ES2647586T3 - Compuesto antiinflamatorio que tiene actividad inhibidora contra múltiples tirosina cinasas, y composición farmacéutica que contiene el mismo - Google Patents

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Tae-Kyo Park
Sung-Ho Woo
Hyang-Sook Lee
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Jong-Un Cho
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Abstract

Un compuesto, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el compuesto es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en 3-(6-(feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 4-(4-(3-metoxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzonitrilo, 4-(4-(3-hidroxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzonitrilo, 3-(6-bromo-tieno[3,2-d]pirimidin-4-nilamino)-fenol, 4-(4-(3-metoxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenol, 3-[6-(4-metoxifenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-nilamino]-fenol, N-(3-metoxifenil)-6-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina, 3-(6-(4-clorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, N-(3-metoxifenil)-6-(4-fenetoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina, N-(3-metoxifenil)-6-(4-(2-(piridin-2-il)etoxi)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina, (6-furan-2-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(3-metoxifenol)-amina, (6-furan-3-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(3-metoxifenol)-amina, N-(3-metoxifenil)-6-(4-(2-(pirolidin-1-il)etoxi)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina, N-(3-metoxifenil)-6-(tiofeno-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina, (3-metoxifenil)-(6-tiofeno-3-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amina, N-(3-metoxifenil)-6-(4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina, (3-metoxifenil)-(6-tiofeno-2-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amina, 3-(6-tiofeno-3-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenol, 3-((6-(4-(morfolinometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-((6-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-((6-(4-(piperidin-ilmetil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-((6-(4-((4-metilpiperazin-1-il-metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-((6-(4-((dietilamino)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(furan-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(furan-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(4-((ciclopropilmetilamino)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-((6-(4-((isobutilamino)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-((6-(4-((etilamino)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-((6-(4-(2-(pirolidin-1-il)etil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-((6-(4-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-((6-(4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(4-(2-morfolinoetil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 2-(4-(4-(3-hidroxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona, 2-(4-(4-(3-hidroxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)-1-(pirolidin-1-il)etanona, N,N-dietil-2-(4-(4-(3-hidroxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)acetamida, ácido 3-(4-(3-hidroxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzoico, (4-(4-(3-hidroxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona, (3-(4-(3-hidroxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil(pirolidin-1-il)metanona, N,N-dietil-3-(4-(3-hidroxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzamida, (3-(4-(3-hidroxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil(4-metilpiperazin-1-il)metanona, 1-(4-(4-(3-hidroxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)bencil)pirolidin-2-carboxilato de metilo, 3-(6-(4-((2-(hidroximetil)pirolidin-1-il)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(4-((4-metilpiperidin-1-il)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(4-(((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(3-(piperidin-1-ilmetil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(3-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(3-((dietilamino)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(3-(piperazin-1-ilmetil)fenil)tieno[3;2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(3-((etilamino)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(3-(morfolinometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(3-((isobutilamino)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, sal de HCl de 1-(4-(4-(3-hidroxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)bencil)pirolidin-2-carboxamida, sal de HCl de ácido 1-(4-(4-(3-hidroxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)bencil)pirolidin-2-carboxílico, 3-(6-(4-((2-hidroxietilamino)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 2-(3-(4-(3-hidroxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzamido)propanoato de metilo, sal de HCl de 1-(4-(4-(3-hidroxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)bencil)pirolidin-3-ol, 3-(6-(4-(etoximetil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 4-(4-(3-hidroxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(1-hidroxipropano-2-il)benzamida, 2-(4-(4-(3-hidroxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzamido)propano, 3-(6-(3-(2-(pirolidin-1-il)etil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(3-(2-(piperazin-1-il)etil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(2-(4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilamino)fenol, 3-(6-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(2-(4-(morfolinometil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilamino)fenol, 3-(2-(4-((4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilamino)fenol, 3-(6-(5-(pirolidin-1-ilmetil)tiofeno-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(5-(pirolidin-1-ilmetil)furan-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)furan-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(5-(piperidin-1-ilmetil)furan-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(5-(morfolinometil)furan-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(5-(piperazin-1-ilmetil)furan-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(5-((etilamino)metil)furan-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)tiofeno-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(5-(piperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(5-(piperazin-1-ilmetil)tiofeno-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(5-((etilamino)metil)tiofeno-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(2-(4-(piperidin-1-ilmetil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilamino)fenol, 3-(2-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilamino)fenol, 3-(2-(4-((etilamino)metil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilamino)fenol, 3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino)fenol, 3-(6-(4-(pirolidin-1-ilmetil)tiofeno-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)tiofeno-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(6-(4-(piperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, ácido 3-(6-(4-(morfolinometil)tiofeno-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol trifluoroacético) ácido 3-(6-(4-(piperazin-1-ilmetil)tiofeno-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol trifluoroacético 3-(6-(4-((etilaminometil)tiofeno-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, 3-(2-(3-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilamino)fenol, 3-(2-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilamino)fenol, 3-(2-(3-(piperidin-1-ilmetil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilamino)fenol, 3-(2-(3-(morfolinometil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilamino)fenol, 3-(2-(3-(piperazin-1-ilmetil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilamino)fenol, 3-(2-(3-((etilamino)metil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilamino)fenol, 3-(6-(4-(pirolidin-1-ilmetil)furan-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol, Ácido 3-(6-(4-((4-metilpiperazin-1-il)furan-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol trifluoroacético, o 3-(6-(4-(piperidin-1-ilmetil)furan-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenol.

Description

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pueden generar como un tipo soluble en agua o poco soluble en agua para lograr una absorción deseable correspondiente a un caso particular.
Además, la dosificación en seres humanos de los compuestos de la presente invención puede variar dependiendo de la edad, peso, sexo, tipo de administración, estado de salud o el grado o las enfermedades del paciente. En base 5 al peso de 70 kg de pacientes adultos, es típicamente de 0,1 a 500 mg/kg de peso corporal y puede administrarse una vez al día o varias veces de acuerdo con el criterio del médico o farmacéutico.
El esquema sintético para los compuestos de fórmula química 1 en la presente invención puede proporcionarse como la siguiente fórmula de reacción 1. Sin embargo, el procedimiento sintético para los compuestos de fórmula química 1 en la presente invención no está restringido por el esquema sintético de la fórmula de reacción 1. Dado
10 que el esquema sintético siguiente es bien conocido por las personas en el campo relacionado, las definiciones de sustituyentes en la siguiente reacción son idénticas a las de la fórmula química 1 mostrada anteriormente si no se indican específicamente.
La síntesis de compuestos en la reacción química 1 puede sintetizarse como se indica a continuación; 7-clorotienopirimidina o derivado de 7-clorotienopiridina (II) se sintetiza por la clorolinación del compuesto de (1) con
15 la estructura de tienopirimidinona, tienopiridinona o tiazolopirimidinona, después la bromación se realizó para sintetizar el derivado de 2-bromo-7-clorotienopirimidina o derivado de 2-bromo-7-cloro tienopiridina (III), después el compuesto (V) se sintetizó por una reacción de sustitución con derivado de anilina (IV).
Los compuestos de fórmula química, 1-1, 1-2, y 1-3 con la estructura de tienopirimidina, tienopiridina o tiazolopirimidina pueden sintetizarse por acoplamiento de Suzuki del compuesto (V).
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Como una realización preferida del procedimiento sintetizado mostrado anteriormente, el esquema de las reacciones químicas para sintetizar los compuestos de la presente invención puede representarse como la siguiente reacción química 2. Los compuestos mostrados en la reacción química 2 puede usarse como materiales de partida para la síntesis de los compuestos de la presente invención. Debido a que la transformación del siguiente procedimiento
25 sintético es familiar para las personas en el campo relacionado, las definiciones de sustituyentes en la siguiente reacción son idénticas a las de la fórmula química 1 mostrada anteriormente si no se indican específicamente.
Como una realización preferida del procedimiento sintético mencionado anteriormente, la reacción química para sintetizar los compuestos de la presente invención se representó esquemáticamente y se mostró en la reacción química 2 como se indica a continuación.
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se trituró con 200 ml de n-hexano y el compuesto del título (6,5 g, 89,2 %) se obtuvo en forma de un sólido de color pardo oscuro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3); δ 8,94 (s, 1H), 7,62 (s, 1H); CLEM: 249, 251(MH+)
[Ejemplo de preparación 4]
La síntesis de 6-bromo-N-(3-(4-metoxibenciloxi)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
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El compuesto (0,18 g, 0,80 mmol) obtenido en el ejemplo de síntesis 3-4 se disolvió en 3 ml de dicloroetano y 3 ml de t-butanol y se puso en un tubo cerrado herméticamente seguido de agitación durante 3 días a 85 °C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el sólido de color pardo pálido sintetizado se lavó usando éter dietílico, obteniendo
10 el compuesto del título de color gris (0,25 g, 80 %). RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6); δ 10,52 (s a, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,44-7,27 (m, 5H), 6,95-6,88 (m, 3H), 5,04 (s, 2H), 3,75 (s, 3H); CLEM: 443 (MH+) Los siguientes compuestos se sintetizaron usando los procedimientos similares al descrito anteriormente.
[Ejemplo de preparación 5]
15 6-bromo-N-(3-(t-butildimetilsiloxi)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina La síntesis de (6-bromo-N-(3-(tercbutildimetilsililoxi)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina)
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RMN 1H (400 MHz, CDCl3); δ 8,62 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,06-7,02 (m, 2H), 6,87-6,82 (m, 2H), 1,00 (s, 9H), 0,23 (s, 6H); CLEM 439 (MH+)
20 [Ejemplo de preparación 6]
4-(4-(3-(t-butildimetilsiloxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzaldehído La síntesis de (4-(4-(3-(tercbutildimetilsililoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzaldehído)
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El compuesto (3,5 g, 8,02 mmol) sintetizado a partir del ejemplo de la síntesis 5, ácido 4-formilfenil bórico (1,44 g,
25 9,62 mmol), tetraquistrifenilfosfina paladio (1,85 g, 1,60 mmol) y carbonato sódico 2 N (8 ml, 16,04 mmol) se añadieron en 30 ml de 1,4-dioxano y se calentaron a reflujo durante 3 horas. Después de extraer la mezcla de reacción dos veces con 50 ml de bicarbonato sódico saturado y 150 ml de diclorometano, la fase orgánica se extrajo adicionalmente dos veces usando 150 ml de bicarbonato sódico saturado y se secó usando sulfato sódico anhidro seguido de concentración al vacío. Después de la cromatografía en columna (acetato de etilo/n-hexano, 1/3), se
30 obtuvo el compuesto del título (2,1 g, 56,7 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (600 MHz, CDCl3); δ 10,06 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 HZ, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,16-7,14 (m, 1H), 6,93 (s a, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,21 (s, 6H); CLEM: 462(MH+)
[Ejemplo de preparación 7]
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[Ejemplo de preparación 7-1]
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(continuación)
compuesto
c-Src Hck Fgr Lyn DDR1 DDR2
LCB 03-0019
>60 % >60 % >60 % >60 % >70 % >70 %
LCB 03-0020
>70 % >70 % >70 % >70 % >60 % >60 %
LCB 03-0021
>50 % >60 % >60 % >60 % >30 % >30 %
LCB 03-0022
>60 % >60 % >60 % >60 % >10 % >10 %
LCB 03-0023
>40 % >40 % >40 % >40 % >60 % >60 %
LCB 03-0024
>30 % >30 % >30 % >30 % >70 % >70 %
LCB 03-0026
>60 % >60 % >60 % >40 % >20 % >20 %
LCB 03-0027
>40 % >40 % >40 % >40 % >70 % >70 %
LCB 03-0028
>30 % >30 % >30 % >30 % >50 % >50 %
LCB 03-0029
>60 % >60 % >60 % >60 % >20 % >20 %
LCB 03-0030
>40 % >30 % >30 % >40 % >70 % >70 %
LCB 03-0031
>40 % >40 % >40 % >30 % >70 % >70 %
LCB 03-0032
>80 % >80 % >80 % >80 % >80 % >80 %
LCB 03-0033
>60 % >60 % >60 % >60 % >80 % >80 %
LCB 03-0034
>80 % >70 % >80 % >80 % >80 % >80 %
LCB 03-0035
>80 % >80 % >80 % >80 % >80 % >80 %
LCB 03-0036
>80 % >80 % >80 % >80 % >80 % >80 %
LCB 03-0037
>80 % >80 % >70 % >80 % >80 % >80 %
LCB 03-0038
>60 % >50 % >50 % >60 % >70 % >70 %
LCB 03-0039
>50 % >50 % >50 % >50 % >70 % >70 %
LCB 03-0040
>80 % >80 % >80 % >80 % >80 % >80 %
LCB 03-0041
>80 % >80 % >80 % >80 % >80 % >80 %
LCB 03-0042
>80 % >80 % >80 % >80 % >80 % >80 %
LCB 03-0043
>30 % >30 % >30 % >30 % >80 % >80 %
LCB 03-0044
>30 % >30 % >30 % >30 % >80 % >80 %
LCB 03-0045
>30 % >20 % >20 % >30 % >80 % >80 %
LCB 03-0046
>30 % >30 % >30 % >30 % >80 % >80 %
LCB 03-0047
>30 % >30 % >30 % >20 % >70 % >70 %
LCB 03-0049
>40 % >40 % >40 % >40 % >80 % >80 %
LCB 03-0050
>40 % >40 % >40 % >40 % >80 % >80 %
LCB 03-0051
N/D N/D N/D N/D >80 % >80 %
LCB 03-0052
>60 % >60 % >50 % >60 % >80 % >80 %
LCB 03-0053
>70 % >70 % >70 % >70 % >80 % >80 %
76
(continuación)
compuesto
c-Src Hck Fgr Lyn DDR1 DDR2
LCB 03-0054
>60 % >60 % >60 % >50 % >80 % >80 %
LCB 03-0055
>50 % >50 % >50 % >50 % >80 % >80 %
LCB 03-0056
>50 % >50 % >50 % >50 % >80 % >80 %
LCB 03-0057
>50 % >50 % >50 % >50 % >80 % >80 %
LCB 03-0058
>40 % >40 % >40 % >40 % >80 % >80 %
LCB 03-0059
>50 % >50 % >50 % >50 % >80 % >80 %
LCB 03-0060
>80 % >80 % >80 % >80 % >80 % >80 %
LCB 03-0061
>80 % >80 % >80 % >80 % >80 % >80 %
LCB 03-0062
>80 % >80 % >80 % >80 % >80 % >80 %
LCB 03-0063
>80 % >80 % >80 % >80 % >80 % >80 %
LCB 03-0064
>80 % >80 % >80 % >80 % >80 % >80 %
LCB 03-0065
>80 % >80 % >80 % >80 % >70 % >70 %
LCB 03-0066
>80 % >80 % >80 % >80 % >80 % >80 %
LCB 03-0067
>80 % >80 % >80 % >80 % >80 % >80 %
LCB 03-0068
N/D N/D N/D N/D >80 % >80 %
LCB 03-0069
N/D N/D N/D N/D >50 % >50 %
LCB 03-0070
>80 % >80 % >80 % >80 % >80 % >80 %
LCB 03-0071
N/D N/D N/D N/D >70 % >70 %
LCB 03-0072
N/D N/D N/D N/D >80 % >80 %
LCB 03-0073
>30 % >30 % >30 % >30 % >80 % >80 %
LCB 03-0074
>30 % >30 % >30 % >30 % >80 % >80 %
LCB 03-0075
>30 % >30 % >30 % >30 % >80 % >80 %
LCB 03-0076
>80 % >80 % >80 % >80 % >80 % >80 %
LCB 03-0079
>80 % >80 % >80 % >80 % >80 % >80 %
LCB 03-0080
>60 % >60 % >60 % >60 % >80 % >80 %
LCB 03-0082
>70 % >70 % >70 % >70 % N/D N/D
LCB 03-0083
>60 % >60 % >60 % >60 % >80 % >80 %
LCB 03-0084
>60 % >60 % >60 % >60 % >80 % >80 %
LCB 03-0085
>70 % >70 % >70 % >70 % >80 % >80 %
LCB 03-0086
>70 % >70 % >70 % >70 % >80 % >80 %
LCB 03-0087
>70 % >70 % >70 % >70 % >70 % >70 %
LCB 03-0088
>70 % >70 % >70 % >70 % >90 % >90 %
LCB 03-0089
>70 % >70 % >70 % >70 % >70 % >70 %
77
(continuación)
compuesto
c-Src Hck Fgr Lyn DDR1 DDR2
LCB 03-0090
>70 % >70 % >70 % >70 % >70 % >70 %
LCB 03-0091
>70 % >70 % >70 % >70 % >70 % >70 %
LCB 03-0092
>60 % >60 % >50 % >60 % >80 % >80 %
LCB 03-0093
>60 % >60 % >60 % >60 % >80 % >80 %
LCB 03-0094
>60 % >60 % >60 % >60 % >80 % >80 %
LCB 03-0095
>60 % >50 % >60 % >60 % >80 % >80 %
LCB 03-0097
>30 % >30 % >30 % >30 % >80 % >80 %
LCB 03-0098
>30 % >30 % >30 % >30 % >80 % >80 %
LCB 03-0099
>30 % >30 % >30 % >30 % >80 % >80 %
LCB 03-0100
>30 % >30 % >30 % >30 % >70 % >70 %
LCB 03-0101
>70 % >70 % >70 % >70 % >70 % >70 %
LCB 03-0102
>60 % >60 % >60 % >60 % >70 % >70 %
LCB 03-0103
>50 % >50 % >50 % >50 % >70 % >70 %
LCB 03-0104
>50 % >50 % >50 % >50 % >80 % >80 %
LCB 03-0105
>50 % >50 % >50 % >50 % >70 % >70 %
LCB 03-0106
>70 % >70 % >70 % >70 % >70 % >70 %
LCB 03-0107
>70 % >70 % >70 % >70 % >80 % >80 %
LCB 03-0108
>80 % >80 % >80 % >80 % >80 % >80 %
LCB 03-0109
>70 % >70 % >70 % >70 % >80 % >80 %
LCB 03-0110
>90 % >80 % >80 % >90 % >90 % >90 %
LCB 03-0111
>80 % >80 % >80 % >80 % >90 % >90 %
LCB 03-0112
>80 % >80 % >80 % >80 % >80 % >80 %
LCB 03-0113
>50 % >50 % >50 % >50 % >70 % >70 %
LCB 03-0114
>50 % >50 % >50 % >50 % >70 % >70 %
LCB 03-0115
>50 % >50 % >50 % >50 % >70 % >70 %
Compuesto de control 1
<20 % <20 % <20 % <20 % <20 % <20 %
Compuesto de control 2
<20 % <20 % <20 % <20 % <20 % <20 %
Compuesto de control 3
<20 % <20 % <20 % <20 % <20 % <20 %
(>; más de <; menos de, ND; no determinado)
Se descubrió que los compuestos de la presente invención mostrados en la tabla 1 inhiben la actividad de la tirosina cinasa de la familia Src en promedio más del 65 % a la concentración de 1 uM. Especialmente, los compuestos de LCB 03-0032 ~ 37, LCB 03-0040 ~ 42, LCB 03-0060 ~ 67, LCB 03-0070, LCB 03-0076, LCB 03-0079 ~ 95, LCB 030107-112 que tienen caracteres estructurales comunes generalmente mostraron un alto efecto de inhibición en más del 70-80 % de inhibición. Por otro lado, los tres compuestos de control usados para la comparación mostraron una capacidad de inhibición de menos del 20 % frente a las tirosina cinasas de la familia Src en comparación con los compuestos de la realización preferida en la presente invención mostrados en la tabla 1. Además, los compuestos
78
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(continuación)
Compuesto
Inhibición (%) Compuesto Inhibición (%)
LCB03-0035
91 LCB03-0083 71
LCB03-0036
81 LCB03-0084 85
LCB03-0037
93 LCB03-0085 93
LCB03-0038
88 LCB03-0086 72
LCB03-0039
80 LCB03-0087 83
LCB03-0040
93 LCB03-0088 97
LCB03-0041
91 LCB03-0089 86
LCB03-0042
91 LCB03-0090 90
LCB03-0043
66 LCB03-0091 92
LCB03-0047
56 LCB03-0092 90
LCB03-0049
88 LCB03-0093 79
LCB03-0053
94 LCB03-0094 77
LCB03-0054
92 LCB03-0095 59
LCB03-0057
87 LCB03-0101 76
LCB03-0058
80 LCB03-0102 97
LCB03-0059
88 LCB03-0107 81
LCB03-0060
93 LCB03-0108 92
LCB03-0061
92 LCB03-0109 90
LCB03-0062
93 LCB03-0110 97
LCB03-0063
89 LCB03-0111 92
LCB03-0064
79 LCB03-0112 81
LCB03-0065
84 Compuesto de control 1 32
LCB03-0066
87 Compuesto de control 2 45
LCB03-0067
85 Compuesto de control 3 21
Los compuestos de la presente invención inhibieron la síntesis de NO a la concentración de 10 µM como se muestra en la Tabla 3. Especialmente, los compuestos de LCB 03-0030, LCB 03-0031~38, LCB 03-0040~42, LCB 030053~54, LCB 03-0060-67, LCB 03-0070, LCB 03-0076, LCB 03-0082, LCB 03-0084~94, y LCB 03-0107-112 que 5 tienen caracteres estructurales comunes mostraron en general alrededor del 80 % o mayores efectos inhibidores. Sin embargo, los tres compuestos de control usados para la comparación mostraron significativamente menos actividades inhibitorias contra la síntesis de NO en comparación con los compuestos de la presente invención como se muestra en la Tabla 3. Estos hechos demuestran que los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias debido a su supresión eficaz de TNF-alfa y/o
10 NO que son moduladores inflamatorios importantes asociados con las enfermedades inflamatorias. Además, tal actividad de los compuestos en la presente invención es superior a los de los tres compuestos de control utilizados para la comparación.
<Ejemplo experimental 3> La medición de la actividad de inhibición contra el aumento de la expresión de laproteína actina del músculo liso alfa o la migración celular en fibroblastos activados estimulados por
15 colágeno tipo 1 y TGF-β1.
Cuando los fibroblastos, las células epiteliales y las células del músculo liso alfa se convierten en miofibroblastos por activación, una de las características es que la expresión de la proteína de actina del músculo liso α se aumenta.
81
Además, las células de mioblastos con la expresión aumentada de actina de músculo liso α tienen el carácter de una migración aumentada. Estos fenómenos aparecen junto con la activación de células inflamatorias y se sabe que las células activadas de tipo mioblástico contribuyen directamente a la patología de las enfermedades inflamatorias. Los inventores confirman que la expresión de alfa actina del músculo liso aumenta mucho mediante transferencia 5 western en el lisado celular usando su anticuerpo específico cuando las células fibroblásticas de la piel aisladas del ratón Balb/C se trataron con 10 ng/ml de TGF-β1 durante 48 horas después que se colocaran en placas en una placa de cultivo de 24 pocillos recubierta con 200 ul de colágeno de tipo I 100 ug/ml. En este experimento, el nivel de expresión de la actina de músculo liso alfa puede cuantificarse midiendo la densidad de la banda de proteína de actina del músculo liso α con un densitómetro después de desarrollar la película de rayos X de la señal de
10 quimioluminiscencia en el experimento de transferencia Western. En este experimento, el grado de inhibición frente al aumento de la actina del músculo liso α en el tratamiento de 0,5 uM de cada compuesto se mostró como el % de inhibición por comparación con el grado de inhibición sin tratamiento de los compuestos.
[Tabla 4]
compuesto
Inhibición (%) compuesto Inhibición (%)
LCB03-0032
56 LCB03-0084 57
LCB03-0033
60 LCB03-0085 51
LCB03-0034
67 LCB03-0086 33
LCB03-0035
55 LCB03-0087 29
LCB03-0036
63 LCB03-0088 52
LCB03-0037
55 LCB03-0089 25
LCB03-0040
55 LCB03-0090 44
LCB03-0041
66 LCB03-0091 39
LCB03-0042
69 LCB03-0092 37
LCB03-0059
56 LCB03-0093 43
LCB03-0060
65 LCB03-0094 41
LCB03-0061
68 LCB03-0095 37
LCB03-0062
64 LCB03-0097 45
LCB03-0063
61 LCB03-0098 51
LCB03-0064
66 LCB03-0099 39
LCB03-0065
58 LCB03-0107 71
LCB03-0066
75 LCB03-0108 75
LCB03-0067
49 LCB03-0109 67
LCB03-0070
42 LCB03-0110 82
LCB03-0072
39 LCB03-0111 79
LCB03-0076
57 LCB03-0112 71
LCB03-0079
61 Compuesto de control 1 16
LCB03-0080
62 Compuesto de control 2 22
LCB03-0083
55 Compuesto de control 3 8
Tal como se muestra en la Tabla 4, los compuestos de la presente invención inhiben la expresión de la proteína de
15 actina del músculo liso α a la concentración de 0,5 uM y el promedio de inhibición fue del 55,3 %. Especialmente, los compuestos de LCB 03-0032 ~ 37, LCB 03-0040 ~ 42, LCB 03-0059 67, LCB 03-0070, 03-0076 LCB, LCB 03-0079 ~ 80, LCB 03-0083 ~ 85, LCB 03-0088, LCB 03-0107 ~ 112 que tienen caracteres estructurales comunes mostraron en
82
general alrededor del 60 % o mayores efectos inhibidores. Sin embargo, los tres compuestos de control usados para comparación mostraron actividades inhibidoras significativamente menores como se muestran en la tabla 4 en comparación con los compuestos de la presente invención en la misma condición experimental.
Dado que los fibroblastos activados por colágeno y TGF-β1 mostraron un aumento de la migración, se midió la
5 actividad inhibidora contra la migración por los compuestos de la presente invención. El cultivo de alta densidad de fibroblastos de piel de ratón en una placa de cultivo de 6 pocillos recubiertos con colágeno usando medio DMEM que contenía FBS al 10 % se dejó crecer durante una noche hasta un cultivo monocapa de casi el 100 % de confluencia al día siguiente. La línea recta de ancho regular se hizo usando una punta de micropipeta para una herida por arañazo en el cultivo monocapa, y después el cultivo se intercambió a medio DMEM y se incubó con 10 ng/ml de
10 TGF-β1 en una incubadora de cultivo celular a 37 °C durante 24 horas. Las células cultivadas se fijaron usando formalina y se tiñeron con cristal violeta. Se tomaron fotografías con una ampliación de 100x en cinco ubicaciones seleccionadas al azar en el sitio de la herida por arañazo de cada placa de cultivo teñida, y después se contó y se promedió el número de células movidas al área de la herida por arañazo. El número medio reducido de células migradas en el sitio de la herida tratando el compuesto de la presente invención mostrado en la tabla 5 se representó
15 como el % de inhibición de cada compuesto en la tabla 5 cuando el número promedio de las células migradas sin tratamiento del compuesto fue asignado en un 100 %.
[Tabla 5]
compuesto
Inhibición (%) compuesto Inhibición (%)
LCB03-0032
35 LCB03-0084 36
LCB03-0033
30 LCB03-0085 35
LCB03-0034
32 LCB03-0086 21
LCB03-0035
31 LCB03-0087 24
LCB03-0036
39 LCB03-0088 27
LCB03-0037
37 LCB03-0089 19
LCB03-0040
43 LCB03-0090 26
LCB03-0041
39 LCB03-0091 39
LCB03-0042
46 LCB03-0092 28
LCB03-0059
29 LCB03-0093 31
LCB03-0060
42 LCB03-0094 29
LCB03-0061
44 LCB03-0095 23
LCB03-0062
41 LCB03-0097 34
LCB03-0063
36 LCB03-0098 34
LCB03-0064
41 LCB03-0099 29
LCB03-0065
35 LCB03-0107 58
LCB03-0066
54 LCB03-0108 56
LCB03-0067
33 LCB03-0109 48
LCB03-0070
30 LCB03-0110 65
LCB03-0072
27 LCB03-0111 58
LCB03-0076
45 LCB03-0112 38
LCB03-0079
41 Compuesto de control 1 17
LCB03-0080
41 Compuesto de control 2 14
LCB03-0083
33 Compuesto de control 3 11
83
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