有するランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン；および水を含む、口腔粘膜投与のための水性溶液が提供される。前記溶液は、代わりに１０〜２５％のエタノールを含むことができる。また、０．１〜１．０％（ｗ／ｖ）のテストステロン、０〜２５％（ｖ／ｖ）のエタノール、およびミリスチン酸イソプロピルを含む、口腔粘膜投与のための非水性溶液が提供される。前記水性および非水性溶液は、代わりに０．１〜０．９％（ｗ／ｖ）のテストステロンを含むことができる。
本発明は、また、テストステロンレベルの低下した女性対象におけるテストステロンレベルを補充することを探求する。女性におけるテストステロン欠乏症は、性機能不全、性欲低下、筋肉量の低下、骨密度の低下、抑うつ気分、および認知機能の低下につながる可能性がある。
この態様において、本発明は、驚くほど良好で一貫した吸収をもたらし、テストステロンの最適用量を個々の患者におけるテストステロンレベルを調節するように設定することを可能にする、口腔粘膜経路によるきわめて低用量のテストステロン溶液の投与に関する。投与レジメンは、用量自体、あるいは噴霧量、噴霧回数、または１日の噴霧頻度のいずれかによって個別的に構成することができる。
さらなる態様では、所定量の０．０１〜１．０％（ｗ／ｖ）テストステロン溶液を、口腔粘膜経路を介して、１つ以上の時点での単回または反復投与で投与することによって、女性対象におけるテストステロンレベルの低下を治療する方法であって、前記所定量が、０．０１〜０．１ｍｇのテストステロン用量に相当し、それによって、投与されるテストステロン量に比例する血清中テストステロンレベルの増加をもたらす方法が提供される。
さらなる態様において、本発明は、女性対象におけるテストステロン欠乏症を治療する方法であって、テストステロン欠乏症を患う女性対象に、患者の覚醒時に１〜４時間毎に、約１０μｇ〜約１００μｇのテストステロンを含む溶液約１０〜５００μＬの用量を口腔粘膜投与することによる、血清中テストステロンレベルの調節された増加を含む方法に関する。
本発明のさらなる態様によれば、所定量の０．０１〜１．０％（ｗ／ｖ）テストステロン溶液を単回または反復投与により口腔粘膜経路を介して投与することによって、女性対象におけるテストステロンレベルの低下を治療するのに使用するための前記溶液であって、前記所定量が、０．０１〜０．１ｍｇのテストステロン用量に相当し、それによって、投与されるテストステロン量に比例する血清中テストステロンレベルの増加をもたらす溶液が提供される。
さらなる態様では、所定量の０．０１〜１．０％（ｗ／ｖ）テストステロン溶液を単回または反復投与により口腔粘膜経路を介して投与することによって、女性対象におけるテストステロンレベルの低下を治療するための薬剤を製造するのに使用するための前記溶液であって、前記所定量が、０．０１〜０．１ｍｇのテストステロン用量に相当し、それによって、投与されるテストステロン量に比例する血清中テストステロンレベルの増加をもたらす溶液が提供される。
本発明は、また、女性対象における血清中テストステロンレベルを調節する方法であって、前記方法が、０．０１〜１．０％（ｗ／ｖ）溶液中の０．０１〜０．１ｍｇのテストステロン用量を単回または反復投与することによる、血清中テストステロンレベルの調節された増加を含み、前記用量が口腔粘膜経路で投与され、前記増加が投与されるテストステロン量に比例する方法を提供する。
一実施形態において、不足した内因性テストステロンレベルに関連する前述のような疾患または症状の治療方法で使用する場合、前記治療方法は、テストステロン欠乏症を患う女性患者に、患者の覚醒時に１〜４時間毎に、約１０μｇ〜約１００μｇのテストステロンを含む前記溶液約１０〜５００μＬの用量を口腔粘膜投与することを含む。
一実施形態では、約１０〜５００μＬの量のテストステロン溶液が女性対象に投与される。
一実施形態において、前記調節された増加は、投与される各０．０１ｍｇのテストステロンにつき０．２〜０．５ｎｍｏｌ／Ｌの間である。
さらなる態様では、所定量の０．０１〜１．０％（ｗ／ｖ）テストステロン溶液を、単回または反復投与により口腔粘膜経路を介して投与することによって、女性対象におけるテストステロンレベルの低下を治療する方法であって、前記所定量が、０．０１〜０．１ｍｇのテストステロン用量に相当し、それによって、投与されるテストステロン量に比例する血清中テストステロンレベルの増加をもたらす方法が提供される。
本発明は、また、女性対象における血清中テストステロンレベルを調節する方法であって、前記方法が、０．０１〜１．０％（ｗ／ｖ）テストステロン溶液中の０．０１〜１ｍｇのテストステロン投与量を１つ以上の時点で単回または反復投与することによる、血清中テストステロンレベルの調節された増加を含み、前記用量が口腔粘膜経路で投与され、前記増加が、投与されるテストステロン量に比例する方法を提供する。
テストステロンレベルの前記増加は、急速に、例えば、投与後の約１５〜４５分以内、約１５〜３０分以内、または約１５〜２０分以内に起こる。
女性対象において使用するための本発明の溶液は、０．０１％〜１．０％（ｗ／ｖ）、とりわけ０．０１％〜０．９％（ｗ／ｖ）、０．０１％〜０．１％（ｗ／ｖ）、０．０１％〜０．５％（ｗ／ｖ）、または０．０１％〜０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度でテストステロンを含む。
女性対象に適用するための溶液は、男性対象に適用するためのものと同様のツールを使用して投与することができ、同様の付加的材料を含むことができる。
本発明の溶液は、男性対象への投与について説明したと同様、女性対象に１日に１回または複数回で投与することができる。本発明の溶液は、血清中テストステロンレベルを正常値、とりわけ正常レベルまで増加させるために、１つ以上の時点における投与回数によって前以て決定された量で投与される。
好ましくは、溶液は、女性対象に１日１回適用される。それらの溶液は、また、１日につき複数回、例えば、１日に２、３、４、５、６回またはそれ以上の回数で、好ましくは約１〜６時間の範囲の等しい間隔、例えば、１、２、３、４、６、または１２時間の間隔で適用することができる。投与は、とりわけ、患者の覚醒時に行われる。一実施形態において、投与は午前中でよい。溶液は、また、女性対象に、１日を超える期間で、例えば、２〜１４日の範囲の期間、例えば、２、３、４日毎に、週毎に、または２週間毎に適用することができる。それらの溶液は、また、患者が、テストステロン欠乏症に関連する症状に直面しているなら、不規則的に適用することができる。一部の事例において、このことは、男性対象への投与にも適用することができる。
男性対象と同様、投与すべき用量および投与計画は、治療される予定の女性対象における血清中テストステロンレベルに基づいて決定することができる。
女性患者に適用するための本発明のテストステロン溶液は、男性への適用について前に説明したと同様の成分（溶媒を含めて）を同様の量で含むことができる。
本発明は、また、本明細書中で言及する濃度範囲のテストステロン、およびランダムにメチル化された−β−シクロデキストリンを含む水性溶媒を含む水性溶液を提供する。前記水性溶液は、本明細書に記載の使用および方法で適用することができ、とりわけ、女性対象における不足した内因性テストステロンレベルに関連する前述のような疾患または症状の治療方法で使用するためのものであり、前記方法は、テストステロン欠乏症を患う女性患者に、患者の覚醒時に１〜４時間毎に約１０μｇ〜約１００μｇのテストステロンを含む前記溶液約１０〜５００μＬの用量を口腔粘膜投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、女性対象に口腔粘膜投与するための水性溶液であって、０〜１５％（ｗ／ｖ）とりわけ１０〜１５％（ｗ／ｖ）のエタノール；ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン（ＲＡＭＥＢ）中に複合された０．０１〜１．０％（ｗ／ｖ）または本明細書に記載の濃度範囲のテストステロン；および水を含む溶液に関する。
これらの水性溶液中のＲＡＭＥＢは、詳細には、約１．５〜２．０または約１．８〜２．０の範囲にある置換度を有する。
さらに別の態様では、口腔粘膜投与のための非水性溶液であって、約４〜３５％（ｖ／ｖ）のＣ２〜Ｃ５アルコールおよび薬学的に許容される非水性溶媒を含む非水性溶媒中に、約０．０１〜１．０％（ｗ／ｖ）、とりわけ０．０１〜０．１％（ｗ／ｖ）、０．０１〜０．０９％（ｗ／ｖ）または０．０１〜０．０５％（ｗ／ｖ）のテストステロンを含む溶液が提供される。
さらなる態様によれば、女性における不足した内因性テストステロンレベルに関連する前述のような疾患または症状の治療方法で使用するための、約０．０１〜１．０％（ｗ／ｖ）のテストステロンを含む非水性溶液；ならびに約４〜２５％（ｖ／ｖ）のＣ２〜Ｃ５アルコールおよび薬学的に許容される非水性溶媒を含む非水性溶液であって、前記方法が、テストステロン欠乏症を患うヒト患者に、患者の覚醒時に１〜４時間毎に約１０μｇ〜約１００μｇのテストステロンを含む前記溶液約１０〜５００μＬの用量を口腔粘膜投与することを含む溶液が提供される。
本発明は、また、女性患者に適用するための本明細書に記載の任意のテストステロン溶液それ自体に関する。詳細には、０〜２５％（ｖ／ｖ）のエタノール；０．０１〜１％（ｗ／ｖ）のテストステロン；約１．５〜２．０の範囲にある置換度を有するランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン；および水を含む、口腔粘膜投与のための水性溶液が提供される。前記溶液は、代わりに、１０〜２５％のエタノールを含むことができる。また、０．０１〜０．９％（ｗ／ｖ）のテストステロン、０〜２５％（ｖ／ｖ）のエタノール、およびミリスチン酸イソプロピルを含む、口腔粘膜投与用の非水性溶液が提供される。前記水性または非水性溶液は、代わりに０．０１〜０．１％（ｗ／ｖ）のテストステロンを含むことができる。
本発明は、不足した内因性テストステロンレベルに関連する疾患または症状を治療することを可能にし、したがって、原発性、続発性または加齢性の性腺機能低下症における、とりわけ機能低下症に関連する状態、例えば、下垂体疾患、性機能不全、筋肉量および筋肉強度の低下、抑うつ気分、骨粗鬆症または認知機能低下、あるいはこれらに関連する任意の症状の治療における適用を見出す。前記治療は、不足した内因性テストステロンレベルに関連する疾患または症状の改善、緩和、または完全な抑制をもたらすことができる。
本発明の溶液種は、テストステロン補充（置換）療法で使用することができ、良好で効果的な口腔粘膜吸収を示し、効果的な血清中テストステロンレベルをもたらし、潜在的な副作用がない。
治療される対象の必要性に応じ、任意選択で日中の反復投与で付与される本発明の低投与量溶液の口腔粘膜でのテーラーメイド適用は、テストステロン欠乏症を有する対象の治療にまったく新しい道具を付与する。本発明の溶液を使用すると、男性の性腺機能低下症、小児の性腺機能低下症、または女性のテストステロン欠乏症を治療するために、５０〜１０００μｇの間の任意の用量のテストステロンを、口腔粘膜で任意の投薬間隔および頻度で投与することができる。
例えば、本発明によれば、テストステロンレベルを１０〜３５ｎｍｏｌ／Ｌの間に維持するために、５０〜１０００μｇの間、１００〜５００μｇの間または１００〜４００μｇのテストステロンの用量の前記溶液を１日に１回または２〜１０回の投与スケジュールで投与することによって、男性対象における低いテストステロンレベルを調節されたパルス状方式で５、１０または２０ｎｍｏｌ／Ｌのテストステロンを高めることが可能である。
欧州特許第１８７２７７４号および米国特許第４５９６７９５号のどちらにも、エタノールおよびテストステロン−ＲＡＭＥＢ複合体を含むバッカル噴霧溶液は開示されておらず、本発明による溶液は、低投与量のテストステロンを使用するのに、驚くほど良好な口腔粘膜吸収を示す。
バッカル噴霧を利用して本発明の溶液（０．９ｍｇのテストステロン−ＲＡＭＥＢを含む水性溶液）を用いると、実験開始時に約１０ｎｍｏｌ／Ｌのテストステロンレベルを有する男性対象において、３５〜５０ｎｍｏｌの間であるテストステロンのピークレベルが測定された。このようなピークレベルは、米国特許第４５９６７９５号、および前に言及したいくつかの論文（ストエンケルら、ワンら、およびサレヒアンら）では、１０ｍｇ、５ｍｇおよび２．５ｍｇのテストステロンを含むテストステロン−ＨＰＢＣＤ含有舌下錠剤を用いて測定されたので、このことは、驚くべき結果であり、本発明の溶液によるＲＡＭＥＢ複合体の口腔粘膜吸収が数倍より効果的であることを示している。
以下の実施例中のすべての製剤は、１〜５％（ｗ／ｖ）の芳香性風味剤、１００ｍＬにつき約２５ｍｇのサッカリン、１〜１０％（ｗ／ｖ）のジメチルイソソルビド、１〜５％（ｗ／ｖ）のキシリトール、および当技術分野で公知であり、かつ口腔粘膜製品中に含めることが安全であると一般に認識されている（ＧＲＡＳ）他の添加剤を付加的に含むことができる。
本発明の溶液の口腔粘膜での実験的適用で使用するデバイスは、２５μＬ、５０μＬおよび１００μＬの容積の投与を可能にする、ＶａｌｏｉｓのＶＰ７型噴霧デバイスを備えたガラス瓶とした。
血液サンプルを採取し、化学発光−免疫アッセイ法（Ａｃｃｅｓｓ Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して血清中テストステロンレベルについて分析した。
［水性溶液］
＜例１：テストステロン ０．４％＞
テストステロン ４００ｍｇ
ＲＡＭＥＢ ３．６４０ｇ
エタノール １０〜２５％（ｖ／ｖ）
水で１００ｍＬにする
１００μＬ＝４００μｇテストステロン
＜例２：テストステロン ０．５％＞
テストステロン ５００ｍｇ
ＲＡＭＥＢ ４．６ｇ
エタノール １５％（ｖ／ｖ）
水で１００ｍＬにする
１００μＬ＝５００μｇテストステロン
＜例３：テストステロン ０．１％＞
テストステロン ２０ｍｇ
ＲＡＭＥＢ １８２ｍｇ
エタノール ０．６ｍＬ
水 ４．４ｍＬ
噴射剤 ２０ｍＬまで適量
２５μＬ＝２５μｇテストステロン
＜実験結果１＞
１０〜１５ｎｍｏｌ／Ｌのベースラインレベルを有する男性志願者において：
１００μＬ（＝５００μｇテストステロン）の頬側投与は、投与の３０分後に２０ｎｍｏｌ／Ｌの増加。
２×１００μＬ（＝１０００μｇテストステロン）の頬側投与は、投与の３０分後に３８ｎｍｏｌ／Ｌの増加。
［非水性溶液］
＜例４：テストステロン ０．８％＞
テストステロン ８００ｍｇ
９６％エタノール １２ｍＬ
ミリスチン酸イソプロピルで１００ｍＬにする
１００μＬ＝８００μｇテストステロン
２５μＬ＝２００μｇテストステロン
＜例５：テストステロン ０．２５％＞
テストステロン ５０ｍｇ
９６％エタノール ０．３ｍＬ
芳香性風味剤 ２００ｍｇ
サッカリン １．２５ｍｇ
ミリスチン酸イソプロピル ４．７ｍＬ
噴射剤（テトラフルオロエタンＨＦＡ１３４ａ） ２０ｍＬまで適量
５０μＬ＝１２５μｇテストステロン
＜例６：テストステロン ０．５％＞
テストステロン １００ｍｇ
９６％エタノール ０．６ｍＬ
芳香性風味剤 ２００ｍｇ
サッカリン １．２５ｍｇ
ミリスチン酸イソプロピル ４．７ｍＬ
噴射剤（テトラフルオロエタンＨＦＡ１３４ａ） ２０ｍＬまで適量
５０μＬ＝２５０μｇテストステロン
＜実験結果２＞
１０〜１５ｎｍｏｌ／Ｌのベースラインテストステロンレベルを有する男性志願者において：
１００μＬ（＝８００μｇテストステロン）の頬側投与は、投与の３０分後に３６ｎｍｏｌ／Ｌの増加。
５０μＬ（＝４００μｇテストステロン）の頬側投与は、投与の３０分後に１８ｎｍｏｌ／Ｌの増加。
＜実験結果３＞
バッカル用溶液を投与して３０分後の、１００μｇおよび５００μｇのテストステロン（Ｔ）当たりの血清中テストステロンレベル（Ｔ−レベル）の増加
Figure 2013534228
・テストステロンレベルは、噴霧ポンプによって、２５μＬ、５０μＬまたは１００μＬの噴霧量でテストステロン溶液を頬側投与して３０分後に測定した。
・口腔粘膜（頬側、舌下）で投与されるテストステロン溶液は、主成分としてテストステロンおよびＲＡＭＥＢを含む１７例の水溶液、および主要添加剤としてミリスチン酸イソプロピルを含む７例のテストステロン溶液とした。双方の製剤とも、やはりエタノールを１５％（ｖ／ｖ）含めた。
・２４例を適用した後の、Ｔ５００μｇ当たりのテストステロンレベルの平均増加量は、１５．７ｎｍｏｌ／Ｌ（ＳＤ４．５ｎｍｏｌ／Ｌ）であり、水性（平均１５．２ｎｍｏｌ／Ｌ）または非水性テストステロン製剤の投与後（平均１６．７ｎｍｏｌ／Ｌ）の平均増加量の間で統計的差異はなかった。
・血清中テストステロンレベルの平均増加量は、投与されたテストステロン用量の各０．１ｍｇについて３．１ｎｍｏｌ／Ｌ（ＳＤ０．９）、投与されたテストステロン用量の各０．５ｍｇについて１５．７ｎｍｏｌ／Ｌ（ＳＤ４．６）であった。
＜実験結果４＞
この実験では、午前中により高いレベルを有する日内変動を模擬し、必要とされる用量およびテストステロン溶液の容積を設定して、血清中テストステロンレベルを１０〜３５ｎｍｏｌ／Ｌの正常範囲内に調節した。
Figure 2013534228
・志願者Ｄに、午前７：３０、午前９：３０、および午前１１：３０に、水性溶液として５００μｇのテストステロン（１２５μｇ×４のＴを含む溶液２５μＬ×４）を投与した。
・志願者Ｍに、午前７：３０に５００μｇのＴ（２５μＬ×４）、ならびに午前９：３０および午前１１：３０に３７５μｇのＴ（２５μＬ×３）の水性溶液を投与した。
・血清中ジヒドロテストステロンレベルは、抽出ラジオイムノアッセイ（Ｄｉａｓｏｕｒｃｅ）で測定した。
・テストステロン（Ｔ）レベルは、いずれの場合も、正常範囲（１０〜３５ｎｍｏｌ／Ｌの間）内にあり、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）レベルも正常な生理学的範囲にある。ほぼ１０％のＤＨＴ／Ｔ比は、正常範囲（０．０５〜０．３３）内にある。

Claims (21)

  1. 所定量の０．１〜１％（ｗ／ｖ）テストステロン溶液を１つ以上の時点で単回または反復投与により口腔粘膜経路を介して投与することによって、男性対象におけるテストステロンレベルの低下を治療するのに使用するための前記溶液であって、前記量が、０．１〜１ｍｇのテストステロン用量に相当し、それによって、投与されるテストステロン量に比例する血清テストステロンレベルの増加をもたらすことを特徴とする溶液。
  2. 請求項１に記載の溶液であって、１つ以上の時点での前記溶液の所定量および投与回数が、生じる血清中テストステロンレベルが１０〜３５ｎｍｏｌ／Ｌの範囲にあるように選択されることを特徴とする溶液。
  3. 請求項１または２に記載の溶液であって、１つ以上の時点での前記溶液の所定量および投与回数が、生じる血清中テストステロンレベルがテストステロンの概日リズムレベルを模擬するように選択されることを特徴とする溶液。
  4. 請求項１から３のいずれか一項に記載の溶液であって、調節された前記増加が、投与されるテストステロンの各０．１ｍｇにつき約２〜５ｎｍｏｌ／Ｌの間であることを特徴とする溶液。
  5. 請求項１から４のいずれか一項に記載の溶液であって、約１０〜５００μＬの量のテストステロン溶液が投与されることを特徴とする溶液。
  6. 請求項１から５のいずれか一項に記載の溶液であって、前記用量が１日に２〜６回の投与で投与されることを特徴とする溶液。
  7. 請求項１から６のいずれか一項に記載の溶液であって、前記用量が１〜４時間の範囲にある時間で間欠的に投与されることを特徴とする溶液。
  8. 請求項１から７のいずれか一項に記載の溶液であって、前記用量が覚醒後約４時間の期間中に投与されることを特徴とする溶液。
  9. 請求項１から８のいずれか一項に記載の溶液であって、男性対象におけるテストステロンレベルの低下の治療が、筋肉量、骨量、認知機能、性欲、性的能力および精子形成の低下、下垂体疾患、抑うつ気分、ならびに骨粗鬆症から選択される、不十分な内因性テストステロンレベルに関連する疾患または症状の改善、緩和または完全な抑制をもたらすことを特徴とする溶液。
  10. 請求項１から９のいずれか一項に記載の溶液であって、テストステロンおよび約１．５〜２．０の範囲にある置換度を有するランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリンの水性溶液であることを特徴とする溶液。
  11. 請求項１０に記載の溶液であって、前記ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリンの濃度が３〜５％（ｗ／ｖ）の範囲にあることを特徴とする溶液。
  12. 請求項１０または１１に記載の溶液であって、０〜２５％（ｖ／ｖ）のエタノールをさらに含むことを特徴とする溶液。
  13. 請求項１から９のいずれか一項に記載の溶液であって、約０〜２５％（ｖ／ｖ）のＣ２〜Ｃ５アルコールおよびＣ８〜Ｃ２２脂肪酸とＣ２〜Ｃ６アルコールとのエステルを含む非水性溶液であることを特徴とする溶液。
  14. 請求項１３に記載の溶液であって、前記Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸とＣ２〜Ｃ６アルコールとのエステルがミリスチン酸イソプロピルであり、前記Ｃ２〜Ｃ５アルコールがエタノールであることを特徴とする溶液。
  15. 請求項１３または１４に記載の溶液であって、前記非水性溶液が、１０〜２５％（ｖ／ｖ）のエタノールを含むことを特徴とする溶液。
  16. 請求項１３から１５のいずれか一項に記載の溶液であって、エタノールとミリスチン酸イソプロピルとの容積比が、２５：７５、２０：８０、１５：８５または１０：９０であることを特徴とする溶液。
  17. 請求項１から１６のいずれか一項に記載の溶液であって、２５〜１００μＬの間の容積の噴霧によって、液滴によって、または投薬ペンによって投与されることを特徴とする溶液。
  18. 口腔粘膜投与のための水性溶液であって、０〜２５％（ｖ／ｖ）のエタノール、０．１〜１％（ｗ／ｖ）のテストステロン、および約１．５〜２．０の範囲にある置換度を有するランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン、および水を含むことを特徴とする水性溶液。
  19. 請求項１８に記載の溶液であって、１０〜２５％（ｖ／ｖ）のエタノールを含むことを特徴とする溶液。
  20. 口腔粘膜投与のための非水性溶液であって、０．１〜０．９％（ｗ／ｖ）のテストステロン、０〜２５％（ｖ／ｖ）のエタノール、およびミリスチン酸イソプロピルを含むことを特徴とする非水性溶液。
  21. 請求項１７から２０のいずれかに記載の溶液であって、０．１〜０．９％（ｗ／ｖ）のテストステロンを含むことを特徴とする溶液。
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