JP2013525801A - 自閉症の代謝バイオマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、自閉症ならびに自閉症および自閉症圏障害の診断に関する。具体的には、本発明は自閉症および自閉症圏障害を有する個体、特に小児を同定するための方法およびバイオマーカーを提供する。さらに具体的には、本発明は、自閉症に罹った個体の脳組織により分泌されて生体液に入る代謝産物を同定するための方法であって、そのような代謝産物が約10ダルトンから約1500ダルトンまでの分子量を有する方法を提供する。本発明は、自閉症の個体に存在し、非自閉症の個体に見出されるレベルとは診断的に著しく異なる1つまたは複数のそのような代謝産物を含む複数の収集物またはスペクトルを提供する。本明細書に提供される1つまたは複数の識別的に(differentially)分泌される代謝産物の収集物は、自閉症について診断する代謝シグネチャを含む。さらに、自閉症に特異的なバイオマーカーが本明細書において同定される。
自閉症は、社会的相互行為、言語発達、反復運動および行動様式の変化に特徴付けられる神経障害である。その有病率は、1980年代より前の2,325出生中1から現在では驚くべき101出生中1にまで増加している(非特許文献1)。自閉症は、厳密な遺伝的または決定論的病因に従わない極めて複雑な神経障害である(非特許文献2;非特許文献3;非特許文献4)。したがって、自閉症の発病における代謝の役割を定義することは前記障害の理解を発展させ前記疾患の正確な診断および患者管理を提供するのに重要であるが、これは、厳密に遺伝的原因は自閉症患者のほぼ10%しか占めていないからである。セロトニントランスポーター遺伝子(5HTT)、GABA受容体βサブユニット(GABRB3)、ユビキチンリガーゼ3(UBE3A)、ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリーメンバー2(WNT2)、およびリーリン(RELN)などの複数の候補感受性遺伝子が同定されている(非特許文献5;非特許文献6;非特許文献7)。変異および患者症状の根底にある遺伝的多様性にもかかわらず(非特許文献8;非特許文献9;非特許文献10)、症例全体で集束性代謝性機能障害があるように思われる(非特許文献11;非特許文献12;非特許文献9)。代謝および代謝性変化は、神経発生および自閉症発病中に重大な役割を果たすことがある(非特許文献13)。したがって、自閉症脳と非自閉症脳間の網羅的な生化学的差異を調べる比較研究により、自閉症発病および進行の一因となる特定の代謝経路を同定することが可能である(非特許文献9;非特許文献14)。
本発明は、自閉症患者において識別的に産生される複数の代謝化合物を同定するための試薬および方法、ならびに自閉症または自閉症圏障害の診断を提供するための1つまたは複数のそのような同定された代謝化合物を使用するための方法を提供する。患者の組織または生体液、特に脳脊髄液などの脳関連生体液において識別的に分泌される前記代謝産物は、本明細書に記載される方法を使用して見出される。これらの代謝産物は、非自閉症個体と比べた場合自閉症個体のほうが多い量でまたは少ない量で見出される。さらに、本発明は、自閉症個体、特に小児から生体液において識別的に検出される代謝産物を含むバイオマーカーを、個別にまたは複数の前記バイオマーカーのスペクトルの収集物で提供する。前記収集物またはスペクトルは、自閉症を診断するための本発明の方法の実行に有用である。
本発明は下にさらに具体的に説明されており、その数多くの改変および変化が当業者には明らかになるので、本明細書に記載される実施例は説明的なものとしてのみ意図されている。本明細書の記載においておよびそれに続く特許請求の範囲全体において使用されているように、「1つ(「a」および「an」)」ならびに「その(「the」)」の意味は、文脈が他の方法で明確に指示していなければ、複数の参照物を含む。明細書において使用される用語は一般に、本発明の文脈内において、および各用語が使用される特定の文脈において、当技術分野でのその通常の意味を有する。一部の用語は、本発明の記載に関して実行者に追加の指示を与えるために下においてより具体的に定義されている。
Log2(存在量tb)=診断t+セクションb+エラーtb
を使用して表現することができる。
死後脳組織の調製
自閉症患者および同年齢の対照由来の死後脳組織は自閉症組織プログラム(ATP)から入手した。全部で、メリーランド大学の発達障害のための脳および組織バンク(the University of Maryland Brain and Tissue Bank for Developmental Disorders)からの6件の自閉症および9件の非自閉症死後脳試料が調査された(表1参照)。上記試料由来の外側半球および後小脳虫部の新鮮な凍結切片を用いてメタボロミクスは実施された。小脳は、それが自閉症患者においてもっとも一貫性のある異常な神経解剖学的所見が局在している領域であるために選択された(Kemperら、1998年、J. Neuropathol. Exp. Neurol.57巻:645〜652頁)。年齢、PMI(死後の間隔)および臨床症状の程度の違いは、メタボロミクスにより測定される代謝産物の存在量および性質の変動原因であると認められた。
自閉症脳において識別的に産生される代謝産物の同定
データ解析に先立って、各試料の全イオンクロマトグラム(TIC)は、MSシグナルの質および再現性について慎重に検査された。TIC存在量がLC−MS勾配全体の中央値から25%を超えて逸脱した試料では、LC−MS解析が繰り返された(図1)。データは、脱同位体化(deisotoped)され、次にオープンソースmzDataフォーマットに変換された。
自閉症特異的代謝産物の化学的アノテーション
実施例2に記載される自閉症小脳において識別的に分泌される代謝産物の同定に続いて、これらの分子の化学的アノテーションは、イオン断片化パターン解析(MS−MS)によりさらに精密にされた。具体的には、上で同定された各小分子の断片化パターンおよび保持時間は、分析用化学標準物質と比較された。各小分子の化学的特定名の確認は自閉症バイオマーカー決定には必要ではないが、注釈付きの同一性は、それが小分子バイオマーカーごとにより均一な命名法を与えるという点で都合がよい。識別的に産生される代謝産物のそれに続く化学的同定により、バイオインフォマティクス(GeneGoソフトウェア)による特定の経路上への代謝産物のインシリコマッピングも可能になる。したがって、この情報により、自閉症の死後脳と非自閉症年齢適合対照間の生化学的差異の根底にある全身的代謝経路および/またはネットワークが明らかにされた。
化学的アノテーションは、識別的に分泌された代謝産物の以下のサブセットについて確認された。
システインおよびメチオニン代謝経路におけるいくつかの代謝産物は、対照と比べて自閉症脳において著しく増加していた。HILICクロマトグラフィーを使用して、自閉症脳試料の後小脳虫部でも外側半球でもL−シスタチオニン(精密質量222.067)では統計的有意差が検出された(p=0.019、図3(A)および3(D))。L−シスタチオニンの化学的特定名は、死後脳試料(図4(A))と化学標準物質(図4(B))間の保持時間(図3(B)および3(C))ならびにイオン断片化パターンの比較により二次的に確認された。
L−シスタチオニンとは対照的に、代謝産物2−アミノオクタン酸(精密質量159.125)の存在量は、自閉症患者の後小脳虫部でも外側半球でも著しく減少していた(p=0.027、図5(A)および5(D))。2−アミノオクタン酸の全体脳減少は、自閉症と対照試料間で144%であった。2−アミノオクタン酸はこれまで脳試料において調べられたことがなく、したがって、2−アミノオクタン酸濃度の変化が自閉症と関係している初めての証拠が本明細書で提供される。以前の研究では尿中でのこの化合物が報告され測定されているだけである(Parryら、1957年、Clinica Chimica Acta、2巻:115〜125頁)。化学標準物質(図5(B))と死後脳試料(図5(C))間の比較質量分析により、代謝産物保持時間の適合が実証された。死後脳試料における2−アミノオクタン酸の低い存在量範囲は、本研究における他の代謝産物について用いられた標準MS−MS法に従ってそのイオン断片化を得る障害となっていた。
N−アセチルアスパルチルグルタミン酸(精密質量304.091)の存在量は、正常な対照と比べて死後自閉症脳において増加していた。これらの結果は、自閉症のヒトインビトロモデルについて以前報告されたグルタメート経路の攪乱(Cezarら、2007年、Stem Cells Dev.16巻:869〜882頁)、ならびに他の臨床研究(Blaylockら、2009年、Curr. Med. Chem.16巻:157〜170頁;Friedmanら、2006年、Arch. Gen. Psychiatry、63巻:786〜794頁;Kleinhansら、2007年、Brain Res.1162巻、85〜97頁;Pardoら、2007年、Brain Pathol.17巻:434〜447頁;Shinoheら、2006年、Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry、30巻:1472〜1477頁)と一致している。しかし、以前の報告と違って、本明細書に記載される結果は、グルタメート代謝中間体であるN−アセチルアスパルチルグルタミン酸に対する以前は認識されていなかった直接的攪乱を示している。統計的有意性を示して(p=0.054、図6(A)および6(D))、N−アセチルアスパルチルグルタミン酸の化学的特定名は、死後脳試料(図4(C))と化学標準物質(図4(D))間の保持時間(図6(B)および6(C))とイオン断片化パターンの両方を明らかにしている比較質量分析により確かめられた。
上に記載される代謝産物に加えて、本明細書に記載されるメタボロミクス解析により、複数の注釈なしの代謝産物(すなわち、公開されたデータベースでは注釈が付いていない)の変化が同定された。これらの代謝産物の存在量は、対照と比べた場合、自閉症脳試料において有意に増加しているまたは減少していた(p<0.05)。2つのそのような不特定小分子代謝産物の抽出されたイオンクロマトグラムは図7(A)および7(B)に示されている(それぞれ、精密質量366.1426および422.2482)。これらの注釈なしの内在性代謝産物の両方とも自閉症脳領域において著しく増加していた。フィーチャーA(精密質量366.1426)は自閉症と対照脳試料間で存在量が42%増加していた。フィーチャーB(精密質量422.2482)の存在量は自閉症脳試料において181%増加していた。公開されているデータベースにこれらの代謝産物のアノテーションが現在ないからといって、自閉症についての候補診断バイオマーカーとしてこれらの代謝産物が排除されることはない。本明細書で用いられる分析化学検出システムの高度に感度が良く定量的性質は、測定可能なエンドポイント(すなわち、精密質量)を提供し、このエンドポイントは自閉症患者由来の患者試料(たとえば、組織または生体液)において測定することが可能である。さらに、NMRなどの他の分析プラットフォームを使用して、これらの化合物の化学式を確認することができる。化学的アノテーションがないと特定の生化学経路上へのその分子のマッピングが妨げられるだけである。
患者生体液において分泌される代謝産物の同定および評価
自閉症により主に冒される器官である脳組織を評価すれば本明細書に記載される自閉症バイオマーカーの同定が可能であるが、本発明の方法は脳組織の検査に限定されない。たとえば、脳脊髄液、血液、血漿、羊水および尿を含む生体液、すなわち、細胞外生体分子の複雑な混合物などの患者試料を分析すれば、識別的に分泌される代謝産物の同定および評価も可能になる。この方法は、生体液中に存在する小分子を非侵襲的に(細胞内化合物とは対照的に)検出することができるために、組織生検などの侵襲的手法よりも都合がよい。さらに、質量分析のために細胞上清を処理するのは細胞抽出物よりも頑強であり手間がかからない。たとえば、組織生検または溶解された細胞由来の細胞抽出物は本発明の方法に包含されている。
自閉症脳において変化した生化学および代謝経路の同定
その化学的特定名が上記の通りに確認された統計的に有意な代謝産物は、遺伝子とゲノムの京都エンサイクロペディア(KEGG)経路データベースと比較されインシリコでマッピングされた。フィッシャー直接検定を使用して、統計的に大きな比率を占める生化学経路を見つけた。試料全体で共通の傾向を示すフィーチャーのグループ化も、カノニカルKEGG経路上に表されていない分子間に何か生化学的相互作用が存在するかどうかを決定するためにKEGGデータベースを使用して評価された。このアプローチにより、インビボで観察される代謝変化の根底にある機構的経路を同定することができた。差次的メタボロミクスプロファイルを、遺伝子とゲノムの京都エンサイクロペディア(KEGG、release 41.1, www.genome.jp/kegg)に概要が述べられているそのそれぞれの生化学経路にマッピングすることにより、非自閉症対照と比べて自閉症対象の小脳において上方調節されているまたは下方調節されている特定の代謝経路が明らかになった。非自閉症対照と比べて自閉症脳において、グルタメート、システイン、メチオニン、トリプトファンおよびGABA代謝経路への著しい変化が検出された。
Claims (22)
- ヒトにおける自閉症に特徴的なメタボロミクスシグネチャを同定するための方法であって、
a.約10ダルトンから約1500ダルトンまでの分子量を有する1つまたは複数の細胞代謝産物について自閉症患者から単離された生体試料をアッセイするステップと、
b.約10ダルトンから約1500ダルトンまでの分子量を有する1つまたは複数の細胞代謝産物について非自閉症患者から単離された生体試料をアッセイするステップであって、ステップaおよびbが、該生体試料中に存在する細胞代謝産物の集団のメンバーを分離すること、および約10から約1500ダルトンまでの分子量を有する1つまたは複数の識別的に産生された細胞代謝産物を検出することをさらに含む、ステップと、
c.自閉症患者において識別的に産生される、約10ダルトンから約1500ダルトンまでの分子量を有する1つまたは複数の代謝産物を選択するステップであって、該1つまたは複数の識別的に産生された代謝産物が自閉症についてのメタボロミクスシグネチャを含む、ステップと
を含む方法。 - 前記細胞代謝産物が物理的分離法を使用してアッセイされる、請求項1に記載の方法。
- 前記物理的分離法が液体クロマトグラフィーエレクトロスプレー−イオン化飛行時間型質量分析法である、請求項2に記載の方法。
- 1つまたは複数の前記細胞代謝産物について化学的特定名を決定するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 1つまたは複数の前記細胞代謝産物の前記化学的特定名が、前記代謝産物の分子精密質量または前記代謝産物の質量分析断片化パターンを使用して決定される、請求項4に記載の方法。
- 前記生体試料が脳脊髄液、脳組織、羊水、または血漿である、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞代謝産物が、セロトニン、システイン、メチオニン、グルタメート、ホモシステイン、トリプトファン、またはγアミノ酪酸(GABA)についての細胞代謝経路由来の化合物を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞代謝産物が、N−アセチルアスパルチルグルタミン酸、L−シスタチオニン、2−アミノオクタン酸、5−ヒドロキシリジン、ビニルアセチルグリシン、プロリンベタイン、カフェイン、3−カルボキシ−1−ヒドロキシプロピルチアミンジホスフェート、3’−シアリルラクトサミン、3,4−ジヒドロキシベンジルアミン、ジパルミトイル−ホスファチジルコリン、またはSAICAR((S)−2−[5−アミノ−1−(5−ホスホ−D−リボシル)イミダゾール−4−カルボキサミド]サクシネート)である、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法に従って作製される自閉症についてのメタボロミクスシグネチャ。
- 前記細胞代謝産物が、N−アセチルアスパルチルグルタミン酸、L−シスタチオニン、2−アミノオクタン酸、5−ヒドロキシリジン、ビニルアセチルグリシン、プロリンベタイン、カフェイン、3−カルボキシ−1−ヒドロキシプロピルチアミンジホスフェート、3’−シアリルラクトサミン、3,4−ジヒドロキシベンジルアミン、ジパルミトイル−ホスファチジルコリン、またはSAICAR((S)−2−[5−アミノ−1−(5−ホスホ−D−リボシル)イミダゾール−4−カルボキサミド]サクシネート)である、請求項9に記載のメタボロミクスシグネチャ。
- ヒト試験対象における自閉症を診断するための方法であって、
a.約10ダルトンから約1500ダルトンまでの分子量を有する1つまたは複数の細胞代謝産物についてその個体由来の患者試料をアッセイするステップと、
b.患者試料において対照と比べて識別的に産生される、自閉症についてのメタボロミクスシグネチャを含む1つまたは複数の細胞代謝産物を検出するステップと
を含む方法。 - 前記細胞代謝産物が物理的分離法を使用してアッセイされる、請求項11に記載の方法。
- 前記物理的分離法が液体クロマトグラフィーエレクトロスプレー−イオン化飛行時間型質量分析である、請求項12に記載の方法。
- 前記患者試料が脳脊髄液、脳組織、または血漿である、請求項11に記載の方法。
- 前記細胞代謝産物が、セロトニン、システイン、メチオニン、ホモシステイン、トリプトファン、グルタメート、またはGABAについての細胞代謝経路由来の化合物を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記細胞代謝産物が、N−アセチルアスパルチルグルタミン酸、L−シスタチオニン、2−アミノオクタン酸、5−ヒドロキシリジン、ビニルアセチルグリシン、プロリンベタイン、カフェイン、3−カルボキシ−1−ヒドロキシプロピルチアミンジホスフェート、3’−シアリルラクトサミン、3,4−ジヒドロキシベンジルアミン、ジパルミトイル−ホスファチジルコリン、またはSAICAR((S)−2−[5−アミノ−1−(5−ホスホ−D−リボシル)イミダゾール−4−カルボキサミド]サクシネート)である、請求項11に記載の方法。
- 子宮内のヒト胎児における自閉症を診断するための方法であって、
a.メタボロミクスシグネチャを含む1つまたは複数の細胞代謝産物について胎児試料をアッセイするステップと、
b.自閉症に罹った胎児を診断するステップであって、該試料が、自閉症メタボロミクスシグネチャを含む1つまたは複数の該細胞代謝産物を識別的に産生するステップと
を含む、方法。 - 前記メタボロミクスシグネチャが、セロトニン、システイン、メチオニン、ホモシステイン、トリプトファン、グルタメート、またはGABAの代謝経路由来の1つまたは複数の細胞代謝産物を含む、請求項17に記載の方法。
- 前記代謝シグネチャが、N−アセチルアスパルチルグルタミン酸、L−シスタチオニン、2−アミノオクタン酸、5−ヒドロキシリジン、ビニルアセチルグリシン、プロリンベタイン、カフェイン、3−カルボキシ−1−ヒドロキシプロピルチアミンジホスフェート、3’−シアリルラクトサミン、3,4−ジヒドロキシベンジルアミン、ジパルミトイル−ホスファチジルコリン、またはSAICAR((S)−2−[5−アミノ−1−(5−ホスホ−D−リボシル)イミダゾール−4−カルボキサミド]サクシネート)のうちの1つまたは複数を含む、請求項17に記載の方法。
- 自閉症についての代謝シグネチャであって、該自閉症代謝シグネチャが、自閉症において識別的に産生される、約10から約1500ダルトンまでの分子量を有する1つまたは複数の細胞代謝産物を含み、該複数の細胞代謝産物が、セロトニン、システイン、メチオニン、ホモシステイン、トリプトファン、グルタメート、またはGABAの代謝経路由来の代謝産物を含む、代謝シグネチャ。
- N−アセチルアスパルチルグルタミン酸、L−シスタチオニン、2−アミノオクタン酸、5−ヒドロキシリジン、ビニルアセチルグリシン、プロリンベタイン、カフェイン、3−カルボキシ−1−ヒドロキシプロピルチアミンジホスフェート、3’−シアリルラクトサミン、3,4−ジヒドロキシベンジルアミン、ジパルミトイル−ホスファチジルコリン、またはSAICAR((S)−2−[5−アミノ−1−(5−ホスホ−D−リボシル)イミダゾール−4−カルボキサミド]サクシネート)のうちの1つまたは複数を含む、請求項20に記載の代謝シグネチャ。
- 自閉症に罹っているヒトを同定するための方法であって、
ヒト患者から単離された生体試料を、該生体試料から細胞代謝産物の集団のメンバーを分離することにより、約10ダルトンから約1500ダルトンまでの分子量を有する1つまたは複数の細胞代謝産物についてアッセイするステップ
を含み、自閉症患者において識別的に産生される、約10ダルトンから約1500ダルトンまでの分子量を有する該1つまたは複数の代謝産物の検出により、該ヒトが自閉症に罹っていると同定される、方法。
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