JP2013525415A - 共役血液凝固第VIIa因子 - Google Patents
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Abstract
Description
(b)共役2重結合及び脱離基を有する共役試薬間の第一のチオレート導入付加反応(thiolate addition reaction)を行い;
(c)脱離基を除去して、共役2重結合を生成し;さらに
(d)第二のチオレート導入付加反応(thiolate addition reaction)を行い、2個の硫黄原子間に3−炭素架橋を形成する
ただし、R1は、上記と同様の定義である、
ことを有する方法を提供する。
組換ヒトFVIIa(NovoSeven(登録商標))のジスルフィドPEG化を、Shaunak et al. in Nat Chem Biol. 2006; 2(6):312-313及びBrocchini et al in Nature Protocols, 2006; 1(5): 2241-2252に記載される方法を改変した方法に従って行った。
TheraPEG(商標)PEG化方法は、ジスルフィド結合の還元が必要である。FVIIaは単一のジスルフィド結合によって結合して重鎖及び軽鎖から形成した4量体であるので、還元条件の調査を最初に行い、還元が鎖間ジスルフィドを切断せずに行われるか否かを決定した。0.5〜5mMの範囲のDTTによる還元によって鎖間ジスルフィドが還元して重鎖及び軽鎖を生成することが分かった(図3A)。しかしながら、セレノシスタミン(selenocystamine)(SeCys)の存在または不存在下のいずれかにおいて、若干過剰なモル濃度または還元剤であるトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)を使用すると、鎖間ジスルフィドが少ししか切断しなかったまたは鎖間ジスルフィドが切断しなかった(図3B)。これらの条件下での還元鎖間ジスルフィドの存在は、システインチオールと反応してPEG化物質を生成するPEG試薬を添加することによって確認した。
FVIIaのPEG化のためにTheraPEG(商標)を使用する最初の評価を小スケール反応(10〜20μg FVIIa)で行った。これにより、2モル当量のPEG試薬を用いてモノPEG化FVIIaを再現性良く調製するのに使用される条件を同定できた。タンパク質分解を防止するためのベンズアミジンの添加効果を初期実験で調べた。これはSDS−PAGE分析ではPEG化に影響がないことが分かったので、以降のすべての反応物に添加した。
FVIIa及びPEG化FVIIaの活性を修飾プロトロンビン時間(PT)アッセイを用いて測定した(STACLOT VIIa-rTF, Diagnostica Stago, Paris, catalogue no. 00281)。キットに供給された組換可溶性組織因子(rsTF)は、FVIIaに特異的である。凝固に必要な塩化カルシウムはキットに供給されていないので、25mM 塩化カルシウム(Diagnostica Stago, catalogue no. 00367)を、アッセイに使用するために購入した。図6は、提供された成分及び凝固カスケード内のアッセイに係る工程(オレンジ)を示す。
0.2〜0.3mg FVIIaを用いて開始したPEG化反応から得られたサンプルを用いて、PEG化FVIIaの初期評価を行った。10kDa PEGy化FVIIa及び20kDa PEG化FVIIa双方のサンプルを試験した。最初の実験はクエン酸緩衝液中に供給されたPEG(20kDa)−FVIIaのバッチを用いて行ったが、低い活性を示した。次のサンプルは、HEPES緩衝液中に供給した。HEPES緩衝液に供給されたバッチのPTアッセイの結果を表2に示す。ベンズアミジン濃度は、試験されたFVIIaの最も高い濃度(100ng/mL)に希釈した後のこれらのPEG−FVIIaサンプル中で4mMであった。
発色アッセイ(Hyphen Biomed, catalogue no. 221304)により、着色基質の形成によってFVIIaの活性を測定するが、これは血栓形成を伴わない。これは、カルシウム及びトロンボプラスチンの存在下でFVIIaによるFXからFXaへの活性化によってなされる。FXaは、FXaに特異的な、発色基質を切断する。これにより、FVIIaの定量的な測定が可能になる(図10)。
PEG化反応のスケールを、1mgから2〜3mg FVIIaにまで増加した。ラットのPK研究のための20kDaのTheraPEG(商標) FVIIaの製造を、2mgまたは3mgのFVIIa(NovoSeven(登録商標))を含む4つのサブロット(sub lot)で行った。前記した条件を用いてPEG化を行い、ヘパリンアフィニティクロマトグラフィーを用いて精製を行い、未反応PEG試薬を除去した後、SECを行い、残っている未処理の非PEG化FVIIa及びジPEG化 (diPEGylated)タンパク質を除去した。モノPEG化(monoPEGylated)PEG(20kDa)−FVIIaを含む画分を溜め、NovoSeven(登録商標) RT緩衝液成分に緩衝液交換した(buffer exchange)後凍結乾燥した。
PEG(20kDa)−FVIIaの薬物動態特性をオスのSprague Dawleyラットで評価し、このモデルでのFVIIa(NovoSeven(登録商標))の薬物動態と直接比較した。1群あたり9匹の動物に、2.5ml/kgの容積で0.3mg/kgを尾静脈に静脈内(IV)ボーラス投与によって投与した。0.033、0.25、0.5、0.75、1.0、2.0、3.0、6.0及び24時間に、血液サンプルを採取した。血漿サンプルを調製し、ELISAによってFVIIa濃度を分析した。図14は、時間に対するFVIIa濃度のプロットを示す。アルファ相、ベータ相及び全血漿の半減期を算出し、表4に示す。結果から、TheraPEG(商標)(20kDa)−FVIIaの血漿半減期はFVIIaのに比べて有意に長いことが示される。
PEG化反応のスケールは、5及び10mgのスケールで行った中間反応を介して、3mgから25mgにまで増加した。イヌのPK研究のためのPEG(20kDa)−FVIIaの製造を、2種の源のFVIIaを用いて行った。
PEG(20kDa)−FVIIaがFVIIaと同じ速度で凝固するか否かを確立するために、修飾PTアッセイをSysmex CA50凝固分析器(Sysmex CA50 coagulation analyser)で行った。凝固形態として、分析者は2〜80%の散乱光の変化を記録する。凝固検出率(%)に対する凝固時間をプロットすることによって、凝固速度を曲線の傾斜から算出でき、サンプル間で比較できる。反応速度に対する濃度依存性効果があるため、同じ濃度でサンプルを比較することが重要である。
本研究の目的は、2つの異なるPEG(20kDa)−FVIIa産物(実施例9)が好ましい薬物動態特性を有し、NovoSeven(登録商標)や他の源のFVIIaに比べて血友病Aの犬の阻害剤傾向(inhibitor prone)に有効であるかどうかを決定することである。これらの2種のPEG化産物は、その調製に使用されるFVIIaの源が異なる。
Claims (28)
- 1以上のシステイン残基を介してFVIIaに共役する生体適合性ポリマー。
- 前記生体適合性ポリマーは、1以上の還元システインジスルフィド結合を介してFVIIaに共役する、請求項1に記載の生体適合性ポリマー。
- 前記生体適合性ポリマーは、FVIIaでジスルフィド結合を形成した2つのシステイン残基の硫黄残基を架橋するリンカー基によってFVIIaに共役する、請求項2に記載の生体適合性ポリマー。
- 前記リンカー基は、基R1(R1は、直接結合、C1−10のアルキレン基、または必要であれば置換されてもよいアリール若しくはヘテロアリール基である)を介して前記生体適合性ポリマーに共役する、請求項3に記載の生体適合性ポリマー。
- R1は、フェニル、ベンゾイル、ナフチル、ピリジン、ピロール、フラン、ピラン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ピリダジン、ピリミジンまたはプリンから選択される、請求項4に記載の生体適合性ポリマー。
- FVIIaのシステイン残基間のもとのジスルフィド結合の2つの硫黄原子間のリンカー基は、3−炭素架橋を有する、請求項3〜5のいずれか1項に記載の生体適合性ポリマー。
- FVIIaのシステイン残基間のもとのジスルフィド結合の2つの硫黄原子間のリンカー基は、(CH2)2CHC(O)−である、請求項3〜6のいずれか1項に記載の生体適合性ポリマー。
- 前記生体適合性ポリマーは約5〜100kDaの分子量を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の生体適合性ポリマー。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の1以上のシステイン残基を介してFVIIaに共役する生体適合性ポリマーを含む薬剤組成物。
- 前記組成物は製薬上許容できる希釈剤、アジュバントまたは担体を含む、請求項10に記載の薬剤組成物。
- さらに他の薬剤活性のある物質(pharmaceutically active agent)を含む、請求項10または11に記載の薬剤組成物。
- 非経口投与に適する、請求項10〜12のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- 皮内、皮下、及び筋肉内注射、ならびに静脈内または骨内注入に適する、請求項10〜13のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- 溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態を有する、請求項10〜14のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- 前記FVIIa共役体は、未修飾のFVIIaに比べて半減期がより長い、請求項10〜15のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- 前記FVIIa共役体は、未修飾のFVIIaに比べてAUCがより高い、請求項10〜16のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- 前記FVIIa共役体は、未修飾のFVIIaに比べてバイオアベイラビリティがより高い、請求項10〜17のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- 前記FVIIa共役体は、未修飾のFVIIaに比べて免疫原性がより低い、請求項10〜17のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- 請求項10〜19のいずれか1項に記載の薬剤組成物を血液凝固疾患(blood clotting disease)または外傷(trauma)を治療する必要のある患者に投与することを有する血液凝固疾患または外傷の治療方法。
- 前記血液凝固疾患(blood clotting disease)が、血友病Aまたは血友病Bである、請求項20に記載の治療方法。
- 請求項12〜21のいずれか1項に記載のFVIIa共役体を含む薬剤組成物を、関節血症、出血、胃腸出血及び月経過多症の危険性を低減する必要のある患者に投与することを有する、血友病A、血友病Bまたは外傷を有する哺乳動物の関節血症、出血、胃腸出血及び月経過多症の危険性の低減方法。
- 前記組成物は、皮下に投与される、請求項22に記載の方法。
- 前記組成物は、静脈内に投与される、請求項22に記載の方法。
- 前記組成物は、1〜14日毎に一度投与される、請求項22に記載の方法。
- FVIIaの機能の欠損の特徴を有する血液凝固疾患(blood clotting disease)の治療に使用される、または外傷の治療に使用される1以上のシステイン残基を介してFVIIaに共役する生体適合性ポリマー。
- 下記:
の生体適合性ポリマー及びFVIIaの共役体の調製方法であって、
(a)FVIIaの2つのシステイン残基間のもとのジスルフィド結合を還元して、2つの遊離チオール基を生成し;
(b)共役2重結合及び脱離基を有する共役試薬間の第一のチオレート導入付加反応(thiolate addition reaction)を行い;
(c)前記脱離基を除去して、共役2重結合を生成し;さらに
(d)第二のチオレート導入付加反応(thiolate addition reaction)を行い、2個の硫黄原子間に3−炭素架橋を形成する
ことを有する方法。
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