JP2013523814A - Faahの調節薬として有用なオキサゾール誘導体 - Google Patents
Faahの調節薬として有用なオキサゾール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013523814A JP2013523814A JP2013503806A JP2013503806A JP2013523814A JP 2013523814 A JP2013523814 A JP 2013523814A JP 2013503806 A JP2013503806 A JP 2013503806A JP 2013503806 A JP2013503806 A JP 2013503806A JP 2013523814 A JP2013523814 A JP 2013523814A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- halo
- substituted
- mono
- het
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC(C)c(nc1)ccc1C1=CBr*(C)C(*2CCOCC2)=N1 Chemical compound CC(C)c(nc1)ccc1C1=CBr*(C)C(*2CCOCC2)=N1 0.000 description 1
- QUZCRBRHZIXGLX-UHFFFAOYSA-N CCCC(CCO)c1nc(C(CC2)CCN2C(OC(C)(C)C)=O)c[o]1 Chemical compound CCCC(CCO)c1nc(C(CC2)CCN2C(OC(C)(C)C)=O)c[o]1 QUZCRBRHZIXGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/46—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
nは、0、1または2であり;
Xは、S、O、およびCRaRbから選択され;
Yは、O、NRc、およびCRdReから選択され、
RaおよびRbは、各々独立して、水素およびメチルからなる群から選択され;
Rcは、C1〜4アルキル、C(=O)RおよびC(=O)ORおよびSO2Rから選択され;
Rは、
(1)水素、
(2)NH2で置換されていてもよいC1〜4アルキルであって、NH2は、C1〜3アルキルまたはヒドロキシC1〜3アルキルで置換されていてもよい、
(3)メトキシC1〜4アルキル、
(4)メトキシC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、
(5)HET4、
(6)−C1〜2アルキル−HET4、
(7)アリール、および
(8)−C1〜2アルキルアリール、
から選択され、
ここで、選択肢(5)〜(8)のアリールおよびHETは、ヒドロキシル、メチル、メトキシまたはハロで置換されていてもよく;
RdおよびReは、各々独立して、水素、ヒドロキシル、C(O)R’、C(O)−O−R’、C(=O)NR’R”、メチルおよびヒドロキシメチルからなる群から選択され;
R’およびR”は、各々独立して、水素およびメチルから選択され;
R1は、
(1)アリール、
(2)HET1、および
(3)C3〜6シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、R1は、置換基R4およびR5による一置換または二置換であってもよく;そしてここで、R4およびR5は、独立して、
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)モノ、ジまたはトリ−ハロC1〜4アルキル、
(d)モノ、ジまたはトリ−ハロOC1〜4アルキル、
(e)ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい−OC1〜4アルキル、
(f)ヒドロキシル、CN、−CHF2および−CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(g)ヒドロキシ、ハロまたはCNで置換されていてもよい−C1〜2アルキル−C3〜6シクロアルキル、
(h)−S(O)nC1〜4アルキル、
(i)−S(O)nNR6R7、
(j)−C(O)−NH−NR8R9、
(k)−C(O)−OH、
(l)ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシで置換されていてもよい−C(O)−OC1〜4アルキルであって、ここで、フェニルは、ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシで置換されていてもよい、
(m)−C(O)−O−アリール、
(n)−C(O)−NR10R11、
(o)−C(O)−N(R10)HET2、
(p)ハロによる一置換、二置換または三置換であってもよい−C(O)−C1〜4アルキル、
(q)−C(NR12)−NR13R14、
(r)HET2、
(s)−CH2−HET2、
(t)−C(O)−HET2、
(u)−CH(CH3)−HET2、
(v)アリール、
(w)−C(O)−NH−NH−C(O)H、
(x)−CH2−C(O)−O−C1〜4アルキルであって、CH2は、C1〜4アルキルまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、
(y)−CH2−C(O)NR15R16であって、CH2は、C1〜4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
(z)−NR17R18、ならびに
(aa)ヒドロキシル、
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(m)、(o)、(r)、(s)、(t)、(u)および(v)のアリールまたはHETは、各々、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(5)−CF3、
(6)ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−OC1〜4アルキル、
(7)−C(O)OH、および
(8)−C(O)O−C1〜3アルキル;
(9)−C(O)−NR19R20、
(10)−NH2、
(11)オキソ、
(12)=S、
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は、各々独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択されるか、
あるいは
R6とR7、またはR8とR9、またはR10とR11、またはR13とR14、またはR15とR16、またはR17とR18、またはR19とR20は、これらが結合している原子と一体になって環を形成し、4〜7個の原子の5員の複素環式の環が形成され、前記環は、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、−C(O)−C1〜4アルキルおよび−S(O)nC1〜4アルキルから独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく;
R3は、
(1)アリール、および
(2)HET3、
からなる群から選択され、
ここで、R3は、
(a)ヒドロキシ、
(b)ハロ、
(c)−C3〜6シクロアルキル、
(d)−OC3〜6シクロアルキル、
(e)−C1〜4アルキル、
(f)−OC1〜4アルキル、
(g)−C(O)CH3、
(h)モノ、ジまたはトリ−ハロC1〜4アルキル、
(i)モノ、ジまたはトリ−ハロ−OC1〜4アルキル、および
(j)−S(O)n−C1〜4アルキル、
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、アリールは、単環式または二環式の芳香族環系としてであり;そして、HET1、HET2、HET3およびHET4は、各々独立して、5〜10員の芳香族、部分芳香族または非芳香族の単環式もしくは二環式の環、またはそのN−オキシドであり、前記のものは、O、SおよびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、1〜2個のオキソ基で置換されていてもよい)、
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
R1が、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピリダジニル、
(4)ピリミジル、
(5)ピラジニル、
(6)ピペリジニル、
(7)チアゾリル、
(8)チエニル、
(9)ピロリル、
(10)インダゾリル、
(11)ピラゾロールピリジニル、
(12)ピロロピリジニル、
(13)ピロロイミダゾリル、
(14)ピラゾリル、
(15)トリアゾロピリジニル、および
(16)ベンゾトリアゾリル、
からなる群から選択され、
ここで、R1は、置換基R4およびR5による一置換または二置換であってもよく;R4およびR5は、独立して、
(a)ハロ、
(b)モノ、ジまたはトリ−ハロC1〜4アルキル、
(c)モノ、ジまたはトリ−ハロOC1〜4アルキル、
(d)ハロまたはアミノで置換されていてもよい−OC1〜4アルキル、
(e)ヒドロキシル、−CHF2および−CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(f)ヒドロキシ、ハロまたはCNで置換されていてもよい−C1〜2アルキル−C3〜6シクロアルキル、
(g)−S(O)nC1〜4アルキル、
(h)−S(O)nNR6R7、
(i)ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシで置換されていてもよい−C(O)−OC1〜4アルキルであって、ここで、フェニルは、ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシで置換されていてもよい、
(j)−C(O)−O−アリール、
(k)−C(O)−NR10R11、
(l)−C(O)−N(R10)HET2、
(m)ハロによる一置換、二置換または三置換であってもよい−C(O)−C1〜4アルキル、
(n)HET2、
(o)−CH2−HET2、
(p)−C(O)−HET2、
(q)−CH(CH3)−HET2、
(r)アリール、
(s)−CH2−C(O)−O−C1〜4アルキルであって、ここでCH2は、C1〜4アルキルまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、
(t)−CH2−C(O)NR15R16であって、ここでCH2は、C1〜4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
(u)−NR17R18、ならびに
(v)ヒドロキシル、
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(j)、(l)、(n)、(o)、(p)、(q)および(r)のアリールまたはHETは、各々、
(1)ハロ、
(3)−OH、
(4)ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(5)−CF3、
(6)ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−OC1〜4アルキル、
(7)−C(O)OH、および
(8)−C(O)O−C1〜3アルキル;
(9)−C(O)−NR19R20、
(10)−NH2、
(11)オキソ、
(12)=S、
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は、各々独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択される、属が存在している。
R1が、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピリミジル、
(4)ピラジニル、
(5)ピリダジニル、
(6)ピペリジニル、
(7)インダゾリル、
からなる群から選択され、
場合により置換基R4およびR5による一置換または二置換であってもよく、これは、以下:
(a)モノ、ジまたはトリ−ハロC1〜4アルキル、
(b)ヒドロキシル、−CHF2および−CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(c)−S(O)nC1〜4アルキル、
(d)−C(O)−NR10R11、
(e)HET2、
からなる群から独立して選択され、
ここで、HET2は、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(5)−CF3、
(6)ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−OC1〜4アルキル、
(7)−C(O)OH、および
(8)−C(O)O−C1〜3アルキル、ならびに
(9)−C(Ο)−NR19R20、
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、R10、R11、R19、およびR20は、各々独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択される、亜属が存在している。
HET2が、
(1)ハロ、
(2)−OH、
(3)ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(4)−CF3、
(5)ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−OC1〜4アルキル、および
(6)−C(O)O−C1〜3アルキル、
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、類型が存在している。
Yが、OおよびCRdReから選択され、ここで、
RdおよびReは、各々独立して、水素、ヒドロキシル、C(O)R’、C(O)−O−R’、C(=O)NR’R”、メチルおよびヒドロキシメチルからなる群から選択され;
R’およびR”は、各々独立して、水素およびメチルから選択される、亜属が存在している。
R3が、
(1)アリール、および
(2)HET3、
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(1)および(2)は各々、
(a)ハロ、
(b)−C3〜6シクロアルキル、
(c)−OC1〜4アルキル、
(d)モノ、ジまたはトリ−ハロC1〜4アルキル、および
(e)モノ、ジまたはトリ−ハロ−OC1〜4アルキル
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、属が存在している。
R3が、
(1)フェニル、
(2)ピリミジニル、
(3)ピリジル
からなる群から選択され、
ここで、R3は、ハロ、ハロC1〜4アルキルまたはハロで置換されていてもよい−OC1〜4アルキルによる一置換または二置換であってもよい、類型が存在している。
R1は:(ここに、請求項3に記載の定義を用いる)
からなる群から選択され;
ここで、R6、R7、R10、R11、R19およびR20は、各々独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択され;
Yは、OおよびCRdReから選択され、そして
R3は、
(1)アリール、および
(2)HET5、
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(1)および(2)は各々、
(a)ハロ、
(b)−C3〜6シクロアルキル、
(c)−C1〜4アルキル、
(d)−OC1〜4アルキル、
(e)モノ、ジまたはトリ−ハロC1〜4アルキル、および
(f)モノ、ジまたはトリ−ハロ−OC1〜4アルキル、
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい)、の化合物の属が存在している。
R1は、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピリミジル、
(4)ピラジニル、
(5)ピリダジニル、
(6)ピペリジニル、
(7)インダゾリル、
からなる群から選択され、
場合により置換基R4およびR5による一置換または二置換であってもよく、これは、以下:
(a)モノ、ジまたはトリ−ハロC1〜4アルキル、
(b)ヒドロキシル、−CHF2および−CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(c)−S(O)nC1〜4アルキル、
(d)−C(O)−NR10R11、
(e)HET2、
からなる群から独立して選択され、
ここで、HET2は、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(5)−CF3、
(6)ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−OC1〜4アルキル、
(7)−C(O)OH、および
(8)−C(O)O−C1〜3アルキル、ならびに
(9)−C(O)−R19R20、
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、R10、R11、R19およびR20は、各々独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択され;
R3は、
(1)アリール、および
(2)HET3、
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(1)および(2)は各々、
(a)ハロ、
(b)−C3〜6シクロアルキル、
(c)−OC1〜4アルキル、
(d)モノ、ジまたはトリ−ハロC1〜4アルキル、および
(e)モノ、ジまたはトリ−ハロ−OC1〜4アルキル、
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい)、の化合物の亜属が存在している。
R1は、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピリミジル、
(4)ピラジニル、
(5)ピリダジニル、
(6)ピペリジニル、
(7)インダゾリル
からなる群から選択され、
場合により置換基R4およびR5による一置換または二置換であってもよく、これは、以下:
(a)モノ、ジまたはトリ−ハロC1〜4アルキル、
(b)ヒドロキシル、−CHF2および−CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(c)−S(O)nC1〜4アルキル、
(d)−C(O)−NR10R11、
(e)HET2、
からなる群から独立して選択され、
ここで、HET2は、
(1)ハロ、
(2)−OH、
(3)ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(4)−CF3、
(5)ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−OC1〜4アルキル、および
(6)−C(O)O−C1〜3アルキル、
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく;そして
R3は、
(1)フェニル、
(2)ピリミジニル、
(3)ピリジル、
からなる群から選択され、
ここで、R3は、ハロ、ハロC1〜4アルキル、またはハロで置換されていてもよい−OC1〜4アルキルによる一置換または二置換であってもよい)、の化合物の類型が存在している。
AIBN 2.2’−アゾビスイソブチロニトリル
B.P. 過酸化ベンゾイル
Bn ベンジル
CC14 四塩化炭素
D −O(CH2)3O−
DAST ジエチルアミンサルファートリフルオリド
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム
DME エチレングリコールジメチルエーテル
DMAP 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et3N トリエチルアミン
LDA リチウムジイソプロピルアミド
m−CPBA メタクロロ過安息香酸
NBS N−ブロモスクシンイミド
NSAID 非ステロイド系抗炎症薬
PCC クロロクロム酸ピリジニウム
PDC 二クロム酸ピリジニウム
Ph フェニル
1,2−Ph 1,2−ベンゼンジイル
Pyr ピリジンジイル
Qn 7−クロロキノリン−2−イル
RS −CH2SCH2CH2Ph
r.t. 室温
rac. ラセミ
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロピラン−2−イル
アルキル基の略号
Me=メチル
Et=エチル
n−Pr=ノルマルプロピル
i−Pr=イソプロピル
n−Bu=ノルマルブチル
i−Bu=イソブチル
s−Bu=セカンダリーブチル
t−Bu=ターシャリーブチル
c−Pr=シクロプロピル
c−Bu=シクロブチル
c−Pen=シクロペンチル
c−Hex=シクロヘキシル
本明細書に記載の一部の化合物は1つ以上の不斉中心を含むものであり、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体が生じるものであり得る。本発明は、可能なかかるジアステレオマーならびにそのラセミ形態および分割された形態、エナンチオマー的に純粋な形態ならびにその薬学的に許容される塩を包含することを意図する。
以下のアッセイにより、本発明の有用性が示される。
完全長齧歯類FAAH 1 CAAGGTACCGCCACCATGGTGCTGAGCGAAGTGTGG
完全長マウスFAAH 2 CCGGAATTCTCAAGATGGCCGCTTTTCAGG
完全長ラットFAAH 3 CCGGAATTCTCACGATGGCTGCTTTTGAGG
マウス(受託番号NM_010173)およびラットFAAH(受託番号NM_024132)は、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)によって脳cDNA(BD Biosciences,San Jose,CA)から、それぞれ、プライマー1と2またはプライマー1と3(表参照)を用いて増幅させた。得られたPCR産物をpCR4 TOPO内にライゲートし、DNA配列を確認した。完全長マウスFAAHを、哺乳動物発現ベクター、pcDEFneo内にサブクローニングした(EcoRI(マウス)またはKpnIとEcoRI(ラット)いずれかの制限部位を使用)。チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)を、製造業者のプロトコル(AMAXA)に従ってトランスフェクトした。トランスフェクションの48時間後、細胞をトリプシン処理し、単独クローンを単離するために96ウェルプレート内のイスコフDMEM培地(2mMのグルタミン,10%ウシ胎児血清,1mg/mlのジェネテシンおよびHT Supplement(0.1mMのヒポキサンチンナトリウム,0.016mMのチミジンを補給)に移した。ジェネテシンでの選択後、個々のクローンを選択し、Ramaraoら(2005)のものを改良した全細胞蛍光アナンドアミドアッセイを用いてFAAH活性を評価した。組織培養培地の除去後、Cellstripper(Mediatech,Inc.Manassas,VA)を添加した後、細胞を取り出し、96ウェル黒色透明底アッセイプレートに移し、1,000rpmで3分間遠心分離し、培地を除去し、アッセイバッファー(50mMのTris pH8.0,1mMのEDTA,0.1%無脂肪酸BSA)と置き換えた。反応は、蛍光基質AMCアラキドノイルアミド(Arachidonoyl Amide)(Cayman Chemical,Ann Arbor,Michigan)を1μΜまで添加することによって開始し、反応を室温で2時間進行させた。蛍光の放出をCytoFluor Multiplate Readerでモニタリングした。最も高いFAAH活性量を示す細胞を、FAAH阻害薬を用いる試験に選択した。
FAAHを発現するCHO細胞を用いて、粗製細胞ライセートまたはミクロソーム画分のいずれかを調製した。細胞を収集するため、組織培養培地をデカンテーションし、単層をCa++Mg++無含有PBSで3回洗浄し、細胞を、無酵素解離培地(Millipore Corp,Billerica,MA)中で15分後に回収した。細胞は、2000rpmで15分間遠心分離することによって回収し、細胞ペレットを、1mMのEDTAならびにプロテアーゼ阻害薬アプロチニン(1mg/ml)およびロイペプチン(100μΜ)を含む50mMのHEPES(pH7.4)に再懸濁させた。この懸濁液を4℃で超音波処理し、12,000×g(14,600rpm,SS34ローター)で4℃にて20分間遠心分離した後、細胞ライセートを回収し、細胞残屑、核、ペルオキシソーム、リソソームおよびミトコンドリアの粗製ペレットが形成された;上清みまたは細胞ライセートをFAAH酵素アッセイに使用した。場合によっては、細胞ライセートを、さらに27,000rpm(100,000×g)でSW28ローターにて4℃で50分間遠心分離することにより、FAAH高含有ミクロソーム画分を調製した。FAAH高含有ミクロソームを含むペレットは、50mMのHEPES(pH7.4)、1mMのEDTAに再懸濁させ、任意の残留DNAを、物質を23ゲージ針に通すことによって剪断し、酵素の一定分量を使用まで−80℃で保存した。
阻害活性を示すために、いくつかのアッセイが使用されている。酵素活性を、FAAHを用いて、アナンドアミド[エタノールアミン1−3H]の加水分解生成物(エタノールアミン[3H])の測定に基づく放射酵素試験において示した(American Radiolabeled Chemicals;1mCi/ml)(Life Sciences(1995)、56,1999−2005 and Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics(1997)、283,729−734)、Analytical.Biochemistry(2003)、318,270−5。更に、7−アミノ4−メチルクマリンが放出されたときの蛍光の増大を追跡することにより(λEX=355nm,(λEM=460nm))アラキドニル−7−アミノ−4−メチルクマリンアミド(AAMCA)の加水分解をモニタリングする常套的なアッセイを行った。Analytical.Biochemistry(2005)、343,143−51。
Wilson S.J.ら A high−throughput−compatible assay for determining the activity of fatty acid amide hydrolase.Anal Biochem.318:270−5(2003)。
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、以下の反応スキームおよび実施例に示した手順またはその変形法に従い、容易に入手可能な出発物質、試薬を用いて、ならびに合成有機化学の技術分野の当業者によく知られたその慣用的な手順によって調製され得る。スキーム内の可変部の具体的な規定は、例示の目的で示したにすぎず、記載の手順を限定することを意図しない。
スキームAに、A7型の2,4,5−三置換オキサゾールの合成を示す。ブロモケトンA3またはA4をカルボキサミドとともに加熱して環化させると、A5型の2,4−二置換オキサゾールが得られる。5位の臭素化の後、クロスカップリングを行うとA7が得られる。A7がピペリジン基を有する場合(X=NH)、標準的なアルキル化、アシル化またはスルホニル化手順を用いて、窒素のさらなる置換を行ってもよい。
2−(5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール
工程A6.2−1:4−{4−[4−(メチルスルファニル)フェニル]−1,3−オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
工程A6.2−2:4−{5−ブロモ−4−[4−(メチルスルファニル)フェニル]−1,3−オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
工程A6.2−3:4−{5−ブロモ−4−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]−1,3−オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例A7.13
4−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−4−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]−1,3−オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例A7.29
4−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−4−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]−1,3−オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボン酸2−(ジメチルアミノ)エチル
4−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)スルファニル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−オキサゾール−4−イル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
(トランス−4−{4−ブロモ−5−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1,3−オキサゾール−2−イル}シクロヘキシル)メタノール
(シス−4−{4−ブロモ−5−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1,3−オキサゾール−2−イル}シクロヘキシル)メタノール
(シス−4−{4−ブロモ−5−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−1,3−オキサゾール−2−イル}シクロヘキシル)メタノール
2−(5−{5−[(4−クロロフェニル)スルファニル]−2−[シス−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−1,3−オキサゾール−4−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール
Claims (19)
- 式I:
nは、0、1または2であり;
Xは、S、OおよびCRaRbから選択され;
Yは、O、NRcおよびCRdReから選択され;
RaおよびRbは、各々独立して、水素およびメチルからなる群から選択され;
Rcは、C1〜4アルキル、C(=O)RおよびC(=O)ORおよびSO2Rから選択され;
Rは、
(1)水素、
(2)NH2で置換されていてもよいC1〜4アルキルであって、NH2は、C1〜3アルキルまたはヒドロキシC1〜3アルキルで置換されていてもよい、
(3)メトキシC1〜4アルキル、
(4)メトキシC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、
(5)HET4、
(6)−C1〜2アルキル−HET4、
(7)アリール、および
(8)−C1〜2アルキルアリール、
から選択され、
ここで、選択肢(5)〜(8)のアリールおよびHETは、ヒドロキシル、メチル、メトキシまたはハロで置換されていてもよく;
RdおよびReは、各々独立して、水素、ヒドロキシル、C(O)R’、C(O)−O−R’、C(=O)NR’R”、メチルおよびヒドロキシメチルからなる群から選択され;
R’およびR”は、各々独立して、水素およびメチルから選択され;
R1は、
(1)アリール、
(2)HET1、および
(3)C3〜6シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、R1は、置換基R4およびR5による一置換または二置換であってもよく;そしてここで、R4およびR5は、独立して、
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)モノ、ジまたはトリ−ハロC1〜4アルキル、
(d)モノ、ジまたはトリ−ハロOC1〜4アルキル、
(e)ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい−OC1〜4アルキル、
(f)ヒドロキシル、CN、−CHF2および−CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(g)ヒドロキシ、ハロまたはCNで置換されていてもよい−C1〜2アルキル−C3〜6シクロアルキル、
(h)−S(O)nC1〜4アルキル、
(i)−S(O)nNR6R7、
(j)−C(O)−NH−NR8R9、
(k)−C(O)−OH、
(l)ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシで置換されていてもよい−C(O)−OC1〜4アルキルであって、ここで、フェニルは、ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシで置換されていてもよい、
(m)−C(O)−O−アリール、
(n)−C(O)−NR10R11、
(o)−C(O)−N(R10)HET2、
(p)ハロによる一置換、二置換または三置換であってもよい−C(O)−C1〜4アルキル、
(q)−C(NR12)−NR13R14、
(r)HET2、
(s)−CH2−HET2、
(t)−C(O)−HET2、
(u)−CH(CH3)−HET2、
(v)アリール、
(w)−C(O)−NH−NH−C(O)H、
(x)−CH2−C(O)−O−C1〜4アルキルであって、ここでCH2は、C1〜4アルキルまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、
(y)−CH2−C(O)NR15R16であって、ここでCH2は、C1〜4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
(z)−NR17R18、ならびに
(aa)ヒドロキシル、
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(m)、(o)、(r)、(s)、(t)、(u)および(v)のアリールまたはHETは、各々、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(5)−CF3、
(6)ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−OC1〜4アルキル、
(7)−C(O)OH、および
(8)−C(O)O−C1〜3アルキル;
(9)−C(O)−NR19R20、
(10)−NH2、
(11)オキソ、
(12)=S、
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は、各々独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択されるか、あるいは
R6とR7、またはR8とR9、またはR10とR11、またはR13とR14、またはR15とR16、またはR17とR18、またはR19とR20は、これらが結合している原子と一体になって環を形成し、4〜7個の原子の5員の複素環式の環が形成され、前記環は、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、−C(O)−C1〜4アルキルおよび−S(O)nC1〜4アルキルから独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく;
R3は、
(1)アリール、および
(2)HET3、
からなる群から選択され、
ここで、R3は、
(a)ヒドロキシ、
(b)ハロ、
(c)−C3〜6シクロアルキル、
(d)−OC3〜6シクロアルキル、
(e)−C1〜4アルキル、
(f)−OC1〜4アルキル、
(g)−C(O)CH3
(h)モノ、ジまたはトリ−ハロC1〜4アルキル、
(i)モノ、ジまたはトリ−ハロ−OC1〜4アルキル、および
(j)−S(O)n−C1〜4アルキル、
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、該アリールは、単環式または二環式の芳香族環系としてであり;そしてHET1、HET2、HET3およびHET4は、各々独立して、5〜10員の芳香族、部分芳香族または非芳香族の単環式もしくは二環式の環、またはそのN−オキシドであり、O、SおよびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、1〜2個のオキソ基で置換されていてもよい)、
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピリダジニル、
(4)ピリミジル、
(5)ピラジニル、
(6)ピペリジニル、
(7)チアゾリル、
(8)チエニル、
(9)ピロリル、
(10)インダゾリル、
(11)ピラゾロールピリジニル、
(12)ピロロピリジニル、
(13)ピロロイミダゾリル、
(14)ピラゾリル、
(15)トリアゾロピリジニル、および
(16)ベンゾトリアゾリル、
からなる群から選択され、
ここで、R1は、置換基R4およびR5による一置換または二置換であってもよく;そしてここで、R4およびR5は、独立して、
(a)ハロ、
(b)モノ、ジまたはトリ−ハロC1〜4アルキル、
(c)モノ、ジまたはトリ−ハロOC1〜4アルキル、
(d)ハロまたはアミノで置換されていてもよい−OC1〜4アルキル、
(e)ヒドロキシル、−CHF2および−CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(f)ヒドロキシ、ハロまたはCNで置換されていてもよい−C1〜2アルキル−C3〜6シクロアルキル、
(g)−S(O)nC1〜4アルキル、
(h)−S(O)nNR6R7、
(i)ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシで置換されていてもよい−C(O)−OC1〜4アルキルであって、ここで、フェニルは、ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシで置換されていてもよい、
(j)−C(O)−O−アリール、
(k)−C(O)−NR10R11、
(l)−C(O)−N(R10)HET2、
(m)ハロによる一置換、二置換または三置換であってもよい−C(O)−C1〜4アルキル、
(n)HET2、
(o)−CH2−HET2、
(p)−C(O)−HET2、
(q)−CH(CH3)−HET2、
(r)アリール、
(s)−CH2−C(O)−O−C1〜4アルキルであって、ここでCH2は、C1〜4アルキルまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、
(t)−CH2−C(O)NR15R16であって、ここでCH2は、C1〜4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
(u)−NR17R18、及び
(v)ヒドロキシル、
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(j)、(l)、(n)、(o)、(p)、(q)および(r)のアリールまたはHETは、各々、
(1)ハロ、
(3)−OH、
(4)ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(5)−CF3、
(6)ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−OC1〜4アルキル、
(7)−C(O)OH、および
(8)−C(O)O−C1〜3アルキル;
(9)−C(O)−NR19R20、
(10)−NH2、
(11)オキソ、
(12)=S、
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は、各々独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1が、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピリミジル、
(4)ピラジニル、
(5)ピリダジニル、
(6)ピペリジニル、
(7)インダゾリル、
からなる群から選択され、
場合により置換基R4およびR5による一置換または二置換であってもよく、これは、以下:
(a)モノ、ジまたはトリ−ハロC1〜4アルキル、
(b)ヒドロキシル、−CHF2および−CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(c)−S(O)nC1〜4アルキル、
(d)−C(O)−NR10R11、
(e)HET2、
からなる群から独立して選択され、
ここで、HET2は、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(5)−CF3、
(6)ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−OC1〜4アルキル、
(7)−C(O)OH、および
(8)−C(O)O−C1〜3アルキル、及び
(9)−C(Ο)−NR19R20、
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、R10、R11、R19、およびR20は、各々独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択される、請求項2に記載の化合物。 - HET2が、
(1)ハロ、
(2)−OH、
(3)ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(4)−CF3、
(5)ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−OC1〜4アルキル、および
(6)−C(O)O−C1〜3アルキル、
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、請求項3に記載の化合物。 - XがSである、請求項1に記載の化合物。
- Yが、OおよびCRdReから選択され、ここで、
RdおよびReは、各々独立して、水素、ヒドロキシル、C(O)R’、C(O)−O−R’、C(=O)NR’R”、メチルおよびヒドロキシメチルからなる群から選択され;
R’およびR”は、各々独立して、水素およびメチルから選択される、請求項1に記載の化合物。 - YがOである、請求項6に記載の化合物。
- R3が、
(1)アリール、および
(2)HET3、
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(1)および(2)は各々、
(a)ハロ、
(b)−C3〜6シクロアルキル、
(c)−OC1〜4アルキル、
(d)モノ、ジまたはトリ−ハロC1〜4アルキル、および
(e)モノ、ジまたはトリ−ハロ−OC1〜4アルキル、
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、請求項1に記載の化合物。 - R3が、
(1)フェニル、
(2)ピリミジニル、
(3)ピリジル、
からなる群から選択され、
ここで、R3は、ハロ、ハロC1〜4アルキル、またはハロで置換されていてもよい−OC1〜4アルキルによる一置換または二置換であってもよい、請求項8に記載の化合物。 - 式
R1は:(ここに、請求項3に記載の定義を用いる)
からなる群から選択され;
ここで、R6、R7、R10、R11、R19およびR20は、各々独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択され;
Yは、OおよびCRdReから選択され、そして
R3は、
(1)アリール、および
(2)HET5、
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(1)および(2)は、各々、
(a)ハロ、
(b)−C3〜6シクロアルキル、
(c)−C1〜4アルキル、
(d)−OC1〜4アルキル、
(e)モノ、ジまたはトリ−ハロC1〜4アルキル、および
(f)モノ、ジまたはトリ−ハロ−OC1〜4アルキル、
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい)、の請求項1に記載の化合物。 - 式
R1は、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピリミジル、
(4)ピラジニル、
(5)ピリダジニル、
(6)ピペリジニル、
(7)インダゾリル、
からなる群から選択され、
場合により置換基R4およびR5による一置換または二置換であってもよく、これは、以下:
(a)モノ、ジまたはトリ−ハロC1〜4アルキル、
(b)ヒドロキシル、−CHF2および−CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(c)−S(O)nC1〜4アルキル、
(d)−C(O)−NR10R11、
(e)HET2、
からなる群から独立して選択され、
ここで、HET2は、
(1)ハロ、
(2)−CN、
(3)−OH、
(4)ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(5)−CF3、
(6)ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−OC1〜4アルキル、
(7)−C(O)OH、および
(8)−C(O)O−C1〜3アルキル、及び
(9)−C(O)−R19R20、
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、R10、R11、R19およびR20は、各々独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択され;
R3は、
(1)アリール、および
(2)HET3、
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(1)および(2)は、各々、
(a)ハロ、
(b)−C3〜6シクロアルキル、
(c)−OC1〜4アルキル、
(d)モノ、ジまたはトリ−ハロC1〜4アルキル、および
(e)モノ、ジまたはトリ−ハロ−OC1〜4アルキル、
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい)、の請求項10に記載の化合物。 - 式
R1は、
(1)フェニル、
(2)ピリジル、
(3)ピリミジル、
(4)ピラジニル、
(5)ピリダジニル、
(6)ピペリジニル、
(7)インダゾリル、
からなる群から選択され、
場合により置換基R4およびR5による一置換または二置換であってもよく、これは、以下:
(a)モノ、ジまたはトリ−ハロC1〜4アルキル、
(b)ヒドロキシル、−CHF2および−CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(c)−S(O)nC1〜4アルキル、
(d)−C(O)−NR10R11、
(e)HET2、
からなる群から独立して選択され、
ここで、HET2は、
(1)ハロ、
(2)−OH、
(3)ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−C1〜4アルキル
(4)−CF3、
(5)ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−OC1〜4アルキル、および
(6)−C(O)O−C1〜3アルキル、
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく;そして
R3は、
(1)フェニル、
(2)ピリミジニル、
(3)ピリジル、
からなる群から選択され、
ここで、R3は、ハロ、ハロC1〜4アルキル、またはハロで置換されていてもよい−OC1〜4アルキルによる一置換または二置換であってもよい)、の請求項11に記載の化合物。 - 不活性担体および請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- FAAH媒介性疾患の処置を、かかる処置を必要とする患者において行う方法であって、かかる処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項1に記載の式Iの化合物および薬学的に許容される担体を投与することを含む方法。
- 該疾患が、変形性関節症、関節リウマチ、糖尿病性神経病、ヘルペス後神経痛、疼痛、線維筋痛症、疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される、請求項14に記載の方法。
- 哺乳動物において過剰のFAAHと関連している生理学的障害の処置用の医薬の製造のための請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US32199210P | 2010-04-08 | 2010-04-08 | |
US61/321,992 | 2010-04-08 | ||
PCT/US2011/031040 WO2011126960A1 (en) | 2010-04-08 | 2011-04-04 | Oxazole derivatives useful as modulators of faah |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013523814A true JP2013523814A (ja) | 2013-06-17 |
JP2013523814A5 JP2013523814A5 (ja) | 2014-05-22 |
Family
ID=44763231
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013503806A Pending JP2013523814A (ja) | 2010-04-08 | 2011-04-04 | Faahの調節薬として有用なオキサゾール誘導体 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9193697B2 (ja) |
EP (1) | EP2555772B1 (ja) |
JP (1) | JP2013523814A (ja) |
CN (1) | CN102917704A (ja) |
AU (1) | AU2011238487B2 (ja) |
BR (1) | BR112012023974A2 (ja) |
CA (1) | CA2793900A1 (ja) |
WO (1) | WO2011126960A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2463765T3 (es) * | 2008-08-04 | 2014-05-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Derivados de oxazol útiles como inhibidores de la AHAG |
US9006433B2 (en) | 2010-04-21 | 2015-04-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrimidines |
WO2018145932A1 (en) | 2017-02-08 | 2018-08-16 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Triazole derivatives and their use as fungicides |
EA201991839A1 (ru) | 2017-02-08 | 2020-02-17 | Байер Акциенгезельшафт | Новые производные триазолтиона |
US20200045967A1 (en) | 2017-02-08 | 2020-02-13 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Novel triazole derivatives |
JP2020507579A (ja) | 2017-02-10 | 2020-03-12 | バイエル アクチェンゲゼルシャフトBayer Aktiengesellschaft | 1−(フェノキシ−ピリジニル)−2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−エタノール誘導体を含む有害微生物を制御するための組成物 |
EP3638235A4 (en) * | 2017-06-14 | 2021-06-09 | Trevena, Inc. | COMPOUNDS FOR MODULATING S1P1 ACTIVITY AND METHODS OF USING IT |
WO2020020816A1 (en) | 2018-07-26 | 2020-01-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel triazole derivatives |
CN110804048A (zh) * | 2019-11-08 | 2020-02-18 | 暨南大学 | 恶唑酮类化合物及其应用、faah的正电子药物 |
WO2021101854A1 (en) | 2019-11-19 | 2021-05-27 | Trevena, Inc. | Compounds and methods of preparing compounds s1p1 modulators |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009071753A1 (fr) * | 2007-09-13 | 2009-06-11 | Ipsen Pharma S.A.S. | Derives de 4-phenyl-l, 3-thiazoles et de 4-phenyl-l, 3-oxazoles comme ligands des recepteurs cannabinoides |
JP2009538358A (ja) * | 2006-05-26 | 2009-11-05 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 脂肪酸アミド加水分解酵素のオキサゾリルピペリジン・モジュレーター |
WO2009152025A1 (en) * | 2008-06-11 | 2009-12-17 | Merck & Co., Inc. | Imidazole derivatives useful as inhibitors of faah |
WO2010017079A1 (en) * | 2008-08-04 | 2010-02-11 | Merck & Co., Inc. | Oxazole derivatives useful as inhibitors of faah |
JP2013518110A (ja) * | 2010-01-28 | 2013-05-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 疼痛および他の適応症の治療用の医薬組成物 |
-
2011
- 2011-04-04 CN CN2011800173842A patent/CN102917704A/zh active Pending
- 2011-04-04 JP JP2013503806A patent/JP2013523814A/ja active Pending
- 2011-04-04 BR BR112012023974A patent/BR112012023974A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-04-04 CA CA2793900A patent/CA2793900A1/en not_active Abandoned
- 2011-04-04 US US13/635,303 patent/US9193697B2/en active Active
- 2011-04-04 EP EP11766539.8A patent/EP2555772B1/en active Active
- 2011-04-04 WO PCT/US2011/031040 patent/WO2011126960A1/en active Application Filing
- 2011-04-04 AU AU2011238487A patent/AU2011238487B2/en not_active Ceased
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009538358A (ja) * | 2006-05-26 | 2009-11-05 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 脂肪酸アミド加水分解酵素のオキサゾリルピペリジン・モジュレーター |
WO2009071753A1 (fr) * | 2007-09-13 | 2009-06-11 | Ipsen Pharma S.A.S. | Derives de 4-phenyl-l, 3-thiazoles et de 4-phenyl-l, 3-oxazoles comme ligands des recepteurs cannabinoides |
WO2009152025A1 (en) * | 2008-06-11 | 2009-12-17 | Merck & Co., Inc. | Imidazole derivatives useful as inhibitors of faah |
WO2010017079A1 (en) * | 2008-08-04 | 2010-02-11 | Merck & Co., Inc. | Oxazole derivatives useful as inhibitors of faah |
JP2013518110A (ja) * | 2010-01-28 | 2013-05-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 疼痛および他の適応症の治療用の医薬組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2555772A1 (en) | 2013-02-13 |
CA2793900A1 (en) | 2011-10-13 |
AU2011238487B2 (en) | 2015-10-01 |
EP2555772B1 (en) | 2017-01-11 |
US20130018048A1 (en) | 2013-01-17 |
AU2011238487A1 (en) | 2012-09-13 |
US9193697B2 (en) | 2015-11-24 |
BR112012023974A2 (pt) | 2017-09-26 |
WO2011126960A1 (en) | 2011-10-13 |
CN102917704A (zh) | 2013-02-06 |
EP2555772A4 (en) | 2013-08-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5698666B2 (ja) | Faahの阻害剤として有用なオキサゾール誘導体 | |
JP5856606B2 (ja) | Faahの調節薬として有用なオキサゾール誘導体 | |
JP2013523814A (ja) | Faahの調節薬として有用なオキサゾール誘導体 | |
US20110021531A1 (en) | Oxazole derivatives useful as inhibitors of faah | |
US8455528B2 (en) | Imidazole derivatives useful as inhibitors of FAAH | |
JP2013525490A (ja) | Faahのモジュレータとして有用なアザインドール誘導体 | |
JP5667093B2 (ja) | Faahの調節剤およびfaah造影剤として有用なイミダゾール誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140402 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140402 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150313 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150331 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150626 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151222 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160226 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160726 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170228 |