JP2013527199A - 複数のチロシンキナーゼに対する阻害活性を有する抗炎症化合物およびこれを含む薬学的組成物 - Google Patents

複数のチロシンキナーゼに対する阻害活性を有する抗炎症化合物およびこれを含む薬学的組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、チロシンキナーゼに対して阻害能を有する抗炎症化合物およびこれを有効性分として含有する薬学的組成物に関し、本発明による化合物は、複数のチロシンキナーゼの活性を抑制することができるため、これと関連した炎症性疾患や自己免疫疾患などを予防または治療することに有用に使用され得る。

Description

本発明は、ヒドロキシ（あるいはメトキシ）アニリノチエノピリミジンやヒドロキシ（あるいはメトキシ）アニリノチエノピリジンを母核として共有し、複数のチロシンキナーゼに対する阻害能を有する化合物およびこれら化合物を有効性分として含有する薬学的組成物に関する。前記薬学的組成物は、多様な炎症疾患および免疫疾患に対する予防または治療用途に使用したり、傷治癒促進および傷痕形成抑制の用途に使用することができる。
炎症反応は、炎症性免疫細胞の活性が主原因である。また、多様な炎症性疾患で活性化された炎症性免疫細胞の影響によりその周囲に存在する繊維芽細胞、上皮細胞または平滑筋細胞が筋芽細胞（ｍｙｏｂｌａｓｔ）形態の細胞に活性化される現象が発見される。筋芽細胞（ｍｙｏｂｌａｓｔ）形態に活性化された繊維芽細胞、上皮細胞または平滑筋細胞は、増加された細胞増殖能力および移動性を現わし、繊維質コラーゲン蛋白質などを含む細胞外基質蛋白質を大量生成分泌して、結局、組織の繊維化と肥大化を誘導したりもする。このような現象が組織損傷治癒過程に現れる時は、繊維化された部分は組織に傷（Ｓｃａｒ）として残るようになる。
最近の研究結果らは、炎症性免疫細胞の活性化と共に炎症部位の活性化された繊維芽細胞、上皮細胞または平滑筋細胞などの協力的役割による寄与が多様な炎症性疾患の病理的現像で重要であると認識されている。
このような現状の代表的な例を人間の身体組織が外部の物理的衝撃や内部の持続的な炎症などの原因で損傷を受けるようになるとこれを自主的に治癒しようとするメカニズムである傷治癒過程（Ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ）から見ることができる。組織の損傷後、大食細胞や好中性白血球、好酸白血球、肥満細胞などの炎症性免疫細胞が損傷部位に急速に浸透しながら活性化し、多様なサイトカインを分泌するようになり、これらは周囲の繊維芽細胞や上皮細胞、平滑筋細胞を再び活性化させてこれらを筋芽細胞型の細胞に活性化させるが、この筋芽細胞型の細胞は多量の細胞外基質蛋白質を生産分泌するようにして、窮極的に組織に細胞外基質蛋白質の多量蓄積を招いて傷を残し、また、組織の繊維化や肥大化を誘導するようになる（Ｇｕｒｔｎｅｒ ＧＣ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１５：５９９−６０７、２００５）。この病理メカニズムは、創傷、火傷、床ずれなどによる皮膚傷時に発生される皮膚組織内の傷痕形成や肝、腎臓、血管、肺などの組織の硬化性繊維化現状の根本的な原因の一つである。同時に、アトピー疾患、喘息疾患、ＣＯＰＤ、乾癬症、ケロイド、増殖性網膜症などでも炎症性免疫細胞の活性化と共に炎症部位の活性化された繊維芽細胞や上皮細胞、平滑筋細胞などの協力的役割がこれら疾患の病理現象に寄与すると知られている。
例えば、アトピー性皮膚炎は、アレルギー性皮膚炎症反応であって、主に第２型ｈｅｌｐｅｒ Ｔ ｃｅｌｌ ｐａｔｈｗａｙの過度な作用で現れる。アトピー性皮膚炎の場合、血中のＩｇＥ量が増加し、ＩＬ−４、ＩＬ−１３などのサイトカイン量が増加し、皮膚表皮の水分を含有する程度が落ち、炎症部位に過度な肥満細胞が集まり、これら肥満細胞の脱顆粒化による多様な炎症媒介免疫調節剤が過度に分泌される。興味深く、アトピー性皮膚炎の場合、皮膚にコラーゲン蓄積が起きることが確認された。他の皮膚炎症性疾患である乾癬症やケロイドなどで炎症細胞の浸潤と活性化と共にケラチノサイトなどの細胞の活性化が共に寄与し、皮膚に繊維化された組織の蓄積が行われる。
喘息はアトピー性皮膚炎と同様に、アレルギー性炎症反応であって、気道で発生する。最近、喘息や慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ）など、気道の炎症疾患で炎症細胞と共に気道の繊維芽細胞や上皮細胞や平滑筋細胞の活性化による寄与が重要であることが提示されている。
動脈硬化や肝硬変、腎臓硬化、また増殖性網膜症などでも大食細胞など炎症性免疫細胞の活性化と共に平滑筋細胞、肝星細胞、腎臓繊維芽細胞、メサンギウム細胞、眼球繊維芽細胞などの活性化がそれぞれ共に観察され、これらがこれら炎症性疾患の病理に関与する。
炎症性免疫細胞の活性化時、一般に炎症細胞の移動性増加と共に多様な免疫媒介化学物質やサイトカインの生成および分泌の増加を観察することができる。例えば、大食細胞の活性化時、ケモカインの誘導による組織侵透性が増加し、ｉＮＯＳ（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ）発現とＮＯ（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ）生成が増加する。同時に、ＴＮＦ−αなどのサイトカインの生成が増加することを特徴とする。繊維芽細胞や上皮細胞または平滑筋細胞などが筋芽細胞形態の細胞への活性化時、大きな特徴の一つは、α−スムースマッスルアクチン（ａｌｐｈａ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ａｃｔｉｎ）の発現が増加することである。また、細胞内のＦＡＫやＡｋｔ１のキナーゼ活性が増加するが、これはこれら細胞が増加された増殖能力と移動性を持つことに直接的に寄与する。
本発明者らは、多様な難治性炎症疾患で、炎症性免疫細胞の活性化に引き続き、周囲の繊維芽細胞や上皮細胞、平滑筋細胞などの活性化が活性化された炎症性免疫細胞と互いにシナジー効果を持って発生するという点に着眼して、活性化された免疫細胞の活性抑制と共に繊維芽細胞や上皮細胞、平滑筋細胞などが活性化された筋芽細胞形態細胞の活性を同時に強力に抑制する化合物の開発を通じて難治性炎症性疾患および免疫疾患を予防および治療しようとした。このような目的を達成するために、本発明者らは、炎症性免疫細胞と繊維芽細胞、上皮細胞、平滑筋細胞などの活性化信号伝達に直接的に関与する蛋白質キナーゼの活性を強力に阻害する低分子化合物を発明しようとした。
これと関連して、細胞内キナーゼのうち、特にｃ−Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼが主に多様な炎症性免疫細胞の活性化信号伝達で重要な役割を果たすと知られている。またジスコイジンドメイン収容体チロシンキナーゼファミリーは、組織で繊維芽細胞や上皮細胞、または平滑筋細胞などが活性化されて増殖性増加と細胞外基質（ＥＣＭ）を生産、分泌することに重要であることが確認された。
したがって、本発明者らは、ｃ−Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼとジスコイジンドメイン収容体チロシンキナーゼファミリーの活性を同時に阻害する低分子化合物を提供しようとする。
蛋白質キナーゼは、特定の基質蛋白質に存在する特定のチロシンやセリン、スレオニンアミノ酸基のヒドロキシグループにＡＴＰのガンマ位置のリン酸基を伝達して基質蛋白質にリン酸化チロシン、あるいはリン酸化セリン、あるいはリン酸化スレオニンを生成させる反応を触媒する酵素蛋白質をいい、この時、特定のチロシン基に対してリン酸基を伝達させてリン酸化されたチロシンを作り出す酵素は、特にチロシン蛋白質キナーゼと呼ぶ。高等動物の細胞には５００種以上の多様な蛋白質キナーゼが存在すると知られている。これらの最も重要な機能の一つは、細胞が内部あるいは外部刺激に反応して細胞内に信号を伝達する時、その経路上で重要な役割を果たすことであり、細胞の恒常性維持のためにこれらの良好に調節された正常的な活動が必ず必要である。反面、これら活性の過度な増加や減少は、多くの場合、癌、免疫疾患など多様な疾患を誘発する直接あるいは間接的な原因になったりもする。例えば、特定の蛋白質キナーゼの正常を逸脱した過度な活性は、癌細胞や免疫関連細胞の非理想的な過剰成長、移動性増加および転移、過度なサイトカイン生成などの主要原因の一つと証明された。
炎症性免疫細胞の活性化信号伝達に関与して炎症反応に直接的に関与する多様な蛋白質チロシンキナーゼが知られてきた。このうち、最も多く研究されたキナーゼ蛋白質の一つとして、Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼが挙げられる。
Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼは、ｃ−Ｓｒｃを始めとしてＦｇｒ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎなど総８個の非収容体チロシンキナーゼ蛋白質から構成されており、生体内での多様な役割が知られているが、特に免疫反応に関係した細胞で重要な役割を果たすことが確認されている（Ｏｋｕｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ ＭｏＩ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２９１：１２９−１４１，２００６）。このうち、特にＨｃｋ、Ｆｇｒ、ａｎｄ Ｌｙｎは、大食細胞やｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌなど炎症細胞の炎症部位での活性化と吸着に重要である。Ｌｃｋは、Ｔ−細胞でのみその発現が行われるが、Ｔ−細胞信号伝達経路でＴ−細胞収容体のすぐ次段階で活性化される信号伝達物質であって、その活性はこの信号伝達で必須的な役割を果たす。また、Ｈｃｋ、Ｌｙｎ、Ｆｇｒの場合は、単核細胞や大食細胞が、例えばＬＰＳ（ｌｉｐｏ−ｐｏｌｙ−ｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）に活性化されると、その発現が増加する。また、例えばＬｙｎ、Ｆｙｎ、Ｂｉｋの発現が妨害されると、Ｂ−細胞の分化過程で非成熟したＢ−細胞が成熟したＢ−細胞に分化することが抑制される。Ｓｒｃファミリーキナーゼはまた、単核細胞、大食細胞、好中球細胞などが炎症部位に集まるようになり活性化するが、そればかりか、炎症部位の組織にある多様な細胞が免疫反応に参加することに必須的であると判明された。相当な数の自己免疫や免疫性疾患は、Ｔ−細胞やＢ−細胞そしてまた単核細胞や大食細胞のような免疫細胞の活性化と関連がある。また、他の非収容体型チロシンキナーゼも炎症細胞の活性化に重要である。Ｓｙｋ１キナーゼは、Ｂ細胞、肥満細胞、大食細胞、単球細胞などの活性化に重要である。また、Ｂｔｋ１は、大食細胞、肥満細胞、血小板の活性化に大きく関与する。したがって、これらｃ−Ｓｒｃファミリー、Ｓｙｋ１、Ｂｔｋ１など３種類の非収容体型チロシンキナーゼは、炎症反応を抑制するための薬品開発の主要標的として見なされている。
ジスコイジンドメイン収容体（ＤＤＲ）は、収容体チロシンキナーゼファミリーに属し、１型と２型の２種類がある。これら２種類は、キナーゼドメインが８９％同等性を示して非常に類似する蛋白質である。この収容体は、コラーゲンをその活性リガンドとして有している。ＤＤＲ２は、繊維芽細胞の活性化時に細胞の移動、増殖、コラーゲン分泌増加など活性化に重要であり、肝組織で肝硬化でコラーゲンを大量に生産して分泌する細胞である肝星細胞の活性化と関節炎で関節内繊維芽細胞の活性化、狭心症や動脈硬化症の疾患時、血管組織でコラーゲンを生産する細胞である平滑筋細胞の増殖などに重要である。ＤＤＲ１もまた血管平滑筋細胞の増殖に重要であり、腎臓や肺にある繊維芽細胞の過度な活性化による組織繊維化と関係があり、また、動脈硬化や腎臓硬化、肺硬化の炎症現像で大食細胞が炎症部位に集まるようにするのに重要な役割を果たす。
本発明者らは、ｃ−Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼとジスコイジンドメイン収容体チロシンキナーゼファミリーの活性を同時に阻害する低分子化合物として、チエノピリミジンあるいはチエノピリジンを母核とし、母核周囲に特徴的な置換基を有する化合物を合成した。また、これら化合物が免疫細胞の活性化信号伝達で重要な役割を果たすＳｒｃファミリーチロシンキナーゼ活性を阻害すると同時に、繊維芽細胞、平滑筋細胞の活性化に関与するジスコイジンドメイン収容体ファミリーチロシンキナーゼ活性を阻害することを確認した。したがって、これら化合物が多様な炎症疾患または免疫疾患の治療および傷治癒促進、傷痕形成抑制に役立つことを確認して本発明を完成した。
本発明の目的は、ｃ−Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼとジスコイジンドメイン収容体チロシンキナーゼファミリーの活性を同時に阻害する新規化合物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効性分として含有する炎症疾患、免疫疾患または傷治癒反応での組織繊維化および傷痕の予防または治療用薬学的組成物を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、前記化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を患者に投与する段階を含む炎症疾患または免疫疾患の治療方法を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、前記化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を患者に投与する段階を含む傷痕形成抑制または傷治癒促進方法を提供することにある。
上記目的を達成するために、本発明は、化学式１で表される化合物、これらの異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。また、本発明は、前記化合物、これらの異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩の炎症疾患および免疫疾患の予防または治療用途、または傷治癒促進および傷痕形成抑制のための用途を提供する。
Figure 2013527199
前記Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり；
前記Ｒ１は、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり；
前記Ｙは、Ｒ２で置換されたＣ６−１０アリール、またはＲ２で置換されたＣ５−１０ヘテロアリールまたはＮ−メチルピペラジニルであり；
前記Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、または−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３であり；
前記Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、ピリジニル、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジＣ１−３アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−３アルキルアミノ、カルボキシＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルアミノ、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシＣ１−３アルキルピロリジニル、カルボキシピロリジニル、ピペリジニル、Ｃ１−３アルキルピペリジニル、ジＣ１−３アルキルピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−３アルキルピペラジニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、またはモルホリニルであり；および
前記ｎは、０乃至３の整数である。
好ましくは、前記Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、ピリジニル、アミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたは下記構造式からなる群より選択されるいずれか一つである。
Figure 2013527199
本発明の化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩は、ｃ−Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼおよびジスコイジンドメイン収容体ファミリーチロシンキナーゼを同時に阻害する活性を有しているため、多様な炎症性疾患と免疫疾患、特に繊維化組織や傷の蓄積を伴う炎症性疾患と皮膚傷に対する治癒促進および傷痕形成抑制のための予防および治療に有用に使用され得る。
本発明の一実施形態による化合物の活性化された大食細胞でＮＯ生成および免疫サイトカインの生成阻害効果を示すグラフである。 本発明の一実施形態による化合物の活性化された大食細胞でｉＮＯＳ生成およびＣＯＸ−２の生成阻害効果を示す図面である。 本発明の一実施形態による化合物の活性化された大食細胞の移動性阻害効果を示すグラフである。 本発明の一実施形態による化合物のＩｇＥで活性化された肥満細胞での脱顆粒化阻害効果を示すグラフである。 本発明の一実施形態による化合物のＩｇＥで活性化された肥満細胞でのＴＮＦ−αおよびＩＬ−４の生成阻害効果を示すグラフである。 本発明の一実施形態による化合物のアトピー性皮膚炎症誘発動物モデルで誘発部位の水分損失量（ＴＥＷＬ）減少阻害効果を示すグラフである。 本発明の一実施形態による化合物のアトピー性皮膚炎症誘発動物モデルで血清内のＩｇＥ量の増加抑制を示すグラフである。 本発明の一実施形態による化合物のアトピー性皮膚炎症誘発動物モデルで誘発部位の表皮厚さの増加抑制を示すグラフである。 本発明の一実施形態による化合物のアトピー性皮膚炎症誘発動物モデルで誘発部位の肥満細胞の増加抑制を示すものである。 本発明の一実施形態による化合物の皮膚傷治癒動物モデルで皮膚傷治癒促進を示すグラフである。 本発明の一実施形態による化合物の皮膚傷治癒動物モデルで傷が癒えた後（ｗｏｕｎｄ ｃｌｏｓｉｎｇ）に現れた傷痕増加指数（ＳＥＩ）の減少効果を示すグラフである。 本発明の一実施形態による化合物の皮膚傷治癒動物モデルで大食細胞と筋芽細胞の活性化抑制を示すものである。 本発明の一実施形態による化合物の喘息動物モデルで気道抵抗性（ＡＨＲ）改善効果を示すグラフである。 本発明の一実施形態による化合物の喘息動物モデルで気道内活性酸素（ＲＯＳ）生成を抑制することを示すグラフである。 本発明の一実施形態による化合物の喘息動物モデルで肺組織内好酸白血球炎症細胞数およびエオタキシン炎症媒介物質の量の抑制効能を示すグラフである。 本発明の一実施形態による化合物の喘息動物モデルで肺組織内ムチン蛋白質の蓄積抑制効能を示すものである。
本発明の詳細な説明に先立ち、用語を定義する。
用語「Ｓｒｃ」は、多様な細胞で発現し、大食細胞で発現が誘導されるＳｒｃ蛋白質チロシンキナーゼを意味する。Ｓｒｃは、炎症関連遺伝子、例えばＬＰＳを大食細胞に処理時に活性化されるＴＮＦ−αなどの発現を誘導する信号伝達に関与する。
用語「Ｙｅｓ」は、多様な種類の細胞で発現するＳｒｃファミリーチロシンキナーゼに属したチロシンキナーゼを意味する。Ｙｅｓは、免疫や炎症細胞でサイトカインの信号伝達経路に関与する。
用語「Ｆｙｎ」は、例えばＴ−ｃｅｌｌｓ、Ｂ−ｃｅｌｌｓ、ＮＫ ｃｅｌｌｓ、肥満細胞で発現するＳｒｃファミリーチロシンキナーゼを意味する。これは、Ｔ−細胞収容体や細胞付着と関連した信号伝達体系に関与し、肥満細胞の脱顆粒化とサイトカイン生成に重要な役割を果たす。
用語「ｌｃｋ」は、例えばＴ−細胞そしてＮＫ細胞で発現するＳｒｃファミリーチロシンキナーゼを意味し、これは、Ｔ−細胞活性化と分化に中心的な役割を果たす。
用語「Ｌｙｎ」は、Ｔ−細胞、Ｂ−細胞、ＮＫ細胞、好中球、好酸球、大食細胞、単核球、肥満細胞そして樹枝状細胞のような造血細胞で広く発現するＳｒｃファミリーチロシンキナーゼのうちの一つを意味し、これは、Ｂ−細胞反応を調節する。
用語「Ｈｃｋ」は、例えば好中球、好酸球、大食細胞、単核球、樹枝状細胞で発現するＳｒｃファミリーチロシンキナーゼのうちの一つを意味し、これら細胞で細胞成長と分化移動に関与する多くの細胞信号伝達を仲介する役割を果たす。
用語「Ｆｇｒ」は、例えば好中球、好酸球、大食細胞、単核球、樹枝状細胞で発現するＳｒｃファミリーチロシンキナーゼのうちの一つを意味し、これら細胞でＢ−細胞収容体、ＦｃＲ、そしてインテグリンファミリーの信号伝達段階に関与する。
用語「Ｓｙｋ１」は、Ｔ−細胞、Ｂ−細胞、肥満細胞、単核球、大食細胞などで広く発現し、また繊維母細胞、上皮細胞、肝細胞、神経細胞、血管内皮細胞などでも発現するＳｙｋファミリーチロシンキナーゼのうちの一つを意味する。これは、Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ信号伝達体系の下部で作用してＦｃεＲ収容体の信号伝達などで重要な役割を果たす。これが主に免疫反応信号伝達で重要な役割を果たし、したがって多様な炎症性疾患の主要標的と見なされる。
用語「Ｂｔｋ１」は、Ｂ−細胞、肥満細胞、大食細胞など多様な造血細胞で広く発現するＴｅｃファミリーチロシンキナーゼの一種である。これは、Ｂ−細胞の成熟と分化に重要であることがよく知られており、同時に肥満細胞、大食細胞、血小板、破骨細胞の活性化信号伝達でも重要な役割を果たすと知られている。
用語「ＶＥＧＦＲ２」は、ＶＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼの一種でＶＥＧＦ−Ａの主要収容体である。この収容体は、内皮細胞がその前駆細胞である中胚葉細胞で分化することに重要な機能をし、したがって、血管再生で重要な信号伝達を担当する。糖尿性網膜症やリューマチなどの疾患で炎症現象が観察されると共に無分別な血管再生がまたこれら疾患の進行に重要な役割を果たすと知られたことからみて、この標的の阻害は過度な血管再生が問題になる癌などの疾患と共に炎症性疾患治療にも重要である。
用語「ジスコイジンドメイン収容体（ＤＤＲ）チロシンキナーゼ」は、収容体チロシンキナーゼの一種でＤＤＲ１とＤＤＲ２型がある。これらはコラーゲン蛋白質がリガンドであり、これらと結合時に活性化されて自己リン酸化が起こる。ＤＤＲ１は、その活性化が大食細胞の分化に重要であり、上皮細胞や平滑筋細胞の活性化に関与する。ＤＤＲ２は、繊維芽細胞、肝星細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞などの活性化に関与する。
以下、本発明を詳しく説明する。
本発明は、下記化学式１で表される化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。また、本発明は、下記化学式１で表される化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効性分として含有する炎症疾患および免疫疾患抑制または傷治癒促進および傷痕形成抑制のための予防および治療用薬学的組成物を提供する。
Figure 2013527199
前記Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり；
前記Ｒ１は、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり；
前記Ｙは、Ｒ２で置換されたＣ６−１０アリール、またはＲ２で置換されたＣ５−１０ヘテロアリールまたはＮ−メチルピペラジニルであり；
前記Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、または−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３であり；
前記Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、ピリジニル、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジＣ１−３アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−３アルキルアミノ、カルボキシＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルアミノ、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシＣ１−３アルキルピロリジニル、カルボキシピロリジニル、ピペリジニル、Ｃ１−３アルキルピペリジニル、ジＣ１−３アルキルピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−３アルキルピペラジニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、またはモルホリニルであり；および
前記ｎは、０乃至３の整数である。
好ましくは、前記Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、ピリジニル、アミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたは下記構造式からなる群より選択されるいずれか一つである。
Figure 2013527199
また、本発明の化学式１の化合物は、薬学的に許容可能な塩を形成することができ、このような薬学的に許容可能な塩としては、薬学的に許容される陰イオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などのような有機カーボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などのようなスルホン酸などにより形成された酸付加塩が含まれる。好ましくは、塩酸またはトリフルオロ酢酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。
化学式１で表される化合物中の代表的な化合物としては、次のようなものなどが挙げられる。括弧内の名称は、コードネームで、本発明で化合物の区分のために使用する：
３−６−（フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−０００８）、
４−（４−（３−メトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル（ＬＣＢ ０３−０００９）、
４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル（ＬＣＢ ０３−００１３）、
３−（６−ブロモ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノール（ＬＣＢ ０３−００１５）、
４−（４−（３−メトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（ＬＣＢ ０３−００１６）、
３−［６−（４−メトキシフェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノール（ＬＣＢ ０３−００１７）、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＬＣＢ ０３−００１８）、
３−（６−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００１９）、
３−（６−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００２０）、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−（４−フェネトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＬＣＢ ０３−００２１）、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＬＣＢ ０３−００２２）、
（６−フラン−２−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−メトキシフェノール）−アミン（ＬＣＢ ０３−００２３）、
（６−フラン−３−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−メトキシフェノール）−アミン（ＬＣＢ ０３−００２４）、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＬＣＢ ０３−００２６）、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＬＣＢ ０３−００２７）、
（３−メトキシフェニル）−（６−チオフェン−３−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（ＬＣＢ ０３−００２８）、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−（４−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＬＣＢ ０３−００２９）、
（３−メトキシフェニル）−（６−チオフェン−２−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（ＬＣＢ ０３−００３０）、
３−（６−チオフェン−３−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノール（ＬＣＢ ０３−００３１）、
３−（（６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００３２）、
３−（（６−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００３３）、
３−（６−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００３４）、
３−（（６−（４−（ピペリジン−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００３５）、
３−（（６−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００３６）、
３−（（６−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００３７）、
３−（６−（フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００３８）、
３−（６−（フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００３９）、
３−（６−（４−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００４０）、
３−（（６−（４−（（イソブチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００４１）、
３−（（６−（４−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００４２）、
３−（（６−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００４３）、
３−（（６−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００４４）、
３−（（６−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００４５）、
３−（６−（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００４６）、
２−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（ＬＣＢ ０３−００４７）、
２−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（ＬＣＢ ０３−００４９）、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミド（ＬＣＢ ０３−００５０）、
３−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（ＬＣＢ ０３−００５１）、
４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（ＬＣＢ ０３−００５２）、
（３−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル（ピロリジン−１−イル）メタノン（ＬＣＢ ０３−００５３）、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド（ＬＣＢ ０３−００５４）、
（３−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（ＬＣＢ ０３−００５５）、
メチル１−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキシレート（ＬＣＢ ０３−００５６）、
３−（６−（４−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００５７）、
３−（６−（４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００５８）、
３−（６−（４−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００５９）、
３−（６−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００６０）、
３−（６−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００６１）、
３−（６−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００６２）、
３−（６−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００６３）、
３−（６−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００６４）、
３−（６−（３−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００６５）、
３−（６−（３−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００６６）、
３−（６−（３−（（イソブチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００６７）、
１−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（ＬＣＢ ０３−００６８）、
１−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩（ＬＣＢ ０３−００６９）、
３−（６−（４−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００７０）、
メチル２−（３−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド）プロパノエート（ＬＣＢ ０３−００７１）、
１−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピロリジン−３−オール塩酸塩（ＬＣＢ ０３−００７２）、
３−（６−（４−（エトキシメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００７３）、
４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（ＬＣＢ ０３−００７４）、
２−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド）プロパン酸（ＬＣＢ ０３−００７５）、
３−（６−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００７６）、
３−（６−（３−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００７９）、
３−（２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００８０）、
３−（６−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００８２）、
３−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００８３）、
３−（２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００８４）、
３−（６−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００８５）、
３−（６−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００８６）、
３−（６−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００８７）、
３−（６−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００８８）、
３−（６−（５−（モルホリノメチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００８９）、
３−（６−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００９０）、
３−（６−（５−（（エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００９１）、
３−（６−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００９２）、
３−（６−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００９３）、
３−（６−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００９４）、
３−（６−（５−（（エチルアミノ）メチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００９５）、
３−（２−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００９７）、
３−（２−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００９８）、
３−（２−（４−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−００９９）、
３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−０１００）、
３−（６−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−０１０１）、
３−（６−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−０１０２）、
３−（６−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−０１０３）、
３−（６−（４−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（ＬＣＢ ０３−０１０４）、
３−（６−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールトリイフルオロ酢酸（ＬＣＢ ０３−０１０５）、
３−（６−（４−（（エチルアミノメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−０１０６）、
３−（２−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−０１０７）、
３−（２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−０１０８）、
３−（２−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−０１０９）、
３−（２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−０１１０）、
３−（２−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−０１１１）、
３−（２−（３−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−０１１２）、
３−（６−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−０１１３）、
３−（６−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（ＬＣＢ ０３−０１１４）、および
３−（６−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（ＬＣＢ ０３−０１１５）。
好ましい様態として、本発明の化合物は、ＬＣＢ ０３−０１１０で表された３−（２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノールを含む。
本発明による化合物は、炎症疾患および免疫疾患に関与する免疫細胞および傷治癒反応で活性化される繊維芽細胞の活性化を阻害する。具体的には、本発明者らは、この化合物がＳｒｃファミリーチロシンキナーゼおよびジスコイジンドメイン収容体チロシンキナーゼを同時に阻害し、ひいては付加的にＳｙｋ１チロシンキナーゼ、Ｂｔｋ１チロシンキナーゼ、ＥＰＨＡ３チロシンキナーゼ、ＦＬＴ３チロシンキナーゼおよびＶＥＧＦＲ２チロシンキナーゼに対する強力な阻害剤であることを確認した。
Ｓｙｋ１、Ｂｔｋ１、ＶＥＧＦＲ２、ＥＰＨＡ３、ＦＬＴ３などのキナーゼは、炎症反応で重要な役割を果たす免疫細胞の活性化に重要な役割を果たすキナーゼであって、これを阻害する化合物は重要な抗炎症化合物として提案された。これから推測してみると、本発明で化学式１で表される化合物は、ｃ−Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ阻害と共にの多様な炎症反応に重要なキナーゼ標的を阻害して大食細胞などの炎症細胞のＮＯおよびＴＮＦ−α生成などの活性を抑制し、同時にジスコイジンドメイン収容体チロシンキナーゼ活性を阻害することによって、繊維芽細胞、上皮細胞、または平滑筋細胞が筋芽細胞形態の細胞に変わってα−スムースマッスルアクチン蛋白質生成増加および移動性増加などの活性化を抑制する活性を有することによって、多様な炎症性疾患、特に繊維化された組織や傷の蓄積を伴う炎症性疾患と皮膚傷に対する治癒促進および傷痕形成抑制のための予防および治療に有用に使用され得る。
実際に、本発明の化合物は、Ｏｘａｚｏｌｏｎｅ処理によるハツカネズミ皮膚炎症モデルで炎症抑制効果を示した。また、化学式Ｉで表された化合物中の代表的な化合物であるＬＣＢ ０３−０１１０を活性化された大食細胞に処理時、ｉＮＯＳ蛋白質、ＮＯおよびＴＮＦ−α免疫サイトカイン生成を阻害し、大食細胞の炎症部位への移動性を阻害し、肥満細胞でＴＮＦ−αおよびＩＬ−４の生成を抑制および脱顆粒化を阻害した。また、アトピー皮膚炎を誘発したハツカネズミモデルでのアトピー皮膚炎を抑制する薬理効果、皮膚傷誘発モデルで傷治癒促進および傷痕形成抑制効果、オボアルブミンで誘導されたハツカネズミ喘息モデルで喘息抑制効果が検証された。したがって、提示された化合物は、多様な炎症性疾患、特に繊維化組織や傷の蓄積を伴う炎症性疾患と皮膚傷に対する治癒促進および傷痕形成抑制のための予防および治療に有用に使用され得る。
また、本発明による化合物は、チエノピリジンの母核を有するが、本発明の化学式１の定義には含まれない他の類似化合物と比較した時にも（本発明の実施例の比較化合物１乃至３）、炎症疾患および免疫疾患に関与する大食細胞の活性化抑制および傷治癒反応で活性化される繊維芽細胞の活性化を阻害することにより優れた効果を奏し、ひいては、動物皮膚炎症モデルに対する実験でもより優れた効果を奏した。
本発明が有する優れた効果は、次の通り整理することができる。
１）本発明で提供する化合物は、以前に実際に合成されたことがない新規な化合物である。
２）本発明で提供する化合物は、大食細胞などの炎症細胞の活性化や繊維芽細胞、上皮細胞または平滑筋細胞の筋芽細胞型の細胞への活性化を同時に抑制することができ、これによって接触性およびアトピー性皮膚炎（ｃｏｎｔａｃｔ ａｎｄ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、喘息、慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬症、増殖性網膜症などのなどの多様な炎症性疾患や免疫疾患の治療目的、および皮膚傷治癒促進および傷痕形成抑制の目的で使用され得る。このために、本発明の具体的な実施例では、本発明の化合物が炎症細胞活性化と繊維芽細胞、上皮細胞または平滑筋細胞の活性化に重要に関与するｃ−Ｓｒｃキナーゼおよびそのファミリーキナーゼとジスコイジンドメイン収容体ファミリーキナーゼ活性を同時に阻害することを直接的に糾明した。
３）本発明で提供する化合物は、チエノピリジンの母核を有するが、本発明の化学式１の定義には含まれない３種の類似化合物と共にｓｒｃチロシンキナーゼファミリー抑制能とジスコイジンドメイン収容体チロシンキナーゼ阻害能を測定し、また、大食細胞活性化時や繊維芽細胞活性化時に現れるバイオマーカーの抑制能力測定後、本発明の化合物と比較した結果、本発明で定義された化合物がその構造が類似する比較化合物に比べてより優れた効果を示した。
４）本発明で提供する化合物は、ｏｘａｚｏｌｏｎｅで誘導した皮膚炎症モデルで優れた抑制効果を示したが、特に本発明の代表的な化合物のうちの一つであるＬＣＢ ０３−０１１０を利用した疾患動物モデル実施例の実験でアトピー性皮膚炎抑制および喘息抑制、そして傷痕形成抑制効能を示した。
５）本発明で提供する化合物は、チエノピリジンの母核を有するが、本発明の化学式１の定義には含まれない３種の類似化合物と共にｏｘａｚｏｌｏｎｅで誘導した皮膚炎症モデルで炎症現象抑制能を比較した結果、本発明の化合物がその構造が類似する比較化合物に比べて優れた抑制効果を示した。
また、本発明は、化学式１で表される化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効性分として含有する薬学的組成物を対象に治療的に有効な量を投与する段階を含む対象内炎症性疾患の治療方法を提供する。
ひいては、本発明は、化学式１で表される化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効性分として含有する薬学的組成物を対象に治療的に有効な量を投与する段階を含む対象内免疫疾患の治療方法を提供する。
また、本発明は、化学式１で表される化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効性分として含有する薬学的組成物を対象に治療的に有効な量を投与する段階を含む対象内傷治癒反応で治癒促進および傷痕生成抑制のための治療方法を提供する。
本発明による組成物において、前記炎症疾患は、急性炎症疾患、慢性炎症疾患または非感染性眼球疾患を含む。好ましくは、前記急性炎症疾患は、急性肺損傷、急性呼吸困難症候群、アレルギー、過敏症、敗血症、喘息および移植片対宿主病を含む。好ましくは、前記慢性炎症疾患は、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬症、クローン病、潰瘍性大膓炎、リューマチ、骨関節炎、痛風、乾癬性関節炎、肝硬変、慢性閉鎖性肺疾患、鼻炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎不全症、糖尿病性神経病症および多発性硬化症を含む。また好ましくは、前記非感染性眼球疾患は、アレルギー性結膜炎、ブドウ膜塩、紅彩炎、角膜炎、鞏膜炎、上鞏膜炎、眼炎、まぶた炎および乾燥角膜結膜炎を含むが、これに制限されない。
本発明による組成物において、前記免疫疾患は、自己免疫胃炎、アジソン病、自己免疫溶血貧血、自己免疫性甲状腺炎、慢性特発じんましん、慢性免疫多発腎臓病症、重症筋肉無力、尋常性天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、全身性紅斑性狼瘡、甲状腺眼症および臓器移植拒否反応を含むが、これに制限されない。
本発明による組成物において、前記傷疾患は、創傷、火傷、床ずれ、糖尿性足部潰瘍などからなる群であってもよいが、これに制限されない。
本発明の組成物を医薬品として使用する場合、前記化学式１で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効性分として含有する薬学的組成物は、臨床投与時に経口、非経口、直腸、経皮、眼球、鼻腔、血管注射剤、筋肉注射剤、局所投与、プラスターまたはパッチ形態などの投与形態に製剤化されて投与され得るが、これに限定されない。
この薬剤組成は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２０ｔｈ ｅｄ．， ２０００などに開示されているような薬剤技術などを利用したよく知られた方法であって、便利に製造され得る。
すべての方法は、活性構成成分を一つあるいはそれ以上の構成成分からなるキャリアと結合する段階を含む。一般に薬剤組成は、一定によく混合されるようにして活性構成成分を液体キャリアまたは細かく壊した固体キャリアのそれぞれ、あるいは二つの両方と混合されて製造され、また必要であればその産物を好ましい形態に作ることができる。
経口投与用剤形としては、例えば、錠剤、環剤、軽／軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、香嚢、顆粒剤、トローチ剤などがあるが、これら剤形は、有効成分以外にオイル（例：木花種オイル、ゴマオイル、ココナッツオイルまたはピーナッツオイルのような食用オイル）、 懸濁剤（例：トラガカント、アルギン酸塩、アカシア、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、ポリビニルピロリドンのような合成または天然ガム）を含有する。
錠剤剤形としては、有効成分を一つあるいはそれ以上の補助成分を選択的に使用して圧力を加えたりモールディングして作ることができる。圧力を加えて作る錠剤は、粉末または顆粒のような自由−流動形態の有効成分以外に結合剤（例：ラクトース、グルコース、デンプン、ゼラチン、アカシアガム、トラガカントガム、アルギン酸塩ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス）、潤滑剤（例：オレイン酸塩、ステアリン酸塩、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸塩、酢酸塩、塩化ナトリウム）、崩壊剤（例：デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、クロスカーメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン）、分散剤（ポリソルベート８０）と混合した後に圧力を加えて製造することができる。モールディングされた錠剤は、粉末化された有効成分と適当な不活性溶媒を混合した後、モールディング機器を利用してモールディングすることによって作ることができる。
前記化学式１で表される化合物を有効成分とする薬学的組成物は、非経口投与することができ、非経口投与は、血管注射剤、経皮投与、局所投与、直腸投与、筋肉注射、プラスターまたはパッチ形態に可能である。
特に、眼球を通じた投与の組成は、活性成分を滅菌された水溶液に溶かしたり、例えば微細結晶の水溶液懸濁液形態に作って投与が可能である。また、例えばＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ｖｏｌ． ２， １９８９に開示されたようなリポゾームを利用した組成や生分解性ポリマーを利用する組成も眼球投与のために使用され得る。
局所あるいは眼球投与に適当な組成として、液体状あるいは塗布剤、ローション、ゲルやクリーム、軟膏または練り粉のようなエマルジョン形態の準液状、あるいはドロップ形態の溶液や懸濁液を含むことができる。
また、鼻や口腔吸収を通じた投与のための薬剤の組成は、パウダーや自己推進スプレーを利用してエアゾールや噴霧形態のような形態への組成に作ることで可能である。このような組成の製造に関する方法は、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ２＜ｎｄ＞ ｅｄ．， Ｇ． Ｓ． Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ ＣＴ． Ｒｈｏｄｅｓ （Ｅｄｓ．）， ｐａｇｅ ４２７−４３２、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ３ｔｈ ｅｄ．， Ｇ． Ｓ． Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ ＣＴ． Ｒｈｏｄｅｓ （Ｅｄｓ．）， ｐａｇｅ ６１８−６１９ ａｎｄ ７１８−７２１， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｎｄ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｖｏｌ． １０， Ｊ Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ． Ｃ． Ｂｏｙｌａｎ （Ｅｄｓ）， ｐａｇｅ １９１−２２１， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋの文献に開示されている一般的な方法によることができる。
上記で言及された要素に追加して、化学式１の化合物を含む薬剤の組成は、希釈剤、緩衝溶液、芳香剤、発色剤、界面活性剤、沈降剤、メチルヒドロキシ安息香酸のような防腐剤、エマルジョン化剤やその類似物質のような一つあるいはそれ以上の構成要素を含むことができ、活性成分が薬理的に許容される無毒性の酸や塩基を利用して塩の形態に投与される場合、好ましい塩は、特定の場合に符合する吸収度を達成するように、例えば簡単に水に溶けられたり弱く溶ける形態にすることができる。
また、本発明の化合物の人体に対する投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態および疾患程度により変わり、体重が７０ｋｇである成人患者を基準にする時、一般に０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重であり、医師または薬剤師の判断により一定時間の間隔に１日１回乃至数回に分割投与することもできる。
本発明の化学式１の化合物の製造方法を図式化して示すと下記反応式１のとおりである。ただし、下記製造方法が本発明による化学式１で表される化合物を製造する方法を限定するのではなく、下記製造方法の変形は当業者に自明であり、別に言及がない限り、下記反応式の置換体の定義は、前記化学式１での定義と同一である。
化学式１の化合物は、チエノピリミジノン、チエノピリジノンまたはチアゾロピリミジノンの骨格を有する（Ｉ）の化合物を塩素化して７−クロロチエノピリミジンまたはチエノピリジン誘導体（ＩＩ）を合成し、臭素化して２−ブロモ−７−クロロチエノピリミジンまたはチエノピリジン誘導体（ＩＩＩ）を合成した後、アニリン誘導体（ＩＶ）と置換反応を通じて（Ｖ）の化合物を合成することができる。化合物（Ｖ）は、鈴木カップリング（Ｓｕｚｕｋｉ ｃｏｕｐｌｉｎｇ）を通じてそれぞれの化学式１−１、１−２、１−３のチエノピリミジン、チエノピリジンおよびチアゾロピリミジン骨格を有する化合物を製造することができる。
Figure 2013527199
前記製造方法をより具体化して本発明の化合物を製造するための反応式を図式化すると下記反応式２のとおりである。下記反応式２に記載されている化合物は、本発明の化合物を製造するための出発物質として使用され得る。ただし、下記製造方法の変形は、当業者に自明であり、別に言及がない限り、下記反応式の置換体の定義は、前記化学式１での定義と同一である。
Figure 2013527199
以下、本発明をより詳細に説明するための製造例および実施例を提示する。しかし、下記製造例および実施例は、本発明をより簡単に説明するために提供させるものに過ぎず、これによって本発明の内容が限定されるわけではない。
各化合物の製造例を次に記述した。
［製造例１］
Figure 2013527199
［製造例１−１］
１−（４−（メトキシベンジルオキシ）−３−ニトロベンゼン（１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−３−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）の製造
０℃で１０ｍｌの脱気体化されたジメチルホルムアミドに水素化ナトリウム（０．５４ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）を入れ、３−ニトロフェノール（１．６９ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）を７ｍｌのジメチルホルムアミドに溶かして徐々に滴加した後、パラ−メトキシベンジルクロライド（１．８１ｍｌ、１３．３６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応温度を室温に上げて２時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム１００ｍｌと酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。有機層は、水１００ｍｌで２回繰り返して洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮してできた固体はｎ−ヘキサンを利用、固体化して１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−３−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ（２．８５ｇ、９０％）を薄黄色固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．８３−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ、２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）
［製造例１−２］
３−（４−メトキシベンジルオキシ）アニリン（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ａｎｉｌｉｎｅ）の製造
鉄（５．６ｇ、１００．２８ｍｍｏｌ）をメタノール：水（１５ｍｌ：３ｍｌ）と混合後、３０分間還流攪拌した。温度を室温に下げた後、６ｍｌのメタノール：水（５：１）に溶かした１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−３−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ（１．３ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を添加し１５時間還流攪拌した。セライトを利用して鉄を除去し、メタノールを使って洗浄した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。飽和塩化アンモニウム１００ｍｌにジクロロメタン１５０ｍｌを入れて抽出した後、有機層を水で再び洗浄した。有機溶媒は減圧濃縮して表題化合物（１．１４ｇ、９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．３４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．０５−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．４０−６．３１（ｍ、３Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）
［製造例２］
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アニリン（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ａｎｉｌｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
ジクロロメタン２００ｍｌに３−アミノフェノール（６．６４ｇ、６０．８１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５．３８ｇ、７９．１０ｍｍｏｌ）を入れてクロロｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラン（１１ｇ、７２．９８ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で１５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム２００ｍｌとジクロロメタン２００ｍｌを利用して抽出し、有機層は再び水２００ｍｌを２回繰り返して洗浄した。減圧濃縮して表題化合物（１３．５ｇ、９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ６．９５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７−６．１８（ｍ、２Ｈ）、６．１６−６．１５（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｂｒｓ、２Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．１１（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ２２４（ＭＨ＋）
［製造例３］
Figure 2013527199
［製造例３−１］
メチル３−ホルムアミドチオフェン−２−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ ３−ｆｏｒｍａｍｉｄｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
メチル３−アミノ−２−チオフェンカルボキシレート（２５ｇ、１５９．０４ｍｍｏｌ）にギ酸１２５ｍｌとアンモニウムアセテート（１５．９ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を入れて４時間還流攪拌した後、室温に温度を下げ、この時に生成された固体をフィルターして水で洗浄して表題化合物（２９ｇ、９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ１０．１０（ｂｒ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ １８６．２０（ＭＨ＋）
［製造例３−２］
３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３Ｈ−Ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｏｎｅ）の製造
製造例３−１で合成した化合物（２９ｇ、１５６．６ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（２９．７ｇ、４６９．８ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（３８ｍｌ、９３９．５ｍｍｏｌ）を混合した後、１４０℃で２０時間加熱した。反応液を室温に下げ、生成された固体を水で洗浄して表題化合物（１５．７ｇ、６６％）を黄土色の固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．１８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ １５３．０（ＭＨ＋）
［製造例３−３］
４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４−ｃｈｌｏｒｏ−ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）の製造
ジクロロエタン１５０ｍｌにジメチルホルムアミド（１５．４ｍｌ、１９７．１３ｍｍｏｌ）を入れて０℃に温度を下げた後、オキサリルクロリド（２５．４ｍｌ、２９５．７０ｍｍｏｌ）を徐々に入れると白いゲル形態ができ始める時、３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１５ｇ、９８．５７ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を２．５時間還流攪拌した後、室温に温度を下げて水を注いだ後、ジクロロメタン（３×３００ｍｌ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムを利用して乾燥し減圧濃縮後、ヘキサン２００ｍｌで粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）して表題化合物（１６．７ｇ、９９％）を黄土色固体に得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ １７３．２（ＭＨ＋）
［製造例３−４］
６−ブロモ−４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６−ｂｒｏｍｏ−４−ｃｈｌｏｒｏ−ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）の製造
テトラヒドロフラン２００ｍｌにリチウムジイソプロピルアミン（２５ｍｌ、６１．５４ｍｍｏｌ）を入れて−７８℃に温度を下げた後、５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（５ｇ、３９．３０ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した。２０分後に１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（１１．４５ｇ、３５．１７ｍｍｏｌ）を徐々に入れた。−７８℃で２０分間攪拌後、室温に温度を上げて２時間さらに攪拌し反応液に水を注いだ。クロロホルム（３×３００ｍｌ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムを利用して乾燥し減圧濃縮後、ｎ−ヘキサン２００ｍｌで粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）して表題化合物（６．５ｇ、８９．２％）を黄土色固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：２４９、２５１（ＭＨ＋）
［製造例４］
６−ブロモ−Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
製造例３−４で得た化合物（０．１８ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をジクロロエタン３ｍｌとｔ−ブタノール３ｍｌに溶かしてｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅに入れて８５℃で３日間攪拌した。室温に冷却後、生成された薄茶色固体をジエチルエーテルを利用して洗浄して表題化合物（０．２５ｇ、８０％）を灰色の固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．９５−６．８８（ｍ、３Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４４３（ＭＨ＋）
前述と類似する方法で下記化合物を合成した。
［製造例５］
６−ブロモ−Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８７−６．８２（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）、０．２３（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４３９（ＭＨ＋）
［製造例６］
４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアルデヒド（４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）の製造
Figure 2013527199
製造例５で合成した化合物（３．５ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（１．４４ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１．８５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸ナトリウム（８ｍｌ、１６．０４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン３０ｍｌに入れて３時間還流攪拌させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム５０ｍｌとジクロロメタン１５０ｍｌを利用して抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム１５０ｍｌで２回さらに抽出した後、無水硫酸ナトリウムを利用して乾燥し減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、１／３）を利用して表題化合物（２．１ｇ、５６．７％）を茶色固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ１０．０６（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４ＨＺ、２Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、０．２１（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４６２（ＭＨ＋）
［製造例７］
Figure 2013527199
［製造例７−１］
１−（ジフルオロメチル）−３−ニトロベンゼン（１−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−３−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）の製造
３−ニトロベンズアルデヒド（１ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶かした後、−７８℃下で５ｍｌのジクロロメタンに希釈されたジエチルアミノ硫黄トリフルオライド（ＤＡＳＴ、２０ｍｌ、１３．２３ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、１５時間室温で攪拌した。水１００ｍｌを入れて１００ｍｌのジクロロメタンで抽出して有機層を減圧蒸留後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、１／１５）で表題化合物（１．１１ｇ、９７．３％）を茶色オイルに得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３７−８．３５（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝５６．０Ｈｚ、１Ｈ）
［製造例７−２］
３−（ジフルオロメチル）アニリン（３−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）の製造
鉄１００ｍｇを酢酸３ｍｌに入れて１５分間還流攪拌後、室温に温度を下げ、１−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−３−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ（０．２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を入れて再び１時間還流攪拌した。酢酸エチル２０ｍｌを添加した後、セライトで副生成物を除去し、有機層を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、１／１５）を利用して表題化合物（０．１６ｇ、５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．２２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．７７−６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｔ、Ｊ＝５６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｂｒｓ、２Ｈ）
［製造例８］
６−ブロモ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
製造例３−４で合成した化合物（０．１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジクロロエタンと２ｍｌのｔ−ブタノールに溶かした後、３−クロロメチルアニリン（５５μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した後、２０時間還流攪拌した。反応液を減圧濃縮後、生成された黄色固体をジエチルエーテルを使って洗浄して表題化合物（０．１２ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：３２３（ＭＨ＋）
前述と類似する方法で下記の化合物を合成した。
［製造例９］
Ｎ−（３−（６−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）２，２，２−トリフルオロアセトアミド（Ｎ−（３−（６−ｂｒｏｍｏｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４１９（ＭＨ＋２）
［製造例１０］
６−ブロモ−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（３−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ１０．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９４−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝８．０ＨＺ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０ＨＺ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝５６ＨＺ、１Ｈ）
［製造例１１］
４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアルデヒド（４−（４−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）の製造
Figure 2013527199
製造例８で合成した化合物（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を製造例６と類似する方法で表題化合物（６４ｍｇ、８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ１０．０７（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．９８（ｍ、３Ｈ）、７．８９−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．４７（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）
［製造例１２］
４−（４−（３−（ジフルオロメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアルデヒド（４−（４−（３−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ１０．０７（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７１（ｔ、Ｊ＝５６Ｈｚ、１Ｈ）
［製造例１３］
Figure 2013527199
１Ｈ ＮＭＲ（６００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）；δ１０．０６（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄＪ＝８．４７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３４６（ＭＨ＋）
［製造例１４］
４−クロロ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）アニリン（４−ｃｈｌｏｒｏ−３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ａｎｉｌｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１−アミノ−５−ニトロフェノール（２ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（０．９ｇ、１２．９７ｍｏｌ）に水１０ｍｌと３０ｍｌの４８％ＨＢＦ４を入れて室温で３０分攪拌した後、塩化銅（Ｉ）（６４２ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加して８０℃で３時間加熱した。０℃下で氷水を添加した後、飽和炭酸水素ナトリウム２００ｍｌと酢酸エチル２００ｍｌで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、１５／１）を施行して２−クロロ−５−ニトロフェノール（０．４６ｇ、２３％）を得た。２−クロロ−５−ニトロフェノール（０．３６ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を製造例９と類似する方法で表題化合物（０．１６７ｇ、９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：２４８（ＭＨ＋）
［製造例１５］
６−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（４−ｃｈｌｏｒｏ−３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
製造例８と類似する方法で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、４Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４７７（ＭＨ＋）
［製造例１６］
４−（４−（４−クロロ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアルデヒド（４−（４−（４−ｃｈｌｏｒｏ−３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）の製造
Figure 2013527199
製造例６と類似する方法で表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−６．９０（ｍ、４Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５０２（ＭＨ＋）
［製造例１７］
３−（４−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアルデヒド（３−（４−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）の製造
Figure 2013527199
実施例１で合成した化合物（５００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と３−ホルミルフェニルボロン酸（１６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（２１．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を脱気体化されたジメチルホルムアミド５ｍｌに順次に入れ、２Ｎの炭酸ナトリウム１．３３ｍｌを入れた。８０℃で１５時間攪拌した後、反応液にジクロロメタン５０ｍｌと飽和塩化アンモニウム５０ｍｌを入れて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム５０ｍｌで２回さらに抽出した後、硫酸ナトリウムを利用して乾燥し減圧濃縮後、ジエチルエーテル１０ｍｌで粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）して表題化合物（３２０ｍｇ、７７％）を茶色固体に得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ１０．０９（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、３Ｈ）、６．７９（ｂｒ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４６８（ＭＨ＋）
［製造例１８］
Figure 2013527199
［製造例１８−１］
２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１，３−ジオキソラン（２−（５−ｂｒｏｍｏｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−１，３−ｄｉｏｘｏｌａｎｅ）の製造
５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（２ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌに溶かし、パラ−トルエンスルホン酸（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とエチレングリコール（０．７５ｍｌ、１３．６１ｍｍｏｌ）を投入した後、ｄｅａｎ ｓｔｏｃｋ装置で１３０℃で１５時間攪拌した。室温に冷却し、水２０ｍｌを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、ジエチルエーテル１００ｍｌで抽出した。有機層を水５０ｍｌと塩水５０ｍｌで洗浄した後、硫酸マグネシウムを利用して乾燥、ろ過後、減圧濃縮して表題化合物（１．８ｇ、７３．１％）を茶色オイルに得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ９．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）
［製造例１８−２］
６−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６−（５−（１，３−ｄｉｏｘｏｌａｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
製造例１８−１で得た化合物（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と製造例７で得た化合物（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を反応容器に入れて窒素で充填後、脱気体化されたジメチルホルムアミド５ｍｌと２Ｎの炭酸ナトリウム（０．３ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）を入れて８０℃で１５時間攪拌した。反応液にジクロロメタン５０ｍｌと飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌを入れて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌで２回さらに抽出した後、硫酸ナトリウムを利用して乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、１／１５）で表題化合物（３９ｍｇ、３４％）の茶色固体に得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８−６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．１７−４．１５（ｍ、２、４．０６−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５１８（ＭＨ＋）
［製造例１８−３］
５−（４−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）チオフェン−２−カルバルデヒド（５−（４−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）の製造
製造例１８−２で得た化合物（０．２７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＡｃｅｔｏｎｅ１０ｍｌに溶かし、パラ−トルエンスルホン酸（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えて室温で２０時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム５０ｍｌを加えて中和して減圧濃縮した。残余物に水１０ｍｌを加えて３０分間攪拌後にろ過し、ろ過物をジクロロメタン５ｍｌとメタノール１ｍｌで固体化して表題化合物（２４０ｍｇ、８５％）を黄色固体に得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８ＨＺ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．４ＨＺ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４ＨＺ、２Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４７４（ＭＨ＋）
前述と類似する方法で下記の化合物を合成した。
［製造例１９］
５−（４−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フラン−２−カルバルデヒド（５−（４−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）の製造
Figure 2013527199
［製造例１９−１］
２−（５−ブロモフラン−２−イル）−１，３−ジオキソラン（２−（５−ｂｒｏｍｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−１，３−ｄｉｏｘｏｌａｎｅ）の製造
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ６．４１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、４．１５−４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．０３−４．００（ｍ、２Ｈ）
［製造例１９−２］
６−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フラン−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６−（５−（１，３−ｄｉｏｘｏｌａｎ−２−ｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７−６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄＪ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．１７−４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．０７−４．０４（ｍ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５０２（ＭＨ＋）
［製造例１９−３］
５−（４−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フラン−２−カルバルデヒド（５−（４−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）の製造
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝８．０ＨＺ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９−６．７８（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４５８（ＭＨ＋）
［製造例２０］
Figure 2013527199
［製造例２０−１］
２−（５−ブロモチオフェン−３−イル）−１，３−ジオキソラン（２−（５−ｂｒｏｍｏｔｈｉｏｐｈｅｎ−３−ｙｌ）−１，３−ｄｉｏｘｏｌａｎｅ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．２９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、４．０７−４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．０１−３．９９（ｍ、２Ｈ）
［製造例２０−２］
６−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６−（４−（１，３−ｄｉｏｘｏｌａｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｓ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５１８（ＭＨ＋）
［製造例２０−３］
５−（４−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）チオフェン−３−カルバルデヒド（５−（４−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−３−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ９．９７（ｓ、１Ｈ）、９．８１（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｍ、１、５．０３（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４７４（Ｍ＋Ｈ＋）
［製造例２１］
Figure 2013527199
［製造例２１−１］
２−（５−ブロモフラン−３−イル）−１，３−ジオキソラン（２−（５−ｂｒｏｍｏｆｕｒａｎ−３−ｙｌ）−１，３−ｄｉｏｘｏｌａｎｅ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．５２（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、１Ｈ）、４．１１−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．９３−３．８６（ｍ、２Ｈ）
［製造例２１−２］
６−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フラン−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６−（４−（１，３−ｄｉｏｘｏｌａｎ−２−ｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２６（ｍ、６Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．１２−３．９８（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５０２（ＭＨ＋）
［製造例２１−３］
５−（４−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フラン−３−カルバルデヒド（５−（４−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｆｕｒａｎ−３−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ９．９７（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ４５８（ＭＨ＋）
［製造例２２］
Figure 2013527199
［製造例２２−１］
チオフェン−３−アミン（ｔｈｉｏｐｈｅｎ−３−ａｍｉｎｅ）の製造
メチル３−アミノ−２−チオフェンカルボキシレート１０ｇ（６３．６１ｍｍｏｌ）を６０ｍｌの２Ｎ−水酸化ナトリウムに溶かして２時間還流攪拌した。反応溶液を０℃に下げた後、塩酸を使ってｐＨ５に合わせた。この時、生成されたベージュ色固体を水で洗浄してａｃｅｔｏｎｅ４０ｍｌに溶かした後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して５０ｍｌイソプロピルアルコールとシュウ酸（６．３ｇ、６９．２８ｍｍｏｌ）を入れて３８℃で４５分間攪拌した。反応混合物を０℃に下げてジエチルエーテルを添加した後、生成された沈殿物をろ過した後、ジエチルエーテルを利用して洗浄して表題化合物（２．５４ｇ、４０．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．１３−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．６５−６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．１７−６．１６（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）
［製造例２２−２］
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オン（４Ｈ−Ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−７−ｏｎｅ）の製造
ジエチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（４．６１ｇ、３２．０１ｍｍｏｌ）にオルトギ酸トリメチル（１４ｍｌ、１２８．０７ｍｍｏｌ）を入れて３０℃で１時間程度攪拌した。反応物にチオフェン−３−アミン（２．５４ｇ、２５．６１ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ添加すると白色の沈殿物ができる。この反応混合物を８５℃で１５時間攪拌後、室温に温度を下げて２５ｍｌのイソプロピルエーテルを添加した後、室温で１時間攪拌した。この時、生成された紫色固体（中間体）はイソプロピルエーテルを利用して洗浄した。中間体をジクロロメタンと炭酸カリウムに溶かして３０分間攪拌した。固体はろ過して除去し、溶液を濃縮して２，２−ジメチル−５−（チオフェン−３−イルアミノエチレン）−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンを得た。２５９℃のジフェニルエーテル５ｍｌに２，２−ジメチル−５−（チオフェン−３−イルアミノエチレン）−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンを少量ずつ入れた後、３０分間還流攪拌した。反応液を室温に下げた後、イソプロピルエーテルを添加した後、１時間攪拌して表題化合物を薄茶色固体（２ｇ、５３％）に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１２．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：１５２（ＭＨ＋）
［製造例２２−３］
７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（７−ｃｈｌｏｒｏ−ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ）の製造
２５０ｍｌの丸いフラスコに３０ｍｌのジクロロメタンと２０ｍｌのジクロロエタン、ジメチルホルムアミド（１．８ｍｌ、２３．２８ｍｍｏｌ）を入れて０℃でオキサリルクロリド（２．９ｍｌ、３３．８６ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オン（１．６ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）を添加して６時間還流攪拌した。室温に温度を下げながら表題化合物を黄色固体（１．７ｇ、９０％）に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）
［製造例２２−４］
２−ブロモ−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２−ｂｒｏｍｏ−７−ｃｈｌｏｒｏｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ）の製造
２０ｍｌのテトラヒドロフランと精製されたジイソプロピルアミン（０．９３ｍｌ、６．６３ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌの丸いフラスコに入れた後、窒素で充填し、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．４５ｍｌ、６．１２ｍｍｏｌ）を滴加した後、１０分間０℃で攪拌し、これを再び−７８℃に下げた後、１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．８７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をカニューレ（ｃａｎｎｕｌａｒ）を利用して添加した。反応混合物を１０分間攪拌後、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロメタン（２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加して３０分間攪拌後、室温に徐々に温度を上げる。１時間後反応混合物に水を注いで酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥してろ過後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、１／４０）を施行して表題化合物（１．１２ｍｇ、８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．６４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）
［製造例２３］
２−ブロモ−Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン（２−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−７−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
製造例１で得た化合物（０．１８ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）にジクロロエタン３ｍｌとｔ−ブタノール３ｍｌに溶かしてｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅに入れて製造例２２−４で合成した化合物（１９８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した後、８５℃で３日間攪拌した。室温に冷却後、生成された薄茶色固体をジエチルエーテルを利用して洗浄して表題化合物（０．２５ｇ、８０％）を灰色の固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．３２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３−６．８０（ｍ、４Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）
［製造例２４］
４−（７−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（４−（７−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）の製造
Figure 2013527199
製造例２２で得た化合物（０．５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と４−ホルミルフェニルボロン酸（０．１６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を反応容器に入れて窒素で充填後、脱気体化されたジメチルホルムアミド５ｍｌと２Ｎの炭酸ナトリウム（０．９ｍｌ、１．７８ｍｍｏｌ）を入れて８０℃で１５時間攪拌した。反応液にジクロロメタン５０ｍｌと飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌを入れて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍＬで２回さらに抽出した後、無水硫酸ナトリウムを利用して乾燥し減圧濃縮後、ジエチルエーテル１０ｍｌで粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）して表題化合物３２０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ、７７％）の茶色固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ１０．０６（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９−７．７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−６．９０（ｍ、４Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４６７．０（ＭＨ＋）
［製造例２５］
３−（７−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（３−（７−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）の製造
Figure 2013527199
製造例２３で得た化合物（６．６９ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）と３−ホルミルフェニルボロン酸（２．７ｇ、１８．７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（３８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を反応容器に入れて窒素で充填後、脱気体化されたジメチルホルムアミド７０ｍｌと２Ｎの炭酸ナトリウム（２３ｍｌ、４６．８９ｍｍｏｌ）を入れて８０℃で１５時間攪拌した。反応液にジクロロメタン２５０ｍｌと飽和塩化アンモニウム水溶液２５０ｍｌを入れて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液１５０ｍＬで２回さらに抽出した後、無水硫酸ナトリウムを利用して乾燥して減圧濃縮後、ジエチルエーテル１０ｍｌで粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）して表題化合物２．５ｇ、３６％）を茶色固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．１１（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．３２−８．３１（ｍ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０−６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４６７ （ＭＨ＋）
［製造例２６］
Figure 2013527199
［製造例２６−１］
メチル２−（４−ブロモフェニル）アセテート（ｍｅｔｈｙｌ ２−（４−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ）の製造
４−ブロモフェニル酢酸（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）にアセトニトリル２０ｍｌを入れて０℃下で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−２−エン（１．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を入れた。反応液にヨードメタン（１．９８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、室温で２時間攪拌した。反応完了後、水（１００ｍｌ×２）とジクロロメタン（１００ｍｌ）を利用して抽出し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、１／１５）を利用して表題化合物（１．７ｇ、７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．４５（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．５８２Ｈ）
［製造例２６−２］
メチル２−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセテート（ｍｅｔｈｙｌ ２−（４−（４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ）の製造
ビス（ピナコレート）ジボロン（１．９５ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．０６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を反応容器に入れて真空乾燥した。脱気体化されたジメチルホルムアミド５ｍｌに製造例１８−１で合成した化合物（１．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を溶かして反応容器に移した後、８５℃で１５時間攪拌した。反応液を室温に冷却し酢酸エチル５０ｍｌと飽和塩化アンモニウム５０ｍｌを入れて抽出した。有機層を塩化アンモニウム５０ｍｌで２回さらに洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを利用して乾燥し減圧濃縮して濃茶色オイル形態のメチル２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサンボロラン−２−イル）フェニル）アセテート（ｍｅｔｈｙｌ ２−（４−（４，４，５，５−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−１，３，２−ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ−２−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ）を得た。この化合物と製造例５−２で合成した化合物（１．８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を脱気体化されたジメチルホルムアミド２０ｍｌに順次に投入し、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ、６．５２ｍｍｏｌ）を投入した。８０℃で１５時間攪拌した後、室温に冷却し酢酸エチル１００ｍｌと飽和塩化アンモニウム１００ｍｌで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム１００ｍｌで２回さらに洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを利用して乾燥し減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１／２）を施行して表題化合物（Ａ）（０．５１ｇ、４０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．５４−６．５２（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：３９２（ＭＨ＋）
［製造例２７］
メチル−２−（４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセテート（ｍｅｔｈｙｌ−２−（４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ）の製造
Figure 2013527199
前記製造例２６−２で合成した化合物（０．５１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジクロロメタンと５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶かした後、イミダゾール（０．１１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．２４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を入れて室温で１０時間攪拌した。飽和アンモニウムクロライド溶液（１００ｍｌ）に反応溶液を入れた後、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した後、有機層を水（１００ｍｌ×２）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、１：２）に分離して表題化合物（０．４９ｇ、７４．４％）を黄色固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７５−６．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、１．００（ｓ、Ｈ）、０．２４（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：５０６（ＭＨ＋）
［製造例２８］
４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）の製造
Figure 2013527199
製造例６で合成した化合物（０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を２ｍｌのアセトンに溶かした後、水０．４ｍｌとアセトン２．５ｍｌに溶かした過マンガン酸カリウム（１３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で３時間攪拌した。２Ｎの塩酸２０ｍｌと酢酸エチル３０ｍｌで抽出し水３０ｍｌで２回さらに洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮して表題化合物（０．２ｇ、９６％）を黄色固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ１０．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．０１（ｓ、９Ｈ）、０．２８（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４７８（ＭＨ＋）
［製造例２９］
２−（４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）酢酸（２−（４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ１０．４４（ｂｒ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、１．０１（ｓ、９Ｈ）、０２８（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４７８（ＭＨ＋）
［製造例３０］
１−ブロモ−４−（エトキシメチル）ベンゼン（１−ｂｒｏｍｏ−４−（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ）の製造
Figure 2013527199
水素化ナトリウム（０．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を２ｍｌの脱気体化されたジメチルホルムアミドに入れて４−ブロモベンジルアルコール（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を徐々に入れた。室温でヨードエタン（０．１４ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加して２時間攪拌した後、２Ｎの塩酸５０ｍｌを加えた後、酢酸エチル５０ｍｌで抽出した後、水５０ｍｌで２回繰り返して有機層を洗浄した。減圧蒸留後に、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、１／１０）で表題化合物（０．１７ｇ、４８％）を黄色オイルに得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．５５−３．５１（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．２３（ｍ、３Ｈ）
［製造例３１］
エチル４−アミノ−２−（メチルチオ）チアゾール−５−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ４−ａｍｉｎｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｔｈｉａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2013527199
エチル２−メルカプトアセテート（５０ｇ、０．４１６ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５００ｍｌに溶かし、ジメチルＮ−チエノジチオイミノカーボネート（６７ｇ、０．４１６ｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（１１２ｍｌ、０．６２４ｍｏｌ）を入れて１００℃で５時間加熱し、飽和塩化アンモニウム５００ｍｌと酢酸エチル５００ｍｌを使って抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し減圧濃縮してできた固体をｎ−ヘキサンで洗浄して表題化合物（９０ｇ、９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ５．８４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ２１９（ＭＨ＋）
［製造例３２］
Figure 2013527199
［製造例３２−１］
エチル４−ホルムアミド−２−（メチルチオ）チアゾール−５−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ４−ｆｏｒｍａｍｉｄｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｔｈｉａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
製造例３１で合成した化合物（３０ｇ、１３８．０５ｍｏｌ）とアンモニウムアセテート（１３．８ｇ、１７９．０３ｍｏｌ）を２００ｍｌのギ酸（ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ）と混合した後、４６時間還流攪拌した。減圧濃縮してギ酸を除去し飽和炭酸水素ナトリウム３００ｍｌを入れて酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、有機層を減圧濃縮して表題化合物（２９．５ｇ、８７．３％）を黄色固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ９．３８（ｓ、１Ｈ）、５．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ２４６（ＭＨ＋）
［製造例３２−２］
２−（メチルチオ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｔｈｉａｚｏｌｏ［４，５−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−７（６Ｈ）−ｏｎｅ）の製造
製造例３２−１で合成した化合物（２９．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２２．７ｇ、０．３６ｍｏｌ）、ホルムアミド（２８．７ｍｌ、０．７２ｍｏｌ）を混合した後、１４０℃で４８時間加熱した後、１００ｍｌの水を添加した。ジエチルエーテルを２００ｍｌ添加して室温で３０分程度攪拌後、生成された固体をｎ−ヘキサンを利用して洗浄して表題化合物（２０．５ｇ、８５％）を薄黄色固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ２０２（ＭＨ＋）
［製造例３２−３］
７−クロロ−２−（メチルチオ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（７−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｔｈｉａｚｏｌｏ［４，５−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）の製造
製造例３２−２で合成した化合物（２ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）とホスホリルクロリド４ｍｌを１３０℃で１５時間加熱した。減圧濃縮してホスホリルクロリドを除去し、氷水１００ｍｌを入れて２０分間攪拌して生成された固体を水１００ｍｌとｎ−ヘキサンを利用して洗浄して表題化合物（０．８８ｇ、４０．４％）を黄色固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ２２０（ＭＨ＋）
［製造例３３］
Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−２−（メチルチオ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｔｈｉａｚｏｌｏ［４，５−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−７−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
製造例３２−３で合成した化合物（０．２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）と製造例１で合成した化合物（０．２３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．２ｍｌ、１．０９ｍｍｏｌ）を２ｍｌのイソプロピルアルコールと混合した後、８０℃で２０時間加熱した。減圧濃縮してイソプロピルアルコールを除去した後、ジクロロメタン２０ｍｌとメタノール２ｍｌを入れて再び減圧濃縮して有機溶媒を除去した後、ｎ−ヘキサンとジエチルエーテルを利用して粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）して表題化合物（２６０ｍｇ、７０％）をベージュ色固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０５−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９６−６．９０（ｍ、４Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４１２（ＭＨ＋）
前記製造例で製造された化合物を利用して下記のように実施例を提示する。
［実施例１］
（６−ブロモ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−アミン（（６−Ｂｒｏｍｏ−ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−（３−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−ａｍｉｎｅ）（ＬＣＢ ０３−０００７の製造
Figure 2013527199
製造例３−４で合成した化合物（１ｇ、４．００ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍｌ、メタアニシジン０．５６ｍｌを、イソプロピルアルコール５ｍｌに入れた後、１２時間還流攪拌した後、減圧濃縮した。反応物に酢酸エチル８０ｍｌを入れて蒸溜水２０ｍｌずつ２回洗浄し減圧濃縮した後、ｎ−ヘキサンで３回洗浄し濃縮して表題化合物（１．０５ｇ、７８％）を薄黄色固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３３６、３３８（Ｍ＋、ＭＨ＋２
［実施例２］
３−（６−ブロモ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノール（３−（６−Ｂｒｏｍｏ−ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）−ｐｈｅｎｏｌ）（ＬＣＢ ０３−００１５）の製造
Figure 2013527199
実施例１で合成した化合物（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶かした後、０℃で１Ｍのボロントリボロミド０．８９ｍｌを徐々に入れた後、常温で１２時間攪拌後、ジクロロメタン３０ｍｌ、炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌで抽出した。減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１）を利用して表題化合物（９０ｍｇ、６３％）を薄黄色固体に得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３２２、３２４（Ｍ＋、ＭＨ＋２）
［実施例３］
３−［６−（４−メトキシフェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノール（３−［６−（４−Ｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ］−ｐｈｅｎｏｌ）（ＬＣＢ ０３−００１７）の製造
Figure 2013527199
実施例２で合成した化合物（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と４−メトキシフェニルボロン酸（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸カリウム（０．１４ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン１０ｍｇを１，４−ジオキサン１ｍｌに入れた後、３時間還流攪拌した後、酢酸エチル２０ｍｌを入れて炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌで２回洗浄し減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、４０／１）を利用して表題化合物（２７ｍｇ、５７％）を黄色固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ９．５５（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３５０（ＭＨ＋）
［実施例４］
（３−メトキシフェニル）−（６−チオフェン−２−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（（３−Ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−６−ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ−ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−ａｍｉｎｅ）（ＬＣＢ ０３−００３０）の製造
Figure 2013527199
実施例１で合成した化合物（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と２−チオフェンボロン酸（２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸カリウム（０．４６ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン１０ｍｇを１，４−ジオキサン１ｍｌに入れた後、１２時間還流攪拌した後、酢酸エチル２０ｍｌを入れて炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌで２回洗浄し減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、１／１）を利用して表題化合物（５１ｍｇ、７１％）を薄黄色の固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝４．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５
（ｄｄ、Ｊ＝４．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．８３−６．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３４０（ＭＨ＋）
実施例４と類似する方法で下記化合物を合成した。
［実施例５］
（３−メトキシフェニル）−（６−チオフェン−３−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（（３−Ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−（６−ｔｈｉｏｐｈｅｎ−３−ｙｌ−ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−ａｍｉｎｅ）（ＬＣＢ ０３−００２８）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．８３−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３４０（ＭＨ＋）
［実施例６］
（６−フラン−２−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−メトキシフェノール）−アミン（（６−Ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ−ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−ａｍｉｎｅ）（ＬＣＢ ０３−００２３）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝３．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３２４（ＭＨ＋）
［実施例７］
（６−フラン−３−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−メトキシフェノール）−アミン（（６−Ｆｕｒａｎ−３−ｙｌ−ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−ａｍｉｎｅ）（ＬＣＢ ０３−００２４）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．８３−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３２４（ＭＨ＋）
［実施例８］
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−６−ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）（ＬＣＢ ０３−０００６）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、５．４６−７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８２−６．８０（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：３３４（ＭＨ＋）
［実施例９］
４−（４−（３−メトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（４−（４−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ）（ＬＣＢ ０３−００１６）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４−６．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３５０（ＭＨ＋）
［実施例１０］
４−（４−（３−メトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル（４−（４−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ）（ＬＣＢ ０３−０００９）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．７３（ｍ、４Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３５９（ＭＨ＋）
［実施例１１］
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−６−（ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）（ＬＣＢ ０３−００２７）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝４．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．８３−６．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３４０（ＭＨ＋）
［実施例１２］
３−（６−チオフェン−２−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノール（３−（６−Ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ−ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）−ｐｈｅｎｏｌ）の製造
Figure 2013527199
実施例４で合成した化合物（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶かした後、０℃で１Ｍのボロントリブロミド０．３ｍｌを徐々に入れた後、常温で１２時間攪拌後、蒸溜水２０ｍｌ、酢酸エチル５０ｍｌで抽出し減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１）利用して表題化合物（１５ｍｇ、３９％）を黄色固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．５３（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１９−７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．４８−６．４７（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３２６（ＭＨ＋）
実施例１２と類似する方法で下記の化合物を合成した。
［実施例１３］
３−（６−チオフェン−３−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノール（３−（６−Ｔｈｉｏｐｈｅｎ−３−ｙｌ−ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）−ｐｈｅｎｏｌ）（ＬＣＢ ０３−００３１）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．８９（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３２６（ＭＨ＋）
［実施例１４］
３−（６−（フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（３−（６−ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ）（ＬＣＢ ０３−０００８）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．７１−６．６９（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３２０（ＭＨ＋）
［実施例１５］
４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル（４−（４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ）（ＬＣＢ ０３−００１３）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．５７−６．５５（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３４５（ＭＨ＋）
［実施例１６］
３−（６−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（３−（６−（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ）（ＬＣＢ ０３−００１９）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．５９（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．５０−６．４７（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３５４（ＭＨ＋）
［実施例１７］
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−６−（４−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）（ＬＣＢ ０３−００１８）の製造
Figure 2013527199
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−（４−ブロモフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を５ｍｌの脱気体化されたジエチルホルムアミドに溶かし、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（０．１２ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２４１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を入れて０℃でＤＩＡＤ（０．１８ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で１５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム５０ｍｌと酢酸エチル５０ｍｌで抽出し有機層を水５０ｍｌを使って２回洗浄した後、硫酸マグネシウムを利用して乾燥、ろ過した。減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１５／１）を施行して表題化合物（１００ｍｇ、２９％）を象牙色の固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８１−６．７８（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６−３．７３（ｍ、４Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０−２．５８（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４６３（ＭＨ＋）
実施例１７と類似する方法で下記の化合物を合成した。
［実施例１８］
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−（４−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−６−（４−（２−（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）（ＬＣＢ ０３−００２９）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０−６．８２（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５−２．９２（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９−２．５１（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４６３（ＭＨ＋）
［実施例１９］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（３−メトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ４−（２−（４−（４−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（ＬＣＢ ０３−００２５）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．０（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１−６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７−３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５６２（ＭＨ＋）
［実施例２０］
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−６−（４−（２−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）（ＬＣＢ ０３−００２６）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１−６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｂｒｓ１Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６−２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．６７−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．６３（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４４７（ＭＨ＋）
［実施例２１］
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−（４−フェネトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−６−（４−ｐｈｅｎｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）（ＬＣＢ ０３−００２１）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ、８Ｈ）、７．１２
７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４５４（ＭＨ＋）
［実施例２２］
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−６−（４−（２−（ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）（ＬＣＢ ０３−００２２）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ１０．０７（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７２−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．１７（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４５４（ＭＨ＋）
［実施例２３］
３−（６−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（３−（６−（４−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ）（ＬＣＢ ０３−００２０）の製造
Figure 2013527199
実施例１７で合成した化合物（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶かした後、０℃で１Ｍのボロントリブロミド（０．７３ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を徐々に入れた後、常温で１２時間攪拌した後、ジクロロメタン３０ｍｌ、炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌで抽出した後、減圧濃縮しカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１５／１）を施行して、表題化合物（２２ｍｇ、３０％）を薄黄色固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．０３（ｍ、４Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．１２−３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．６７−２．６６（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４４９（ＭＨ＋）
［実施例２４］
３−（６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（３−（６−（４−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ）（ＬＣＢ ０３−００３２）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．６７（ｂｒ、１Ｈ）、１０．９９（ｂｒ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９７−７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．９５−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．１２（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４１９（ＭＨ＋）
［実施例２５］
３−（６−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（３−（６−（４−（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ）（ＬＣＢ ０３−００３３）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．５９（ｂｒ、２Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．９７−７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．８３−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．５７−３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．３０（Ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．５０（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４１８（ＭＨ＋）
［実施例２６］
３−（６−（４−（ピペリジン−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（３−（６−（４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ）（ＬＣＢ ０３−００３５）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、３．７１−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．２８（ｍ、５Ｈ）、２．８７−２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．６８（ｍ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４１７（ＭＨ＋）
［実施例２７］
３−（６−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（３−（６−（４−（（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ）（ＬＣＢ ０３−００３６）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．７３−３．３４（ｍ、６Ｈ）、３．２６−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４３２（ＭＨ＋）
［実施例２８］
３−（（６−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（３−（（６−（４−（（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ）（ＬＣＢ ０３−００３７）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７−３．０４（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４０５（ＭＨ＋）
［実施例２９］
３−（（６−（４−（（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（３−（（６−（４−（（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ）（ＬＣＢ ０３−００４０）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．５０−９．４８（ｍ、２Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４−７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．６７（ｍ、１Ｈ）、０．９１−０．７５（ｍ、２Ｈ）、０．５９−０．５４（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３８９（ＭＨ＋）
［実施例３０］
３−（（６−（４−（（イソブチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（３−（（６−（４−（（ｉｓｏｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ）（ＬＣＢ ０３−００４１）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．２０（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４−７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、２．７５−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．０２（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４０５（ＭＨ＋）
［実施例３１］
３−（（６−（４−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（３−（（６−（４−（（ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ）（ＬＣＢ ０３−００４２）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．１１（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．０１−３．９８（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３７７（ＭＨ＋）
［実施例３２］
（３−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル（ピロリジン−１−イル）メタノン（（３−（４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ））（ＬＣＢ ０３−００５３）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、７．９９−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４１７（ＭＨ＋）
［実施例３３］
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｅｔｈｙｌ−３−（４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ））（ＬＣＢ ０３−００５４）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．２１（ｍ、２Ｈ）、１．１９−１．１８（ｍ、３Ｈ）、１．１０−１．０７（ｍ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４１９（ＭＨ＋）
［実施例３４］
（３−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（（３−（４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ））（ＬＣＢ ０３−００５５）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．０３−７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ、４Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、３．７１−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４８２（ＭＨ＋）
［実施例３５］
３−（６−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（３−（６−（４−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ）（ＬＣＢ ０３−００８２）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．５０（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４０５（ＭＨ＋）
［実施例３６］
［段階１］
Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−６−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（４−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
製造例６で合成した化合物（１．７ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）とピロリジン（０．４６ｍｌ、５．５２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン１ｍｌに順次に入れて２０分間攪拌した後、酢酸ナトリウム（０．４４ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．５６ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を入れて７時間室温で攪拌した。反応完了後、ジクロロメタン１３０ｍｌと飽和塩化アンモニウム水溶液１３０ｍｌを利用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１／１５）を施行して表題化合物（１．４ｇ、７３．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７６−６．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、４Ｈ）、１．８５−１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）、０．２３（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５１７（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（３−（６−（４−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＨＣｌ）（ＬＣＢ ０３−００３４）の製造
Figure 2013527199
前記段階１で得られた化合物（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶かした後、４Ｍの塩酸／１，４−ジオキサン１ｍｌを入れて室温で１５時間攪拌した後、減圧濃縮した。これを再びジクロロメタンとメタノール、ジエチルエーテルなどを利用して共沸濃縮し真空乾燥して薄黄色固体の表題化合物（１２ｍｇ、９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．８９（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４０３（ＭＨ＋）
前記実施例３６と類似する方法で下記の化合物を合成した。
［実施例３７］
［段階１］
メチル１−（４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ１−（４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．７４−６．７２（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）、０．２３（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５７５（ＭＨ＋）
［段階２］
メチル１−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（ｍｅｔｈｙ ｌ１−（４−（４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ、ＨＣｌ）（ＬＣＢ ０３−００５６）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７−４．４０（ｍ、３Ｈ）、３．４６−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０３−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．８８（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４６１（ＭＨ＋）
［実施例３８］
［段階１］
Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−６−（４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（４−（（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．８６−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．６２−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．０９（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５４５ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（３−（６−（４−（（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＨＣｌ）（ＬＣＢ ０３−００５８）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０−６．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２−３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．８８（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．１０−１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４３１（ＭＨ＋）
［実施例３９］
［段階１］
Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−６−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（４−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、２．５１−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）、０．２３（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５５９（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（４−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（３−（６−（４−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＨＣｌ）（ＬＣＢ ０３−００５９）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．９９−７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．８８（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、１Ｈ）、３．３８−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．６８−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４４５（ＭＨ＋）
［実施例４０］
［段階１］
１−（４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１−（４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３５（ｍ、１Ｈ）、。２９−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）、０．２５（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５６０（ＭＨ＋）
［段階２］
１−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１−（４−（４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ．ＨＣｌ）（ＬＣＢ ０３−００６８）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２５−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９−４．４０（ｍ、３Ｈ）、４．１７（ｂｒ、２Ｈ）、３．３５−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８４（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４４６（ＭＨ＋）
［実施例４１］
［段階１］
２−（４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジルアミノ）エタンオール（２−（４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈａｎｏｌ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．７７−６．７４（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．６６−３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）、０．２３（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５０７（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（４−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（３−（６−（４−（（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＨＣｌ）（ＬＣＢ ０３−００７０）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．６７−６．６６（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２−３．６７（ｍ、２Ｈ）、２．９９−２．９８（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３９３（ＭＨ＋）
［実施例４２］
６−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６−（４−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）（ＬＣＢ ０３−００７７）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｂｒ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、４Ｈ）、１．８１（ｓ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４５４（ＭＨ＋）
［実施例４３］
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（４−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）（ＬＣＢ ０３−００７８）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７０（ｔ、Ｊ＝５６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、４Ｈ）、１．８８（ｓ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４３６（ＭＨ＋）
［実施例４４］
［段階１］
１−（４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピロリジン−３−オール（１−（４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉＮ−（３−ｏｌ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ｂｒ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、２．９３−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）、０．２４（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５３３．２（ＭＨ＋）
［段階２］
１−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピロリジン−３−オール塩酸塩（１−（４−（４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−（３−ｏｌ．ＨＣｌ）（ＬＣＢ ０３−００７２）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．８２（ｂｒ、１Ｈ）、９．７１（ｂｒ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、４Ｈ）、３．７１−３．４３（ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ））；ＬＣ−ＭＳ ４１９．２（ＭＨ＋）
［実施例４５］
３−（６−（４−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（３−（６−（４−（（２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ、ＨＣｌ）（ＬＣＢ ０３−００５７）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．１７−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ＝４．４、８．８ＨＺ、１Ｈ）、３．７５−３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．３２−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．８０（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４３３（ＭＨ＋）
［実施例４６］
１−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩（１−（４−（４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ．ＨＣｌ）（ＬＣＢ ０３−００６９）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．５９−６．５８（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．４０（ｍ、３Ｈ）、２．５１−２．４９（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４４７（ＭＨ＋）
［実施例４７］
４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（４−（４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）−Ｎ−（１−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ．ＨＣｌ））（ＬＣＢ ０３−００７４）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４−７．９５（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．４９（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４２１（ＭＨ＋）
［実施例４８］
［段階１］
Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−６−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（３−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．７３（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．４１−２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．６２−１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．４５−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）、０．２４（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５３１（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（３−（６−（３−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＨＣｌ）（ＬＣＢ ０３−００６０）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．５４（ｂｒ、１Ｈ）、９．６５（ｂｒ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．６３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．４０−３．３２（ｍ、４Ｈ）、１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４１７（ＭＨ＋）
［実施例４９］
［段階１］
Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−６−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（３−（（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｂｒ、１Ｈ）、６．７６−６．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．６５−２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．４７−１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）、０．２４（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５４６．２（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（３−（６−（３−（（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＨＣｌ）（ＬＣＢ ０３−００６１）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．５４（ｂｒ、１Ｈ）、９．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、２．８１−２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４３２（ＭＨ＋）
［実施例５０］
［段階１］
Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（３−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｂｒ、１Ｈ）、６．７５−６．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、２．６８−２．６５（ｍ、４Ｈ）、１．８７−１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）、０．２４（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５１８（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（３−（６−（３−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＨＣｌ）（ＬＣＢ ０３−００６２）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．２２（ｂｒ、１Ｈ）、９．６５（ｂｒ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄＪ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４０３（ＭＨ＋）
［実施例５１］
［段階１］
Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−６−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（３−（（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．７６−６．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、２．７０−２．６８（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）、０．２４（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５１９．２（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（３−（６−（３−（（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＨＣｌ）（ＬＣＢ ０３−００６３）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．８６（ｂｒｓ １Ｈ）、９．７９（ｍ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４０５（ＭＨ＋）
［実施例５２］
［段階１］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ４−（３−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｂｒ、１Ｈ）、６．７６−６．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）、０．２４（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ６３２．５（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（３−（６−（３−（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＨＣｌ）（ＬＣＢ ０３−００６４）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．７５（ｂｒ、１Ｈ）、９．４４（ｂｒ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、２．８１−２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４１８（ＭＨ＋）
［実施例５３］
［段階１］
Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−６−（３−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（３−（（ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．７３（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）、０．２４（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４９１．２（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（３−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（３−（６−３−（（ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＨＣｌ）（ＬＣＢ ０３−００６５）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．６８（ｂｒ、１Ｈ）、９．２４（ｂｒ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３７７（ＭＨ＋）
［実施例５４］
［段階１］
Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−６−（３−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（３−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．７３−６．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｂｒ、４Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）、０．２４（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５３３．５（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（３−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（３−（６−（３−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＨＣｌ）（ＬＣＢ ０３−００６６）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．８６（ｂｒ、１Ｈ）、９．８０（ｂｒ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．９３−３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｂｒ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４１９（ＭＨ＋）
［実施例５５］
［段階１］
Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−６−（３−（（イソブチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（３−（（ｉｓｏｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｂｒ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、６Ｈ）、０．２４（ｓ、６；ＬＣ−ＭＳ ５１９（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（３−（（イソブチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（３−（６−（３−（（ｉｓｏｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＨＣｌ）（ＬＣＢ ０３−００６７）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．８２（ｂｒ、１Ｈ）、９．７１（ｂｒ、１Ｈ）、９．２７（ｂｒ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、２．７７−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．０５（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４０５（ＭＨ＋）
［実施例５６］
［段階１］
Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
製造例５で合成した化合物（０．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−フランボロン酸（２−ｆｕｒａｎｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（５３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２Ｎの炭酸ナトリウム（０．２３ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２ｍｌに入れて２時間還流攪拌させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム５０ｍｌとジクロロメタン５０ｍｌを利用して抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム５０ｍｌで２回さらに抽出した後、無水硫酸ナトリウムを利用して乾燥し減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、１／３）を利用して表題化合物（７６．３ｍｇ、７８．９％）を黄色固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７８−６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．５２−６．５１（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）、０．２３（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４２２（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（３−（６−（ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＨＣｌ）（ＬＣＢ ０３−００３８）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３１０（ＭＨ＋）
前記実施例５６と類似する方法で下記化合物を合成した
［実施例５７］
［段階１］
Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−６−（フラン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（ｆｕｒａｎ−（３−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７７−６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．６９−６．６８（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４２２（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（フラン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（３−（６−（ｆｕｒａｎ−（３−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＨＣｌ）（ＬＣＢ ０３−００３９）の製造
Figure 2013527199
前記段階１で合成した化合物（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶かした後、４Ｍの塩酸／１，４−ジオキサン１ｍＬとメタノール０．２ｍｌを入れた後、室温で１５時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。ジクロロメタン２ｍｌ、メタノール２ｍｌ、ジクロロメタン２ｍｌとジエチルエーテル２ｍｌで共沸濃縮し真空乾燥して表題化合物（４２ｍｇ、９０％）を黄色の固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．７４（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３１０（ＭＨ＋）
［実施例５８］
［段階１］
Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（５−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
製造例１８で得た化合物（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ピロリジン（６．３μｌ、０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン１ｍｌに順次に入れて２０分間攪拌した後、酢酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を入れて７時間室温で攪拌した。反応完了後、ジクロロメタン１０ｍｌと飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを利用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、４０／１）を施行して表題化合物（２１ｍｇ、７８．６％）を黄色固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８ＨＺ、２Ｈ）、６．８４−６．８３（ｍ、３Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．７０（ｍ、４Ｈ）、１．８７−１．８５（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５２９（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（６−（５−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−００８５）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、２．６９−２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．０４−２．０２（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４０９（ＭＨ＋）
前記実施例５８と類似する方法で下記化合物を合成した。
［実施例５９］
［段階１］
Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（５−（（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５５８（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（６−（５−（（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−００９２）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．４７−３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．０５−３．０３（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４３８（ＭＨ＋）
［実施例６０］
［段階１］
Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（５−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８−６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、４Ｈ）、１．６２−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．４７−１．４５（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５４３（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（６−（５−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−００９３）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝３０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．７３−３．７０（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．９１（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．３８−１．３６（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４３８（ＭＨ＋）
［実施例６１］
［段階１］
Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（５−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９０−６．８５（ｍ、３Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７４−３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、２．５６−２．５３（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５４５（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（６−（５−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−００９６）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８３−６．８２（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．９６−３．９４（ｍ、４Ｈ）、３．３５−３．３３（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４２５（ＭＨ＋）
［実施例６２］
［段階１］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ４−（（５−（４−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８−６．８６（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．４４−３．４２（ｍ、４Ｈ）、２．４７−２．４６（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ６４４（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（６−（５−（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−００９４）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．７８（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．５１−３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．０５−３．０４（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５３８（ＭＨ＋）
［実施例６３］
［段階１］
６−５−（（エチルアミノ）メチル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６−５−（（ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ；ＬＣ−ＭＳ ５０３（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（５−（（エチルアミノ）メチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（６−（５−（（ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−００９５）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．２３−７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．７４−６．７３（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．３２−３．３０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３８３（ＭＨ＋）
［実施例６４］
［段階１］
Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（５−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ８．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０−６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５９−３．５７（ｍ、３Ｈ）、２．６５（ｂｒｍ５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５１３（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（６−（５−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−００８６）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、２．７８−２．７７（ｍ、４Ｈ）、１．８８−１．８６（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３３０（ＭＨ＋）
［実施例６５］
［段階１］
Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（５−（（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ８．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、２．５１−２．２１（ｍ、８Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５４２（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（６−（５−（（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−００８７）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ８．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、２．８８−２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．６０−２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４２２（ＭＨ＋）
［実施例６６］
［段階１］
Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（５−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ８．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、２．４６−２．４５（ｍ、４Ｈ）、１．５９−１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．４２−１．４１（ｍ、２Ｈ；ＬＣ−ＭＳ ５２７（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（６−（５−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−００８８）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２−６．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｂｒｍ、６Ｈ）、１．９３−１．９１（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４０７（ＭＨ＋）
［実施例６７］
［段階１］
Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（モルホリノメチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（５−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９０−６．８５（ｍ、３Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７４−３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、２．５６−２．５３（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５２９（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（５−（モルホリノメチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（６−（５−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−００８９）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．７１（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．９４−３．９３（ｍ、４Ｈ）、３．３４−３．３１（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４０９（ＭＨ＋）
［実施例６８］
［段階１］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ４−（（５−（４−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．８５（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．４８−３．４４（ｍ、４Ｈ）、２．４９−２．４７（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ６２８（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（６−（５−（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−００９０）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ８．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８４−６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４０８（ＭＨ＋）
［実施例６９］
［段階１］
６−（５−（（エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６−（５−（（ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ ４８７（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（５−（（エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（６−（５−（（ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−００９１）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５−６．７３（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３６７（ＭＨ＋）
［実施例７０］
［段階１］
Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−６−（４−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（４−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｂｒ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．４４（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４２３（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（４−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（６−（４−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−０１０４の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ８．８９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４２５（ＭＨ＋）
［実施例７１］
［段階１］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）チオフェン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ４−（（５−（４−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８−６．６６（ｍ、３Ｈ）、５．０２（ｓ、ｓ２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．４７−３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、２．４４−２．４２（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５２４（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（６−（４−（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−０１０５）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｂｒｍ、４Ｈ）、１．９８−１．９７（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４２２（ＭＨ＋）
［実施例７２］
［段階１］
Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−６−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（４−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４０９（Ｍ＋Ｈ＋）
［段階２］
３−（６−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（６−（４−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−０１０１）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｂｒｍ、４Ｈ）、２．０４−２．０２（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４０９（ＭＨ＋）
［実施例７３］
［段階１］
６−（４−（（エチルアミノ）メチル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６−（４−（（ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｍ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３８３（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（４−（（エチルアミノ）メチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（６−（４−（（ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−０１０６）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．２３−７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．７４−６．７３（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．３２−３．３０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３８３（ＭＨ＋）
［実施例７４］
［段階１］
Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−６−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（４−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｍ、４Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３９３（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（６−（４−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−０１１３）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３９３（ＭＨ＋）
［実施例７５］
［段階１］
Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−６−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（４−（（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２−６．８６（ｍ、３Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、４Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５４２（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（６−（４−（（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−０１１４）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、２．６５−２．６３（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．４７−１．４５（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４２２（ＭＨ＋）
［実施例７６］
［段階１］
Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−６−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｍ、４Ｈ）１．６４（ｍ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５２７（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（６−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（３−（６−（４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ）（ＬＣＢ ０３−０１１５）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ８．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８４−６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４０７．０（ＭＨ＋）
［実施例７７］
３−（６−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（６−（４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−０１０３）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｍ、４Ｈ）１．５６−１．５４（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３９３（ＭＨ＋）
［実施例７８］
３−（６−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（３−（６−（４−（（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ）（ＬＣＢ ０３−０１０２）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９３−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４１−１．３９（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４３８（ＭＨ＋）
［実施例７９］
［段階１］
Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン（Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−（４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−７−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
製造例２４で得た化合物（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とピペリジン（９２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン１ｍｌに順次に入れて２０分間攪拌後、酢酸ナトリウム（２６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を入れて５時間室温で攪拌した。反応完了後、ジクロロメタン３０ｍｌと飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌを利用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１／２５）を施行して表題化合物（４２ｍｇ、７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．３５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．２９（ｍ、４Ｈ）、６．９１−６．７８（ｍ、６Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：５３６（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（２−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（２−（４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−７−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−００９７）の製造
Figure 2013527199
前記段階１で得た化合物（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶かした後、トリフルオロ酢酸１ｍｌとアニソール（４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を入れて室温で１５時間攪拌した後、減圧濃縮した。これを再びジクロロメタンとメタノール、ジエチルエーテルなどを利用して共沸濃縮し真空乾燥して薄黄色固体の表題化合物（１４ｍｇ、９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．４１−８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚｍ１Ｈ）、７．０８−７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．９６−６．９０（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．８３−３．８０（ｍ、４Ｈ）、２．９５−２．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．８８（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４１６（ＭＨ＋）
前記実施例７９と類似する方法で下記化合物を合成した。
［実施例８０］
［段階１］
Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン（Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−（４−（（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−７−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．３６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９−６．８４（ｍ、３Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３、５６（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：５３８（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（２−（４−（（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−７−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−００８４）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ９．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９２−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．７５−３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．６６−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４３１（ＭＨ＋）
［実施例８１］
［段階１］
Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン（Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−（４−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−７−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．２９（ｍ、５Ｈ）、６．９３−６．７９（ｍ、６Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、４Ｈ）、１．８３（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：５２３（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（２−（４−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−７−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−００８０）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ８．４１−８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．９６−６．９０（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．８３−３．８０（ｍ、４Ｈ）、１．９０−１．８８（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４０２（ＭＨ＋）
［実施例８２］
［段階１］
Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン（Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−（４−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−７−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．３８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０−６．８１（ｍ、４Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、。７４−３．７３（ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．４９（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：５５１（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（２−（４−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−７−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−００８３）の製造
Figure 2013527199
前記段階１で得た化合物（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶かした後、トリフルオロ酢酸１ｍｌとアニソール（４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を入れて室温で１５時間攪拌した後、減圧濃縮した。これを再びジクロロメタンとメタノール、ジエチルエーテルなどを利用して共沸濃縮し真空乾燥して薄黄色固体の表題化合物（１４ｍｇ、９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ１０．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．９６−３．９３（ｍ、４Ｈ）、３．２８−３．２６（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４１８（ＭＨ＋）
［実施例８３］
［段階１］
Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−２−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン（Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−（４−（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−７−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ８．４４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．５４−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．１２−３．１０（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５３７（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（２−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（２−（４−（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−７−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−００９８）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ８．４４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．５４−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．１２−３．１０（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４１８（ＭＨ＋）
［実施例８４］
［段階１］
２−（４−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン（２−（４−（（ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−７−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ９．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．８６−６．８３（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４９６（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（２−（４−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（２−（４−（（ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−７−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−００９９）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ８．３６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３７６（ＭＨ＋）
［実施例８５］
［段階１］
Ｎ−（４−クロロ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−６−（４−ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（４−ｃｈｌｏｒｏ−３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（４−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ、６Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、４Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５５８（ＭＨ＋）
［段階２］
４−クロロ−５−（６−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（４−ｃｈｌｏｒｏ−５−（６−（４−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−００８１）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４３７（ＭＨ＋）
［実施例８６］
［段階１］
Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−２−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン（Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−（３−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−７−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
製造例２５で得た化合物（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とピペリジン（６４μｌ、０．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ１ｍｌに順次に入れて２０分間攪拌した後、酢酸ナトリウム（１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を入れて５時間室温で攪拌した。反応完了後、ジクロロメタン３０ｍｌと飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌを利用して抽出した。有機層を無機硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１／２５）を施行して表題化合物（１７ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．３５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．２９（ｍ、５Ｈ）、６．９３−６．７８（ｍ、６Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：５３６（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（２−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（２−（３−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−７−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−０１０９）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ８．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−６．８８（ｍ、３Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．５９−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．８９（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４１６（ＭＨ＋）
前記実施例８６と類似する方法で下記化合物を合成した。
［実施例８７］
［段階１］
Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−２−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン（Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−（３−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−７−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．２９（ｍ、５Ｈ）、６．９３−６．７９（ｍ、６Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、４Ｈ）、１．８３（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：５２３（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（２−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（２−（３−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−７−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−０１０７）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ１０．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３５−８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．９２−６．８９（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．６６−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．１４（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４０２（ＭＨ＋）
［実施例８８］
［段階１］
Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−６−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン（Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（３−（（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．３５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．９３−６．７９（ｍ、６Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．４７−３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：５２３（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（２−（３−（（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−７−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−０１０８）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ９．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９６−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．８３−６．８２（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．８６−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６２−３．６１（ｍ、３Ｈ）、３．１９−３．１８（ｍ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４３１（ＭＨ＋）
［実施例８９］
［段階１］
Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−６−（３−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン（Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（３−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．２０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２８（ｍ、４Ｈ）、６．９４−６．８３（ｍ、６Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７４−３．７３（ｍ、３Ｈ）、３．５２−３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．４９−２．４８（ｍ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：５３８（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（２−（３−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−７−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−０１１０）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ８．３７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５７ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．９３−６．９１（ｍ、３Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．０７−４．０３（ｍ、４Ｈ）、３．５９−３．５５（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４１８（ＭＨ＋）
［実施例９０］
［段階１］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（７−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ４−（３−（７−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．３４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．２７（ｍ、４Ｈ）、６．９３−６．８５（ｍ、４Ｈ）、６．８０−６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ６３７（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（２−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（２−（３−（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−７−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−０１１１）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ８．４５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９２−６．６０（ｍ、３Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．９４−３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．７２−３．５２（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４１７（ＭＨ＋）
［実施例９１］
［段階１］
２−（３−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシフェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン（２−（３−（（ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−７−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．３１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．２９（ｍ、５Ｈ）、６．９３−６．８７（ｍ、５Ｈ）、６．８１−６．７９（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４−１．２２（ｍ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４９６（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（２−（３−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（２−（３−（（ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−７−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ）（ＬＣＢ ０３−０１１２）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ８．３５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．９２−６．８９（ｍ、３Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．４１−３．４０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３７６（ＭＨ＋）
［実施例９２］
［段階１］
２−（４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）エタノール（２−（４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎｏｌ）の製造
Figure 2013527199
リチウムアルミニウムヒドリド（４４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を３ｍｌの乾燥されたジメチルホルムアミドに入れて窒素で充填された状態で製造例２８で得た化合物（０．４９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を乾燥されたテトラヒドロフラン７ｍｌに溶かして０℃下で徐々に滴加し２時間攪拌した。
水４４μｌと１５％水酸化ナトリウム４４μｌ、１３２μｌの水を０℃下で徐々に順次に入れた後、無水硫酸ナトリウムを少量入れて乾燥した後、フィルターしてジクロロメタンで洗浄した。減圧濃縮後、ｎ−ヘキサンを利用して粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）して表題化合物（０．３４ｇ、７６％）を薄黄色固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０−６．５８（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｑ、Ｊ＝６．８ＨＺ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝７．２ＨＺ、２Ｈ）、０．９８（ｓ、９Ｈ）、０．２２（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４７８（ＭＨ＋）
［段階２］
４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチルメタンスルホネート（４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）の製造
Figure 2013527199
前記段階１で製造された化合物（０．３３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶かした後、０℃でトリエチルアミン（１１６μｌ、０．８３ｍｍｏｌ）、クロロメタンスルホン酸（５６μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した。３０分間０℃で攪拌後、室温で２時間程度さらに攪拌した。２Ｎの塩酸（５０ｍＬ）を反応溶液に入れた後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した後、有機層を水（１００ｍＬ×２）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、１：２）で分離して表題化合物（０．２２ｇ、５７％）を黄色固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．１４（ｍ、５Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．０８（ｂｒｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５５６（ＭＨ＋）
［段階３］
Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−６−（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−（４−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）の製造
Figure 2013527199
前記段階２で製造された化合物（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を１ｍｌトルエンに溶かした後、ジイソプロピルアミン（２４μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）、モルホリン（１２μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を反応液に入れて還流攪拌した。減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、１：１）で分離して表題化合物（１５ｍｇ、３１％）を黄色固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｂｒ、１Ｈ）、６．７６−６．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．５４（ｍ、４Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）、０．２４（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：５４７（ＭＨ＋）
［段階４］
３−（６−（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（３−（６−（４−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＨＣｌ）（ＬＣＢ ０３−００４６）の製造
Figure 2013527199
前記段階３で製造された化合物（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を実施例９と類似する方法で表題化合物（１２ｍｇ、９３％）を黄色固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．１０（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４３３（ＭＨ＋）
前記実施例９２と類似する方法で下記化合物を合成した。
［実施例９３］
３−（（６−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（３−（（６−（４−（２−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ）（ＬＣＢ ０３−００４３）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ７．８７−７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．４９−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ、４Ｈ）、６．６６−６．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．１７−３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．３４−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．８９（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４１７（ＭＨ＋）
［実施例９４］
３−（（６−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（３−（（６−（４−（２−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ）（ＬＣＢ ０３−００４４）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．４８−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．７０−６．６９（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．３９−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．８９（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．３８−１．３５（ｍ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４３１（ＭＨ＋）
［実施例９５］
３−（（６−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（３−（（６−（４−（２−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ）（ＬＣＢ ０３−００４５）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８８（Ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３−７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．１６−３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４４６（ＭＨ＋）
［実施例９６］
３−（６−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩（３−（６−（３−（２−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＨＣｌ）（ＬＣＢ ０３−００７６）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｂｒ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．２２−７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９−２．８７（ｍ、４Ｈ）、２．７４−２．７２（ｍ、４Ｈ）、１．８６（ｓ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４１７．２（ＭＨ＋）
［実施例９７］
３−（６−（３−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（３−（６−（３−（２−（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ）（ＬＣＢ ０３−００７９）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、３．７５−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．１７−３．１５（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４３２（ＭＨ＋）
［実施例９８］
［段階１］
２−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル酢酸（２−（４−（４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）の製造
Figure 2013527199
製造例２７で合成した化合物（０．２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１ｍｌとメタノール１ｍｌに溶かした後、１ｍｌの水に溶かした水酸化リチウム（１６６ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。室温で１５時間攪拌した後、２Ｎの塩酸を利用してｐＨを４に合わせ、減圧蒸留して反応溶媒を除去した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を利用して抽出した。有機溶媒を減圧蒸留して除去した後、表題化合物（０．１３ｍｇ、８７．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ１０．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．７１−６．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ；ＬＣ−ＭＳ ３７８（ＭＨ＋）
［段階２］
２−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（２−（４−（４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−１−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ））（ＬＣＢ ０３−００４７）の製造
Figure 2013527199
前記段階１で製造された化合物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を脱気体化されたジメチルホルムアミド２ｍｌに溶かした後（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）、トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ−メチルピペラジン（４４μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を入れて１５時間室温で攪拌した。飽和塩化アンモニウム５０ｍｌと酢酸エチル５０ｍｌを利用して抽出し、有機層を水５０ｍｌで２回さらに洗浄した後に減圧蒸留した。生成された固体をｎ−ヘキサンを利用して固体化して表題化合物（２０ｍｇ、５４．８％）をベージュ色固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．４９−３．３９（ｍ、６Ｈ）、２．７７−２．７６（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４６０（ＭＨ＋）
前記実施例９８と類似する方法で下記化合物を合成した。
［実施例９９］
２−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（２−（４−（４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−１−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ））（ＬＣＢ ０３−００４９）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．５３−６．５１（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０−３．２９（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４３１（ＭＨ＋）
［実施例１００］
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｅｔｈｙｌ−２−（４−（４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ））（ＬＣＢ ０３−００５０）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｑ、Ｊ＝７．２ＨＺ、２Ｈ）、１．１３−１．１０（ｍ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４３３（ＭＨ＋）
［実施例１０１］
［段階１］
（４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（（４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．４８（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．４４−３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｂｒｍ、２Ｈ）、２．３８−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）、０．２４（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５６０（ＭＨ＋）
［段階２］
（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩（（４−（４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ．ＨＣｌ））（ＬＣＢ ０３−００５２）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４−７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．３３−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４４６（ＭＨ＋）
［実施例１０２］
［段階１］
メチル２−（４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド）プロパノエート（ｍｅｔｈｙｌ ２−（４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ
＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）、０．２３（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ５６３（ＭＨ＋）
［段階２］
メチル２−（３−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド）プロパノエート（ｍｅｔｈｙｌ ２−（３−（４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ））（ＬＣＢ ０３−００７１）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．９９（ｍ、３Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８−４．４６１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈａ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４４９（ＭＨ＋）
［実施例１０３］
３−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（３−（４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ））（ＬＣＢ ０３−００５１）の製造
Figure 2013527199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３６４（ＭＨ＋）
［実施例１０４］
３−（６−（４−（エトキシメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（３−（６−（４−（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ））（ＬＣＢ ０３−００７３）の製造
Figure 2013527199
ビス（ピナコレート）ジボロン（０．１６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を反応容器に入れて真空乾燥した。Ｎ２で脱気体化されたジメチルホルムアミド３ｍｌに製造例３０で合成した化合物（０．１１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を溶かして反応容器に移した後、８５℃で１５時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル５０ｍｌと飽和塩化アンモニウム５０ｍｌを入れて抽出した。有機層を塩化アンモニウム５０ｍｌで２回さらに洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを利用して乾燥し減圧濃縮して濃茶色オイル形態の２−（４−（エトキシメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た。この化合物と製造例６（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を脱気体化されたジメチルホルムアミド２０ｍｌに順次に投入し、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（０．１２ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を投入した。８０℃で５時間攪拌した後、室温に冷却し酢酸エチル１００ｍｌと飽和塩化アンモニウム１００ｍｌで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム１００ｍｌで２回さらに洗浄した後、硫酸ナトリウムを利用して乾燥し減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１）で表題化合物（２０ｍｇ、６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３７８（ＭＨ＋）
［実施例１０５］
２−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド）プロパン酸（２−（４−（４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ））（ＬＣＢ ０３−００７５）の製造
Figure 2013527199
実施例１０２の段階１で製造された化合物（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を実施例３１と類似する方法で表題化合物（１８ｍｇ、６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ１０．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．０５−７．９７（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．５９−６．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｐ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４３５（ＭＨ＋）
［実施例１０６］
［段階１］
Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（Ｎ−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｔｈｉａｚｏｌｏ［４，５−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−７−ａｍｉｎｅ）の製造
製造例３３で合成した化合物（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ−メチルピロリジンに溶かし、Ｎ−メチルピペラジン（０．５７ｍｌ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加して１８時間還流攪拌した。水４０ｍｌと酢酸エチル４０ｍｌを使って抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１→１５／１）を利用して表題化合物（１１１ｍｇ、９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．８６（ｍ、４Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ４６３（ＭＨ＋）
［段階２］
３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸（３−（２−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｔｈｉａｚｏｌｏ［４，５−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−７−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｌ．ＴＦＡ））（ＬＣＢ ０３−０１００）の製造
Figure 2013527199
前記段階１で製造された化合物（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジクロロメタンに溶かした後、トリフルオロ酢酸２ｍｌとアニソール（５９μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を入れて室温で１０時間攪拌した。減圧濃縮後、再度ジクロロメタンとメタノール、ジエチルエーテルなどを利用して共沸濃縮して表題化合物（４８ｍｇ、９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）；δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０２−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．８７−６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．１０（ｍ、４Ｈ）、３．５９−３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３４３（ＭＨ＋）
［比較例］
比較化合物１〜３の製造
本発明の化合物の効果の優秀性を確認するために、本発明による化合物と類似するようにチエノピリジンの母核を有するが本発明の化学式１の定義には含まれない下記の比較化合物３種をそれぞれ合成した。比較化合物の具体的な製造方法は、下記の比較製造例のとおりである。
Figure 2013527199
［比較製造例１］
Figure 2013527199
［比較製造例１−１］
２−メチル−５−ニトロインドール（２ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８０ｍｌに溶かした後、水酸化ナトリウム（１．１ｇ、２６．３６ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムブロミド（３２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．８６ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を順次に入れた後、室温で１時間攪拌した。反応中にできた固体をフィルターしてジクロロメタンで洗浄した後、濾液層を濃縮して２−メチル−５−ニトロ−１−（４−ニトロフェノキシカーボニル）インドール（２．９ｇ、９６％）を黄色固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．７３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４０〜４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．０２〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６９〜３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．０５〜１．９４（ｍ、２Ｈ）ＬＣ−ＭＳ ３４２（ＭＨ＋）
［比較製造例１−２］
２−メチル−５−ニトロ−１−（４−ニトロフェノキシカーボニル）インドール（１．９ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２５ｍｌに溶かした後、シクロプロピルアミン（３．１ｍｌ、４４．５３ｍｍｏｌ）を入れた後、室温で３時間攪拌した。水と酢酸エチルで抽出した後、生成された固体をフィルターして除去した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、１／４）を利用して２−メチル−５−ニトロインドール−１−カルボン酸シクロプロピルアミド（６６０ｍｇ、４６％）を薄黄色固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．４０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．４Ｈｚ、１Ｈｚ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９８〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、０．９９〜０．９７（ｍ、２Ｈ）、０．７９〜０．７４（ｍ、２Ｈ）ＬＣ−ＭＳ ４７６（ＭＨ＋）
［比較製造例１−３］
２−メチル−５−ニトロインドール−１−カルボン酸メチルアミド（８６０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル／テトラヒドロフラン（３０ｍｌ／２４ｍｌ）に溶かした後、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で２時間攪拌した。セライトを利用してパラジウムを除去し減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、９８／２）を利用して５−アミノ−２−メチル−インドール−１−カルボン酸シクロプロピアミド（４９０ｍｇ、６４％）を樺色固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３６（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．８９〜２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、０．９２〜０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．７１〜０．６９（ｍ、２Ｈ）ＬＣ−ＭＳ ２３０（ＭＨ＋）
［比較製造例２］
５−［２−（３Ｒ−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カーボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ］−２−メチル−インドール−１−カルボン酸シクロプロピルアミドの製造
Figure 2013527199
［比較製造例２−１］
製造例６と類似する方法で合成された出発物質（０．１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶かした後、チオニルクロリド（０．０５ｍｌ、０．７０ｍｏｌ）を入れてジメチルホルムアミド１滴を入れた後、２時間還流攪拌した。反応溶媒を減圧蒸留して除去した後、１ｍｌのジクロロメタンに溶かしたＲ−３−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｌ（４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧蒸留して除去した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、９８／２）を利用して中間化合物（９８ｍｇ、７４％）を白い固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．７３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４０〜４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．０２〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６９〜３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．０５〜１．９４（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ２８３（ＭＨ＋）
［比較製造例２−２］
得た中間化合物（９７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と比較製造例１で得た化合物（８７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．６ｍｌとエタノール６ｍｌに溶かした後、４Ｍ塩酸／ジオキサン０．０８ｍｌを入れて２０時間還流攪拌した。反応溶媒を減圧蒸留して除去した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、９７／３）を利用して表題化合物（１００ｍｇ、６０％）を黄色固体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝３９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．１０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝３３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５〜３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．６４〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４６〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．８８〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．０３〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、０．７７〜０．７６ｍ、２Ｈ）、０．６９〜０．６４（ｍ、２Ｈ）ＬＣＭＳ４７６（ＭＨ＋）
［比較製造例３］
５−２−［（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カーボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）−２−メチルインドール−１−カルボン酸シクロプロピルアミドの製造
Figure 2013527199
比較製造例２と類似する方法で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．３２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８７〜３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．６５〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．９６〜２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．０８〜１．７９（ｍ、５Ｈ）、０．９８〜０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．８８〜０．８６（ｍ、２Ｈ）５０４（ＭＨ＋）
［比較製造例４］
Figure 2013527199
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル（１．６ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）をアセトン１６ｍｌに溶かし、シルバーオキシド（４．７ｇ、２０．５０ｍｏｌ）とヨードメタン（１．３ｍｌ、２１．１０ｍｍｏｌ）を入れて５７℃で８時間攪拌した。セライトを利用してシルバーオキシドを除去した後、メタノールで洗浄して濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、１／９）利用して（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル（１．５３ｇ、８７％）をオイルに得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．３１〜７．２３（ｍ、５Ｈ）、５．２２〜５．００（ｍ、２Ｈ）、４．４４〜４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．２９（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．４２〜２．３０（ｍ、１Ｈ）
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル（１．５３ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を７ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした後、０℃でリチウムボロヒドリド（２．０Ｍ／ＴＨＦ）を３．１５ｍｌ徐々に滴加し４時間攪拌した。１ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウムで反応を終結させ、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムを利用して抽出し、減圧濃縮した後、（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、１／９）利用して（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．３ｇ、９３％）を無色の液体に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．５１〜７．３８（ｍ、５Ｈ）、５．２４〜５．００（ｍ、２Ｈ）、４．４５〜４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．２３〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．９５〜３．７３（ｍ、３Ｈ）、３．５１〜３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２２〜２．１４（ｍ、１Ｈ）
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．２５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした後、１０％Ｐｄ／Ｃを入れて１５時間攪拌した。セライトを利用してパラジウムを除去し減圧濃縮して（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−イル）メタノール（６０６ｍｇ、９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ４．１１〜４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．００〜３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８２〜３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５１〜３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４１〜３．８８（ｍ１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１７〜２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０３〜１．９９（ｍ、１Ｈ）
（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−イル）メタノールを利用して比較製造例２と類似する方法で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．６５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１〜４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．１２〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９４〜３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．７７〜３．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．３４〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．８７〜１．８２（ｍ、１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ ３２７（ＭＨ＋）
［比較製造例５］
５−［２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−ピロリジン−１−カーボニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルアミノ］−２−メチル−インドール−１−カルボン酸シクロプロピルアミドの製造
Figure 2013527199
比較製造例１で合成した化合物（２２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と比較製造例４で得た化合物（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を比較製造例２−２と類似する方法で製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９５〜３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．７８〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．９４〜２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．８４〜０．８２（ｍ、２Ｈ）、０．７４〜０．７１（ｍ、２Ｈ）ＬＣ−ＭＳ ５２０（ＭＨ＋）
＜実験例１＞
ｃ−ＳＲｃファミリーおよびジスコイジンドメイン収容体ファミリーチロシンキナーゼに対する生体外活性阻害能の測定
多様な炎症細胞の活性化で中心的な役割を果たすＳｒｃファミリーチロシンキナーゼのうち、ｃ−Ｓｒｃ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、Ｌｙｎチロシンキナーゼの活性に対して前記化学式１で表される化合物と前述した３種の比較化合物の阻害程度を調べるために生体外実験を行った。
また、一部の免疫細胞や平滑筋細胞、繊維芽細胞の活性化で重要な役割を果たすと知られたジスコイジンドメイン収容体ファミリーチロシンキナーゼであるＤＤＲ１とＤＤＲ２チロシンキナーゼの活性に対してもまた、前記化学式１で表される化合物と前述した３種の比較化合物の阻害程度を調べるために生体外実験を行った。
実験に使用されたｃ−Ｓｒｃ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、Ｌｙｎ人間再組み合わせチロシンキナーゼ蛋白質は、それぞれの蛋白質を通常の方法であるバキュロウイルス発現システムを利用して昆虫細胞で発現後、これを精製して使った。
グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）と融合した活性化されたＤＤＲ１あるいはＤＤＲ２キナーゼドメイン蛋白質は、以前に発表された論文に基づいて活性化させた後、精製して使った（Ｙａｎｇ Ｋ． ｅｔ ａｌ， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．；２８０（４７）：３９０５８−６６、２００５）。つまり、人間ＤＤＲ１とＤＤＲ２全体蛋白質中、細胞質に露出された部位であって、キナーゼドメインを含む切片をＧＳＴに融合させた蛋白質をｃ−Ｓｒｃ蛋白質と共に通常的であるバキュロウイルス発現システムを利用して昆虫細胞で共同発現してこのＧＳＴ融合ＤＤＲ１あるいはＤＤＲ２キナーゼドメイン蛋白質のキナーゼ活性を活性化させた後、これをグルタチオン−アガロースビーズを利用したカラムクロマトグラフィー法で精製して使った。
上記で言及されたキナーゼに対する阻害活性の測定は、２μｌの精製されたキナーゼ蛋白質（１０−５０ｎｇ）、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ、０．０１ｍＭ ＡＴＰ、４ｕｇのｐｏｌｙ（Ｄ４Ｙ）ｎペプチド基質（Ｐｒｏｍｅｇａ）、０．２ｕＣｉの３２Ｐ−ＡＴＰを含む反応溶液に下記表１に示す化合物１μＭを処理し１５分間３０℃で放置した後、１／２体積の３０％リン酸溶液を加えてキナーゼ酵素反応を終了させた。以降、反応物をアビジン（ａｖｉｄｉｎｅ）がコーティングされたメンブレイン（Ｐｒｏｍｅｇａ）にスポッティングした。このメンブレインを５０ｍＭホスフェート、０．１ＮのＮａＣｌバッファー（ｐＨ６．０）溶液で１０分ずつ５回洗浄後、各スポットの放射能をＢＡＳイメージ分析器（Ｆｕｊｉ）を利用して定量化してキナーゼ酵素反応程度を測定した。
下記表１に示す各実施例の化合物と３種の比較化合物の１μＭの濃度でｃ−Ｓｒｃ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、Ｌｙｎ、ＤＤＲ１とＤＤＲ２チロシンキナーゼに対する阻害程度（％）を表１に示した。
Figure 2013527199
Figure 2013527199
Figure 2013527199
表１に示す本発明による化合物は、１μＭの濃度で、Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ活性を阻害したが、平均的には６５％以上阻害することが明らかになった。特に、ＬＣＢ ０３−００３２〜３７、ＬＣＢ ０３−００４０〜４２、ＬＣＢ ０３−００６０〜６７、ＬＣＢ ０３−００７０、ＬＣＢ ０３−００７６、ＬＣＢ ０３−００７９〜９５ＬＣＢ ０３−０１０７〜１１２化合物などが特徴的な構造的共通性を有し、大体、７０％〜８０％以上の高い阻害効果を示した。反面、比較化合物３種共にＳｒｃファミリーチロシンキナーゼに対して本発明で実施例として提示した表１に示す化合物と比較して２０％以下の低い阻害能を示した。
また、表１に示す本発明による化合物は、１μＭの濃度で、ジスコイジンドメイン収容体ファミリーチロシンキナーゼ活性を阻害し、平均的に７０％以上阻害することが明らかになった。特に、ＬＣＢ ０３−００３２〜３７、ＬＣＢ ０３−００４０〜６８、ＬＣＢ ０３−００７０、ＬＣＢ ０３−００７２〜８０、ＬＣＢ ０３−００８３〜９９、ＬＣＢ ０３−０１０７〜１１２化合物などが構造上特徴的な共通性を有し、大体、７０％〜８０％以上の高い阻害効果を示した。反面、比較化合物３種共にジスコイジンファミリーチロシンキナーゼに対して本発明で実施例として提示した表１に示す化合物と比較して２０％以下の低い阻害能を示した。
このような事実は、本発明の化合物は、ヒドロキシアニリノピリミジン、あるいはヒドロキシアニリノピリジンを共通的な母核として有し、この母核の誘導体である本発明の化合物は、大体、ジスコイジンドメイン収容体チロシンキナーゼとＳｒｃファミリーチロシンキナーゼに対して強力な阻害効能を有することを示す。反面、比較化合物３種は、Ｓｒｃやジスコイジンファミリーチロシンキナーゼ阻害能が非常に弱いため、作用薬理メカニズムが本発明の化合物と大きく異なると見ることができる。
これから、本発明による化合物は、炎症疾患と関連したＳｒｃチロシンキナーゼの活性を効果的に抑制するため、炎症疾患の予防および治療に有用に使用され得、特に繊維芽細胞や上皮細胞や平滑筋細胞の活性化に重要なジスコイジンドメイン収容体チロシンキナーゼ活性を同時に共に阻害することによって、繊維芽細胞や上皮細胞や平滑筋細胞の活性化を伴って組織肥大化や繊維化が共に進行される炎症性疾患を効果的に抑制するのに使用され得る。
＜実験例２＞
ＬＰＳ（ｌｉｐｏ−ｐｏｌｙ−ｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）処理により活性化された大食細胞でのＮｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ（ＮＯ）およびＴＮＦ−α生成阻害能の測定
生体外実験と生体内実験でＬＰＳ処理をすると、主に大食細胞などでＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１２などの免疫サイトカイン、そして、Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ（ＮＯ）を生成するｉＮＯＳ（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ）酵素の増加によるＮＯ生成増加などが誘導される。この時、このような炎症性免疫媒介物質の生成を抑制する化合物は抗炎症活性があると判断することができる。
活性化された大食細胞でＴＮＦ−α、ＮＯの生成に対して本発明による化合物を処理した場合に、これらの生成が阻害される程度を調べてみるために生体外実験を行った。
具体的には、２４ｗｅｌｌ培養皿で１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地で培養したＪ７４４Ａ．１大食細胞株を１％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地に移した後に、１０μＭ濃度の実施例の化合物を処理し、３０分後に、１００ｎｇ／ｍｌの濃度にＬＰＳを処理した。６時間後に培養培地を取った後、生成されたＴＮＦ−αの量を酵素免疫測定法キット（ＲアンドＤシステム）を利用して定量化した。化合物が処理されていない場合のＴＮＦ−α生成量に備えて、各化合物が処理されて減少したＴＮＦ−α量を％阻害程度にして下記表２に示した。
Figure 2013527199
表２に示したように、本発明による化合物は、１０μＭ濃度で、ＴＮＦ−α生成を阻害した。特に、ＬＣＢ ０３−００１５、ＬＣＢ ０３−００３０〜４２、ＬＣＢ ０３−００５３〜６７、ＬＣＢ ０３〜００７０、ＬＣＢ ０３〜００７２、ＬＣＢ ０３〜００７６、ＬＣＢ ０３〜００７９〜８０、ＬＣＢ ０３〜００８２〜９４の場合には、大体、特徴的な構造的共通性を有し、７０％付近あるいはそれ以上の高い阻害効果を奏し、構造的な共通点を有するＬＣＢ ０３−０１０８−１１１の化合物も５０％以上の阻害能を示した。
しかし、３種の比較化合物は、ＴＮＦ−α生成阻害能が表２に示す本発明の化合物と比較して同一条件の比較実験で顕著に落ちることを示した。
これから、本発明による化合物は、炎症性疾患に直接的に関連した媒介物質であるＴＮＦ−αの生成を効果的に抑制することによって、炎症性疾患の予防および治療に有用に使用され得る。
また、このような方法で処理されて活性化されたＪ７４４Ａ．１大食細胞を２４時間培養後、培養培地１００μｌを取り、同じ体積のグリース（Ｇｒｉｅｓｓ）試薬を混合した。１５分後に大食細胞株で生成されたｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ（ＮＯ）の相対的な量を測定するために５４０ｎｍ波長で吸光度測定法で定量化した。化合物が処理されていない場合のＮＯ生成量に備えて、各化合物が処理されて減少したＮＯ量を％阻害程度にして下記表３に示した。
Figure 2013527199
表３に示したように、本発明による化合物は、１０μＭの濃度で、ＮＯ生成を阻害した。特に、ＬＣＢ ０３−００３０、ＬＣＢ ０３−００３１〜３８、ＬＣＢ ０３−００４０〜４２、ＬＣＢ ０３−００５３〜５４、ＬＣＢ ０３−００６０〜６７、ＬＣＢ ０３〜００７０、ＬＣＢ ０３〜００７６、ＬＣＢ ０３〜００８２、ＬＣＢ ０３−００８４〜９４、ＬＣＢ ０３−０１０７〜１１２の化合物の場合には、構造的な共通点を有し、大体、８０％付近あるいはそれ以上の高い阻害効果を示した。反面、３種の比較化合物は、ＮＯ生成阻害能が表３で示す本発明の化合物に比べて同一の実験比較条件で顕著に落ちることを示した。
これから、本発明による化合物は、炎症疾患と関連した主要炎症媒介物質として知られたＴＮＦ−αおよびＮＯの生成を効果的に抑制することによって、炎症性疾患の予防および治療に有用に使用され得る。また、このような効能は、３種の比較化合物に比べてより優れていたことを示す。
＜実験例３＞
第Ｉ型コラーゲンとＴＧＦ−β１処理により活性化された繊維芽細胞でのα−スムスモスルアクチン蛋白質発現増加および細胞移動性増加に対する阻害能の測定
繊維芽細胞や上皮細胞や平滑筋細胞などが活性化されて筋芽細胞（Ｍｙｏｂｌａｓｔ）型の細胞に変換される時、その特徴の一つは、α−スムスモスルアクチン蛋白質の発現増加である。また、α−スムスモスルアクチン蛋白質の発現が増加された筋芽細胞型の細胞はその移動性が増加する特徴を有する。このような現象は、多様な炎症現像で炎症細胞の活性化と共に現れる現象であり、活性化された筋芽細胞型細胞は炎症性疾患の病理現象に直接的に寄与すると知られている。
本研究チームは、Ｂａｌｂ／Ｃハツカネズミのなど皮膚組織から分離した皮膚繊維芽細胞をＤＭＥＭ培養培地で２００ｕｌの１００ｕｇ／ｍｌの第Ｉ型コラーゲンでコーティングした培養皿にプレーティング後、ここに１０ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ−β１を４８時間処理した時、α−スムスモスルアクチン蛋白質発現が大きく増加したことを細胞破砕液を作ってα−スムスモスルアクチン特異的抗体を利用してウェスタンブロッティングして確認することができた。この実験でα−スムスモスルアクチン発現程度は、ウェスタンブロッティング後、ケミルミネッセンス信号をＸ線フィルムに現像後、現像されたα−スムスモスルアクチン蛋白質バンドをデンシトメーターを利用して定量することができる。このような実験で、以下表４に示す本発明による化合物を０．５ｕＭ濃度に処理時、化合物を処理しない場合に備えて、各化合物のα−スムスモスルアクチン蛋白質発現増加に対する阻害程度を求めて％値で示した。
Figure 2013527199
表４に示す本発明による化合物は、０．５μＭの濃度で、α−スムスモスルアクチン蛋白質発現増加を阻害し、平均的に５５．３％阻害することが明らかになった。特に、ＬＣＢ ０３−００３２〜３７、ＬＣＢ ０３−００４０〜４２、ＬＣＢ ０３−００５９〜６７、ＬＣＢ ０３−００７０、ＬＣＢ ０３−００７６、ＬＣＢ ０３−００７９〜８０、ＬＣＢ ０３−００８３〜８５、ＬＣＢ ０３−００８８、ＬＣＢ ０３−０１０７〜１１２の化合物の場合には、ある程度一定の構造的な共通点を有し、大体、６０％近所あるいはそれ以上の高い阻害効果を示した。
反面、３種の比較化合物は、阻害能が表４で示す本発明の大部分の化合物に比べて同一の実験比較条件で顕著に落ちることを示した。
繊維芽細胞をコラーゲンとＴＧＦ−β１で活性化する時、その移動性が増加することが観察されたが、この時、本発明の化合物がこの移動性を抑制する阻害能を測定した。ハツカネズミ皮膚繊維芽細胞を高い密度に１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地でコラーゲンがコーティングされた６ウェル培養皿にプレーティグして一夜放置し翌日培養皿に単一層におおよそ１００％密度に育つようにした。この単一層にマイクロピペットチップを利用して一字型の一定の広さのスクラッチ傷を作った後、培地をＤＭＥＭに交換し、ここに１０ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ−β１を処理した後、３７℃細胞培養器で２４時間培養した。以降、培養皿の細胞をホルマリンでフィクシング後、クリスタルバイオレットで細胞を染色した。各染色された培養皿を任意的に選択した５ヶ所のスクラッチ傷部位に対して１００Ｘ倍率で写真を撮った後、最初スクラッチ傷が作られた部位内に移動した細胞の数を数えて平均を出した。このような実験方法で次の表５に示す本発明による化合物を０．５ｕＭ濃度に処理時、化合物の処理しない対照群の移動した細胞数の平均値を１００％にした時、減少された移動した細胞数の平均値を％値にした阻害能を表５に示した。
Figure 2013527199
表５に示す本発明による化合物は、０．５μＭの濃度で、活性化された繊維芽細胞の移動性を阻害し、平均的に３６．９％阻害することが明らかになった。特に、ＬＣＢ ０３−００３２、ＬＣＢ ０３−００３６〜３７、ＬＣＢ ０３−００４０〜４２、ＬＣＢ ０３−００６０〜６７、ＬＣＢ ０３−００７６、ＬＣＢ ０３−００７９〜８０、ＬＣＢ ０３−００８４〜８５、ＬＣＢ ０３−００９１、ＬＣＢ ０３−０１０７〜１１２の化合物の場合には、特徴的な構造的共通点を有し、大体、平均阻害値付近あるいはそれ以上の高い阻害効果を示した。
反面、３種の比較化合物は、阻害能が表５で示す本発明の大部分の化合物に比べて同一の実験比較条件で顕著に落ちることを示した。
これら結果は、本発明で提示した化合物が繊維芽細胞類の筋芽細胞形態への活性化現象を抑制する効能で優れていることを見せる。反面、比較化合物３種は、このような阻害能が顕著に落ち、これから、本発明で提示した化合物が活性化された筋芽細胞が関与する炎症性疾患や傷治療および傷痕形成防止で優越的な優れた予防および治療効能を示すものと判断することができる。
＜実験例４＞
Ｏｘａｚｏｌｏｎｅで誘導したハツカネズミ皮膚炎症モデルで抗炎症効能の測定
本発明の化合物が動物モデルで抗炎症効能に優れていることを確認するために、８週齢のＢａｌｃ／Ｃハツカネズミの耳でｏｘａｚｏｌｏｎｅで誘導した皮膚炎症モデルを使って評価した。まず、アセトン：オリーブオイル（４：１）溶液に溶かした５０ｕｌの３％ｏｘａｚｏｌｏｎｅを８週齢のＢａｌｃ／Ｃハツカネズミの毛を除去した背中に二日連続塗布する。以降、４日後キャリパを利用してハツカネズミの耳の厚さを測って炎症を誘導する前の耳の厚さ値にする。引き続き、２０ｕｌのエタノールに溶かした０．１％各化合物を耳の内と外に塗布する。３０分後にハツカネズミの耳の内と外の面に２０ｕｌのアセトン：オリーブオイル（４：１）溶液に溶かした０．５％ｏｘａｚｏｌｏｎｅを塗布する。３６時間が経過した後に炎症により増加した耳の厚さを測る。化合物の代わりにキャリア溶液２０ｕｌのみを処理した群の耳の厚さ増加率を１００％にして各化合物を処理した群の厚さ増加率を％値で示す。各群は、ｎ＝４に実験して平均値を求めた。このような実験方法で次の表６に示す本発明によるそれぞれの化合物０．１％と比較化合物２種を炎症誘発ハツカネズミの耳の皮膚に処理時、炎症程度と比例する耳の厚さ増加を抑制する程度を表６に示した。
Figure 2013527199
表６に示す本発明による化合物は、大部分０．１％の濃度でハツカネズミの耳の炎症を阻害し、平均的に４９．４％阻害することを示した。特に、ＬＣＢ ０３−００５９〜６７、ＬＣＢ ０３−００７０、ＬＣＢ ０３−００７２、ＬＣＢ ０３−００７６、ＬＣＢ ０３−００７９〜８０、ＬＣＢ ０３−００９３〜９４、ＬＣＢ ０３−０１０７〜１１２の化合物の場合には、特徴的な構造的共通点を有し、大体、５０％付近あるいはそれ以上の高い阻害効果を示した。
表６に示す本発明による化合物は、２種の比較化合物に比べて、表６に示したように、同一の実験比較条件で抗炎症作用が大体顕著に優れた傾向を示す。したがって、本発明が提示する化合物は、抗炎症効能に優れており、これは比較化合物よりも顕著に優れている。
＜実験例５＞
ＬＣＢ ０３−０１１０の多様なチロシンキナーゼに対する活性阻害能の測定
本発明が提示する化合物中の代表的な化合物の一つであるＬＣＢ ０３−０１１０の多様なキナーゼの活性に対する阻害程度を調べるために生体外実験を行った。多様なキナーゼに対するＩＣ５０値を求める実験は、前記実験例１で記述した生体外キナーゼ活性測定法を利用したり、あるいはこのような実験を代行する企業、例えばＲｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ社（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、 Ｕ．Ｓ．Ａ．）に依頼して測定することができる。
次の表７にＬＣＢ ０３−０１１０の多様な免疫細胞活性化に関与する多様なチロシンキナーゼに対する細胞外活性阻害能ＩＣ５０値を測定した結果を示した。
Figure 2013527199
表７に示されているように、ＬＣＢ ０３−０１１０化合物は、多様な免疫細胞活性化で重要な役割を有するＳｒｃファミリーチロシンキナーゼに対して生体外活性阻害ＩＣ５０値で１．３〜５０．７ｎＭを示し、また、多様な免疫細胞活性化信号伝達で重要な役割を果たすＳｙｋ１、Ｂｔｋ１、ＥＰＨＡ３、そしてＦＬＴ３チロシンキナーゼに対してもＩＣ５０＝４．６ｎＭ〜２６．１ｎＭの強力な阻害能を示すことが明らかになったところ、これらキナーゼ活性が深く関与する多様な免疫細胞の活性化を効果的に阻害することができることが分かる。
したがって、前記ＬＣＢ ０３−０１１０化合物と、これと類似する構造と活性を有する本発明による化合物は、炎症と免疫反応で重要な役割を有するＳｒｃファミリーと共にＳｙｋ１、Ｂｔｋ１、ＥＰＨＡ３、そしてＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性を効果的に抑制することによって、炎症性疾患および自己免疫疾患の予防および治療に有用に使用され得る。
また、前記ＬＣＢ ０３−０１１０化合物と、これと類似する構造を有する本発明が提示する化合物は、新生血管生成で重要な役割を有するＶＥＧＦＲ２チロシンキナーゼ活性を効果的に抑制することによって、糖尿性網膜症などの予防および治療にも有用に使用され得る。
＜実験例６＞
ＬＣＢ ０３−０１１０の活性化された大食細胞でのサイトカインおよびＮＯ生成阻害能の測定
実験例２で記述した通り、化合物ＬＣＢ ０３−０１１０を多様な濃度にＪ７７４Ａ．１大食細胞に処理後、ＬＰＳで刺激を与えて６時間後、培養培地を回収して培地に含まれているＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１２のそれぞれのサイトカイン量を酵素免疫測定法で定量したものと、２４時間後に採取した培養培地で定量化したＮＯ生成量の結果を図１に示した。
図１に示したように、ＴＮＦ−αとＮＯの生成を５０％阻害するために必要な化合物ＬＣＢ ０３−０１１０の濃度は、約２μＭであり、ＩＬ−６の生成を５０％阻害するために必要な化合物ＬＣＢ ０３−０１１０の濃度は、約７μＭであった。特に、ＩＬ−１２の場合には、化合物ＬＣＢ ０３−０１１０を１μＭ濃度に処理した時、ＬＰＳによる生成誘導がほとんど１００％阻害された。
これから、ＬＣＢ ０３−０１１０化合物と、これと類似する構造と活性を有する本発明が提示する化合物は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１２などの免疫サイトカインおよびＮＯなどの炎症性免疫媒介物質の発現を効果的に抑制することによって、炎症疾患の予防および治療に有用に使用され得る。
＜実験例７＞
ＬＣＢ ０３−０１１０のＬＰＳ処理により活性化された大食細胞でのＣＯＸ−２、ｉＮＯＳ蛋白質生成阻害能の測定
ＣＯＸ−２、ｉＮＯＳの大食細胞での誘導された発現に対して本発明による化合物ＬＣＢ ０３−０１１０を濃度別に処理した場合に、これらの発現が阻害される程度を調べるために生体外実験を行った。
具体的には、Ｊ７４４Ａ．１大食細胞培養培地にＬＣＢ ０３−０１１０化合物を濃度別に処理し、３０分後、１００ｎｇ／ｍｌの濃度にＬＰＳを処理して２４時間培養する。培養した細胞を取って破砕液に作り、これを同じ体積の２Ｘレムリバッファーと混合した後２分間沸かした。上記のように処理された培養細胞で同量の蛋白質が含まれるように各破砕液試料を１０％ＳＤＳ−ポリアクリールアミドゲル電気泳動で展開した後、ＰＶＤＦメンブレインに移動して抗体を利用したウェスターンブロッティングを実施することによって、細胞内でＣＯＸ−２、ｉＮＯＳ発現量が分かった。図２に示された通り、ＬＰＳ処理は、大食細胞内のｉＮＯＳとＣＯＸ−２の発現を増加させたが、ＬＣＢ ０３−０１１０化合物約１μＭ濃度にｉＮＯＳの生成が５０％阻害され、ＬＣＢ ０３−０１１０化合物約２μＭ濃度にＣＯＸ−２生成が５０％阻害された。
これから、ＬＣＢ ０３−０１１０化合物と、これと類似する構造と活性を有する本発明が提示する化合物は、ｉＮＯＳ、ＣＯＸ−２の発現を効果的に抑制することによって、炎症性疾患の予防および治療に有用に使用され得る。
＜実験例８＞
ＬＣＢ ０３−０１１０の大食細胞の移動性阻害能の測定
炎症反応で活性化された大食細胞は炎症部位で生成されるケモカインに反応して炎症部位への移動性が増加し、これは炎症が起きる場所により多くの大食細胞が集まるようにして炎症を持続的に且つよりと強く起きるようにする。
本発明による化合物ＬＣＢ ０３−０１１０が活性化されたＲａｗ２６４．７大食細胞のＭＣＰ−１による移動性増加を抑制することができるのかを測定するために実験を行った。
具体的には、１％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地で２４ウェルｔｒａｎｓｗｅｌｌ細胞移動分析システム（Ｃｏｎｉｎｇ社）の上部チャンバーに１０５個のＲａｗ２６４．７大食細胞株をプレーティングし、１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ単独または多様な濃度のＬＣＢ ０３−０１１０化合物を加えた。下部チャンバーには、１％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地に２０ｎｇ／ｍｌのＭＣＰ−１を加えた。８時間後、上部チャンバーの上部細胞を綿棒で除去し、ポリカーボネートフィルターを通じて下面へ移動した大食細胞をクリスタルバイオレットで染色した後、写真を撮って移動した大食細胞数を定量した結果を図３にグラフで示した。
図３に示された通り、ＭＣＰ−１は、ＬＰＳにより活性化された大食細胞の移動を大きく増加させたが、ＬＣＢ ０３−０１１０化合物約２μＭを処理することによって、大食細胞の移動性が５０％以上阻害されることが明らかになった。
これから、ＬＣＢ ０３−０１１０化合物と、これと類似する構造と活性を有する本発明が提示する化合物は、活性化された大食細胞が炎症部位に移動することを効果的に阻害することによって、炎症疾患の予防および治療に有用に使用され得る。
＜実験例９＞
ＬＣＢ ０３−０１１０の肥満細胞での脱顆粒化阻害能の測定
喘息およびアトピー性皮膚炎などアレルギー性免疫疾患に参加する主要免疫細胞として肥満細胞が挙げられる。アレルギー免疫反応で増加するＩｇＥが肥満細胞表面にあるＦｃεＲＩ収容体に結合し、ＩｇＥに対する抗原が結合すると、ＦｃεＲＩ収容体活性化を通じて細胞内ＳｒｃファミリーチロシンキナーゼとＳｙｋチロシンキナーゼ、Ｂｔｋ１チロシンキナーゼの活性化信号伝達過程に肥満細胞を活性化させてＴＮＦ−α、ＩＬ−４、ＩＬ−１３などのサイトカイン生成を誘導し、また、脱顆粒化を促進する。肥満細胞の脱顆粒化による多様な免疫調節物質の細胞外部への放出は、激しいアレルギー性炎症疾患症状の主要原因である。
本発明による化合物がＩｇＥで活性化された収容体の信号伝達により肥満細胞が活性化されて生成される免疫サイトカインと脱顆粒化を抑制することができるのかを調べる ために実験を行った。
具体的には、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地で２０万個のＲＢＬ−２Ｈ３ ｍａｓｔ細胞を２４ウェル培養皿にプレーティング後、５００ｎｇ／ｍｌのａｎｔｉ−ＤＮＰ ＩｇＥを加えて２０時間後、１０％ＦＢＳとＣａＣｌ２を含むＰＩＰＥＳバッファー溶液で培養した細胞を２回洗浄した。各２４ウェル当たり２００μｌのＰＩＰＥＳバッファー溶液とＬＣＢ ０３−０１１０化合物を加えて３０分間放置した後、ＤＮＰ−ＨＳＡ ２５ｎｇ／ｍｌ濃度の抗原を加えて１０分間放置した後、氷の上に培養皿を移した。前記培養液１００ｕｌを取ったものにＨｅｘｏｓａｍｉｎｉｄａｓｅの基質であるｐ−ＮＡＧを加えた後、３７℃で１時間反応させた後、Ｎａ２ＣＯ３／ＮａＨＣＯ３ ２５０ｕｌを加えて反応を終結し、４０５ｎｍで吸光度を測定した結果を図４にグラフで示した。
図４に示された通り、ＬＣＢ ０３−０１１０の化合物を０．３μＭ濃度に処理時、脱顆粒化によるヘキソサミニダーゼ（Ｈｅｘｏｓａｍｉｎｉｄａｓｅ）の細胞培養培地への放出程度の増加は８０％以上阻害された。
これから、ＬＣＢ ０３−０１１０化合物と、これと類似する構造と活性を有する本発明が提示する化合物は、喘息およびアトピー性皮膚炎などと関連した肥満細胞の脱顆粒化を効果的に阻害することによって、アレルギー性免疫疾患の予防および治療に有用に使用され得る。
＜実験例１０＞
ＬＣＢ ０３−０１１０の肥満細胞でのＴＮＦ−αおよびＩＬ−４生成阻害能の測定
肥満細胞でＴＮＦ−αおよびＩＬ−４の生成に対して本発明による化合物が阻害する程度を調べるために実験を行った。
具体的には、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地で２０万個のＲＢＬ−２Ｈ３ ｍａｓｔ細胞を２４ウェル培養皿にプレーティング後、５００ｎｇ／ｍｌのａｎｔｉ−ＤＮＰ ＩｇＥを加えて２０時間後、１０％ＦＢＳとＣａＣｌ２を含むＰＩＰＥＳバッファー溶液で培養された細胞を２回洗浄した。各２４ウェル当たり２００μｌのＰＩＰＥＳバッファー溶液とＬＣＢ ０３−０１１０化合物とＤＮＰ−ＨＳＡ ２５ｎｇ／ｍｌ濃度の抗原を３０分間隔に引き続き処理した後、４時間後に培養培地を取ってそれぞれに対する酵素免疫測定法で定量化して図５に示した。
図５に示しされた通り、ＬＣＢ ０３−０１１０化合物を約２μＭ濃度に処理時、ＴＮＦ−αの生成が５０％以上阻害され、ＬＣＢ ０３−０１１０化合物を約３μＭ濃度に処理時、ＩＬ−４の生成が５０％以上阻害された。
これから、ＬＣＢ ０３−０１１０化合物と、これと類似する構造と活性を有する本発明が提示する化合物は、活性化された肥満細胞でＴＮＦ−αとＩＬ−４の発現を効果的に抑制することによって、肥満細胞の活性が関与された炎症疾患の予防および治療に有用に使用され得る。
＜実験例１１＞
ＬＣＢ ０３−０１１０の動物モデルでの抗アトピー皮膚炎効能の測定
アトピー性皮膚炎に対して本発明による化合物を処理時、抑制する程度を調べるために、ハツカネズミの皮膚にアトピー性皮膚炎を誘発した後、化合物処理による皮膚水分損失量（ＴＥＷＬ）、ＩｇＥ変化量、表皮厚さおよび肥満細胞数の変化量を測定する実験を行った。
具体的には、アセトン（３）：オリーブオイル（１）溶液に溶解した５％のＴＮＣＢの１５０ｕｌを６週齢の雌Ｎｃ／Ｎｇａハツカネズミ皮膚に週２回２週間塗布してアトピー性皮膚炎を誘導した動物モデルを作った後、下記のように４個の実験群に分けた。各実験群は、ｎ＝５に実験した。
（１）２０％エタノール：８０％ＰＥＧ４００キャリア溶液１５０μｌを２週間毎日経皮塗布した陽性対照群（ＴＮＣＢ群）；
（２）ＬＣＢ ０３−０１１０化合物０．１％を２週間毎日経皮塗布したＬＣＢ ０３−０１１０群；
（３）ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ（ＦＫ５０６）０．１％溶液を２週間毎日経皮塗布して効能比較のためのＴａｃｒｏｌｉｍｕｓ群；および
（４）正常ハツカネズミにキャリア溶液のみを２週間毎日塗布した正常対照群（Ｎｏｒｍａｌ群）。
４個の実験群にそれぞれの化合物を塗布する前と塗布２週後、各実験群のアトピー皮膚炎を誘発した表皮部位の皮膚水分損失量（ＴＥＷＬ）を測定し、その結果を図６に示した。
また、各実験群に化合物を塗布する前後に約１００ｕｌの血液を採取して血清を分離した後、酵素免疫測定法を利用してＩｇＥ量を定量化し、その結果を図７に示した。
ひいては、各実験群でアトピー性皮膚炎誘発部位を生体検査し、てパラフィンブロックを製造した。それぞれのパラフィンブロックから４ｕｍ厚さの切片を取った後、ＨＥ染色とトルイジンブルー染色を行った。ＨＥ染色を行った切片から表皮の厚さを測定してその結果を図８に示し、トルイジンブルー染色を行った切片から肥満細胞数を定量化してその結果を図９に示した。
図６に示された通り、正常対照群に比べてＴＮＣＢ群は２週後３倍以上の皮膚水分損失量（ＴＥＷＬ）を見せた反面、ＬＣＢ ０３−０１１０群はＴＮＣＢ群に比べて皮膚水分損失量（ＴＥＷＬ）が有意性あるように３０％以上減少する様相を示し、これは効能比較対照群として使用したｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ群よりも優れていた。
図７に示された通り、正常対照群に比べてＴＮＣＢ群はＩｇＥ量の顕著な増加を見せた反面、ＬＣＢ ０３−０１１０群はＴＮＣＢ群に比べてＩｇＥ量が２０％以上減少することを示し、効能比較対照群として使用したｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ群よりも優れた効能を示した。
図８に示された通り、正常対照群に比べてＴＮＣＢ群は４倍以上の表皮厚さ増加を見せた反面、ＬＣＢ ０３−０１１０群はＴＮＣＢ群に比べて表皮厚さ増加が有意性あるように６０％以上減少することを示し、効能比較対照群として使用したｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ群よりも優れた効能を示した。
図９に示された通り、正常対照群に比べてＴＮＣＢ群は肥満細胞数が約２倍増加したことを見せた反面、ＬＣＢ ０３−０１１０群はＴＮＣＢ群に比べて肥満細胞数の増加を有意性あるように約２５％減少させることを見せ、効能比較対照群として使用したｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ群よりも優れた効能を示した。
これから、ＬＣＢ ０３−０１１０化合物と、これと類似する構造と活性を有する本発明が提示する化合物は、動物モデル実験でアトピー性皮膚炎を効果的に抑制することによって、アトピー皮膚炎の予防および治療に有用に使用され得、その効果は現在アトピー性皮膚炎治療物質として使用中であるＴａｃｒｏｌｉｍｕｓよりも優れていた。
＜実験例１２＞
ＬＣＢ ０３−０１１０の皮膚傷治癒過程での治癒促進および傷痕形成阻害能の測定
生体内組織損傷後に傷治癒過程が始まりながら傷部位で炎症反応が始まる。この時、傷部位に集まった活性化された大食細胞などの炎症細胞は、周囲の繊維化細胞、上皮細胞、平滑筋細胞などを活性化させて過剰増殖を誘導し、過度なコラーゲンなど細胞外基質蛋白質を生成して蓄積するようにしたりもする。この結果、傷治癒後に一種の繊維性コラーゲンが蓄積された傷痕を残すようになり、それの過度な蓄積は、結局、組織繊維化を招くようになる。実際にアトピー性皮膚炎でもコラーゲンの過剰沈着が起き、また、喘息でもまた気道にコラーゲンの過剰沈着と活性化された筋芽細胞型細胞の過剰増殖により気道が狭くなり、深刻な問題を招く。血管組織の損傷は、血管壁にコラーゲンを蓄積させて動脈硬化を誘発する。糖尿病では、持続的な高い糖濃度が血管組織に損傷を加え、これによって無分別な新生モーゼ血管形成を誘発することが繰り返されながら眼球組織、腎臓組織などに持続的な損傷を加え、これは炎症反応を伴って究極的には糖尿性腎不全症、糖尿性網膜症および足部潰瘍などの副作用を誘発する。また、皮膚組織損傷後に治癒過程で蓄積されたコラーゲンは傷を残して美観上逆効果を与える。実際に大食細胞生成を遺伝子変形で抑制したハツカネズミでは、皮膚傷痕形成が大きく抑制されることが知られている。このような理由で、本発明の化合物は、大食細胞など免疫細胞の活性を抑制して炎症反応を抑制し、同時に繊維芽細胞の筋芽細胞型細胞への活性化を抑制するという面で、炎症を伴った組織繊維化疾患で傷痕形成を防止して組織に繊維化物質の蓄積を抑制する効果が期待される。また、本発明の化合物が新生血管生成で重要なＶＥＧＦＲ２をまた抑制するという点で無分別な血管生成と炎症が同時に関与する関節炎疾患や糖尿合併症疾患に対する効能が期待される。
皮膚創傷治癒モデル実験を利用して本発明による化合物が実際に炎症細胞である大食細胞の活性化と筋芽細胞の活性化抑制を通じて傷痕形成抑制効果を見せ、同時に傷が癒えること（Ｗｏｕｎｄ ｃｌｏｓｉｎｇ）を促進することができるのかを確認するために実験を行った。
具体的には、生後８週齢のニュージーランド産の白いウサギをZＯＬＥＴＩＬ ５０１５ＴＲｍｇ／Ｋｇ容量で筋肉注射して麻酔した後、チオグリコール酸で実験部位の毛を除去し、使い捨て６ｍｍ生体検査パンチ（ＳＴＩＥＦＥＬＴＲ）を使用してウサギの耳両側にそれぞれ４個の全層欠損創傷（Ｆｕｌｌ ｅｘｃｉｓｉｏｎａｌ ｗｏｕｎｄ）を作った。傷を誘発した各ウサギで一側耳の傷４ヶ所には、２０％エタノール：８０％ＰＥＧ４００キャリア溶液にＬＣＢ ０３−０１１０化合物０．１％溶かした溶液を各傷当り１５０ｕｌを塗布し、他側耳の傷４ヶ所には、２０％エタノール：８０％ＰＥＧ４００のキャリア溶液のみ塗布した後、デュオダーム（Ｃｏｎｖａｔｅｃ）を使用して密封ドレッシングした。各群は、ｎ＝１２に施行した。最初処理以降２１日間３日間隔に前述したように処理し、毎３日間隔に１２日まで円形傷の最大と最小直径をキャリパを利用して測定した後、これからまだ癒えていない傷部位の面積を求めてこれを図１０に示した。創傷後２１日目に８ｍｍ生体検査パンチで各傷組織を採取して１０％ホルマリン溶液で固定させた後、パラフィンで包埋した後、６μｍ厚さに切片ある剥片をＨＥ染色した。これから、Ｓａｕｌｉｓなどが記述した方法（Ｓａｕｌｉｓ ＡＳ ｅｔ ａｌ．， Ｐｌａｓｔ Ｒｅｃｏｎｓｔｒ Ｓｕｒｇ． ２００２．１１０（１）：１７７−８３）に準じてこれを４０倍率顕微鏡下で写真を撮り、ｉｍａｇｅｐｒｏ ｐｌｕｓＴＲ ｓｏｆｔｗａｒｅプログラムを利用して新しく形成された傷以前の面積に準ずる表皮と陳皮層面積（下図、Ａｒｅａ Ａ）と傷痕を形成した部位の面積（下図、Ａｒｅａ Ｂ）を測った後、これから次の数式１を利用してｓｃａｒ ｅｌｅｖａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ（ＳＥＩ）を測定した結果を図１１に示した。
Figure 2013527199
［数式１］
ＳＥＩ＝［（新しく形成された傷以前の面積に準ずる表皮と陳皮層面積）＋（傷痕を形成した部位の面積）］／（新しく形成された傷以前の面積に準ずる表皮と陳皮層面積）
図１１に示された通り、ＬＣＢ ０３−０１１０化合物を処理した群は、キャリア溶液のみを処置した対照群に比べて傷が癒える速度がより速いことを示した。これはＬＣＢ ０３−０１１０が傷治癒を促進する効能があることを見せる。反面、傷治癒後に求めたＳＥＩ値は、ＬＣＢ ０３−０１１０化合物を処理した群のＳＥＩ値がキャリア溶液のみを処置した対照群に比べて、有意性あるように（Ｐ＜０．０５、ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ−ｔｅｓｔ）約３０％減少することを示してＬＣＢ ０３−０１１０が傷痕形成を抑制することを見せた。
本動物モデル実験でのＬＣＢ ０３−０１１０の傷痕形成抑制が実際にこの化合物の大食細胞と筋芽細胞の活性化抑制と連関性があることを確認するために、前述した方式で作られた傷に０．１％のＬＣＢ ０３−０１１０あるいはＣａｒｒｉｅｒ溶液を処理後、デュオダームを覆って３日経過した後、傷組織を回収してパラフィンブロックを作った。このパラフィンブロックを６μｍ厚さの切片を作ってＦ４／８０抗体とα−スムースマッスルアクチンに特異的抗体を利用して大食細胞と活性化された筋芽細胞型細胞をそれぞれ免疫染色した。各組織免疫染色後、傷で新生組織部位を倍率１００倍に撮影した写真のうちの一つを例示として図１２に示し、同時に各免疫染色写真からＦ４／８０抗体に認識される大食細胞の数とα−スムースマッスルアクチンを発現する活性化された筋芽細胞型細胞の数を数えて平均値と標準偏差値を示した。この実験で、ＬＣＢ ０３−０１１０は、有意性あるように（Ｐ＜０．０５、ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ−ｔｅｓｔ）傷組織の傷治癒過程で大食細胞と筋芽細胞型細胞の活性化を抑制することが確認された。
これから、ＬＣＢ ０３−０１１０化合物と、これと類似する構造と活性を有する本発明が提示する化合物は、傷治癒過程で大食細胞など炎症性細胞と筋芽細胞などの活性を抑制し、傷痕形成を阻害することによって、炎症性疾患、特に組織繊維化および肥大化を伴う炎症性疾患の予防および治療と皮膚傷治癒促進、皮膚傷痕防止の目的で有用に使用され得る。
＜実験例１３＞
ＬＣＢ ０３−０１１０の抗喘息効能の測定
喘息は、気道組織で起きるアレルギー性炎症反応である。本発明でＬＣＢ ０３−０１１０が抗喘息効能があることを検証するために、ハツカネズミにオボアルブミンで誘導した喘息モデルを使った。初めての喘息疾患動物モデル実験では、８週齢の雌Ｂａｌｂ／Ｃハツカネズミに１日と１４日目にそれぞれ２０ｕｇのオボアルブミンと２．２５ｍｇのアルミニウムヒドロキシドを溶かした食塩水溶液を腹腔に注射し、２１、２２、２３日にはオボアルブミンを食塩水に１％になるように溶かした後、これをウルトラソニックネブライザー（Ｏｍｒｏｎ、Ｋｙｏｔｏ、Ｊａｐａｎ）を利用してマウスに気道を通じて吸入させた。この動物実験で化合物処理は、２１、２２、２３日にそれぞれオボアルブミン溶液を吸入させる一時間前に、陽性対照物質としてＢＬＴ２拮抗剤であるＬＹ２５５２８３を５ｍｇ／ｋｇの容量で尻尾にｉ．ｖ注射を通じて注入し（ＯＶＡ／ＬＹ２５５２８３）、ＬＣＢ ０３−０１１０を注入した群は、３０％のＤＭＳＯを含む食塩水にＬＣＢ ０３−０１１０を０．１％濃度に溶かした溶液を２１、２２、２３日にそれぞれオボアルブミン溶液を吸入させる一時間前にネブライザーを利用して気道に吸入させて投与した（ＯＶＡ／ＬＣＢ ０３−０１１０）。正常群は何ら処理していない動物群であり（Ｎｏｒｍａｌ）、陰性対照群は３０％のＤＭＳＯを含む食塩水のみを２１、２２、２３日にそれぞれオボアルブミン溶液を吸入させる一時間前にネブライザーを利用して気道に吸入させた（ＯＶＡ／３０％ＤＭＳＯ）。気道抵抗性（ＡＨＲ）は、２１日目に最後のオボアルブミン溶液をネブライザーを利用して投与後、２４時間後に測定し、４８時間後にはハツカネズミから１ｍｌのＰＢＳ溶液を利用してＢＡＬＦ（ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄ）を取った。各実験群は、ｎ＝４〜８にした。
図１３では、０．１％のＬＣＢ ０３−０１１０を気道に吸入させて投与した群でＡＨＲが顕著に向上することを見せている。図１３では、４８時間後に採取したＢＡＬＦで活性酸素（ＲＯＳ）の相対的な量を測定時、０．１％のＬＣＢ ０３−０１１０を気道に吸入させた群で顕著に減少することを見せる。この結果は、気道吸入によるＬＣＢ ０３−０１１０注入がオボアルブミンで誘発された気道の炎症性症状を顕著に改善することを見せた。
また、他の動物モデル実験で４００ｎｇの精製された家ダニアレルギー物質を０、１４、２１日にそれぞれＢａｌｂ／Ｃハツカネズミの気道内に直接注入（ｉｎｔｒａｔｒａｃｈｅａｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）による方法で誘導した喘息動物モデルを利用してＬＣＢ ０３−０１１０の抗喘息効能を確認しようとした。ＬＣＢ ０３−０１１０を０．１％濃度に２０％エタノール／食塩水溶液に溶かした後、２０ｕｌを２１日目に家ダニアレルギー物質を投与する一時間前にまた気道内に直接注入（ｉｎｔｒａｔｒａｃｈｅａｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）による方法で投与した（ＬＣＢ群）。陰性対照群は２０％エタノール／食塩水溶液２０ｕｌを注入し（Ｖｅｈｉｃｌｅ群）、陽性対照群はＢｕｄｅｓｏｎｉｄｅ０．０３％を２０％エタノール／食塩水溶液に溶かして２０ｕｌを注入した（Ｂｕｄｅ群）。各群は、ｎ＝４〜８匹の動物を使った。最後の家ダニアレルゲンを投与後、４時間後に肺組織とＢＡＬＦを採取してムチン生成および多様な炎症性免疫細胞および免疫媒介物質の量を測定した。図１４に示すように、この実験でＬＣＢ ０３−０１１０投与は、好酸白血球（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ）の肺組織への浸透程度を抑制し（図１５−左側）、これはＬＣＢ ０３−０１１０を投与した動物群で採取したＢＡＬＦで測定された炎症媒介物質であるエオタキシン（ｅｏｔａｘｉｎ）の量が抑制されることとよく連関されている（図１５−右側）。また、肺組織内のムチンの量を測定するために、ペリオディィクシッフ染色（ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｓｃｈｉｆｆ ｓｔａｉｎｉｎｇ）を行った。この染色結果を図１６に示した。２０％エタノール／食塩水溶液のみを注入した場合には（図１６−Ａ）、ムチン染色程度が強く見えたが、０．１％のＬＣＢ ０３−０１１０を投与した場合（図１６−Ｂ）とＢｕｄｅｓｏｎｉｄｅの０．０３％を投与した場合（図１６−Ｃ）では、その染色程度が減少した。それぞれの群でのムチンの染色程度をヒストロジースコアリングして図１６下段に平均値と標準偏差値をグラフで示した結果、０．１％のＬＣＢ ０３−０１１０を投与した群では、陽性対照群であるＢｕｄｅｓｏｎｉｄｅを処理した群と類似するように２０％エタノール／食塩水溶液のみを注入した群（Ｖｅｈｉｃｌｅ）に比べて、ムチン生成程度が有意性あるように抑制されることを確認した（ｐ＜０．０５、ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ−ｔｅｓｔ）。ムチンは喘息症状で主に活性化された気道内の上皮細胞で生成され、気道を閉鎖させる主要原因物質である。この結果は、ＬＣＢ ０３−０１１０化合物と、これと類似する構造と活性を有する本発明が提示する化合物は、気道内炎症反応を抑制し、同時に気道内のムチン生成を抑制して、喘息やＣＯＰＤなど気道内炎症反応と関連した疾患に対する予防と治療の目的で使用され得ることを見せる。

Claims (18)

  1. 下記化学式１で表される化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩：
    Figure 2013527199
     前記Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり；
    前記Ｒ１は、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり；
    前記Ｙは、Ｒ２で置換されたＣ６−１０アリール、またはＲ２で置換されたＣ５−１０ヘテロアリールまたはＮ−メチルピペラジニルであり；
    前記Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、または−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３であり；
    前記Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、ピリジニル、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジＣ１−３アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−３アルキルアミノ、カルボキシＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルアミノ、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシＣ１−３アルキルピロリジニル、カルボキシピロリジニル、ピペリジニル、Ｃ１−３アルキルピペリジニル、ジＣ１−３アルキルピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−３アルキルピペラジニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルピペラジニル、またはモルホリニルであり；および
    前記ｎは、０乃至３の整数である。
  2. 前記Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、ピリジニル、アミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたは下記構造式からなる群より選択されるいずれか一つである、請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
    Figure 2013527199
  3. 前記化学式１で表される化合物は、
    ３−６−（フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ４−（４−（３−メトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル、
    ４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル、
    ３−（６−ブロモ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノール、
    ４−（４−（３−メトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール、
    ３−［６−（４−メトキシフェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノール、
    Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
    ３−（６−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−（４−フェネトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
    Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
    （６−フラン−２−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−メトキシフェノール）−アミン、
    （６−フラン−３−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−メトキシフェノール）−アミン、
    Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
    Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
    （３−メトキシフェニル）−（６−チオフェン−３−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン、
    Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−（４−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
    （３−メトキシフェニル）−（６−チオフェン−２−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン、
    ３−（６−チオフェン−３−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノール、
    ３−（（６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（（６−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（（６−（４−（ピペリジン−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（（６−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（（６−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（４−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（（６−（４−（（イソブチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（（６−（４−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（（６−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（（６−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（（６−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ２−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン、
    ２−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミド、
    ３−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸、
    ４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
    （３−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル（ピロリジン−１−イル）メタノン、
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド、
    （３−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
    メチル１−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキシレート、
    ３−（６−（４−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（４−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（３−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（３−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（３−（（イソブチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    １−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    １−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩、
    ３−（６−（４−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    メチル２−（３−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド）プロパノエート、
    １−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピロリジン−３−オール塩酸塩、
    ３−（６−（４−（エトキシメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    ２−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド）プロパン酸、
    ３−（６−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（３−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（４−モルホリノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノール、
    ３−（２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（５−（モルホリノメチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（５−（（エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（５−（（エチルアミノ）メチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（２−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノール、
    ３−（２−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノール、
    ３−（２−（４−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノール、
    ３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（４−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸、
    ３−（６−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールトリイフルオロ酢酸、
    ３−（６−（４−（（エチルアミノメチル）チオフェン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（２−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノール、
    ３−（２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノール、
    ３−（２−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノール、
    ３−（２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノール、
    ３−（２−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノール、
    ３−（２−（３−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール、
    ３−（６−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールトリフルオロ酢酸、および
    ３−（６−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノールからなる群より選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
  4. ３−（２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェノールであることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
  5. 前記塩は、無機酸塩、有機カーボン酸塩またはスルホン酸塩であることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１で表される化合物の薬学的に許容可能な塩。
  6. 前記無機酸塩は、塩酸塩であり、前記有機カーボン酸塩は、トリフルオロ酢酸塩であることを特徴とする、請求項５に記載の化学式１で表される化合物の薬学的に許容可能な塩。
  7. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効性分として含有する炎症疾患、免疫疾患または傷治癒反応での組織繊維化および傷痕の予防または治療用薬学的組成物。
  8. 前記炎症疾患は、急性炎症疾患、慢性炎症疾患または非感染性眼球疾患であることを特徴とする、請求項７に記載の薬学的組成物。
  9. 前記急性炎症疾患は、急性肺損傷、急性呼吸困難症候群、アレルギー、過敏症、敗血症、喘息および移植片対宿主病からなる群より選択されることを特徴とする、請求項８に記載の薬学的組成物。
  10. 前記慢性炎症疾患は、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬症、クローン病、潰瘍性大膓炎、リューマチ、骨関節炎、痛風、乾癬性関節炎、肝硬変、慢性閉鎖性肺疾患、鼻炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎不全症、糖尿病性神経病症および多発性硬化症からなる群から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の薬学的組成物。
  11. 前記非感染性眼球疾患は、アレルギー性結膜炎、ブドウ膜塩、紅彩炎、角膜炎、鞏膜炎、上鞏膜炎、眼炎、まぶた炎および乾燥角膜結膜炎からなる群より選択されることを特徴とする、請求項８に記載の薬学的組成物。
  12. 前記免疫疾患は、自己免疫胃炎、アジソン病、自己免疫溶血貧血、自己免疫性甲状腺炎、慢性特発じんましん、慢性免疫多発腎臓病症、重症筋肉無力、尋常性天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、全身性紅斑性狼瘡、甲状腺眼症および臓器移植拒否反応からなる群より選択されることを特徴とする、請求項７に記載の薬学的組成物。
  13. 前記傷は、創傷、火傷、床ずれまたは糖尿性足部潰瘍により誘発されることを特徴とする、請求項７に記載の薬学的組成物。
  14. 前記組成物は、０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重で投与されることを特徴とする、請求項７に記載の約学的組成物。
  15. 前記投与は、経皮投与であることを特徴とする、請求項７に記載の薬学的組成物。
  16. 前記組成物の剤形は、軟膏、クリームまたはパッチ剤であることを特徴とする、請求項７に記載の薬学的組成物。
  17. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を患者に投与する段階を含む炎症疾患または免疫疾患の治療方法。
  18. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を患者に投与する段階を含む傷痕形成抑制または傷治癒促進方法。
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