JP2013531993A - インフルエンザ受動免疫化に有用な抗体 - Google Patents

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Abstract

代表的なグループ1及びグループ2の両方を含むインフルエンザウイルスの複数のクレードと交差反応性であるモノクローナル抗体及びその断片を開示する。これらの抗体は、インフルエンザの一時的流行及び世界的流行の抑制、並びに季節性インフルエンザに対する予防的又は治療的防御を提供するために有用である。

Description

関連出願
本出願は、2011年2月22日に出願された米国特許仮出願第61/445,455号、2011年2月15日に出願された米国特許仮出願第61/443,103号、及び2010年6月17日に出願された米国特許仮出願第61/355,978号からの優先権を主張するものであり、当該出願に記載された内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
EFS−WEBに提出された配列表の参照
米国特許商標庁EFS−WEBサーバーへ電子提出された以下の配列表の全内容は、MPEP §1730 II.B.2(a)(C)において承認され、定められている通り、あらゆる目的において、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。配列表は、以下の電子出願テキストファイルとして特定される:
本発明は、インフルエンザに対する受動免疫の分野に関する。より詳しくは、インフルエンザ血球凝集素AのHA成熟切断部位コンセンサス配列の近傍に結合する抗体に関し、ヒト細胞によって分泌される抗体を含む。
インフルエンザウイルスの血球凝集素タンパク質は、インフルエンザ株間で非常に不均一な球形の頭部ドメイン、及び細胞内への進入に必要な融合部位を含むストーク領域を有する。血球凝集素タンパク質(HA)は、活性化されると、ジスルフィド結合によるカップリングは維持したまま、コンホメーションの変化を受けてHA部分とHA部分に切断されることによって、融合部位が毒性をもつようになる。この切断部位には、インフルエンザA型及びインフルエンザB型の両方、並びに種々のインフルエンザA型株及びB型株が共有しているコンセンサス配列が含まれている。
Bianchi,E.ら,J.Virol.(2005)79:7380−7388には、髄膜炎菌の外膜タンパク質複合体に結合させると、マウスで抗体を産生させることができる、当該切断部位のコンセンサス配列に基づく「ユニバーサル」インフルエンザB型ワクチンが記載されている。また、コンセンサス配列に結合すると思われるモノクローナル抗体も報告されている。また、抗血清の受動伝達をマウスで達成できることが観察されている。国際公開第2004/080403号に記載されたインフルエンザのM2及び/又はHAタンパク質に由来するペプチドを含むこれまでのワクチンでは、ウイルス株全体に亘る有効性が弱いか、又は有効でない抗体が誘導されやすい。
本発明は、複数のインフルエンザ株間で共有されるエピトープに結合するモノクローナル抗体、より具体的には、代表であるインフルエンザA型のグループ1及びグループ2のいずれか、又はその両方と結合するモノクローナル抗体を提供する。このような抗体は、例えば、これまで同定されていないインフルエンザ株又は現在入手可能な季節性ワクチンによって防御できない株などによって引き起こされる世界的流行において、受動免疫を付与することができる。該抗体は、多くの株にわたって結合することから、必須部位を標的とすることを示している。このような標的部位は、これまでに見出されていない株にも含まれているであろうことから、このようなワクチンは、そのような状況下でも有効であると考えられる。また、当該抗体は、ワクチン接種によって充分な防御的応答が得られなかった対象又は免疫機構が弱いため高リスクである対象(例えば、非常に若年である者、高齢者、移植患者、癌又はHIVの化学療法治療患者)の感染を改善又は予防するためにも有用である。
従って、一態様において、本発明は、タイプ例として、H1、H2、H5、H6、H8、H9、H11、H13、H16を含むグループ1、又はH3及びH7を含むグループ2のインフルエンザA型ウイルスと広く交差反応性であるか、あるいはグループ間交差反応性を示す、モノクローナル抗体又はその免疫反応性断片に関する。前記抗体は、インフルエンザウイルスのHAタンパク質内に含まれるエピトープに特異的に結合し、HAの天然三量体形態を認識する。当該技術分野で充分理解されているように、非免疫グロブリン系タンパク質が、抗体と同様のエピトープ認識特性を有している場合があり、これによっても好適な実施形態が提供されることもできる。このような非免疫グロブリン系タンパク質には、フィブロネクチン、トランスフェリン、リポカリンを基礎とした結合因子、又は核酸に基づくアプタマーが含まれる。
他の態様において、本発明は、対象のウイルス感染を受動的に抑制するための本発明の抗体及び断片の使用方法に関する。また、本発明は、このような抗体又は断片を製造するための組換え物質及び方法に関する。
様々なインフルエンザクレードに由来するHAタンパク質に対するMAB53の結合をELISAによって試験した結果を示す。 様々なインフルエンザクレードに由来するHAタンパク質に対するMAB8の結合をELISAによって試験した結果を示す。 HEK293細胞で発現した天然三量体へのMAB53の結合を示す。 様々なクレードに由来するHAタンパク質に対するMAB53の結合をForteBio(登録商標)バイオセンサーで試験した結果を示す。 様々なクレードに由来するHAタンパク質に対するMAB8の結合をForteBio(登録商標)バイオセンサーで試験した結果を示す。 完全タンパク質であるHA及び切断断片HAに対するMAB53の結合力をELISAによって試験した結果を示す。 CPと示したHA由来のペプチドに対するMAB53の結合力を示す。 MAB53がMAB8と競合するが、MAB30とは競合しないことを示す、ForteBio(登録商標)アッセイの結果を示す。 MAB53の重鎖可変領域のKabat番号付けによるCDRマッピングを示す。IGHV1−69*01は配列番号83である。 MAB53の軽鎖可変領域のKabat番号付けによるCDRマッピングを示す。IGKV3−20*01は配列番号84である。 インビトロプラークアッセイによって測定した、様々な量のMAB53によるH1N1の中和を示す。 H1N1(パネルA)の抗原を投与したマウスに、様々な量のMAB53を投与した際の効果として、マウスの生存期間を示す。 H5N1(パネルB)の抗原を投与したマウスに、様々な量のMAB53を投与した際の効果として、マウスの生存期間を示す。 MAB53でのH5N1感染後治療の効果を示す。
本発明は、有用な抗体を提供するものであり、そのような抗体の後の容易な組換え技術による製造のために関連コード配列を解読し、保存することができるように該抗体を分泌する細胞を特定するための有効な手段を提供することを含む。当該方法には、二値論理に基づいたスクリーニング手順の設計が含まれる。
そのような手順は、ヒト細胞に対して、特に、米国特許第7,413,868号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載のCellSpot(商標)法を用いて容易に適用することができる。簡単に述べれば、該方法により、ヒト(又は他の)対象から得られた個々の細胞を、粒状標識での標識及び顕微鏡的観察を利用してハイスループットアッセイにおいてスクリーニングすることができる。例示的な一実施形態において、単独の細胞であっても、分泌された抗体について、該分泌された抗体を表面上に吸着又はカップリングさせ、次いで前記表面を、それぞれ識別用粒状標識にカップリングさせた所望の抗原で処理することにより解析することができる。従って、顕微鏡を用いることにより細胞のフットプリントを確認することができる。この手法を使用することで、数百万個もの細胞を所望の抗体の分泌についてスクリーニングすることができ、さらには、希少な抗体、例えば、本明細書における株全体に亘る受動インフルエンザ免疫化に望ましい抗体を回収することができる。ヒト対象には少なくとも一部のインフルエンザ株に対する抗体が既に存在しており、かつ、本発明の方法によって得られる抗体は保存配列に結合するため、このような抗体は、ヒト集団が経験を有する株とともに新しい株にも対処する目的に供される。
本発明は、血球凝集素(HA)切断部位コンセンサス配列の近傍の位置に結合するモノクローナル抗体を同定する方法を提供する。該方法は、候補モノクローナル抗体又は断片を:i)前記コンセンサス配列の上流又は下流のアミノ酸配列から本質的になるが、前記コンセンサス配列が欠落したペプチド;ii)前記コンセンサス配列の上流のアミノ酸配列から本質的になり、前記コンセンサス配列を含むペプチド;及びiii)前記コンセンサス配列の下流のアミノ酸配列から本質的になり、前記コンセンサス配列を含むペプチドと接触させることを含み;ここで、ii)とiii)のペプチドに結合するがi)のペプチドには結合しないモノクローナル抗体が、HA切断部位コンセンサス配列に特異的に結合するペプチドと同定される。また、二値論理に従う限り、当業者には明白であろう他の組合せを使用してもよい。例えば、i)第1の株のコンセンサス配列の上流のアミノ酸から本質的になり、コンセンサス配列が欠落したペプチドを、ii)第1の株に由来する完全HA配列、及びiii)第2の株に由来する完全HA配列と共に使用してもよい。また、より短い部分を使用してもよい。また、さらなる確認のために、保存領域から単離したペプチドを使用してもよいが、より大きいタンパク質ドメインから得られる情報の方が完全抗原の認識に関する情報がより多く得られると考えられる。
本方法はCellSpot(商標)法の使用に限定されず、ヒト抗体にも限定されない。該方法の二値論理は、任意の択一的なスクリーニング方法において使用することができる。同様に、前記方法は、天然免疫グロブリンに加えて、他の多様なライブラリーにも適用することができる。
本発明の方法は二値論理に依存し、所望のコンセンサス配列及び上流及び/又は下流の追加部分を含むペプチドを試験ペプチドとして使用し、コンセンサス配列に欠ける領域と比較した抗体との複合体形成能を評価する。従って、適切な抗体を分泌している細胞を即座に特定できるパターンが得られる。
例示的な一実施形態では、3種類の抗原を使用し、分泌抗体集団を評価する。第1のペプチドは、HAに含まれるコンセンサス配列の上流のアミノ酸配列の全部又は実質的に全部であり、赤色などの粒状標識に結合させる。第2の試験抗原は、このような上流配列を含むが、コンセンサス配列も含み、異なる色、例えば青色の粒子で標識する。第3の試験ペプチドは、コンセンサス配列とHAタンパク質の下流領域の全部又は実質的に全部を含み、第3の色、例えば緑色の粒状物で標識する(上流部分は、コンセンサス配列からN末端の方向を意味し、下流部分は、コンセンサス配列からC末端の方向に向けて連続するアミノ酸配列を意味する。「実質的に全部」は、1個だけ、又は数個の非必須アミノ酸の欠落を意味する)。コンセンサス配列に結合する抗体は、緑色及び青色の両方の粒状標識ペプチドに結合するが、コンセンサス配列が欠落した赤色標識された上流配列には結合しない。所望により、例えば黄色の粒状物標識に結合した、コンセンサス配列を有しない下流部分のみに代表される第4のペプチドを加えることにより特異性を確認することができ、ここで、黄色の粒状標識は本発明の抗体に結合しない。もちろん、上流部分又は下流部分を陰性対照として選択してもよい。
様々なインフルエンザA型株及びインフルエンザB型株の切断部位が知られている。例えば、Bianchiらによる上述の論文には、表1に、いくつかのそのような株の切断部位周囲の配列が示されている。
示したように、厳密なコンセンサスは、切断部位の上流のアルギニン残基から始まっており、従って、本発明の試験ペプチドに含まれる好ましいコンセンサス配列は、配列RGI/L/F FGAIAGFLE(配列番号7)を有する。試験ペプチドにおいて、この配列の一部分のみを使用することもできる。
所望の抗体を分泌する細胞が同定された後、該抗体をコードするヌクレオチド配列を解読し、かつ、所望の抗体を組換え技術により大規模に製造することは容易に行われる。また、これにより、例えば、一本鎖抗体、又はその可変領域のみが産生できるように抗体を操作することも可能となる。
解読した核酸は、後の組換え製造のために物理的に保存、回収してもよく、かつ/又は、該抗体をコードする配列に関する配列情報を解読し、後に適切な核酸を合成するために保存してもよい。既知の組換え製造法に加え、コード配列に含まれる情報が入手可能であり、かつ、迅速な合成及びクローニング技術があることにより、世界的流行又は他の緊急の事象の場合に、必要とされる抗体を迅速に製造することができる。
本出願人らは、複数のクレードのインフルエンザのHAタンパク質と免疫反応性である複数のモノクローナル抗体を回収した(配列番号9〜23、26〜40、42〜56、及び59〜73)。他の配列として、ヒトIgG1重鎖定常領域のアミノ酸配列(配列番号8)、ヒト軽鎖定常κ領域のアミノ酸配列(配列番号24)、ヒト軽鎖定常λ領域のアミノ酸配列(配列番号25)、ヒト重鎖定常領域のヌクレオチド配列(配列番号41)、ヒト軽鎖定常κ領域のヌクレオチド配列(配列番号57)、及びヒト軽鎖定常λ領域のヌクレオチド配列(配列番号58)が含まれる。
これらのmAbのうち2種類のMAB53及びMAB8は、重要な遠縁インフルエンザクレード間において実質的な交差反応性を有する。図1A及びBに示すように、これらの各々は、3種類の異なるクレードに適度な親和性又は高親和性で結合する。MAB53は、H1、H9及びH7クレードに由来するHAに結合し、MAB8は、H1、H7及びH3クレードに由来するHAタンパク質に結合する。図1に示した結果は、HAタンパク質に対するELISAアッセイにより得たものであり、親和性がナノモル域であることを示す。全てのグループ1クレードに由来するHAの天然三量体に対する反応性を、HEK293細胞で発現させたHAを用いて、フローサイトメトリーにより測定した抗体結合で確認した。
図2A及び2Bに示すとおり、これらの結果を、択一的なアッセイ系である、ForteBio(登録商標)バイオセンサーと呼ばれるバイオレベル干渉法に基づく結合アッセイを用いて確認した。本アッセイでより厳密に測定することにより、親和性は以下のとおりであった:
MAB53/H1=60pM,H5=6nM,H7=70pM,H9=30pM
MAB8/H1=9nM,H3=16nM,H5=0.2nM
MAB53及びMAB8は共に完全ヒト抗体であるが、他の種に特有の同様の抗体も本発明に含まれる。本発明との関連において、「抗体」及びその断片は、結合に関連する分子の一部分が含まれ;従って、断片は可変領域のみを含んでいてもよく、一般的な用語としての「抗体」はこのような断片も包含すると考えてもよい。従って、Fab断片、F(ab’)2、及びFv断片、並びに組換えにより作製された一本鎖抗体、及び二重特異性物質を与えるこのような構築物の融合体も包含される。キメラ抗体、ヒト化抗体及びヒト抗体は、全て本発明の範囲に含まれ、フィブロネクチン、トランスフェリン又はリポカリンなどの他のタンパク質骨格を基礎とした抗体模倣物も本発明の範囲に含まれる。同様に、現在、2種類の別々の抗体に由来する抗原特異的ドメインが組み込まれた1種類の抗体様分子(二重特異性抗体)を作製するための複数の技術が存在している。従って、非常に広範な株に反応性を有する1種類の抗体が、それぞれグループ1及びグループ2に対して広範な反応性を有する個々の抗体のFabドメインを用いて構築することができる。好適な技術は、Macrogenics(Rockville,MD)、Micromet(Bethesda,MD)及びMerrimac(Cambridge,MA)に記載されている(例えば、Orcutt KD,Ackerman ME,Cieslewicz M,Quiroz E,Slusarczyk AL,Frangioni JV,Wittrup KD.A modular IgG−scFv bispecific antibody topology,Protein Eng Des Sel.(2010)23:221−228;Fitzgerald J,Lugovskoy A.Rational engineering of antibody therapeutics targeting multiple oncogene pathways.MAbs.(2011)1:3(3);Baeuerle PA,Reinhardt C.Bispecific T−cell engaging antibodies for Cancer therapy.Cancer Res.(2009)69:4941−4944を参照)。
MAB53が結合するエピトープを同定するため、非切断HAタンパク質、HA断片及びHA断片に対してELISAアッセイを行った。図3A及びBに示すとおり、MAB53は、高親和性でHAに結合するがHAには結合しないことから、相補的なHA2断片に結合することが示唆された。この仮説を確認するため、HAに由来するペプチドを、C末端のビオチンでストレプトアビジンコートプレート上に固定化した。具体的には、試験配列はRGLFGAIAGFIENGW(配列番号74)とした。無関連な隣接部分も使用した。MAB53は、このペプチドに結合できることが確認された。MAB53は、ウェスタンブロットによる試験でHAに結合しないことから、主要なエピトープは、少なくとも天然の立体構造の一部にあると思われる。
また、MAB8及びMAB53は、H1クレードのHAタンパク質への結合において互いに競合することから、同一又は近くのエピトープに結合することが見出された。これは、2μg/mlの抗体及び50nMのH1由来HAを用いて、ForteBio(登録商標)アッセイを使用することにより示された。図4Aに示すとおり、ForteBio(登録商標)表面に結合したMAB53から得られたシグナルは、50nMのHA溶液を添加すると増大する。しかし、次いでMAB8を添加すると、さらなるシグナルは発生しない。従って、MAB53はMAB8が結合するエピトープをブロックする。しかし、図4Bに示すとおり、HAと免疫反応性である別の抗体MAB30は、結合したMAB53−HAに添加するとシグナルが強化されるため、明らかに異なるエピトープに結合する。
重要なことに、MAB53及びMAB8は、MAB8がpHを6まで下げるとHAタンパク質から放出されるのに対し、MAB53は放出されないという点で異なる。この違いは、これにより中和能が予測されると思われるため意義深い。MDCK標的細胞でのプラーク減少アッセイにおけるMAB8のH1N1ウイルス感染中和能の試験では、1〜5μg/mlという低用量のMAB53が、H1N1、H7N3、H5N1及びH9N2による感染を中和した。しかし、MAB8は、これらの株による感染を中和しない。従って、一次スクリーニングの間に結合MAB又は断片をpH6で洗浄することにより、中和株を優先的に選択することができる。HAから除去されることにより、抗体−ウイルス複合体として維持されていそうにないMABは、エンドソーム区画を介して細胞内に入り、それによりウイルス中和能が低減されると予測される。
例えば、CellSpot法では、HAを固相支持体(蛍光ビーズ)に結合させ、MAB又はMAB混合物によって捕捉し、次いでpH6で洗浄する。
MAB53は、組換え技術により作製されたものであり、配列決定されている。重鎖と軽鎖の完全長配列は以下のとおりである。
重鎖:QVQLVQSGAEVRKPGSSVKVSCKVSGGIIRKYAINWVRQAPGQGLEWMGGIIAIFNTANYAQKFQGRVTITADESTSTVYMELSSLRSEDTALYYCARGMNYYSDYFDYWGQGSLVTVSPASTKGPSVFPLVPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号75);及び
軽鎖:EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVRSNNLAWYQHKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPALTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号76)。
下線の配列は可変ドメインであり、非下線の配列は、重鎖のIgG1定常鎖及び軽鎖のκ定常鎖を表す。
また、これらの可変領域を、マッチするフレームワーク領域に基づきKabatCDR評価に従って解析した。図5Aに示すとおり、IGHV1−69*01重鎖(配列番号83)のCDR1、CDR2及びCDR3は、それぞれ、GGIIRKYAIN(配列番号77)、GGIIAIFNTANYAQKFQG(配列番号78)及びARGMNYYSDYFDY(配列番号79)である。図5Bに示すとおり、IGKV3−20*01軽鎖(配列番号84)のCDR1、CDR2及びCDR3は、それぞれ、RASQSVRSNNLA(配列番号80)、GASSRAT(配列番号81)及びQQYGSSPALT(配列番号82)である。
図6に示すとおり、MAB53は、インビトロのプラークアッセイにおいてH1N1を中和する。
また、図7に示すとおり、段階的用量のMAB53で前処理したマウスは、他の状況では致死的力価のH1N1及びH5N1ウイルスによる感染でも生存し、H1N1感染に対しては100%の防御を示した。グループ2の株に対して活性を示さないCrucellに記載された先行技術の抗体と同等の効力である。Throsby M.ら,PLoS One.(2008)3:e3942.Epub 2008 Dec 16。これらは、ヒトIgM+メモリーB細胞から回収されたH5N1及びH1N1に交差防御的なヘテロサブタイプ中和モノクローナル抗体である。
図7Aに示すとおり、MAB53は、10mg/kgで充分な防御を示し;2mg/kgで90%が生存し、0.4mg/kgで50%が生存した。それに比べ、Crucellの先行技術抗体では、2mg/kgで充分な防御を示したが、0.7mg/kgを投与した場合、20%しか生存しなかった。ウイルス投与量の致死性は図7Aに示した実験のものより低い;90%のマウスだけが感染後死亡しているが、図7Aに示した実験では、全てのマウスが6日目に死亡したにもかかわらずこのような結果となっている。これは、MAB53の能力が高いことを示す。
H1N1による感染の代わりにH5N1による感染を行った場合、MAB53については図7Bに示すとおり、10mg/kgでは80%が生存し;2mg/kgでは60%が生存し、0.4mg/kgでは50%が生存した。それに比べ、先行技術抗体では、5mg/kgで100%の生存が得られ、1.7mg/kgでは60%が生存した。従って、1.7mg/kgと2mg/kgでの生存率は同等であった。この試験においては、ウイルス投与量自体は、MAB53で試験したマウスの方が、若干能力が低かった。
図8に示すとおり、MAB53(10mg/kg)を、感染後治療として+3日目に、高度に病理的なH5N1株に対して投与した。対照抗体は、アイソタイプはマッチしているがどのインフルエンザ抗原も認識しない抗体とした。感染及び治療プロトコルは図7Aと同じであるが、−1日目ではなく+3日目に投与した。
ペプスキャン解析を行い、MAB53及びCR6261は、HAの類似する領域に結合するが、異なるエピトープに結合することが確立された(データは非図示)。これは、この2つの抗体の活性が異なることと整合する。
従って、MAB53及び同じ条件下で同じエピトープに結合する抗体は、一時的流行及び世界的流行に対する集団の防御に適し、また、免疫機構が弱体化した患者の季節性インフルエンザに対する予防的又は治療的使用に適した受動ワクチンとして有効である。

Claims (19)

  1. モノクローナル抗体もしくはその免疫反応性断片であるか、又は抗体模倣物又は二重特異性抗体である結合部分であって、インフルエンザA型の代表的なグループ1及びグループ2の両方を含むインフルエンザウイルスクレードに由来するHAタンパク質ストーク領域と交差反応する結合部分。
  2. インフルエンザウイルスクレードH1、H7及びH9、又はインフルエンザウイルスクレードH1、H7及びH3に由来するHAタンパク質ストーク領域と交差反応する、請求項1に記載の結合部分。
  3. MAB53と同じエピトープに結合する、請求項1又は2に記載の結合部分。
  4. インビトロでpH6においてインフルエンザHAタンパク質への結合を維持するか、又はエンドソーム経路による取込み後も前記ウイルスへの結合を維持する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の結合部分。
  5. ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体である、抗体又はその断片である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の結合部分。
  6. MDCK細胞における、H1N1、H7N3又はH5N1ウイルスによる感染を中和する、請求項1〜5のいずれかに記載の結合部分。
  7. マウスにおいて、そのような投与がなければ致死力価となるH1N1又はH5N1の感染に対して、1〜10mg/kgの単回投与で防御効果を示す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の結合部分。
  8. 抗体又はその断片であり、
    配列GGIIRKYAIN(配列番号77)の重鎖CDR1;
    配列GGIIAIFNTANYAQKFQG(配列番号78)の重鎖CDR2;
    配列ARGMNYYSDYFDY(配列番号79)の重鎖CDR3;
    配列RASQSVRSNNLA(配列番号80)の軽鎖CDR1;
    配列GASSRAT(配列番号81)の軽鎖CDR2;もしくは
    配列QQYGSSPALT(配列番号82)の軽鎖CDR3;又は
    それらの組合せ
    を含む、請求項1に記載の結合部分。
  9. 配列GGIIRKYAIN(配列番号77)のCDR1、配列GGIIAIFNTANYAQKFQG(配列番号78)のCDR2、及び配列ARGMNYYSDYFDY(配列番号79)のCDR3を含む重鎖を含む、請求項8に記載の抗体又は断片。
  10. 配列RASQSVRSNNLA(配列番号80)のCDR1、配列GASSRAT(配列番号81)のCDR2、及び配列QQYGSSPALT(配列番号82)のCDR3を含む軽鎖を含む、請求項8に記載の抗体又は断片。
  11. 配列RASQSVRSNNLA(配列番号80)のCDR1、配列GASSRAT(配列番号81)のCDR2、及び配列QQYGSSPALT(配列番号82)のCDR3を含む軽鎖を含む、請求項9に記載の抗体又は断片。
  12. 配列QVQLVQSGAEVRKPGSSVKVSCKVSGGIIRKYAINWVRQAPGQGLEWMGGIIAIFNTANYAQKFQGRVTITADESTSTVYMELSSLRSEDTALYYCARGMNYYSDYFDYWGQGSLVTVSP(配列番号75の1〜120番目のアミノ酸)を含む重鎖を含む、請求項8に記載の抗体又は断片。
  13. 配列EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVRSNNLAWYQHKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPALTFGGGTKVEIK(配列番号76の1〜109番目のアミノ酸)を含む軽鎖を含む、請求項8に記載の抗体又は断片。
  14. 配列EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVRSNNLAWYQHKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPALTFGGGTKVEIK(配列番号76の1〜109番目のアミノ酸)を含む軽鎖を含む、請求項12に記載の抗体又は断片。
  15. 請求項1〜14のいずれか1項に記載の結合部分を含む医薬組成物。
  16. 対象に有効量の請求項15に記載の組成物を投与することを含む、対象におけるインフルエンザ感染の治療又は予防のための方法。
  17. 発現制御配列に作動可能に連結された請求項8〜14のいずれか1項に記載の抗体又は断片の重鎖又は軽鎖の可変領域をコードしているヌクレオチド配列を含む組換え発現系。
  18. 請求項17に記載の発現系を含むように改変された組換え宿主細胞。
  19. 請求項18に記載の細胞を前記ヌクレオチド配列が発現される条件下で培養することを含む、インフルエンザウイルスと免疫反応性のモノクローナル抗体又は断片の製造方法。
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