JP2013525356A - Ｆａａｈの調節薬として有用なオキサゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の調節薬として、およびＦＡＡＨイメージング剤として有用な特定のオキサゾール誘導体に関する。また、本発明は、このような化合物を活性成分として含む医薬製剤、ならびに特定の障害、例えば、変形性関節症、関節リウマチ、糖尿病性ニューロパチー、ヘルペス後神経痛、骨格筋（ｓｋｅｌｅｔｏｍｕｓｃｕｌａｒ）痛、および線維筋痛症、ならびに急性の痛み、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病の処置における化合物およびその製剤の使用に関する。

Description

本明細書において、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の活性を阻害する化合物、化合物を含む組成物、およびその使用方法を開示する。本明細書に開示する脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の阻害薬としての化合物は、脂肪酸アミドヒドロラーゼの阻害および内在性脂肪酸アミドの増大の恩恵を被るものであり得る疾患、障害または病状の処置に有用である。

脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）は、ＣＮＳ全体において多く発現される（Ｆｒｅｕｎｄら Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００３；８３：１０１７−１０６６）とともに、末梢組織、例えば、膵臓、脳、腎臓、骨格筋、胎盤および肝臓などにおいても発現される（Ｇｉａｎｇ，Ｄ．Ｋ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９７，９４，２２３８−２２４２；Ｃｒａｖａｔｔら Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００４，１０１，２９，１０８２１−１０８２６）酵素である。ＦＡＡＨは、内在性シグナル伝達脂質である脂肪酸アミド（ＦＡＡ）ファミリーを加水分解する。脂肪酸アミドの一般的な類型としては、Ｎ−アシルエタノールアミド（ＮＡＥ）および脂肪酸第１級アミド（ＦＡＰＡ）が挙げられる。ＮＡＥの例としては、アナンドアミド（ＡＥＡ）、パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）およびオレイルエタノールアミド（ＯＥＡ）が挙げられる。ＦＡＰＡの一例としては、９−Ｚ−オクタデセンアミドまたはオレアミドが挙げられる（ＭｃＫｉｎｎｅｙ Ｍ ＫおよびＣｒａｖａｔｔ Ｂ Ｆ ２００５．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ７４：４１１−３２）。内在性シグナル伝達脂質の脂肪酸アミドファミリーの別の類型はＮ−アシルタウリンであり、これも、ＦＡＡＨが枯渇または阻害されると高値になることが示されており、過渡受容体電位（ＴＲＰ）カルシウムチャネルファミリーに対して作用するようであるが、その機能による帰結はまだ不明である（Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ Ａら Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００４，４３：１４３３２−９；Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ Ａら Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，４５：９００７−９０１５）。脂肪酸アミドに加え、ＦＡＡＨは、特定の脂肪酸エステル、例えば、２−アラキドニルグリセロール（２−ＡＧ）（別のエンドカンナビノイド）なども加水分解し得る（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍら Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；５０：８３−９０；Ｓｔｅｌｌａら Ｎａｔｕｒｅ，１９９７；３８８：７７３−７７８；Ｓｕｇｕｒｉａら Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５；２１５：８９−９７）。

ＦＡＡＨの阻害により、アナンドアミドおよび他の脂肪酸アミドのレベル増大がもたらされると予測される。この脂肪酸アミドの増大により、侵害受容（ｎｏｉｃｅｐｔｉｖｅ）閾値の増大がもたらされる。したがって、ＦＡＡＨの阻害薬は痛みの処置に有用である（Ｃｒａｖａｔｔ，ＢＦ；Ｌｉｃｈｔｍａｎ，ＡＨ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００３，７，４６９−４７５）。かかる阻害薬は、脂肪酸アミドまたはカンナビノイド受容体調節薬を用いて処置され得る他の障害、例えば、不安、睡眠障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病、摂食障害、代謝障害、心血管障害ならびに炎症などの処置にも有用である（Ｓｉｍｏｎら Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００６，６３，８２４−８３０．Ｋｕｎｏｓ，Ｇら Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ２００６，５８，３８９−４６２）。一部の実施形態では、ＦＡＡＨ阻害薬化合物は、末梢に限定され得、神経系の障害（例えば、鬱および不安など）に実質的に影響を及ぼさないことがあり得る。最後に、カンナビノイド受容体の作動によってもアテローム性動脈硬化の進行が低減されることが動物モデルにおいて示されている（Ｓｔｅｆｆｅｎｓら Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３４，７８２−７８６；およびＳｔｅｆｆｅｎｓら，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄ．，２００６，１７，５１９−５２６参照）。したがって、内在性カンナビノイド作動性（ｃａｎｎａｂｉｎｅｒｇｉｃ）脂肪酸アミド（例えば、アナンドアミド）のレベルを増大させることにより、アテローム性動脈硬化が有効に処置される、または発症リスクが低減されると予測される。

また、ＦＡＡＨの阻害によりパルミトイルエタノールアミドの上昇ももたらされ、パルミトイルエタノールアミドは、一部において、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）の活性化を経て、多くの経路、例えば、神経障害性および炎症性の病状（痙攣、神経毒性、痙縮など）における痛みの知覚などを調節したり、例えば、アトピー性湿疹および関節炎における炎症を低減したりする作用をすると考えられている（ＬｏＶｅｒｍｅ Ｊら Ｔｈｅ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｌｐｈａ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｔｈｅ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００５，６７，１５−１９；ＬｏＶｅｒｍｅ Ｊら Ｔｈｅ ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ２００５，７７：１６８５−１６９８．Ｌａｍｂｅｒｔ ＤＭら Ｔｈｅ ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ ｆａｍｉｌｙ：ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ？ Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００２，９：６６３−６７４；Ｅｂｅｒｌｅｉｎ Ｂら Ａｄｊｕｖａｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ｅｃｚｅｍａ：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｎ−ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ（ＡＴＯＰＡ ｓｔｕｄｙ）．Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００８，２２：７３−８２．Ｒｅ Ｇら Ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ，ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃａｎｎａｂｉｍｉｍｅｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐａｉｎ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｕｓｅ ｉｎ ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ａｎｉｍａｌｓ．Ｖｅｔ Ｊ．２００７ １７３：２１−３０）。したがって、ＦＡＡＨの阻害は、種々の痛みおよび炎症性の病状（変形性関節症、関節リウマチ、糖尿病性ニューロパチー、ヘルペス後神経痛、筋骨格（ｓｋｅｌｅｔｏｍｕｓｃｕｌａｒ）痛、および線維筋痛症など）の処置に有用である。

また、特定の脂肪酸アミド（例えば、ＯＥＡなど）も、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）を経て、多様な生理学的プロセス（例えば、栄養補給および脂肪分解など）を調節する作用をすると考えられる。このことと整合して、ヒト脂肪組織は、エンドカンナビノイド（アナンドアミドおよび２−アラキドニルグリセロールなど）に結合してこれを代謝することが示されている（Ｓｐｏｔｏら，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ ２００６，８８，１８８９−１８９７；およびＭａｔｉａｓら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．＆ Ｍｅｔ．，２００６，９１，３１７１−３１８０参照）。したがって、ＦＡＡＨ活性がインビボで阻害されることにより、体脂肪、体重、カロリー摂取量、および肝臓トリグリセリドレベルの低減がもたらされる。しかしながら、ＰＰＡＲ−αを介して作用する他の抗脂血症剤（例えば、フィブラート）とは異なり、ＦＡＡＨ阻害薬では、発疹、疲労感、頭痛、勃起不全ならびに、より稀であるが、貧血、白血球減少、血管性水腫および肝炎などの有害な副作用が引き起こされない（例えば、Ｍｕｓｃａｒｉら，Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，２００２，９７：１１５−１２１参照）。

多くの脂肪酸アミドは、必要に応じて生成され、ＦＡＡＨによって速やかに分解される。その結果、ＦＡＡＨによる加水分解は、中枢神経系ならびに末梢組織および体液中での脂肪酸アミドレベルの調節における必須段階の１つであるとみなされている。ＦＡＡＨの広範な分布と、脂肪酸アミドの広範な生物学的効果（エンドカンナビノイド機構と非エンドカンナビノイド機構の両方）を組み合わせると、ＦＡＡＨの阻害により、多くの組織および体液中において脂肪酸アミドレベルの改変がもたらされ、多くの種々の病状の処置に有用であり得ることが示唆されている。ＦＡＡＨ阻害薬は内在性脂肪酸アミドレベルを増大させるものである。ＦＡＡＨ阻害薬により、エンドカンナビノイドの分解が阻止され、この内在性物質の組織レベルが増大する。この点において、ＦＡＡＨ阻害薬は、内在性カンナビノイドおよびまたはＦＡＡＨ酵素によって代謝される任意の他の基質が関与している病態の予防および処置に使用され得る。

これらの種々の脂肪酸エタノールアミドは、重要で多様な生理学的機能を有する。その結果、ＦＡＡＨの酵素活性を選択的に阻害する阻害因子分子により、ＦＡＡＨ基質の細胞内濃度および細胞外濃度の対応する選択的モジュレーションが可能となり得る。生物学的に適合性のあるＦＡＡＨ阻害薬は、ＦＡＡＨ酵素の阻害が所望される任意の臨床適応症のための治療用薬剤として製剤化した場合、有効な医薬化合物となり得る。一部の実施形態では、末梢組織におけるＦＡＡＨ活性が優先的に阻害され得る。一部の実施形態では、血液脳関門を実質的に通過するＦＡＡＨ阻害薬が、末梢組織におけるＦＡＡＨ活性を優先的に阻害するために使用され得る。一部の実施形態では、末梢組織におけるＦＡＡＨ活性を優先的に阻害するＦＡＡＨ阻害薬は、中枢神経系におけるＦＡＡＨ阻害効果が最小限に抑えられるものであり得る。一部の実施形態では、末梢組織におけるＦＡＡＨ活性を阻害し、中枢神経系におけるＦＡＡＨ阻害を最小限に抑えることが好ましい。

Ｆｒｅｕｎｄら Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００３；８３：１０１７−１０６６ Ｇｉａｎｇ，Ｄ．Ｋ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９７，９４，２２３８−２２４２ Ｃｒａｖａｔｔら Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００４，１０１，２９，１０８２１−１０８２６ ＭｃＫｉｎｎｅｙ Ｍ ＫおよびＣｒａｖａｔｔ Ｂ Ｆ ２００５．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ７４：４１１−３２ Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ Ａら Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００４，４３：１４３３２−９ Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ Ａら Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，４５：９００７−９０１５ Ｍｅｃｈｏｕｌａｍら Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；５０：８３−９０ Ｓｔｅｌｌａら Ｎａｔｕｒｅ，１９９７；３８８：７７３−７７８ Ｓｕｇｕｒｉａら Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５；２１５：８９−９ Ｃｒａｖａｔｔ，ＢＦ；Ｌｉｃｈｔｍａｎ，ＡＨ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００３，７，４６９−４７５ Ｓｉｍｏｎら Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００６，６３，８２４−８３０．Ｋｕｎｏｓ，Ｇら Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ２００６，５８，３８９−４６２ Ｓｔｅｆｆｅｎｓら Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３４，７８２−７８６ ｔｅｆｆｅｎｓら，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄ．，２００６，１７，５１９−５２６ ＬｏＶｅｒｍｅ Ｊら Ｔｈｅ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｌｐｈａ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｔｈｅ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００５，６７，１５−１９ ＬｏＶｅｒｍｅ Ｊら Ｔｈｅ ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ２００５，７７：１６８５−１６９８。 Ｌａｍｂｅｒｔ ＤＭら Ｔｈｅ ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ ｆａｍｉｌｙ ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ？ Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００２，９６６３−６７４ Ｅｂｅｒｌｅｉｎ Ｂら Ａｄｊｕｖａｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ｅｃｚｅｍａ：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｎ−ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ（ＡＴＯＰＡ ｓｔｕｄｙ）．Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００８，２２：７３−８２。 Ｒｅ Ｇら Ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ，ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃａｎｎａｂｉｍｉｍｅｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐａｉｎ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｕｓｅ ｉｎ ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ａｎｉｍａｌｓ．Ｖｅｔ Ｊ．２００７ １７３：２１−３０ ｐｏｔｏら，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ ２００６，８８，１８８９−１８９７

本発明は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の阻害薬として有用な特定のオキサゾール誘導体に関する。また、本発明は、このような化合物を活性成分として含む医薬製剤、ならびに特定の障害、例えば、変形性関節症、関節リウマチ、糖尿病性ニューロパチー、ヘルペス後神経痛、筋骨格痛、および線維筋痛症、ならびに急性の痛み、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病の処置における化合物およびその製剤の使用に関する。

一態様において、本発明は、
式Ｉ：

（式中：
Ｒ_１は、

であり
ｎは、０、１または２であり；
Ｘ_１およびＸ_２は各々、独立して、水素、およびフルオロによる一置換、二置換または三置換であってもよいＣ_１〜４アルキルから選択されるか、あるいは
Ｘ_１とＸ_２は、一体になってオキソ基を形成しており；
Ｙは、Ｏおよび−Ｎから選択され；
Ｒ^４は、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ_１、
（３）Ｃ_３〜６シクロアルキル、
（４）ＣＨ_２−アリール、
（５）ＣＨ_２−ＨＥＴ_１、および
（６）ＣＨ_２−Ｃ_３〜６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ^４は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−Ｃ_１〜４アルキル、
（ｄ）ＯＨ、
（ｅ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−ＯＣ_１〜４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい−ＯＣ_１〜４アルキル、
（ｇ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ_２および−ＣＦ_３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
（ｈ）ヒドロキシ、ハロまたはＣＮで置換されていてもよい−Ｃ_１〜２アルキル−Ｃ_３〜６シクロアルキル、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１〜４アルキル、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^６Ｒ^７、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＲ^８Ｒ^９、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｍ）ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_１〜４アルキル、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｏ）ハロによる一置換、二置換または三置換であってもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、
（ｐ）−Ｃ（ＮＲ^１２）−ＮＲ^１３Ｒ^１４、
（ｑ）ＨＥＴ^４、
（ｒ）アリール、
（ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
（ｔ）−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、ここでＣＨ_２は、Ｃ_１〜４アルキルまたはＯＨで置換されていてもよい場合があり得る、
（ｕ）−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、ここでＣＨ_２は、Ｃ_１〜４アルキルまたはＯＨで置換されていてもよい場合があり得る、
（ｖ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８、ならびに
（ｗ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ_１〜４アルキル−ＮＲ^１７Ｒ^１８
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、選択肢（ｑ）および（ｒ）は各々、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
（５）−ＣＦ_３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ_１〜４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１９Ｒ^２０、
（１０）−ＮＨ_２、
（１１）オキソ、ならびに
（１２）＝Ｓ
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は各々、独立して、ＨおよびＣ_１〜４アルキルから選択され、前記Ｃ_１〜４アルキルはＣＦ_３で置換されていてもよいか、
あるいは
Ｒ^６とＲ^７、またはＲ^８とＲ^９、またはＲ^１０とＲ^１１、またはＲ^１３とＲ^１４、またはＲ^１５とＲ^１６、またはＲ^１７とＲ^１８、またはＲ^１９とＲ^２０は、これらが結合している原子と一体になって環を形成しており、４〜７個の原子の複素環式の環が形成され、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシＣ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１〜４アルキルから独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく；
Ｒ^５は、
（１）水素
（２）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ_１〜４アルキル、
（３）アリール、
（４）ＨＥＴ_１、
（５）Ｃ_３〜６シクロアルキル、
（６）ＣＨ_２−アリール、
（７）ＣＨ_２−ＨＥＴ_１、
（８）ＣＨ_２−Ｃ_３〜６シクロアルキル、
（９）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ_２および−ＣＦ_３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、ならびに
（１０）ヒドロキシ、ハロまたはＣＮで置換されていてもよい−Ｃ_１〜２アルキル−Ｃ_３〜６シクロアルキル
からなる群から選択されるか、
あるいは
Ｒ^４とＲ^５は、これらが結合している原子と一体になって３〜７員の環を形成しており、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシＣ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１〜４アルキルから独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、ただし、ＹがＯのとき、Ｒ^５は存在しないものとし；
Ｒ^２は、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ^３、および
（３）−Ｃ_３〜６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ^２は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＮＲ_２１Ｒ_２２、ここで、Ｒ_２１およびＲ_２２は各々、独立して、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択される、
（ｅ）ヒドロキシ、ハロもしくはシアノまたはアミノで置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
（ｆ）−ＣＦ_３、
（ｇ）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ_１〜４アルキル、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２１Ｒ_２２、ならびに
（ｊ）ハロ、Ｃ_１〜４アルキルまたは−ＯＣ_１〜４アルキルで置換されていてもよい−Ｓ−アリール
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく；
Ｒ^３は、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ^５、および
（３）−Ｃ_３〜６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ_３は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ_３〜６シクロアルキル、
（ｄ）−ＯＣ_３〜５シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ_１〜４アルキル、
（ｆ）−ＯＣ_１〜４アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３
（ｈ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ_１〜４アルキル、
（ｉ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−ＯＣ_１〜４アルキル、および
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ_１〜４アルキル
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく；
ここで、アリールは、単環式または二環式の芳香族環系としてであり；ＨＥＴ^１、ＨＥＴ^２、ＨＥＴ^３、ＨＥＴ^４およびＨＥＴ^５は各々、独立して、５〜１０員の芳香族、部分芳香族または非芳香族の単環式もしくは二環式の環、またはそのＮ−オキシドであり、前記のものは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。

この態様の範囲には、
Ｒ_１が

（式中、Ｘ_１およびＸ_２は各々、独立して、水素およびメチルから選択される）
である属が存在している。

この態様の範囲には、
Ｒ^４が、一置換または二置換であってもよく、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ_１、および
（３）Ｃ_３〜６シクロアルキル
からなる群から選択される属が存在している。

この属の範囲には、
Ｒ^４が、一置換または二置換であってもよい
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、
（８）ピロリル、
（９）インドリル、
（１０）インダゾリル、
（１１）ベンゾオキサゾリル、
（１２）トリアゾリル、
（１３）プリニル、または
（１４）シクロヘキシル
である亜属が存在している。

この亜属の範囲には、
Ｒ^４が、一置換または二置換であってもよい
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）ピロリル、
（７）インドリル、
（８）インダゾリル、または
（９）シクロヘキシル
である類型が存在している。

この態様の範囲には、
Ｒ^４が、
（ａ）−ＣＮ、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい−ＯＣ_１〜４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ_２および−ＣＦ_３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１〜４アルキル、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^６Ｒ^７、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＲ^８Ｒ^９、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｉ）ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_１〜４アルキル、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｌ）ＨＥＴ^４、
（ｍ）アリール、ならびに
（ｎ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、選択肢（ｌ）および（ｍ）は各々、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
（５）−ＣＦ_３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ_１〜４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１９Ｒ^２０、
（１０）−ＮＨ_２、
（１１）オキソ、ならびに
（１２）＝Ｓ
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよい属が存在している。

この属の範囲には、
Ｒ^４が、
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ_２および−ＣＦ_３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
（ｃ）ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_１〜４アルキル、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｅ）ＨＥＴ^４、
（ｆ）アリール、および
（ｇ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、選択肢（ｅ）および（ｆ）は各々、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
（５）−ＣＦ_３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ_１〜４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル；
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１９Ｒ^２０、
（１０）−ＮＨ_２、ならびに
（１１）オキソ
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよい亜属が存在している。

この亜属の範囲には、
Ｒ^４が、
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_１〜４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｄ）ＨＥＴ^４、および
（ｅ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、選択肢（ｄ）は、
（１）−ＣＮ、
（２）−ＯＨ、および
（３）−ＮＨ_２
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよい類型が存在している。

この態様の範囲には、
Ｒ^５が、
（１）水素、
（２）ＨＥＴ_１、
（３）Ｃ_３〜６シクロアルキル、ならびに
（４）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ_２および−ＣＦ_３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル
からなる群から選択される属が存在している。

この属の範囲には、
Ｒ^５が、
（１）水素、および
（２）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ_１〜４アルキル
からなる群から選択される亜属が存在している。

この態様の範囲には、
Ｒ^２が、
（１）フェニル、
（２）シクロプロピル、
（３）シクロヘキシル、
（４）ピリジニル、および
（５）テトラヒドロピラニル
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ^２は、
（ａ）−ＯＨ、
（ｂ）−ＮＨ_２、
（ｃ）ヒドロキシ、ハロもしくはシアノまたはアミノで置換されていてもよいＣ_１〜４アルキル、および
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい属が存在している。

この態様の範囲には、
Ｒ_３が、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）ピロリル、および
（７）シクロヘキシル
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ_３は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ_１〜４アルキル、および
（ｃ）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ_１〜４アルキル
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい属が存在している。

この属の範囲には、
Ｒ_３が、
（１）フェニル、および
（２）ピリジル
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ_３はハロによる一置換または二置換であってもよい亜属が存在している。

この態様の範囲には、
Ｒ_１が

（式中、Ｘ_１およびＸ_２は各々、独立して、水素およびメチルから選択される）
であり；
Ｒ^４が、一置換または二置換であってもよい
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、
（８）ピロリル、
（９）インドリル、
（１０）インダゾリル、
（１１）ベンゾオキサゾリル、
（１２）トリアゾリル、
（１３）プリニル、または
（１４）シクロヘキシル
であり；
ここで、Ｒ^４は、
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ_２および−ＣＦ_３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
（ｃ）ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_１〜４アルキル、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｅ）ＨＥＴ^４、
（ｆ）アリール、ならびに
（ｇ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、選択肢（ｅ）および（ｆ）は各々、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
（５）−ＣＦ_３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ_１〜４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１９Ｒ^２０、
（１０）−ＮＨ_２、ならびに
（１１）オキソ
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく；
Ｒ_５が、
（１）水素、
（２）ＨＥＴ_１、
（３）Ｃ_３〜６シクロアルキル、ならびに
（４）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ_２および−ＣＦ_３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ^２が、
（１）フェニル、
（２）シクロプロピル、
（３）シクロヘキシル、
（４）ピリジニル、および
（５）テトラヒドロピラニル
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ^２は、
（ａ）−ＯＨ、
（ｂ）−ＮＨ_２、
（ｃ）ヒドロキシ、ハロもしくはシアノまたはアミノで置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、および
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく；
Ｒ_３が、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）ピロリル、および
（７）シクロヘキシル
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ_３は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ_１〜４アルキル、および
（ｃ）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ_１〜４アルキル
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい属が存在している。

この属の範囲には、
Ｒ_１が

（式中、Ｘ_１およびＸ_２は各々、独立して、水素およびメチルから選択される）
であり；
Ｒ^４が、一置換または二置換であってもよい
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）ピロリル、
（７）インドリル、
（８）インダゾリル、または
（９）シクロヘキシル
であり；
Ｒ^４は、
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_１〜４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｄ）ＨＥＴ^４、
（ｅ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、選択肢（ｄ）は、
（１）−ＣＮ、
（２）−ＯＨ、および
（３）−ＮＨ_２
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく；
Ｒ^５が、
（１）水素、および
（２）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ_１〜４アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ^２が、
（１）フェニル、
（２）シクロプロピル、
（３）シクロヘキシル、
（４）ピリジニル、および
（５）テトラヒドロピラニル
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ^２は、
（ａ）−ＯＨ、
（ｂ）−ＮＨ_２、
（ｃ）ヒドロキシ、ハロもしくはシアノまたはアミノで置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、および
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
Ｒ_３が、
（１）フェニル、および
（２）ピリジル
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ_３はハロによる一置換または二置換であってもよい亜属が存在している。

本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むものであってもよく、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物ならびに個々のジアステレオマーとして存在するものであり得る。分子上の種々の置換基の性質によっては、さらなる不斉中心が存在することもあり得る。かかる不斉中心により、各々独立して２種類の光学異性体が得られ、混合物の状態の考えられ得るすべての光学異性体およびジアステレオマーならびに純粋な、または一部精製された化合物が本発明の範囲に含まれることを意図する。本発明は、化合物のかかるあらゆる異性体形態を包含することを意図する。式Ｉは、好ましい立体化学のない類型の化合物の構造を示している。これらのジアステレオマーの独立した合成、またはクロマトグラフィーによる分離は、当該技術分野で知られたようにして、本明細書に開示した方法論を適切に改良することによって行われ得る。その絶対立体化学は、絶対配置が既知の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化した（必要であれば）結晶性生成物または結晶性中間体のｘ線結晶学によって決定され得る。所望により、化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーが単離されるように分離してもよい。分離は、当該技術分野でよく知られた方法、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成した後、標準的な方法（分別結晶またはクロマトグラフィーなど）によって個々のジアステレオマーに分離することにより行われ得る。カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いた塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加したキラル残基の切断によって純粋なエナンチオマーに変換され得る。また、化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によって直接分離することもでき、方法は、当該技術分野でよく知られている。あるいはまた、任意の化合物のエナンチオマーは、配置が既知の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いた立体選択的合成により、当該技術分野でよく知られた方法によっても得られ得る。

また、本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に通常見られる原子量または質量数と異なる原子で置き換えられた式Ｉの化合物の薬学的に許容され得るあらゆる異性体異型を含む。

本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例としては、水素（２Ｈおよび３Ｈなど）、炭素（^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃなど）、窒素（^１３Ｎおよび^１５Ｎなど）、酸素（^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏなど）、リン（^３２Ｐなど）、イオウ（^３５Ｓなど）、フッ素（^１８Ｆなど）、ヨウ素（^１２３Ｉおよび^１２５Ｉなど）、および塩素（^３６Ｃｌなど）の同位体が挙げられる。

式Ｉの特定の同位体標識化合物（例えば、放射性同位体が組み込まれたもの）は、薬物および／または基質の組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウム（すなわち、^３Ｈ）およびカーボン−１４（すなわち、^１４Ｃ）は、組み込みの容易性および容易な検出手段に鑑みると、この目的に特に有用である。

ジューテリウム（すなわち、^２Ｈ）などのより重い同位体で置き換えると代謝安定性が大きくなることにより、特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減）がもたらされることがあり得、したがって、一部の状況において好ましい場合があり得る。陽電子放出同位体（^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎなど）で置き換えることは、基質受容体の占有率を調べるための陽電子断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。式Ｉの同位体標識化合物は、一般的に、当業者に知られた慣用的な手法によって、または付随の本実施例に記載のものと同様の方法によって、先に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて調製され得る。

一般式Ｉの化合物において、原子は天然状態の同位体存在度を示すものであってもよく、１個以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化したものであってもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物の適当なあらゆる同位体異型を含むことを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（^１Ｈ）およびジューテリウム（^２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素の同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点（インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など）がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。一般式Ｉに含まれる同位体富化化合物は、必要以上に実験を行うことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書におけるスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および／または中間体を用いて調製され得る。

本発明は、特に記載のない限り、以下の定義を用いて説明している。

用語「ハロゲン」または「ハロ」としては、Ｆ、ＣＩ、ＢｒおよびＩが挙げられる。

用語「アルキル」は、表示した数の炭素原子を有する線形または分枝構造およびその組合せを意味する。したがって、例えば、Ｃ_１〜６アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｓ−およびｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチルが挙げられる。

用語「アルコキシ」は、表示した数の炭素原子を有する直鎖、分枝または環状の配置のアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ_１〜６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。

用語「アルキルチオ」は、直鎖、分枝または環状の配置の表示した数の炭素原子を有するアルキルチオ基を意味する。例えば、Ｃ_１〜６アルキルチオとしては、メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどが挙げられる。

用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素間二重結合を有する表示した数の炭素原子の線形または分枝構造およびその組合せを意味し、水素がさらなる炭素間二重結合で置き換えられていてもよい。例えば、Ｃ_２〜６アルケニルとしては、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどが挙げられる。

用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素間三重結合を有する表示した数の炭素原子の線形または分枝構造およびその組合せを意味する。例えば、Ｃ_３〜６アルキニルとしては、プロピニル、１−メチルエチニル、ブチニルなどが挙げられる。

用語「シクロアルキル」は、表示した数の炭素原子の線形または分枝構造と結合されていてもよい単環式、二環式または三環式の構造を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシルなどが挙げられる。

用語「アリール」は、単環式または二環式の芳香族環系と定義し、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。

用語「アラルキル」は、アルキル水素原子のうちの１つと置き換えられる上記に定義したアリール基（例えば、ベンジルなど）を有する１〜６個の炭素原子の上記に定義したアルキル基を意味する。

用語「アリールオキシ」は、酸素原子によって分子に結合される上記に定義したアリール基（アリール−Ｏ）を意味し、例えば、フェノキシ、ナフトキシなどが挙げられる。

用語「アラルコキシ」は、酸素原子によって分子に結合される上記に定義したアラルキル基（アラルキル−Ｏ）を意味し、例えば、ベンジルオキシなどが挙げられる。

用語「アリールチオ」は、イオウ原子によって分子に結合される上記に定義したアリール基（アリール−Ｓ）と定義し、例えば、チオフェノキシ、チオナフトキシなどが挙げられる。

用語「アロイル」は、カルボニル基によって分子に結合される上記に定義したアリール基（アリール−Ｃ（Ｏ）−）を意味し、例えば、ベンゾイル、ナフトイルなどが挙げられる。

用語「アロイルオキシ」は、酸素原子によって分子に結合される上記に定義したアロイル基（アロイル−Ｏ）を意味し、例えば、ベンゾイルオキシまたはベンゾキシ、ナフトイルオキシなどが挙げられる。

「ＨＥＴ^１」、「ＨＥＴ^２」、「ＨＥＴ^３」、「ＨＥＴ^４」などの用語「ＨＥＴ」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい５〜１０員の芳香族、部分芳香族または非芳香族の単環式もしくは二環式の環と定義する。適用可能な場合は、Ｈｅｔ基は、Ｎ−オキシドを包含すると定義されるものとする。好ましくは、「ＨＥＴ」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の芳香族または非芳香族の単環式の環（例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾールなど）であるか、またはＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む９員もしくは１０員の芳香族または部分芳香族の二環式の環（例えば、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ピラノピロール、ベンゾピラン、キノリン、ベンゾシクロヘキシル、ナフチリジンなど）である。また、「ＨＥＴ」としては、以下のもの：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニルが挙げられる。一態様において、「ＨＥＴ」は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、およびオキサジアゾールから選択される。

上記のすべての定義について、ある基に対する参照は各々、本明細書において参照されている場合は、同じ基に対する他のすべての参照と独立している。例えば、Ｒ^１とＲ^２の両方がＨＥＴである場合、ＨＥＴの定義は互いに独立しており、Ｒ^１とＲ^２は異なるＨＥＴ基（例えば、フランとチオフェン）であってもよい。

ＦＡＡＨを選択的に阻害できるという式Ｉの化合物の能力により、化合物は、さまざまな炎症性および非炎症性の疾患および病状の処置、予防または進行の逆転に有用となる。

ＦＡＡＨの酵素活性の阻害の恩恵を被るものであり得る疾患、障害、症候群および／または病状としては、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、鬱、アルコール依存症、嗜癖、自殺、パーキンソン病、ハンティングトン病、卒中、嘔吐、流産、胚移植、内毒素性ショック、肝硬変、アテローム性動脈硬化、癌、頭部の外傷性損傷、緑内障、および骨セメント移植症候群が挙げられる。

ＦＡＡＨ活性の阻害の恩恵を被るものであり得る他の疾患、障害、症候群および／または病状としては、例えば、多発性硬化症、網膜炎、筋萎縮性側索硬化症、免疫不全ウイルス誘導性脳炎、注意欠陥過活動性障害、疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性の痛み、炎症性の痛み、非炎症性の痛み、有痛性出血性膀胱炎、肥満、高脂血症、代謝障害、摂食および絶食、食欲の変化、ストレス、記憶、加齢、高血圧、敗血症性ショック、心原性ショック、腸の炎症および運動性、過敏性腸症候群、結腸炎、下痢、回腸炎、虚血、脳虚血、肝虚血、心筋梗塞、脳の興奮毒性、発作、熱性痙攣、神経毒性、ニューロパチー、睡眠、睡眠導入、睡眠の持続、不眠、および炎症性の疾患が挙げられる。ＦＡＡＨ活性の阻害の恩恵を被るものであり得る神経系および精神的障害としては、例えば、疼痛、鬱、不安、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害、ストレス、腹圧性尿失禁、注意欠陥過活動性障害、統合失調症、精神病、パーキンソン病、筋痙縮、癲癇、ジスキネジー、発作性障害、時差ぼけ、および不眠が挙げられる。

また、ＦＡＡＨ阻害薬は、さまざまな代謝系の症候群、疾患、障害および／または病状、例えば限定されないが、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化および動脈硬化の処置にも使用され得る。ＦＡＡＨ阻害薬は、さまざまな有痛性の症候群、疾患、障害および／または病状、例えば限定されないが、非炎症性の痛み、炎症性の痛み、末梢神経障害性の痛み、中心性疼痛、求心路遮断痛、慢性侵害受容性疼痛、侵害受容器の刺激、幻肢痛および一過性の急性の痛みを特徴とするものの処置に有用である。

また、ＦＡＡＨ活性の阻害は、炎症が関与するさまざまな病状の処置にも使用され得る。このような病状としては限定されないが、関節炎（関節リウマチ、肩の腱炎または滑液包炎、痛風性関節炎、およびリウマチ性多発筋痛など）、器官特異的炎症性疾患（甲状腺炎、肝炎、炎症性腸疾患など）、喘息、他の自己免疫疾患（多発性硬化症など）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、ならびに心血管疾患が挙げられる。

場合によっては、ＦＡＡＨ阻害薬は神経変性の予防または神経保護に有用である。

また、ＦＡＡＨ活性が低いか、または存在していない場合、その基質の１つであるアナンドアミドは、ＣＯＸ−２（これは、アナンドアミドをプロスタミドに変換させる）の基質としての機能を果たすことが示されている（Ｗｅｂｅｒら Ｊ Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．２００４；４５：７５７）。特定のプロスタミドの濃度は、ＦＡＡＨ阻害薬の存在下で高値となり得る。特定のプロスタミドは眼内圧の低下および眼圧降下と関連している。したがって、一実施形態において、ＦＡＡＨ阻害薬は緑内障の処置に有用であり得る。

一部の実施形態では、ＦＡＡＨ阻害薬は、ＥＭＤを処置するため、またはそのリスクを低減するために使用され得、ＥＭＤとしては、限定されないが、肥満、食欲 障害、太り過ぎ、セルライト、Ｉ型およびＩＩ型の糖尿病、高血糖症、異常脂質血症、脂肪性肝炎、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、糖尿病性異常脂質血症、無食欲、過食症、神経性無食欲、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、炎症性の障害もしくは病状、アルツハイマー病、クローン病、血管の炎症、炎症性腸障害、関節リウマチ、喘息、血栓症、または悪液質が挙げられる。

他の実施形態では、ＦＡＡＨ阻害薬は、インスリン抵抗性症候群ならびに糖尿病（すなわち、原発性本態性糖尿病（Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病など）と続発性非本態性糖尿病の両方）を処置するため、またはそのリスクを低減するために使用され得る。治療有効量のインビボＦＡＡＨ阻害薬を含む組成物を投与すると、糖尿病の症状の重症度が低減されるか、または糖尿病の症状（アテローム性動脈硬化、高血圧、高脂血症、脂肪肝、腎症、ニューロパチー、網膜症、足部潰瘍形成、もしくは白内障など）の発現リスクが低下する。

別の実施形態では、ＦＡＡＨ阻害薬は、食物依存行動、特に、過剰体重を引き起こしやすいもの、例えば、過食症、砂糖または脂肪に対する食欲、および非インスリン依存性糖尿病を処置するために使用され得る。

一部の実施形態では、ＦＡＡＨ阻害薬は、ＥＭＤに苦しんでおり、また鬱病性障害または不安障害にも苦しんでいる被検体を処置するために使用され得る。好ましくは、被検体は、ＦＡＡＨ阻害薬組成物が投与される前に鬱病性障害または精神医学的障害と診断された被検体である。したがって、ＥＭＤと鬱病性障害または不安障害の両方に治療上有効な用量のＦＡＡＨ阻害薬が被検体に投与される。

好ましくは、処置対象の被検体はヒトである。しかしながら、方法は非ヒト哺乳動物を処置するためにも使用され得る。例えば米国特許第６，９４６，４９１号に記載のものなどのＥＭＤの動物モデルが特に有用である。

また、ＦＡＡＨ阻害薬組成物は、必ずしも医学的考慮のためでなく美容のために体重減少を望む個体の体重減少のためにも使用され得る。

ＦＡＡＨ阻害薬組成物は、循環コレステロールレベルを低下させる薬物（例えば、スタチン、ナイアシン、フィブリン酸誘導体、または胆汁酸結合樹脂）と併用して投与してもよい。また、ＦＡＡＨ阻害薬組成物は、減量薬（例えば、オリスタット）または食欲抑制薬（ジエチルプロピオン、マジンドール、オリスタット、フェンジメトラジン、フェンテルミン、もしくはシブトラミンなど）と併用して使用することもできる。

用語「処置する」は、患者の疾患または病状の徴候および症状を軽減するために患者を処置することだけでなく、疾患または病状の発症を予防するため、あるいは疾患または病状の進行を抑制、遅滞もしくは逆転させるために無症候性の患者を予防的に処置することも包含する。用語「〜の処置に有効な量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者、獣医、医師または他の臨床家が得ようとしている生物学的または医学的応答が誘発される薬物または医薬用薬剤の量を意味することを意図する。また、用語は、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者、獣医、医師または他の臨床家が妨げようとしている生物学的または医学的事象の発生のリスクが抑制または低減される医薬用薬物の量も包含する。

以下の略号は、表示した意味を有する：
ＡＩＢＮ ２．２’−アゾビスイソブチロニトリル
Ｂ．Ｐ． 過酸化ベンゾイル
Ｂｎ ベンジル
ＣＣ１_４ 四塩化炭素
Ｄ −Ｏ（ＣＨ_２）_３Ｏ−
ＤＡＳＴ ジエチルアミンサルファートリフルオリド
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＢＡＬ ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＭＥ エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ_３Ｎ トリエチルアミン
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ｍ−ＣＰＢＡ メタクロロ過安息香酸
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＳＡＩＤ 非ステロイド系抗炎症薬
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＤＣ 二クロム酸ピリジニウム
Ｐｈ フェニル
１，２−Ｐｈ １，２−ベンゼンジイル
Ｐｙｒ ピリジンジイル
Ｑｎ ７−クロロキノリン−２−イル
Ｒ^Ｓ −ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ
ｒ．ｔ． 室温
ｒａｃ． ラセミ
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ テトラヒドロピラン−２−イル
アルキル基の略号
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
ｓ−Ｂｕ＝セカンダリーブチル
ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル
ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル
ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル
ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル
ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル
本明細書に記載の一部の化合物は１つ以上の不斉中心を含むものであり、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体が生じるものであり得る。本発明は、可能なかかるジアステレオマーならびにそのラセミ形態および分割された形態、エナンチオマー的に純粋な形態ならびにその薬学的に許容され得る塩を包含することを意図する。

本明細書に記載の一部の化合物はオレフィン性二重結合を含むものであり、特に明示していない限り、ＥとＺの両方の幾何異性体を含むことを意図する。

本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含むものであり、また、薬学的に許容され得る担体を含んでいてもよく、他の治療用成分を含んでいてもよい。用語「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る無毒性の塩基（例えば、無機塩基および有機塩基）から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。薬学的に許容され得る無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第１級、第２級および第３級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。

本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、薬学的に許容され得る無毒性の酸（例えば、無機酸および有機酸）から調製され得る。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸塩酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸塩酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。

以下の処置方法の論考において、式Ｉの化合物に対する参照は、薬学的に許容され得る塩も包含していることを意図していることは理解されよう。

式Ｉの化合物の予防用または治療用の用量の大きさは、処置対象の病状の性質および重症度ならびに具体的な式Ｉの化合物およびその投与経路により異なる。また、さまざまな要素、例えば、個々の患者の年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与期間、排出速度、薬物の併用および応答によっても異なる。一般に、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重、好ましくは、０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの日用量。他方において、場合によっては、これらの範囲外の投薬量を使用することが必要なこともあり得る。

単一の投薬形態を作製するために担体物質と合わされ得る活性成分の量は、処置対象の宿主および具体的な投与様式に応じて異なる。例えば、ヒトへの経口投与が意図される製剤には、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性薬剤が、適切で都合のよい量の担体物質（これは、全組成物の約５〜約９５パーセントの間で異なり得る）と配合された状態で含有され得る。単位投薬形態には、一般的に約１ｍｇ〜約２ｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの活性成分が含有される。

ＦＡＡＨ媒介性疾患の処置のためには、式Ｉの化合物は、経口、経表面、非経口、吸入スプレー剤または経直腸で、慣用的な無毒性の薬学的に許容され得る担体、アジュバントおよび賦形剤を含めた単位投薬製剤にて投与され得る。非経口という用語は、本明細書で用いる場合、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入手法を包含する。温血動物（例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなど）の処置に加え、本発明の化合物はヒトの処置にも有効である。

活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、液剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の粉末剤または顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質のカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などであり得る。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で知られた任意の方法に従って調製され得、かかる組成物には、医薬として美的で口当たりのよい調製物を得るために甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤が含有され得る。錠剤には、活性成分が、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容され得る賦形剤と混合された状態で含有される。このような賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続作用をもたらすために既知の手法によってコーティングしてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質が使用され得る。また、錠剤を、制御放出のための浸透圧式（ｏｓｍｏｔｉｃ）治療用錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号；および同第４，２６５，８７４号に記載された手法によってコーティングしてもよい。

また、経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤として提示してもよく（この場合、活性成分は、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される）、軟質ゼラチンカプセル剤として提示してもよい（この場合、活性成分は、水混和性溶媒（プロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノールなど）、または油性媒体（例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油）と混合される）。

水性懸濁剤には、活性物質が、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された状態で含有される。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり；分散化剤または湿潤剤は、天然に存在しているホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。また、水性懸濁剤には、１種類以上の保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１種類以上の着色剤、１種類以上のフレーバー剤、および１種類以上の甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）が含有され得る。

油性懸濁剤は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油）、または鉱油（液状パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁剤に、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールが含有させてもよい。口当たりのよい経口調製物を得るために甘味剤（上記のものなど）およびフレーバー剤を添加してもよい。このような組成物は、酸化防止剤（アスコルビン酸など）を添加することによって保存され得る。

水を添加することによる水性懸濁剤の調製に適した分散性の粉末剤および顆粒剤では、活性成分は、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種類以上の保存料と混合された状態で提供される。好適な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記に挙げたものが例示される。また、さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、フレーバー剤および着色剤を存在させてもよい。

また、本発明の医薬組成物は、水中油型の乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油）、または鉱油（例えば、液状パラフィン）またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在しているホスファチド（例えば、ダイズ、レシチン）、ならびに脂肪酸とヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。また、乳剤に、甘味剤およびフレーバー剤を含有させてもよい。

シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに製剤化され得る。また、かかる医薬組成物に、粘滑剤、保存料ならびにフレーバー剤および着色剤を含有させてもよい。医薬組成物は、滅菌された注射用の水性または油性の懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、上記に記載した適当な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知技術に従って製剤化され得る。また、滅菌された注射用調製物は、非経口に許容され得る無毒性の希釈剤または溶媒での滅菌された注射用の液剤または懸濁剤（例えば、１，３−ブタンジオールでの液剤）であってもよい。中でも、使用され得る許容され得る賦形剤および溶媒は、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの共溶媒を使用してもよい。また、滅菌された固定油も溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用されている。この目的には、任意の無刺激性の固定油（例えば、合成モノ−またはジグリセリド）が使用され得る。また、脂肪酸（オレイン酸など）は注射用剤の調製に有用性が見られる。

また、式Ｉの化合物は、薬物の経直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。このような組成物は、薬物を、周囲温度では固形であるが直腸温度では液状であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製され得る。かかる物質としては、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。

経表面使用のためには、式Ｉの化合物を含有するクリーム剤、軟膏、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などが使用される（本出願書類での解釈上、経表面適用は、マウスウォッシュおよびうがい薬を含むものとする）。経表面製剤は、一般的に、医薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存料系、およびエモリエント剤で構成されたものであり得る。
アッセイ
以下のアッセイにより、本発明の有用性が示される。

酵素ＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）に対する阻害効果を調べるため、本発明の化合物の薬理学的評価を行った。

アッセイ開発を補助するため、ヒト、マウスおよびラットの完全長ＦＡＡＨのための安定な細胞株を開発した。ヒトＦＡＡＨ ｃＤＮＡ（受託番号：ＮＭ＿００１４４１．１）は、Ｏｒｉｇｅｎｅ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。この完全長ＦＡＡＨを哺乳動物発現ベクターｐｃＤＥＦ．ｎｅｏ内にサブクローニングし（ＸｂａＩおよびＥｃｏＲＩ制限部位を使用）、安定な細胞株の作製に使用した。

構築物 プライマー 配列
完全長齧歯類ＦＡＡＨ １ ＣＡＡＧＧＴＡＣＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＴＧＣＴＧＡＧＣＧＡＡＧＴＧＴＧＧ
完全長マウスＦＡＡＨ ２ ＣＣＧＧＡＡＴＴＣＴＣＡＡＧＡＴＧＧＣＣＧＣＴＴＴＴＣＡＧＧ
完全長ラットＦＡＡＨ ３ ＣＣＧＧＡＡＴＴＣＴＣＡＣＧＡＴＧＧＣＴＧＣＴＴＴＴＧＡＧＧ
マウス（受託番号ＮＭ＿０１０１７３）およびラットＦＡＡＨ（受託番号ＮＭ＿０２４１３２）は、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によって脳ｃＤＮＡ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）から、それぞれ、プライマー１と２またはプライマー１と３（表参照）を用いて増幅させた。得られたＰＣＲ産物をｐＣＲ４ ＴＯＰＯ内にライゲートし、ＤＮＡ配列を確認した。完全長マウスＦＡＡＨを、哺乳動物発現ベクター、ｐｃＤＥＦｎｅｏ内にサブクローニングした（ＥｃｏＲＩ（マウス）またはＫｐｎＩとＥｃｏＲＩ（ラット）いずれかの制限部位を使用）。チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を、製造業者のプロトコル（ＡＭＡＸＡ）に従ってトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後、細胞をトリプシン処理し、単独クローンを単離するために９６ウェルプレート内のイスコフＤＭＥＭ培地（２ｍＭのグルタミン，１０％ウシ胎児血清，１ｍｇ／ｍｌのジェネテシンおよびＨＴ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（０．１ｍＭのヒポキサンチンナトリウム，０．０１６ｍＭのチミジンを補給）に移した。ジェネテシンでの選択後、個々のクローンを選択し、Ｒａｍａｒａｏら（２００５）のものを改良した全細胞蛍光アナンドアミドアッセイを用いてＦＡＡＨ活性を評価した。組織培養培地の除去後、Ｃｅｌｌｓｔｒｉｐｐｅｒ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）を添加した後、細胞を取り出し、９６ウェル黒色透明底アッセイプレートに移し、１，０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、培地を除去し、アッセイバッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ８．０，１ｍＭのＥＤＴＡ，０．１％無脂肪酸ＢＳＡ）と置き換えた。反応は、蛍光基質ＡＭＣアラキドノイルアミド（Ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌ Ａｍｉｄｅ）（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）を１μΜまで添加することによって開始し、反応を室温で２時間進行させた。蛍光の放出をＣｙｔｏＦｌｕｏｒ Ｍｕｌｔｉｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒでモニタリングした。最も高いＦＡＡＨ活性量を示す細胞を、ＦＡＡＨ阻害薬を用いる試験に選択した。
ライセートおよびミクロソームの調製
ＦＡＡＨを発現するＣＨＯ細胞を用いて、粗製細胞ライセートまたはミクロソーム画分のいずれかを調製した。細胞を収集するため、組織培養培地をデカンテーションし、単層をＣａ^＋＋Ｍｇ^＋＋無含有ＰＢＳで３回洗浄し、細胞を、無酵素解離培地（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）中で１５分後に回収した。細胞は、２０００ｒｐｍで１５分間遠心分離することによって回収し、細胞ペレットを、１ｍＭのＥＤＴＡならびにプロテアーゼ阻害薬アプロチニン（１ｍｇ／ｍｌ）およびロイペプチン（１００μΜ）を含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）に再懸濁させた。この懸濁液を４℃で超音波処理し、１２，０００×ｇ（１４，６００ｒｐｍ，ＳＳ３４ローター）で４℃にて２０分間遠心分離した後、細胞ライセートを回収し、細胞残屑、核、ペルオキシソーム、リソソームおよびミトコンドリアの粗製ペレットが形成された；上清みまたは細胞ライセートをＦＡＡＨ酵素アッセイに使用した。場合によっては、細胞ライセートを、さらに２７，０００ｒｐｍ（１００，０００×ｇ）でＳＷ２８ローターにて４℃で５０分間遠心分離することにより、ＦＡＡＨ高含有ミクロソーム画分を調製した。ＦＡＡＨ高含有ミクロソームを含むペレットは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＥＤＴＡに再懸濁させ、任意の残留ＤＮＡを、物質を２３ゲージ針に通すことによって剪断し、酵素のアリコートを使用まで−８０℃で保存した。
ＦＡＡＨアッセイ
阻害活性を示すために、いくつかのアッセイが使用されている。酵素活性を、ＦＡＡＨを用いて、アナンドアミド［エタノールアミン１−^３Ｈ］の加水分解生成物（エタノールアミン［^３Ｈ］）の測定に基づく放射酵素試験において示した（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；１ｍＣｉ／ｍｌ）（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５）、５６，１９９９−２００５ ａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９７）、２８３，７２９−７３４）、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３）、３１８，２７０−５。７−アミノ４−メチルクマリンが放出されたときの蛍光の増大を追跡することにより（λ_ＥＸ＝３５５ｎｍ，（λ_ＥＭ＝４６０ｎｍ））アラキドニル−７−アミノ−４−メチルクマリンアミド（ＡＡＭＣＡ）の加水分解をモニタリングする常套的なアッセイを行った。Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５）、３４３，１４３−５１。

アッセイは、記載のようにして調製した細胞ライセートもしくはミクロソーム画分のいずれかに対して、または全細胞形式で、蛍光基質ＡＡＭＣＡ（Ｃａｙｍａｎ ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）または^３Ｈ−アナンドアミド（［ＥＴＨＡＮＯＬＡＭＩＮＥ−１−３Ｈ］Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；１ｍＣｉ／ｍｌ）のいずれかを用いて行われる。細胞ライセートまたはミクロソームでのアッセイは、黒色ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＯｐｔｉＰｌａｔｅｓ−３８４Ｆにおいて、ＦＡＡＨ＿ＣＨＯ（全細胞，細胞ライセートまたはミクロソーム）を各ウェルのアッセイバッファー（５０ｍＭのリン酸塩，ｐＨ８．０，１ｍＭのＥＤＴＡ，２００ｍＭのＫＣｌ，０．２％グリセロール，０．１％無脂肪酸ＢＳＡ）中に添加した後、ＤＭＳＯまたは化合物のいずれかを添加し、２２〜２５℃で１５分間インキュベートすることにより行われる。ＡＡＭＣＡ基質は、１μΜの終濃度が得られるように使用し、反応を室温で１〜３時間進行させた。ＦＡＡＨ活性の尺度としての蛍光放出を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｅｘ：３６０／４０ｎＭ；Ｅｍ：４６０／４０ｎＭ）でプレートの読取りを行うことによりモニタリングした。全細胞アッセイは、組織培養フラスコをＣａ^＋＋Ｍｇ^＋＋無含有ＰＢＳで３回すすぎ洗浄し、無酵素解離培地中で１０分間インキュベートし、卓上遠心機にて１，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した後に収集した細胞で行われる。細胞を、アッセイバッファー中に所望の細胞数で（９６ウェル形式では４×１０^４細胞／アッセイ；３８４ウェル形式では１×１０^４細胞／アッセイ）再懸濁させ、記載のようにしてアッセイする。

あるいはまた、アッセイは、１μΜアナンドアミド（約５０，０００ｃｐｍ）の最終アッセイ濃度が得られるように冷アナンドアミドで希釈したアナンドアミド［エタノールアミン１−^３Ｈ］１０Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性）を用いて行われる。酵素（ＣＨＯ細胞ライセート，脳または肝臓のホモジネート）をアッセイバッファー（５０ｍＭリン酸塩，ｐＨ８．０，１ｍＭのＥＤＴＡ，２００ｍＭのＫＣｌ，０．２％グリセロール，０．１％無脂肪酸ＢＳＡ）中で阻害薬とともに２５℃で３０分間インキュベートする。２容量のクロロホルム：メタノール（１：１）の添加によって反応を終了させ、ボルテックスによって混合した。２０００ｒｐｍで室温にて１０分間の遠心分離工程後、放出された^３Ｈ−エタノールアミドを含む水相を回収し、ＦＡＡＨの酵素活性を反映する液体シンチレーションによって定量した。

Ｒａｍａｒａｏ Ｍ．Ｋ．ら Ａ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３４３：１４３−５１（２００５）
Ｗｉｌｓｏｎ Ｓ．Ｊ．ら Ａ ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ−ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ．Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．３１８：２７０−５（２００３）。

各実施例を試験すると、生物学的活性を示すことがわかった。具体的な実施例の結果を以下に示す。各実施例は、このアッセイにおいて１０μΜ以下のＩＣ５０を有することがわかった。
生物学的結果の表

本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、以下の反応スキームおよび実施例に示した手順またはその変形法に従って容易に入手可能な出発物質、試薬を用いて、ならびに合成有機化学の技術分野の当業者によく知られたその慣用的な手順によって調製され得る。スキーム内の可変部の具体的な規定は、例示の目的で示したにすぎず、記載の手順を限定することを意図しない。
一般スキーム
スキームＡは、Ａ３の型のオキサゾール−エステルの合成を示す。Ｐｄ^０触媒作用下でのトリフレートＡ１のカルボニル化（国際公開第２０１０／０１７０７９Ａ１号参照）によりエステルＡ３が得られ、これは、標準的なペプチドカップリング条件下で、対応するアミドＡ５に加水分解され、変換され得る。
スキームＡ

スキームＢはＢ２の型のエーテルを示す。メチルエステルＡ３の還元によりアルコールＢ１が得られ、これは、アルコールＲ_４ＯＨから光延条件下で、または対応するブロミドＲ_４Ｂｒから、対応するエーテルＢ２に変換され得る。あるいはまた、アルコールＢ１をブロミドＢ３に変換してもよく、これは、エーテルＢ２（アルコールＲ_４ＯＨのアルキル化）またはＢ５の型のアミノメチル誘導体（アミンＲ^４Ｒ^５ＮＨによる）の前駆体として供される。また、アルコールＢ１の酸化によって得られ得るＢ４の型のアルデヒドを、アミンＲ_４Ｒ_５ＮＨでの還元的アミノ化によってＢ５の型のアミノメチル誘導体に変換させることもできる。グリニャール試薬ＲＭｇＢｒをアルデヒドＢ４に添加するとＢ６の型の置換アルコールの調製がもたらされ得、これによりエーテルＢ７が得られ得る。

スキームＣに、カルボン酸Ｒ_２ＣＯ_２ＨとアミノチオエーテルＣ１から、Ｍａｇｎｕｓら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００２，３４，７３９３）に記載のものと同様の手順を用いたＣ３の型のチオオキサゾールの調製を示す。ＮＢＳでの臭素化、リチウム−ハロゲン交換、続いてＤＭＦでのトラッピングにより、Ｃ５の型のアルデヒドが得られる。
スキームＣ

スキームＤに、Ｄ４の型のヒドロメチルオキサゾールの択一的な調製を示す。Ｄ１の型のイミデート（対応するニトリルのメタノリシスから得られ得る）をセリンメチルエステルと反応させると、Ｄ２の型のオキサゾリンが得られ得る。対応するオキサゾールへの酸化、臭素化および還元により、Ｄ３の型のブロモ−ヒドロキシメチル−オキサゾールが得られる。アルコールＲ_４ＯＨを用いた光延反応、続いてチオールＲ_３ＳＨを用いたアルキル化により、Ｄ４の型のエーテルが得られる。

スキームＤ

中間体Ａ４．１
５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸

２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−イルトリフルオロメタンスルホネート（３０ｇ，９６ｍｍｏｌ，国際公開第２０１０／０１７０７９Ａ１号）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液に、メタノール（７８ｍｌ，１９２８ｍｍｏｌ）を添加した後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．１６４ｇ，９．６４ｍｍｏｌ）とｄｐｐｐ（３．９８ｇ，９．６４ｍｍｏｌ）を添加した。トリエチルアミン（２６．９ｍｌ，１９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物にＣＯを３分間パージし、ＣＯバルーン圧下に置き、６５℃で２時間撹拌し、室温まで放冷し、氷水上に注入した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカ，１０から５０％までのＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル（７．４ｇ）を得た。

この２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（６．１５ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４（１５５ｍＬ）溶液に、臭素（０．７１６ｍｌ，１３．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３日間撹拌し、真空内で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカ，１５から４５％までのＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル（３．３８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＝３２２。

この５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（３．３８ｇ，１１．２６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．６７ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）と５−クロロピリジン−２−チオール（１．８ｇ，１２．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌し、室温まで放冷し、水（３４０ｍＬ）で希釈した。析出した固形物を濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカ，１０から５０％までのＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（２．７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＝３８７。

この５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル（０．２０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を含む６ｍｌの１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦの溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ（２．１９ｍｌ，２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後、反応液を３Ｎ ＨＣｌによって酸性化した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸を白色固形物として得た（０．１９ｇ）。この酸を、さらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５１．３．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）。

中間体Ｂ１．１
｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メタノール

５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル（０．１５ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を含む１ｍｌのＴＨＦ溶液に−７８℃で、１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ含有トルエン（１．０３ｍｌ，１．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、反応液を室温まで昇温させ、４時間撹拌した。この反応溶液に水（０．１ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ（０．１ｍｌ）およびセライトを添加し、混合物を濾過した。ＴＨＦで洗浄し、濾液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカ，２０から５０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メタノールを白色固形物として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，３Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋−３３７．３。

中間体Ｂ３．１
２−｛［４−（ブロモメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−５−イル］スルファニル｝−５−クロロピリジン

｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メタノール（中間体Ｂ１．１，０．３０ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を含む３．３ｍＬのＤＣＭの溶液に０℃で、イミダゾール（０．０２ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３Ｐ（０．２８ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ_４（０．３６ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間後、水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を１０％ＫＨＳＯ_４、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。反応液をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカ，０から２５％までのＥｔＯＡｃ ヘキサン）、２−｛［４−（ブロモメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−５−イル］スルファニル｝−５−クロロピリジンを白色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０１．２。

中間体Ｂ４．１
５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボアルデヒド

｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メタノール（中間体Ｂ１．１，０．１０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を含む５．５ｍｌのＤＣＭの溶液に、ピリジン（０．２４ｍｌ，２．９７ｍｍｏｌ）、続いてデスマーチンペルヨージナン（０．１６６ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で２時間進行させ、１Ｍ水性チオ硫酸ナトリウム（５ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）の添加によってクエンチした。激しく撹拌した後、反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、１０５ｍｇの５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボアルデヒドを得た。このアルデヒドを、さらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３５．３。

中間体Ｂ６．１
１−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝エタノール

５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボアルデヒド（中間体Ｂ４．１，０．０５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３ｍｌ）溶液に、３Ｍのメチルマグネシウムブロミド（０．０６ｍｌ，０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応液を室温まで昇温させ、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌを添加した。ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフによって精製し（シリカ，２０から５０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝エタノールを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．５６（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５１．３。

中間体Ｃ５．１
５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボアルデヒド

工程Ｃ５．１−１：Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド

２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エタンアミン（１５．３２ｇ，８２ｍｍｏｌ，４−クロロチオフェノールと２−クロロエチルアミンから調製）のＤＭＦ（２４７ｍｌ）溶液に、逐次、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（９．６６ｇ，７４．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１５．６５ｇ，８２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（２．０２１ｇ，１４．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水性ＮａＨＣＯ_３、３Ｍ ＬｉＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカ１ｋｇ，５０から１００％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１８．２５ｇ）を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３００．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．３１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．４０−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｄｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４−２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．６５（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｃ５．１−２：５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール

Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（９．４８ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（３１６ｍｌ）溶液に、ＮＣＳ（８．４４ｇ，６３．２ｍｍｏｌ）を分割して添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＦＡ（１．２１８ｍｌ，１５．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカ３３０ｇで２回，０から５０％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール（７．４５ｇ）を白色固形物として得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９６．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．２７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｄｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｔｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．８５（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｃ５．１−３：４−ブロモ−５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール

５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール（５．２１ｇ，１７．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７６ｍｌ）溶液に、ＮＢＳ（３．４５ｇ，１９．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカ３３０ｇ，５から３０％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、４−ブロモ−５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール（６．１６ｇ）を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７６．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）５：７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｄｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ｔｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．０２−１．８６（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｃ５．１−４：５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボアルデヒド

乾燥フラスコに、４−ブロモ−５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール（８１０ｍｇ，２．１６２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２１．６ｍＬ）を添加し、反応混合物を−７８℃まで冷却した。ｎＢｕＬｉ（１．４８６ｍＬ，２．３７８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した。ＤＭＦ（０．８３７ｍＬ，１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、水でクエンチし、室温まで昇温させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、３Ｍ ＬｉＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮し、５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボアルデヒド（８３０ｍｇ，粗製）を得て、そのまま次の工程で使用した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２４。

中間体Ｃ６．１
｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メタノール

乾燥フラスコに、４−ブロモ−５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール（５０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２６６９μｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃まで冷却した。ｎＢｕＬｉ（９２μｌ，０．１４７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。粉砕ドライアイスを添加し、反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、１０％ＫＨＳＯ_４でクエンチし、室温まで昇温させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮し、５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝カルボン酸（４７ｍｇ，粗製）を得て、そのまま次の工程で使用した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４０。

５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（４５ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２６４９μｌ）溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（１３２μｌ，０．２６５ｍｍｏｌ，Ｅｔ_２Ｏ中２Ｍ）を添加した。さらなるＴＭＳ−ジアゾメタンのアリコートを、ガスの発生が観察されなくなるまで添加した。反応混合物を真空内で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカ１２ｇ，０から５０％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル（３０ｍｇ）を得た。

５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチルを、ＤＩＢＡＬを使用し、｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メタノール（中間体Ｂ１．１）の調製において記載のものと同様の手順を用いて還元し、｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メタノールを得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２６。

中間体Ｄ３．１
（５−ブロモ−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾル−４−イル）メタノール

工程Ｄ３．１−１：２−シクロプロピル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル

ＨＣｌガスを、シクロプロパンカルボニトリル（２６８ｇ，４．００ｍｏｌ，１．００当量）を含むメタノール（１４０．８ｇ，４．４０ｍｏｌ，１．１０当量）とエーテル（２５００ｍＬ）の溶液中で、０℃にて５時間にわたってゆっくり起泡させた。得られた溶液を０℃で２４時間撹拌した。固形物を濾過によって回収し、１×５００ｍＬのエーテルと１×５００ｍＬのヘキサンで洗浄し、炉内で減圧乾燥させた。これにより、４２７ｇ（７８％収率）のメチルシクロプロパンカルボイミデート塩酸塩が白色固形物としてもたらされた。

５００ｍＬ容３つ口丸底フラスコ内に、メチルシクロプロパンカルボイミデート塩酸塩（１３．６ｇ，１００．００ｍｍｏｌ，１．００当量）、２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸メチル塩酸塩（１７．６ｇ，１１２．８２ｍｍｏｌ，１．１０当量）およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム（１６．８ｇ，２００．００ｍｍｏｌ，２．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。固形物を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出した。これにより、８ｇ（４７％収率）の２−シクロプロピル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボン酸メチルが無色の油状物としてもたらされた。
工程Ｄ３．１−２：（５−ブロモ−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾル−４−イル）メタノール

１００００ｍＬ容３つ口丸底フラスコ内に、２−シクロプロピル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボン酸メチル（２９４ｇ，１，７４ｍｏｌ，１．００当量）、ＣｕＢｒ（２７４ｇ，１．９２ｍｏｌ，１．１０当量）およびトルエン（３０００ｍＬ）を入れた。この後、過安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０６ｇ，２．６１ｍｏｌ，１．５０当量）を、撹拌下で６０℃にて６０分間にわたって滴下した。得られた溶液を油浴中で８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、２０００ｍＬの１０％ＮＨ_４ＯＨの添加によってクエンチした。得られた溶液を３×２０００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶出した。これにより、２００ｇ（６９％収率）の２−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボン酸メチルが黄色油状物としてもたらされた。

５０００ｍＬ容３つ口丸底フラスコ内に、２−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボン酸メチル（１４０ｇ，８３８．３２ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＮＢＳ（２２４ｇ，１．２６ｍｏｌ，１．５０当量）、ＣＣｌ_４（１４００ｍＬ）およびＢＰＯ（２０ｇ，８２．６４ｍｍｏｌ，０．１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、これを２０００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。固形物を濾別した。濾液を無水塩化カルシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０〜１：２０）で溶出した。これにより、１２０ｇ（５８％収率）の５−ブロモ−２−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボン酸メチルが白色固形物としてもたらされた。

窒素をパージして不活性雰囲気に維持した５０００ｍＬ容３つ口丸底フラスコ内に、５−ブロモ−２−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボン酸メチル（１２０ｇ，４８７．８０ｍｍｏｌ，１．００当量）のテトラヒドロフラン（１２００ｍＬ）溶液を入れた。この後、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１２００ｍＬ，４．００当量，２５％）を、撹拌下で−７８℃にて１５分間にわたって滴下した。得られた溶液を−７８〜−１０℃で２時間撹拌し、次いで、２０００ｍＬの２Ｎ ＨＣｌの添加によってクエンチした。得られた溶液を３×３０００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製生成物を、１：２０の比のＥＡＯＡｃ：ＰＥから再結晶させた。これにより、７０ｇ（６６％収率）の５−ブロモ−２−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボン酸エチルが白色固形物としてもたらされた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２１８［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：４．４５９（２Ｈ，ｓ）、２．０１１〜２．０６５（１Ｈ，ｍ）、１．６２８（１Ｈ，ｂｒ）、１．０２０−１．１０６（４Ｈ，ｍ）。

実施例Ａ５．１
５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド

５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（中間体Ａ４．１，１５ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）アニリン（７．３２ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍｌ，０．０８６ｍｍｏｌ）を含む０．６ｍＬのＤＭＦの溶液に、ＢＯＰ（２２．７ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミドを得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，４Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｓ２のＨＲＭＳによる精密質量の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０４．０２４５；観測値：５０４．０２４９。

表Ａ５．１−４の実施例は、５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（中間体Ａ４．１）と適切なアミンから、５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例Ａ５．１）の調製において記載のものと同様の手順を用いて調製される。

実施例Ｂ２．１
５−（｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メトキシ）−１Ｈ−インダゾール

｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メタノール（中間体Ｂ１．１，０．１２ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、１Ｈ−インダゾール−５−オール（０．１ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３Ｐ（０．１９ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．１４ｍｌ，０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で３時間撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカ，３０から６０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、５−（｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メトキシ）−１Ｈ−インダゾールを白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．９５（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＦＮ４Ｏ２ＳのＨＲＭＳによる精密質量の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４５３．０５８３；観測値：４５３．０５８４。

表Ｂ２．１−１０の実施例は、｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メタノール（中間体Ｂ１．１）と適切なアルコールから、５−（｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メトキシ）−１Ｈ−インダゾール（実施例Ｂ２．１）の調製において記載のものと同様の手順を用いて調製される。

実施例Ｂ２．１１
メチル−４−（｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メトキシ）ベンゾエート

｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メタノール（中間体Ｂ１．１）と４−カルボメトキシフェノールから、実施例Ｂ２．１の調製において記載のものと同様の手順を用いて調製。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７１。

実施例Ｂ２．１１．１
４−（｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メトキシ）安息香酸

メチル−４−（｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メトキシ）ベンゾエート（０．３１ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を含む６ｍｌの１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦの溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ（１．９８ｍｌ，１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を５５℃で２時間進行させ、その時点で、これを室温まで冷却し、３Ｎ ＨＣｌによって酸性化した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４−（｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メトキシ）安息香酸を白色固形物として得た。これを、そのまま次の工程に使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５７．３。

実施例Ｂ２．１１．２
４−（｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メトキシ）−Ｎ−エチルベンズアミド

４−（｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メトキシ）安息香酸（０．４８ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、塩酸エチルアミン（０．０９ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５５ｍｌ，３．１５ｍｍｏｌ）を含む９ｍＬのＤＭＦの溶液に、ＢＯＰ（０．５６ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で２時間撹拌した。水を添加し、酢酸エチル（ＥＡ）で抽出した。有機層を合わせ、３Ｍ ＬｉＣｌで洗浄し（３回）、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。反応液をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカ，３０から７０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、４−（｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メトキシ）−Ｎ−エチルベンズアミドを得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，３Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ３ＳのＨＲＭＳによる精密質量の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８４．０８９２；観測値：４８４．０９００。

表Ｂ２．１１．２−５の実施例は、４−（｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メトキシ）安息香酸（実施例Ｂ２．１１．１）と適切なアミンから、４−（｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メトキシ）−Ｎ−エチルベンズアミド（実施例Ｂ２．１１．２）の調製において記載のものと同様の手順を用いて調製される。

実施例Ｂ２．１２
５−クロロ−２−｛［２−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メトキシ］メチル｝−１，３−オキサゾル−５−イル］スルファニル｝ピリジン

２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール（０．０１ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を含む０．３ｍｌのＤＭＦの溶液に、１Ｍ ＮａＨＭＤＳ含有ＴＨＦ（０．０９ｍｌ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分後、２−｛［４−（ブロモメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−５−イル］スルファニル｝−５−クロロピリジン（０．０３ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を含む０．２ｍｌのＤＭＦを添加した。３時間後、この反応液に１滴の水を添加し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、２０ｍｇの５−クロロ−２−｛［２−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メトキシ］メチル｝−１，３−オキサゾル−５−イル］スルファニル｝ピリジンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，３Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦＮ５Ｏ２ＳのＨＲＭＳによる精密質量の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４３２．０６９２；観測値：４３２．０６８９。

表Ｂ．２１２−１５の実施例は、２−｛［４−（ブロモメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−５−イル］スルファニル｝−５−クロロピリジン（中間体Ｂ３．１）と適切なアルコールから、５−クロロ−２−｛［２−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メトキシ］メチル｝−１，３−オキサゾル−５−イル］スルファニル｝ピリジン（実施例Ｂ２．１２）の調製において記載のものと同様の手順を用いて調製される。

実施例Ｂ２．１６
６−（｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メトキシ）−Ｎ−エチルピリジン−３−カルボキサミド

｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メタノール（中間体Ｂ１．１，０．０３ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を含む０．６ｍｌのＴＨＦの溶液に、１Ｍ ＮａＨＭＤＳ含有ＴＨＦ（０．１１ｍｌ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分後、６−ブロモ−Ｎ−エチルニコチンアミド（０．０２ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、この反応液に１滴の水を添加し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、６−（｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メトキシ）−Ｎ−エチルピリジン−３−カルボキサミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ３ＳのＨＲＭＳによる精密質量の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８５．０８４５；観測値：４８５．０８５４。

実施例Ｂ２．１７
５−（｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メトキシ）−１Ｈ−インダゾール

｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メタノール（中間体Ｃ６．１）と１Ｈ−インダゾル−５−オールから、実施例Ｂ２．１の調製において記載のものと同様の手順を用いて調製。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４２。
実施例Ｂ５．１
４−［（｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メチル）アミノ］安息香酸メチル

５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボアルデヒド（中間体Ｂ４．１，０．０２ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＥの溶液に、４−アミノ安息香酸メチル（０．０１ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、酢酸（３．４ｕｌ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．０１５ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌後、この反応液に１滴の水を添加し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、４−［（｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メチル）アミノ］安息香酸メチルを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ３ＳのＨＲＭＳによる精密質量の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７０．０７３６；観測値：４７０．０７３４。

実施例Ｂ５．２
４−［（｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メチル）（メチル）アミノ］安息香酸メチル

２−｛［４−（ブロモメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−５−イル］スルファニル｝−５−クロロピリジン（中間体Ｂ３．１，０．０３ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、４−メチルアミノ安息香酸メチル（０．０１３ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０３ｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦの溶液を６５℃で２時間加熱し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、４−［（｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メチル）（メチル）アミノ］安息香酸メチルを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｍ，３Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ３ＳのＨＲＭＳによる精密質量の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８４．０８９２；観測値：４８４．０８９０。

表Ｂ．５．１−１４の実施例は、５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボアルデヒド（中間体Ｂ４．１）の還元的アミノ化により、または５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボアルデヒド（中間体Ｃ５．１）と適切なアニリンから、４−［（｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メチル）アミノ］安息香酸メチル（実施例Ｂ５．１）の調製において記載のものと同様の手順を用いて、あるいは、２−｛［４−（ブロモメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−オキサゾル−５−イル］スルファニル｝−５−クロロピリジン（中間体Ｂ３．１）のアルキル化により、アニリンを使用し、４−［（｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝メチル）（メチル）アミノ］安息香酸メチル（実施例Ｂ５．２）の調製において記載のものと同様の手順を用いて調製される。

実施例Ｂ７．１
４−（１−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝エトキシ）安息香酸メチル

１−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝エタノール（中間体Ｂ６．１）と４−カルボメトキシフェノールから、実施例Ｂ２．１の調製において記載のものと同様の手順を用いて調製。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８５。

実施例Ｂ７．２
４−（１−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝エトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド

４−（１−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾル−４−イル｝エトキシ）安息香酸メチル（実施例Ｂ７．１）の加水分解の後、メチルアミンカップリングにより、実施例Ｂ２．１１．１およびＢ２．１１．２の調製において記載のものと同様の手順を用いて調製。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８４。

実施例Ｄ４．１
４−（｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾル−４−イル｝メトキシ）安息香酸メチル

（５−ブロモ−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾル−４−イル）メタノール（中間体Ｄ３．１，０．１０ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）の溶液に、４−カルボメトキシフェノール（０．１１ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３Ｐ（０．１８ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．１３ｍｌ，０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間後、反応液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカ，０から３５％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、４−［（５−ブロモ−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾル−４−イル）メトキシ］安息香酸メチルを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５２．２。

オーブン乾燥フラスコに、ＣｕＩ（０．００４ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、５−クロロピリジン−２−チオール（０．０１５ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、Ν，Ν−ジメチルグリシン（０．００２ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（０．０４８ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を仕込み、エバキュエーションし、Ｎ_２を戻し充填した。４−［（５−ブロモ−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾル−４−イル）メトキシ］安息香酸メチル（０．０３６ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．５ｍｌ）をＮ_２下で添加した。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応液を室温まで冷却し、シリカゲルパッドに通して濾過した（ＥｔＯＡｃで溶出）。濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、４−（｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾル−４−イル｝メトキシ）安息香酸メチルを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２０Ｈ１７Ｃ１Ｎ２Ｏ４ＳのＨＲＭＳによる精密質量の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４１７．０６７０；観測値：４１７．０６７１。

実施例Ｄ４．２
５−（｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾル−４−イル｝メトキシ）−１Ｈ−インダゾール

（５−ブロモ−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾル−４−イル）メタノール（中間体Ｄ３．１）と１Ｈ−インダゾル−５−オールから、実施例Ｄ４．１の調製において記載のものと同様の手順を用いて調製。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９９。

Claims (24)

1. 式Ｉ：
   

   

   
   （式中：
   Ｒ_１は、
   

   

   
   であり
   ｎは、０、１または２であり；
   Ｘ_１およびＸ_２は各々、独立して、水素、およびフルオロによる一置換、二置換または三置換であってもよいＣ_１〜４アルキルから選択されるか、あるいは
   Ｘ_１とＸ_２は、一体になってオキソ基を形成しており；
   Ｙは、Ｏおよび−Ｎから選択され；
   Ｒ^４は、
   （１）アリール、
   （２）ＨＥＴ_１、
   （３）Ｃ_３〜６シクロアルキル、
   （４）ＣＨ_２−アリール、
   （５）ＣＨ_２−ＨＥＴ_１、および
   （６）ＣＨ_２−Ｃ_３〜６シクロアルキル
   からなる群から選択され、
   ここで、Ｒ^４は、
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）−ＣＮ、
   （ｃ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−Ｃ_１〜４アルキル、
   （ｄ）ＯＨ、
   （ｅ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−ＯＣ_１〜４アルキル、
   （ｆ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい−ＯＣ_１〜４アルキル、
   （ｇ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ_２および−ＣＦ_３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
   （ｈ）ヒドロキシ、ハロまたはＣＮで置換されていてもよい−Ｃ_１〜２アルキル−Ｃ_３〜６シクロアルキル、
   （ｉ）−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１〜４アルキル、
   （ｊ）−Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^６Ｒ^７、
   （ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＲ^８Ｒ^９、
   （ｌ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
   （ｍ）ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_１〜４アルキル、
   （ｎ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   （ｏ）ハロによる一置換、二置換または三置換であってもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、
   （ｐ）−Ｃ（ＮＲ^１２）−ＮＲ^１３Ｒ^１４、
   （ｑ）ＨＥＴ^４、
   （ｒ）アリール、
   （ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
   （ｔ）−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２は、Ｃ_１〜４アルキルまたはＯＨで置換されていてもよい場合があり得る、
   （ｕ）−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＨ_２は、Ｃ_１〜４アルキルまたはＯＨで置換されていてもよい場合があり得る、
   （ｖ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８、ならびに
   （ｗ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ_１〜４アルキル−ＮＲ^１７Ｒ^１８
   からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
   ここで、選択肢（ｑ）および（ｒ）は各々、
   （１）ハロ、
   （２）−ＣＮ、
   （３）−ＯＨ、
   （４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
   （５）−ＣＦ_３、
   （６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ_１〜４アルキル、
   （７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
   （８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
   （９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１９Ｒ^２０、
   （１０）−ＮＨ_２、
   （１１）オキソ、ならびに
   （１２）＝Ｓ
   から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
   ここで、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は各々、独立して、ＨおよびＣ_１〜４アルキルから選択され、前記Ｃ_１〜４アルキルはＣＦ_３で置換されていてもよいか、
   あるいは
   Ｒ^６とＲ^７、またはＲ^８とＲ^９、またはＲ^１０とＲ^１１、またはＲ^１３とＲ^１４、またはＲ^１５とＲ^１６、またはＲ^１７とＲ^１８、またはＲ^１９とＲ^２０は、これらが結合している原子と一体になって環を形成しており、４〜７個の原子の複素環式の環が形成され、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシＣ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１〜４アルキルから独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく；
   Ｒ^５は、
   （１）水素
   （２）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ_１〜４アルキル、
   （３）アリール、
   （４）ＨＥＴ_１、
   （５）Ｃ_３〜６シクロアルキル、
   （６）ＣＨ_２−アリール、
   （７）ＣＨ_２−ＨＥＴ_１、
   （８）ＣＨ_２−Ｃ_３〜６シクロアルキル、
   （９）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ_２および−ＣＦ_３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、ならびに
   （１０）ヒドロキシ、ハロまたはＣＮで置換されていてもよい−Ｃ_１〜２アルキル−Ｃ_３〜６シクロアルキル
   からなる群から選択されるか、
   あるいは
   Ｒ^４とＲ^５は、これらが結合している原子と一体になって３〜７員の環を形成しており、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシＣ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１〜４アルキルから独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、ただし、ＹがＯのとき、Ｒ^５は存在しないものとし；
   Ｒ^２は、
   （１）アリール、
   （２）ＨＥＴ^３、および
   （３）−Ｃ_３〜６シクロアルキル
   からなる群から選択され、
   ここで、Ｒ^２は、
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）−ＣＮ、
   （ｃ）−ＯＨ、
   （ｄ）−ＮＲ_２１Ｒ_２２、ここで、Ｒ_２１およびＲ_２２は各々、独立して、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択される、
   （ｅ）ヒドロキシ、ハロもしくはシアノまたはアミノで置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
   （ｆ）−ＣＦ_３、
   （ｇ）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ_１〜４アルキル、
   （ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
   （ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２１Ｒ_２２、ならびに
   （ｊ）ハロ、Ｃ_１〜４アルキルまたは−ＯＣ_１〜４アルキルで置換されていてもよい−Ｓ−アリール
   からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく；
   Ｒ^３は、
   （１）アリール、
   （２）ＨＥＴ^５、および
   （３）−Ｃ_３〜６シクロアルキル
   からなる群から選択され、
   ここで、Ｒ_３は、
   （ａ）ヒドロキシ、
   （ｂ）ハロ、
   （ｃ）−Ｃ_３〜６シクロアルキル、
   （ｄ）−ＯＣ_３〜５シクロアルキル、
   （ｅ）−Ｃ_１〜４アルキル、
   （ｆ）−ＯＣ_１〜４アルキル、
   （ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３
   （ｈ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ_１〜４アルキル、
   （ｉ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−ＯＣ_１〜４アルキル、および
   （ｊ）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ_１〜４アルキル
   からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく；
   ここで、アリールは、単環式または二環式の芳香族環系としてであり；ＨＥＴ^１、ＨＥＴ^２、ＨＥＴ^３、ＨＥＴ^４およびＨＥＴ^５は各々、独立して、５〜１０員の芳香族、部分芳香族または非芳香族の単環式もしくは二環式の環、またはそのＮ−オキシドであり、前記のものは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい）
   の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
2. Ｒ_１が
   

   

   
   （式中、Ｘ_１およびＸ_２は各々、独立して、水素およびメチルから選択される）
   である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^４が、一置換または二置換であってもよく、
   （１）アリール、
   （２）ＨＥＴ_１、および
   （３）Ｃ_３〜６シクロアルキル
   からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^４が、一置換または二置換であってもよい
   （１）フェニル、
   （２）ピリジル、
   （３）ピリダジニル、
   （４）ピリミジル、
   （５）ピラジニル、
   （６）チアゾリル、
   （７）チエニル、
   （８）ピロリル、
   （９）インドリル、
   （１０）インダゾリル、
   （１１）ベンゾオキサゾリル、
   （１２）トリアゾリル、
   （１３）プリニル、または
   （１４）シクロヘキシル
   である、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ^４が、一置換または二置換であってもよい
   （１）フェニル、
   （２）ピリジル、
   （３）ピリダジニル、
   （４）ピリミジル、
   （５）ピラジニル、
   （６）ピロリル、
   （７）インドリル、
   （８）インダゾリル、または
   （９）シクロヘキシル
   である、請求項４に記載の化合物。
6. Ｒ^４が、
   （ａ）−ＣＮ、
   （ｂ）ＯＨ、
   （ｃ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい−ＯＣ_１〜４アルキル、
   （ｄ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ_２および−ＣＦ_３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
   （ｅ）−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１〜４アルキル、
   （ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^６Ｒ^７、
   （ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＲ^８Ｒ^９、
   （ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
   （ｉ）ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_１〜４アルキル、
   （ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   （ｌ）ＨＥＴ^４、
   （ｍ）アリール、ならびに
   （ｎ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８
   からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
   ここで、選択肢（ｌ）および（ｍ）は各々、
   （１）ハロ、
   （２）−ＣＮ、
   （３）−ＯＨ、
   （４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
   （５）−ＣＦ_３、
   （６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ_１〜４アルキル、
   （７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
   （８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
   （９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１９Ｒ^２０、
   （１０）−ＮＨ_２、
   （１１）オキソ、ならびに
   （１２）＝Ｓ
   から選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、
   請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^４が、
   （ａ）ＯＨ、
   （ｂ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ_２および−ＣＦ_３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
   （ｃ）ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_１〜４アルキル、
   （ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   （ｅ）ＨＥＴ^４、
   （ｆ）アリール、および
   （ｇ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８
   からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
   ここで、選択肢（ｅ）および（ｆ）は各々、
   （１）ハロ、
   （２）−ＣＮ、
   （３）−ＯＨ、
   （４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
   （５）−ＣＦ_３、
   （６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ_１〜４アルキル、
   （７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
   （８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル；
   （９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１９Ｒ^２０、
   （１０）−ＮＨ_２、ならびに
   （１１）オキソ
   から選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、
   請求項６に記載の化合物。
8. Ｒ^４が、
   （ａ）ＯＨ、
   （ｂ）ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_１〜４アルキル、
   （ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   （ｄ）ＨＥＴ^４、および
   （ｅ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８
   からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
   ここで、選択肢（ｄ）は、
   （１）−ＣＮ、
   （２）−ＯＨ、および
   （３）−ＮＨ_２
   から選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、
   請求項７に記載の化合物。
9. Ｒ^５が、
   （１）水素、
   （２）ＨＥＴ_１、
   （３）Ｃ_３〜６シクロアルキル、ならびに
   （４）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ_２および−ＣＦ_３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル
   からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ^５が、
    （１）水素、および
    （２）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ_１〜４アルキル
    からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
11. Ｒ^２が、
    （１）フェニル、
    （２）シクロプロピル、
    （３）シクロヘキシル、
    （４）ピリジニル、および
    （５）テトラヒドロピラニル
    からなる群から選択され、
    ここで、Ｒ^２は、
    （ａ）−ＯＨ、
    （ｂ）−ＮＨ_２、
    （ｃ）ヒドロキシ、ハロもしくはシアノまたはアミノで置換されていてもよいＣ_１〜４アルキル、および
    （ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル
    からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、
    請求項１に記載の化合物。
12. Ｒ_３が、
    （１）フェニル、
    （２）ピリジル、
    （３）ピリダジニル、
    （４）ピリミジル、
    （５）ピラジニル、
    （６）ピロリル、および
    （７）シクロヘキシル
    からなる群から選択され、
    ここで、Ｒ_３は、
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−Ｃ_１〜４アルキル、および
    （ｃ）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ_１〜４アルキル
    からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、
    請求項１に記載の化合物。
13. Ｒ_３が、
    （１）フェニル、および
    （２）ピリジル
    からなる群から選択され、
    ここで、Ｒ_３はハロによる一置換または二置換であってもよい、
    請求項１２に記載の化合物。
14. Ｒ_１が
    

    

    
    （式中、Ｘ_１およびＸ_２は各々、独立して、水素およびメチルから選択される）
    であり；
    Ｒ^４が、一置換または二置換であってもよい
    （１）フェニル、
    （２）ピリジル、
    （３）ピリダジニル、
    （４）ピリミジル、
    （５）ピラジニル、
    （６）チアゾリル、
    （７）チエニル、
    （８）ピロリル、
    （９）インドリル、
    （１０）インダゾリル、
    （１１）ベンゾオキサゾリル、
    （１２）トリアゾリル、
    （１３）プリニル、または
    （１４）シクロヘキシル
    であり；
    ここで、Ｒ^４は、
    （ａ）ＯＨ、
    （ｂ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ_２および−ＣＦ_３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
    （ｃ）ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_１〜４アルキル、
    （ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
    （ｅ）ＨＥＴ^４、
    （ｆ）アリール、ならびに
    （ｇ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８
    からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
    ここで、選択肢（ｅ）および（ｆ）は各々、
    （１）ハロ、
    （２）−ＣＮ、
    （３）−ＯＨ、
    （４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、
    （５）−ＣＦ_３、
    （６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ_１〜４アルキル、
    （７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
    （８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
    （９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１９Ｒ^２０、
    （１０）−ＮＨ_２、ならびに
    （１１）オキソ
    から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく；
    Ｒ_５が、
    （１）水素、
    （２）ＨＥＴ_１、
    （３）Ｃ_３〜６シクロアルキル、ならびに
    （４）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ_２および−ＣＦ_３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル
    からなる群から選択され；
    Ｒ^２が、
    （１）フェニル、
    （２）シクロプロピル、
    （３）シクロヘキシル、
    （４）ピリジニル、および
    （５）テトラヒドロピラニル
    からなる群から選択され、
    ここで、Ｒ^２は、
    （ａ）−ＯＨ、
    （ｂ）−ＮＨ_２、
    （ｃ）ヒドロキシ、ハロもしくはシアノまたはアミノで置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、および
    （ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル
    からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく；
    Ｒ_３が、
    （１）フェニル、
    （２）ピリジル、
    （３）ピリダジニル、
    （４）ピリミジル、
    （５）ピラジニル、
    （６）ピロリル、および
    （７）シクロヘキシル
    からなる群から選択され、
    ここで、Ｒ_３は、
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−Ｃ_１〜４アルキル、および
    （ｃ）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ_１〜４アルキル
    からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、
    請求項１に記載の化合物。
15. Ｒ_１が
    

    

    
    （式中、Ｘ_１およびＸ_２は各々、独立して、水素およびメチルから選択される）
    であり；
    Ｒ^４が、一置換または二置換であってもよい
    （１）フェニル、
    （２）ピリジル、
    （３）ピリダジニル、
    （４）ピリミジル、
    （５）ピラジニル、
    （６）ピロリル、
    （７）インドリル、
    （８）インダゾリル、または
    （９）シクロヘキシル
    であり；
    Ｒ^４は、
    （ａ）ＯＨ、
    （ｂ）ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_１〜４アルキル、
    （ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
    （ｄ）ＨＥＴ^４、
    （ｅ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８
    からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
    ここで、選択肢（ｄ）は、
    （１）−ＣＮ、
    （２）−ＯＨ、および
    （３）−ＮＨ_２
    から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく；
    Ｒ^５が、
    （１）水素、および
    （２）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ_１〜４アルキル
    からなる群から選択され；
    Ｒ^２が、
    （１）フェニル、
    （２）シクロプロピル、
    （３）シクロヘキシル、
    （４）ピリジニル、および
    （５）テトラヒドロピラニル
    からなる群から選択され、
    ここで、Ｒ^２は、
    （ａ）−ＯＨ、
    （ｂ）−ＮＨ_２、
    （ｃ）ヒドロキシ、ハロもしくはシアノまたはアミノで置換されていてもよい−Ｃ_１〜４アルキル、および
    （ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル
    からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
    Ｒ_３が、
    （１）フェニル、および
    （２）ピリジル
    からなる群から選択され、
    ここで、Ｒ_３はハロによる一置換または二置換であってもよい、
    請求項１４に記載の化合物。
16. 

    
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
17. 

    
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
18. 

    
    からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
19. 

    
    

    

    
    からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
20. 

    
    

    

    
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
21. 不活性担体および請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
22. ＦＡＡＨ媒介性疾患の処置を、かかる処置を必要とする患者において行う方法であって、かかる処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物および薬学的に許容され得る担体を投与することを含む方法。
23. 該疾患が、変形性関節症、関節リウマチ、糖尿病性ニューロパチー、ヘルペス後神経痛、疼痛、線維筋痛症、疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病から選択される、請求項１４に記載の方法。
24. 過剰のＦＡＡＨと関連している哺乳動物の生理学的障害の処置のための医薬の製造のための請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。