JP2013520463A - 血管新生促進療法用ケイ素含有生分解性材料 - Google Patents
血管新生促進療法用ケイ素含有生分解性材料 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013520463A JP2013520463A JP2012554316A JP2012554316A JP2013520463A JP 2013520463 A JP2013520463 A JP 2013520463A JP 2012554316 A JP2012554316 A JP 2012554316A JP 2012554316 A JP2012554316 A JP 2012554316A JP 2013520463 A JP2013520463 A JP 2013520463A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- diseases
- disease
- silicon
- angiogenesis
- containing biodegradable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims abstract description 85
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 34
- 239000010703 silicon Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims abstract description 31
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims abstract description 22
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 67
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 39
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 28
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000009987 spinning Methods 0.000 claims description 19
- -1 Hydroxysilicic acid ethyl ester compound Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 12
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 claims description 9
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 claims description 8
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 8
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 7
- BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N Tetraethyl orthosilicate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)OCC BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 6
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010050502 Neuropathic ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002679 ablation Methods 0.000 claims description 5
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 claims description 5
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 claims description 4
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002064 Dental Plaque Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025157 Oral disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 3
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000005266 casting Methods 0.000 claims description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030194 mouth disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 3
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002829 CREST Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010056489 Coronary artery restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012665 Diabetic gangrene Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013600 Diabetic vascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031953 Hereditary hemorrhagic telangiectasia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058558 Hypoperfusion Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061246 Intervertebral disc degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033463 Ischaemic neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058799 Mitochondrial encephalomyopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034576 Peripheral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 241000447727 Scabies Species 0.000 claims description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 claims description 2
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067722 Toxic neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000126 Toxic neuropathy Toxicity 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 claims description 2
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 claims description 2
- 206010006475 bronchopulmonary dysplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015100 cartilage disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 208000018180 degenerative disc disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021600 intervertebral disc degenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 2
- 201000002818 limb ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 claims description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 2
- 208000017443 reproductive system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 2
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 claims description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 26
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 26
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 26
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 22
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 20
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 12
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 12
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 12
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 9
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 9
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 8
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 4
- 210000000282 nail Anatomy 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 3
- 229940029303 fibroblast growth factor-1 Drugs 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 3
- 239000003230 hygroscopic agent Substances 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 3
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002210 silicon-based material Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000025309 Hair disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 102100031372 Thymidine phosphorylase Human genes 0.000 description 2
- 108700023160 Thymidine phosphorylases Proteins 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012783 reinforcing fiber Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010015108 Epstein-Barr virus infection Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010040021 Sensory abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 206010040954 Skin wrinkling Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000010641 Tooth disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000028922 artery disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002473 artificial blood Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000011496 digital image analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000034653 disorder of pilosebaceous unit Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- JKGITWJSGDFJKO-UHFFFAOYSA-N ethoxy(trihydroxy)silane Chemical class CCO[Si](O)(O)O JKGITWJSGDFJKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 206010016165 failure to thrive Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000011810 insulating material Substances 0.000 description 1
- 238000010813 internal standard method Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 108010090374 matriderm Proteins 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000026721 nail disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000001354 painful effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000009163 protein therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004528 spin coating Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003356 suture material Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000515 tooth Anatomy 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 230000006711 vascular endothelial growth factor production Effects 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/80—Polymers containing hetero atoms not provided for in groups A61K31/755 - A61K31/795
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/62227—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products obtaining fibres
- C04B35/62231—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products obtaining fibres based on oxide ceramics
- C04B35/6224—Fibres based on silica
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/624—Sol-gel processing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
- C04B35/62605—Treating the starting powders individually or as mixtures
- C04B35/62625—Wet mixtures
- C04B35/6263—Wet mixtures characterised by their solids loadings, i.e. the percentage of solids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
- C04B35/62605—Treating the starting powders individually or as mixtures
- C04B35/62625—Wet mixtures
- C04B35/62635—Mixing details
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
- C04B35/62605—Treating the starting powders individually or as mixtures
- C04B35/62685—Treating the starting powders individually or as mixtures characterised by the order of addition of constituents or additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/04—Polysiloxanes
- C08G77/14—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B2235/00—Aspects relating to ceramic starting mixtures or sintered ceramic products
- C04B2235/02—Composition of constituents of the starting material or of secondary phases of the final product
- C04B2235/30—Constituents and secondary phases not being of a fibrous nature
- C04B2235/44—Metal salt constituents or additives chosen for the nature of the anions, e.g. hydrides or acetylacetonate
- C04B2235/441—Alkoxides, e.g. methoxide, tert-butoxide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Ceramic Engineering (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Abstract
本発明は血管新生低下及び／もしくは障害を伴う疾患並びに／又は血管新生率増加が治癒過程に必要な疾患の予防及び／又は治療用ケイ素含有生分解性材料に関する。
Description
本発明は血管新生低下及び／もしくは障害を伴う疾患並びに／又は血管新生率増加が治癒過程に有益となる疾患の予防及び／又は治療用ケイ素含有生分解性材料に関する。
血管新生とは、主に先に形成された毛細血管系からの出芽による小血管（毛細血管）の増殖を意味する。これは血管壁を形成するために必要な内皮細胞、周皮細胞及び平滑筋細胞が種々の血管新生増殖因子（例えば線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）や血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ））により活性化される複雑なプロセスである。血管新生は生物学的及び医学的に極めて重要である。現代医療では、血管新生原理の治療応用を血管新生抑制療法と血管新生促進療法の２種類に分類している。血管新生促進蛋白療法は血管新生能の高い増殖因子、主に線維芽細胞増殖因子１（ＦＧＦ−１）と血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を利用しており、臨床実績はこれらの増殖因子で最高である。他方、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来内皮細胞増殖因子（ＰＤ−ＥＣＧＦ）及び血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）並びにトランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）等の増殖因子もある程度の血管新生能をもつ。特にＦＧＦ−１では臨床試験で既に有望な実績が得られており、ヒト心筋で新生血管を検出し、（患者の運動耐容能増加を伴う）心筋潅流の改善をもたらすことが可能になっている。
ケイ素は微量元素であり、結合したケイ酸の形態で人体に重要である。ケイ素は組織の強度と弾力性に関与する蛋白質の基本要素である。また、結合組織、骨、皮膚、毛髪、爪及び血管にも含まれている。更に、ケイ素は所謂免疫系と呼ばれる生体防御系を強化し、創傷治癒を促進する。ケイ素不足は成長障害、骨安定性の低下と骨粗鬆症の危険増加、早発脱毛症に繋がり、爪が割れやすくなり、皮膚変化をもたらす。考えられる皮膚変化としては、弾力性低下による皮膚の皺形成増加、乾燥、落屑、角化増加、痒み、肥厚及び痛みを伴う亀裂が挙げられる。更に、所謂免疫系と呼ばれる生体防御系はケイ素不足により弱まり、感染し易くなる。所定の疾患の予防又は治療用のケイ素含有化合物が記載されている。しかし、ケイ素含有化合物が血管新生プロセスを誘導又は促進することもでき、従って、血管新生促進療法に期待できることは従来知られていなかった。
ＵＳ２００６／０１７８２６８Ａ１は骨、軟骨、皮膚、動脈、結合組織、関節、毛髪、爪及び皮膚疾患、骨粗鬆症、リウマチ性疾患、動脈硬化症、関節炎、心血管疾患、アレルギー疾患並びに変性疾患の治療用として非コロイド状ケイ酸及びホウ酸から構成される水溶液を記載している。
ＵＳ２００６／００９９２７６Ａ１は第四級アンモニウム化合物、アミノ酸もしくはアミノ酸源又はその組合せの共存下でケイ素化合物をオリゴマーに加水分解することによりシリカ誘導体を製造する方法を開示している。シリカ押出物は感染症、爪、毛髪、皮膚、歯、コラーゲン、結合組織及び骨疾患、骨減少症の治療用薬剤並びに変性（老化）プロセスに対する細胞形成用薬剤として使用することができる。
ＵＳ６，３３５，４５７Ｂ１はケイ酸をポリペプチドと錯化させた固体物質を開示している。この特許はこの固体物質を含有する治療薬として使用可能な混合物も開示している。
ＷＯ２００９／０１８３５６Ａ１は前立腺癌、結腸・直腸癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、神経細胞癌、骨癌、ＨＩＶ症候群、関節リウマチ、多発性硬化症、エプスタイン・バール・ウイルス感染症、線維筋痛症、慢性疲労症候群、糖尿病、ベーチェット症候群、過敏性腸症候群、クローン病、褥瘡、栄養障害性潰瘍、放射線療法もしくは化学療法による免疫系低下、血腫又はその併発等の疾患の予防又は治療用としての、リン酸ナトリウム化合物とアンモニウム化合物とケイ酸塩を含有する混合物に関する。
ＷＯ２００９／０５２０９０Ａ２はケイ酸塩を含有する組成物を使用して炎症性疾患、自己免疫疾患、細菌又はウイルス感染症及び癌を治療する方法を記載している。
ＵＳ２００３／００１８０１１Ａ１は抗アレルギー剤又は抗炎症剤としての、脂肪酸と水溶性ケイ酸ポリマーを含有する医薬組成物に関する。
ＵＳ５，５３４，５０９はアレルギー、炎症、疼痛の治療用又は末梢血液循環もしくは知覚異常の改善用の医薬組成物であって、活性剤として水溶性ケイ酸ポリマーと不活性担体として糖又は糖アルコールを含有する医薬組成物に関する。
ＤＥ１９６０９５５１Ｃ１はポリヒドロキシケイ酸エチルエステルを主体とする生体吸収性（連続）繊維の製造について記載している。前記繊維は生分解性及び／又は生体吸収性（インプラント）材料の強化用繊維として使用されている。前記繊維は生分解性複合材料の製造に使用することもできる。
ＷＯ０１／４２４２８Ａ１は皮膚インプラントの製造方法として、皮膚細胞を栄養溶液の表面に置床し、ＤＥ１９６０９５５１Ｃ１に記載の繊維から構成される表面エレメントを利用して増殖させる方法を記載している。
ＥＰ１２６２５４２Ａ２は細胞、組織及び臓器のインビトロ作製方法として、ＤＥ１９６０９５５１Ｃ１に記載の繊維マトリックスを細胞支持及び／又は誘導構造として使用する方法に関する。
ＷＯ２００６／０６９５６７Ａ２は多層創傷被覆材に関し、その１層ではＤＥ１９６０９５５１Ｃ１に記載の繊維マトリックスも使用している。多層創傷被覆材は慢性糖尿病性・神経障害性潰瘍、慢性下腿潰瘍、褥瘡、二次治癒感染創、特にアブレーションによる裂傷又は擦過傷等の非炎症性一次治癒創等の創傷の治療に使用することができる。
ＷＯ２００８／０８６９７０Ａ１、ＷＯ２００８１４８３８４Ａ１、ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０１０４１２及びＰＣＴ／ＥＰ２００９／００４８０６は特に、本発明により使用可能な他のポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物の製造について記載している。これらの化合物は一般に医療、医療工学、フィルター技術、バイオテクノロジー及び絶縁材料産業において生体吸収性材料として使用すると記載されている。これらの材料を創傷治療及び創傷治癒の分野で有利に使用できることも記載されている。例えば外科用縫合材料又は強化用繊維として繊維を使用することができる。表在性創傷の手当て、体液（例えば血液）の濾過又はバイオリアクターの分野における培養基材として不織布材料を使用することができる。
血管新生低下及び／もしくは障害を伴う疾患並びに／又は血管新生率増加が治癒過程に有益となる疾患の予防及び／又は治療用として（例えば繊維又は不織布の形態の）上記生分解性ポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物を使用できることは従来技術に開示されていない。ポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物を創傷治療及び創傷治癒に使用することは上記文献に記載されており、創傷治癒が血管新生促進プロセスに結び付けられることは知られているが、上記生分解性ポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物を一般に血管新生促進療法に使用することは従来技術に記載されていない。他のケイ素含有化合物についてもまだ記載されていないという事実から見ても、これらを血管新生促進療法に使用できることは意外である。
従って、本発明は血管新生低下及び／もしくは障害を伴う疾患並びに／又は血管新生率増加が治癒過程に有益となる疾患の予防及び／又は治療用ケイ素含有生分解性材料に関し、前記ケイ素含有生分解性材料はポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物であり、但し、慢性糖尿病性・神経障害性潰瘍、慢性下腿潰瘍、褥瘡、二次治癒感染創、特にアブレーションによる裂傷又は擦過傷等の非炎症性一次治癒創等の創傷は除外する。本発明は血管新生低下及び／もしくは障害を伴う疾患並びに／又は血管新生率増加が治癒過程に有益となる疾患の予防及び／又は治療用医薬品の製造における本発明のケイ素含有生分解性ポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物の使用も包含し、但し、慢性糖尿病性・神経障害性潰瘍、慢性下腿潰瘍、褥瘡、二次治癒感染創、特にアブレーションによる裂傷又は擦過傷等の非炎症性一次治癒創等の創傷は除外する。
本発明は、以下の特許文献、即ちＤＥ１９６０９５５１Ｃ１、ＷＯ０１／４２４２８Ａ１、ＥＰ１２６２５４２Ａ２、ＷＯ２００６／０６９５６７Ａ２、ＷＯ２００８／０８６９７０Ａ１、ＷＯ２００８１４８３８４Ａ１、ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０１０４１２及びＰＣＴ／ＥＰ２００９／００４８０６に記載されているような新血管新生に関連する用途での本発明の材料の使用を含まない。ＷＯ２００６／０６９５６７Ａ２には、慢性糖尿病性・神経障害性潰瘍、慢性下腿潰瘍、褥瘡、二次治癒感染創、特にアブレーションによる裂傷又は擦過傷等の非炎症性一次治癒創等の創傷の治療用多層創傷被覆材の要素としてのポリヒドロキシケイ酸エチルエステル繊維不織布材料の使用が記載されている。ＥＰ１２６２５４２Ａ２は本発明のポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物の各種組織工学的使用について記載している。本発明による「組織工学的使用」なる用語はＥＰ１２６２５４２Ａ２に記載されている製品、方法及び使用を対象とする。従って、血管新生促進療法に関する限り、本発明はＥＰ１２６２５４２Ａ２に記載されている本発明のケイ素含有生分解性材料の再生医療使用を含まない。
「ポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物」なる用語は一般式Ｈ［ＯＳｉ８Ｏ１２（ＯＨ）ｘ（ＯＣ２Ｈ５）６−ｘ］ｎＯＨ（式中、ｘは２〜５を表し、ｎ＞１（ポリマー）である）の化合物を意味する。本発明のケイ素含有生分解性材料は好ましくは繊維、繊維マトリックス、粉末、モノリス及び／又はコーティング形態の材料である。この種のケイ素含有生分解性材料は本発明によると、
ａ）テトラエトキシシランの加水分解・縮合反応を少なくとも１回実施する工程と、
ｂ）好ましくは反応系を穏和に混合しながら蒸発させて単相溶液を生成する工程と、
ｃ）単相溶液を冷却する工程と、
ｄ）熟成させてシリカゾル材料を生成する工程と、
ｅ）シリカゾル材料から紡糸して繊維もしくは繊維マトリックスを生成する工程、及び／又はシリカゾル材料を乾燥、特に噴霧乾燥もしくは凍結乾燥して粉末を生成し、場合により粉末を溶媒に溶解して液体製剤を生成する工程、及び／又はケイ素含有生分解性材料で被覆しようとする対象物をシリカゾル材料で被覆する工程、及び／又はシリカゾル材料を注型してモノリスを生成する工程
により製造することができる。
ａ）テトラエトキシシランの加水分解・縮合反応を少なくとも１回実施する工程と、
ｂ）好ましくは反応系を穏和に混合しながら蒸発させて単相溶液を生成する工程と、
ｃ）単相溶液を冷却する工程と、
ｄ）熟成させてシリカゾル材料を生成する工程と、
ｅ）シリカゾル材料から紡糸して繊維もしくは繊維マトリックスを生成する工程、及び／又はシリカゾル材料を乾燥、特に噴霧乾燥もしくは凍結乾燥して粉末を生成し、場合により粉末を溶媒に溶解して液体製剤を生成する工程、及び／又はケイ素含有生分解性材料で被覆しようとする対象物をシリカゾル材料で被覆する工程、及び／又はシリカゾル材料を注型してモノリスを生成する工程
により製造することができる。
本発明によると、本発明のケイ素含有生分解性材料は繊維、繊維マトリックス（不織布）、粉末、液体製剤及び／又はコーティングの形態であることが好ましい。
本発明の別の態様において、本発明のケイ素含有生分解性材料は上記のように製造され、工程ａ）ではテトラエトキシシランを初期ｐＨ０〜≦７で場合により水溶性溶媒、好ましくはエタノールの存在下で温度０℃〜８０℃にて酸触媒反応に供し、工程ｂ）では４℃で剪断速度１０ｓ−１における粘度が０．５〜２Ｐａ・ｓの範囲になるまで単相溶液を蒸発させる。
本発明の別の態様において、ケイ素含有生分解性材料は上記のように製造され、工程ａ）ではＳｉ化合物に対して１：１．７〜１：１．９の範囲、好ましくは１：１．７〜１：１．８の範囲のモル比の硝酸水溶液を使用して酸触媒反応を実施する。工程ａ）における加水分解・縮合反応は２０〜６０℃、好ましくは２０〜５０℃の温度で少なくとも１時間実施することが好ましい。工程ａ）における加水分解・縮合反応は数時間、例えば８時間又は１６時間進めることが好ましい。一方、この反応を４週間実施することもできる。本発明の好ましい１態様において、工程（ｂ）は閉鎖型装置内で実施され、場合により蒸発中の成分の分圧を下げるために化学的に不活性なキャリアガスを１〜８ｍ３／ｈ（好ましくは２．５〜４．５ｍ３／ｈ）で連続供給下に、好ましくは４℃で剪断速度１０ｓ−１における混合物の粘度が０．５〜３０Ｐａ・ｓになるまで、好ましくは４℃、剪断速度１０ｓ−１で０．５〜２Ｐａ・ｓ、特に好ましくは約１Ｐａ・ｓ（４℃、剪断速度１０ｓ−１で測定）になるまで反応系を８０ｒｐｍまで（好ましくは２０ｒｐｍ〜８０ｒｐｍ）で穏和に撹拌しつつ、反応温度３０℃〜９０℃、好ましくは６０〜７５℃、より好ましくは６０〜７０℃にて圧力１〜１０１３ｍｂａｒ、好ましくは圧力＜６００ｍｂａｒで蒸発させることにより溶媒（水、エタノール）を除去しながら（好ましくはロータリーエバポレーター又は撹拌機付き容器で）混合することが可能である。本発明の別の態様では、工程ｃ）においてケイ素含有生分解性材料を２℃〜４℃まで冷却することが好ましい。熟成（工程ｄ）もこの低温で実施することが好ましい。熟成は数時間又は数日間から約３〜４週間まで実施することができる。工程ｄ）における熟成工程は、４℃で剪断速度１０ｓ−１におけるゾルの粘度が３０〜１００Ｐａ・ｓとなり、損失係数が２〜５（４℃，１０［１／ｓ］，１％変形）となるまで実施することが好ましい。
工程ｅ）におけるシリカゾル材料からの紡糸は紡糸法により実施することが好ましい。前記紡糸工程は例えばＤＥ１９６０９５５１Ｃ１及びＤＥ１０ ２００４ ０６３ ５９９ Ａ１に記載されているように、通常条件下で実施することができる。本発明の好ましい１態様では、総ゾルスループットに対して少なくとも８０ｇ／ｈのスループットに達するようにシリカゾル材料の紡糸中の圧力を選択する。
紡糸した繊維を紡糸直後に紡糸塔内と同一の温湿度条件（即ち、例えば空気湿度〜１９％、温度〜２５℃）に３０〜６０分間暴露することが好ましい。以下、この工程を調温調湿処理と言う。この工程により得られた繊維を調温調湿処理繊維と呼ぶ。
別の好ましい態様では、調温調湿処理繊維を使用前に、少なくとも３５％の空気湿度（室温）に１〜３０分間、好ましくは１〜１０分間暴露する（表２も参照）。
粉末を生成する場合のシリカゾル材料の乾燥は噴霧乾燥又は凍結乾燥により実施することが好ましい。発明のモノリス又は繊維の粗砕及び粉砕により粉末を得ることもできる。液体製剤を生成するには、粉末を溶媒に溶解する。適切な溶媒は用途（例えば注射溶液又は懸濁液）に応じて水性又は油性とすることができる。
ケイ素含有生分解性材料で被覆しようとする対象物をシリカゾル材料で被覆するには、シリカゾルへの浸漬又はシリカゾルの散布もしくはスピンコーティングもしくは噴霧により実施することが好ましい。
モノリスを生成するために、工程ｄ）のシリカゾル材料を注型後、乾燥することもできる。
更に、本発明のケイ素含有生分解性材料の製造に関するより詳細な情報については、ＤＥ１９６０９５５１Ｃ１、ＷＯ０１／４２４２８Ａ１、ＥＰ１２６２５４２Ａ２、ＷＯ２００６／０６９５６７Ａ２、ＷＯ２００８／０８６９７０Ａ１、ＷＯ２００８１４８３８４Ａ１、ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０１０４１２及びＰＣＴ／ＥＰ２００９／００４８０６を参照されたい。
本発明の趣旨では、「生分解性」なる用語は本発明のポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物が（例えば創傷の）組織変性中に一般に認められる典型的な条件に暴露した場合に分解する性質を意味する。本発明のポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物は本発明の趣旨では特に３７℃にサーモスタット制御された０．０５Ｍ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４ 緩衝液（Ｆｌｕｋａ ９３３７１）中で４８時間後、好ましくは３６時間後、特に好ましくは２４時間後に分解する場合に「生体分解性」ないし「生分解性」である。
「血管新生低下及び／もしくは障害を伴う疾患並びに／又は血管新生率増加が治癒過程に有益となる疾患」なる用語は血管新生促進療法により治療（又は予防）することができる全疾患を意味する。このような疾患としては、
ａ）貧血、狭心症、（末梢）動脈閉塞症、動脈硬化症、バージャー病、心筋梗塞、特に心筋、肺の虚血、心筋症、鬱血性心不全、冠動脈再狭窄等の冠動脈疾患、遺伝性出血性毛細血管拡張症、高コレステロール血症、虚血性心疾患、心筋性強皮症、血管内膜肥厚、血管閉塞、動脈硬化性末梢血管疾患、門脈圧亢進症、子癇前症、リウマチ性心疾患、高血圧、血栓塞栓症等の血液循環及び／又は心臓血管系疾患、
ｂ）骨／軟骨修復、骨欠損、骨折、骨成長、軟骨疾患、椎間板変性、変形性関節症、骨粗鬆症、脊髄骨折、線維筋痛症、多発性筋炎等の骨、軟骨及び筋肉に関連する疾患、
ｃ）中枢神経系又は末梢神経系の虚血、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、自律神経性ニューロパチー、動脈瘤、脳梗塞、脳卒中、脳血管疾患、脳血管低潅流、痴呆、癲癇、虚血性末梢性ニューロパチー、軽症認知障害、多発性硬化症、神経損傷、パーキンソン病、ニーマン・ピック病、多発ニューロパチー、統合失調症、脊髄損傷、中毒性ニューロパチー等の中枢神経系疾患、
ｄ）緑内障、網膜症等の眼疾患、
ｅ）クローン病、胃潰瘍、腸虚血、過敏性腸症候群、膵炎、潰瘍性大腸炎等の胃腸疾患、
ｆ）糖尿病、糖尿病性足病変、糖尿病性末梢血管疾患等のホルモン又は代謝疾患、
ｇ）アレルギー、肥満細胞症、シェーグレン病、移植片拒絶反応、膠原病におけるシェーグレン症候群等の組織欠損、皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、クレスト症候群、シャープ症候群等の免疫系疾患、
ｈ）敗血症性ショック等の感染症、
ｉ）腎症、頭蓋内圧亢進、腎虚血等の腎疾患、
ｊ）歯垢、歯周病等の口腔疾患、
ｋ）勃起不全等の生殖器系疾患、
ｌ）喘息、気管支肺異形成症、肺炎、呼吸窮迫症候群等の呼吸器疾患、
ｍ）非特異性皮膚炎、褥瘡性潰瘍、皮膚虚血、皮膚潰瘍、糖尿病性壊疽、糖尿病性皮膚潰瘍、裂傷、疥癬、強皮症、皮膚損傷、熱傷、手術創、創傷治癒等の皮膚疾患、
ｎ）血管不全、血管再狭窄、血管炎、血管痙攣、ウェゲナー肉芽腫症等の血管疾患、
ｏ）脱毛症、乳酸アシドーシス、四肢虚血、肝硬変、肝虚血、ミトコンドリア脳筋症、サルコイドーシス、（特に事故、手術又は奇形による）軟部組織欠損、組織及び／又は臓器の自家移植片で治療される疾患等の他の疾患
が挙げられる。
ａ）貧血、狭心症、（末梢）動脈閉塞症、動脈硬化症、バージャー病、心筋梗塞、特に心筋、肺の虚血、心筋症、鬱血性心不全、冠動脈再狭窄等の冠動脈疾患、遺伝性出血性毛細血管拡張症、高コレステロール血症、虚血性心疾患、心筋性強皮症、血管内膜肥厚、血管閉塞、動脈硬化性末梢血管疾患、門脈圧亢進症、子癇前症、リウマチ性心疾患、高血圧、血栓塞栓症等の血液循環及び／又は心臓血管系疾患、
ｂ）骨／軟骨修復、骨欠損、骨折、骨成長、軟骨疾患、椎間板変性、変形性関節症、骨粗鬆症、脊髄骨折、線維筋痛症、多発性筋炎等の骨、軟骨及び筋肉に関連する疾患、
ｃ）中枢神経系又は末梢神経系の虚血、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、自律神経性ニューロパチー、動脈瘤、脳梗塞、脳卒中、脳血管疾患、脳血管低潅流、痴呆、癲癇、虚血性末梢性ニューロパチー、軽症認知障害、多発性硬化症、神経損傷、パーキンソン病、ニーマン・ピック病、多発ニューロパチー、統合失調症、脊髄損傷、中毒性ニューロパチー等の中枢神経系疾患、
ｄ）緑内障、網膜症等の眼疾患、
ｅ）クローン病、胃潰瘍、腸虚血、過敏性腸症候群、膵炎、潰瘍性大腸炎等の胃腸疾患、
ｆ）糖尿病、糖尿病性足病変、糖尿病性末梢血管疾患等のホルモン又は代謝疾患、
ｇ）アレルギー、肥満細胞症、シェーグレン病、移植片拒絶反応、膠原病におけるシェーグレン症候群等の組織欠損、皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、クレスト症候群、シャープ症候群等の免疫系疾患、
ｈ）敗血症性ショック等の感染症、
ｉ）腎症、頭蓋内圧亢進、腎虚血等の腎疾患、
ｊ）歯垢、歯周病等の口腔疾患、
ｋ）勃起不全等の生殖器系疾患、
ｌ）喘息、気管支肺異形成症、肺炎、呼吸窮迫症候群等の呼吸器疾患、
ｍ）非特異性皮膚炎、褥瘡性潰瘍、皮膚虚血、皮膚潰瘍、糖尿病性壊疽、糖尿病性皮膚潰瘍、裂傷、疥癬、強皮症、皮膚損傷、熱傷、手術創、創傷治癒等の皮膚疾患、
ｎ）血管不全、血管再狭窄、血管炎、血管痙攣、ウェゲナー肉芽腫症等の血管疾患、
ｏ）脱毛症、乳酸アシドーシス、四肢虚血、肝硬変、肝虚血、ミトコンドリア脳筋症、サルコイドーシス、（特に事故、手術又は奇形による）軟部組織欠損、組織及び／又は臓器の自家移植片で治療される疾患等の他の疾患
が挙げられる。
「血管新生低下及び／もしくは障害を伴う疾患並びに／又は血管新生率増加が治癒過程に有益となる疾患」なる用語は好ましい１態様では以下の群：
ａ）特に心筋の虚血等の血液循環及び心臓血管系疾患、
ｂ）中枢神経系又は末梢神経系の虚血等の中枢神経系疾患、
ｃ）歯垢、歯周病等の口腔疾患、
ｄ）軟部組織欠損、組織及び／又は臓器の自家移植片で治療される疾患
から選択される疾患を意味する。
ａ）特に心筋の虚血等の血液循環及び心臓血管系疾患、
ｂ）中枢神経系又は末梢神経系の虚血等の中枢神経系疾患、
ｃ）歯垢、歯周病等の口腔疾患、
ｄ）軟部組織欠損、組織及び／又は臓器の自家移植片で治療される疾患
から選択される疾患を意味する。
本発明は更に組織及び／又は臓器の自家移植片で治療される疾患の治療用自家移植片と組合せた本発明のケイ素含有生分解性材料（の使用）に関する。この方法では、血管新生を改善し、従って、既存組織への自家移植片のより迅速な取込みとより良好な定着を達成するために、自家移植片の補助材料として本発明のケイ素含有生分解性材料を使用する。
本発明は更に、エトキシ基含量が少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、特に好ましくは２５〜３０％であるケイ素含有生分解性材料としてのポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物に関する。好ましくは、このエトキシ基含量をもつポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物は繊維又は繊維マトリックスの形態である。
エトキシ基含量は紡糸後１〜４週間以内にＺｅｉｓｅｌの公知標準エーテル開裂法により測定され、測定までの期間中、ポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物は低い空気湿度（即ち、例えばヨーロッパ特許出願第ＥＰ０９００７２７１号に記載されているように吸湿剤を入れたパッケージの内側）で保存される。
本発明の別の好ましい目的はケイ素含有生分解性材料としての繊維又は繊維マトリックスの形態のポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物に関し、前記繊維又は繊維マトリックスは圧縮率が少なくとも１７％、好ましくは２０％、特に好ましくは少なくとも２５％である。
圧縮率は、
ａ）少なくとも２種類の異なる圧力で繊維マトリックスの形態のポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物の厚さを測定する段階と、
ｂ）測定値の対（測定された厚さと圧力）を圧力の対数に対する厚さとしてグラフにプロットする段階と、
ｃ）（ｄ／ｄ０）＝（ｐ／ｐ０）−ｂ（式中、ｐ０は０．２５ｋＰａの圧力を表し、ｄ０はｐ０における繊維マトリックスの厚さの計算値であり、ｂは曲線の指数である）により回帰分析する段階と、
ｄ）ｋ＝（１−ｄ１．２５／ｄ０）（式中、ｄ１．２５は１．２５Ｐａでの回帰分析から計算した厚さに対応する）による回帰分析に基づいて圧縮率［ｋ］を計算する段階
により測定される。
ａ）少なくとも２種類の異なる圧力で繊維マトリックスの形態のポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物の厚さを測定する段階と、
ｂ）測定値の対（測定された厚さと圧力）を圧力の対数に対する厚さとしてグラフにプロットする段階と、
ｃ）（ｄ／ｄ０）＝（ｐ／ｐ０）−ｂ（式中、ｐ０は０．２５ｋＰａの圧力を表し、ｄ０はｐ０における繊維マトリックスの厚さの計算値であり、ｂは曲線の指数である）により回帰分析する段階と、
ｄ）ｋ＝（１−ｄ１．２５／ｄ０）（式中、ｄ１．２５は１．２５Ｐａでの回帰分析から計算した厚さに対応する）による回帰分析に基づいて圧縮率［ｋ］を計算する段階
により測定される。
圧縮率は紡糸後１週間以内に測定され、測定までの期間中、ポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物は低い空気湿度（即ち、例えば吸湿剤を入れたパッケージの内側）で保存される。
ポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物の適切な用量は一般に１日体重１ｋｇ当たり合計０．００１〜１００ｍｇであり、単回又は複数回に分けて投与される。１日当たり０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇの用量を使用することが好ましい。しかし、ポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物は生分解性であるため、上記よりも高用量の化合物を投与することもでき、例えばモノリスの形態でデポー剤として皮下投与した場合には例えば長期間の間に体内で分解し、血管新生促進プロセスを助長することができる。
本発明の材料又はその前駆体（例えば工程ｄ）における上記シリカゾル材料）は製薬で通常使用される担体物質、賦形剤、崩壊調節剤、結合剤、滑沢剤、吸着剤、希釈剤、矯味剤、着色剤等を添加して所望の剤形に加工することができる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１５ｔｈ ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９８０）参照。
本発明の材料は適切な剤形で経口、粘膜（例えば舌下、頬側、直腸、鼻腔内又は膣）、非経口（例えば皮下、筋肉内、ボーラス注射、関節内、静脈内）、経皮又は局所（例えば皮膚への直接塗布又は露出させた臓器もしくは創傷への局所塗布）の各経路で投与することができる。
特に、経口用には錠剤、コーティング錠、フィルムコーティング錠、カプセル剤、ピル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、懸濁液剤、乳剤又は溶液剤が考えられる。
錠剤、コーティング錠、カプセル剤等は例えば工程ｄ）で得られたシリカゾル材料を錠剤形状又はカプセル剤形状の型に注型してモノリスを作製することにより上記のように得ることができる。他方、通常の方法により粉末状の上記本発明の材料から錠剤及びカプセル剤を製造することもできる。例えば不活性希釈剤（例えばデキストロース、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン）、崩壊剤（例えばトウモロコシ澱粉又はアルギン酸）、結合剤（例えば澱粉又はゼラチン）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク）及び／又はデポー効果を得るための添加剤（例えばカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニル）等の公知添加剤を本発明の材料又はその前駆体に添加することができる。錠剤は数層から構成することもできる。本発明の材料を収容するカプセル剤は例えば本発明の材料又はその前駆体をラクトースやソルビトール等の不活性担体と混合し、ゼラチンカプセルに封入することにより製造することができる。同様に、コーティング錠は錠剤と同様に製造した裸錠を錠剤コーティングに通常使用される物質（例えばポリビニルピロリドンもしくはセラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖）でコーティングすることにより製造することができる。コーティング錠の皮膜も数層から構成することができ、錠剤について上記に挙げた添加剤を使用することができる。
非経口用には、注射及び輸液製剤が考えられる。関節内注射には、同様に製造された結晶懸濁液を使用することができる。筋肉内注射には、水性及び油性注射溶液剤又は懸濁液剤等の液体製剤と、対応するデポー製剤が利用される。直腸投与には、坐剤、カプセル剤、（例えば浣腸剤形態の）溶液剤並びに全身及び局所療法用軟膏の形態で本発明の材料を使用することができる。更に、膣用薬も製剤として挙げることができる。注射溶液剤や懸濁液剤等の液体製剤は例えば粉末状の上記本発明の材料に適切な水性又は油性溶媒を加えることにより得ることができる。他の型の製造も当業者に公知である。本発明の材料の溶液剤又は懸濁液剤は更にサッカリン、チクロ又は糖等の呈味改良剤及び例えばバニリン又はオレンジエキス等の着香剤を含有することができる。更に、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の懸濁助剤又はｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル等の防腐剤も含有することができる。適切な坐剤は例えばトリグリセリド又はポリエチレングリコール又はその誘導体等の適切な担体を混合することにより製造することができる。上記溶液剤は（例えば注射又は口腔リンスにより）例えば歯垢や歯周病の治療に使用することもできる。
経皮用パッチ、又は局所用ジェル、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、ペースト、粉末、乳剤及びチンキ剤も考えられる。膏薬剤は好ましくは従来技術に記載されているように本発明の材料から作製された繊維又は繊維マトリックス（不織布）から構成される。
本発明の別の態様では、例えばコーティングしようとする対象物ないし物品を工程ｄ）で上記シリカゾル材料に浸漬したり、前記シリカゾル材料を散布又はスピンコーティング又は噴霧することにより、本発明の材料又はその前駆体をコーティング法によりコーティングすることができる。インプラント、自家移植片、人工血管、義歯又は心臓弁、特に好ましくは自家移植片、義歯及び心臓弁にシリカゾル材料を塗布することが好ましい。
上記製剤は更に、製造工程中に添加することができる他の活性医薬成分も含有することができる。
１．ポリヒドロキシケイ酸エチルエステルからの本発明の繊維マトリックスの製造
加水分解・縮合反応原料として、ＴＥＯＳ（テトラエトキシシラン）１１２４．９８ｇを撹拌機付容器に加えた。溶媒としてＥｔＯＨ ３１３．６０ｇを加えた。混合物を撹拌した。別に、１ｎ ＨＮＯ３（５５．６２ｇ）をＨ２Ｏ（１２０．７６ｇ）で希釈し、ＴＥＯＳ−エタノール混合物に加えた。混合物を１８時間撹拌した。
加水分解・縮合反応原料として、ＴＥＯＳ（テトラエトキシシラン）１１２４．９８ｇを撹拌機付容器に加えた。溶媒としてＥｔＯＨ ３１３．６０ｇを加えた。混合物を撹拌した。別に、１ｎ ＨＮＯ３（５５．６２ｇ）をＨ２Ｏ（１２０．７６ｇ）で希釈し、ＴＥＯＳ−エタノール混合物に加えた。混合物を１８時間撹拌した。
この工程により得られた混合物を次にキャリアガス流の供給下で撹拌（６０ｒｐｍ）下に動粘度が１Ｐａ・ｓ（４℃、剪断速度１０ｓ−１）になるまで温度６２℃で蒸発させた。
次に密閉したポリプロピレン製熟成用ビーカーを静置直立させた中で動粘度が約５５Ｐａ・ｓ（４℃、剪断速度１０ｓ−１）となり、損失係数が３．０となるまで溶液を温度４℃で熟成させた。
熟成から得られたゾルを次に繊維状に紡糸した。繊維の製造は通常の紡糸装置で実施した。このために、−１５℃まで冷却した加圧シリンダーに紡糸材料を仕込んだ。紡糸材料を加圧下にノズルから押出した。自由流動性の蜂蜜状材料は加圧シリンダーの下に配置した長さ２ｍの紡糸シャフト内にその自重により落下した。紡糸シャフト内の温度と湿度を制御した。温度は２５℃とし、空気湿度は１９％とした。紡糸したフィラメントはその円筒形状を実質的に維持しながら流動性のままであるため、揺動板に衝突すると、相互の接触面で数百本の繊維束（不織布）として結着した。得られた紡糸繊維を紡糸直後に紡糸塔内と同一の温湿度条件（即ち、例えば空気湿度１９％、温度２５℃）に３５分間暴露した（紡糸繊維の調温調湿処理）。
ポリヒドロキシケイ酸エチルエステルから合計８種類の異なる不織布（タイプＩ〜ＩＶ、Ａ１、Ａ２、Ｂ１及びＢ２）を製造した。紡糸繊維は直径約５０μｍである。不織布Ａ１、Ａ２、Ｂ１及びＢ２は紡糸スループットが異なる（従って、紡糸時間も異なる；表１参照）。表１に示すスループット（ｇ／ｈ）は総ゾルスループットを表す。目的のスループットが達成されるように紡糸容器内の圧力を調整する。
圧縮率は明細書に記載した手順を使用して厚さ測定（Ｗｏｌｆ Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ ＧｍｂＨ製精密厚さ測定器モデル２０００）により測定し、計算した。
エトキシ基含量はＺｅｉｓｅｌの標準エーテル開裂法により測定した。分析しようとする繊維マトリックスに内部標準溶液を加え、ヨウ化水素酸の添加後、気密ガラス容器内で１２０℃に１時間加熱した。存在する全エトキシ基はヨウ化エチルに変換される。得られたヨウ化エチルをガスクロマトグラフィーにより定量し、内部標準法により評価する。トルエンを標準とする。
２．ヒト内皮細胞における新血管新生
試験構成：ＴＣＳ Ｃｅｌｌｗｏｒｋｓ社（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍ，英国）製血管新生アッセイキットを新血管新生の測定に使用した。２４ウェル細胞培養プレートを使用し、その底にヒト線維芽細胞とヒト内皮細胞から構成される単層をコンフルエントまで増殖させた。試験を実施するために必要な全細胞培養培地と、内皮細胞特異的表面抗原（ＣＤ３１、ヴォン・ヴィレブランド因子＝ｖＷＦ）の検出用抗体もＴＣＳ Ｃｅｌｌｗｏｒｋｓ社から入手した。試験を実施するために、更に２４ウェル細胞培養プレートに適したプラスチックインサート（各種基質を保持できるもの）を使用した。プラスチックインサートの内容物は細胞培養培地からの膜により分離される。他方、膜の透過性により、インサートの内容物と細胞培養培地の間では溶解物質の交換が可能である。
試験構成：ＴＣＳ Ｃｅｌｌｗｏｒｋｓ社（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍ，英国）製血管新生アッセイキットを新血管新生の測定に使用した。２４ウェル細胞培養プレートを使用し、その底にヒト線維芽細胞とヒト内皮細胞から構成される単層をコンフルエントまで増殖させた。試験を実施するために必要な全細胞培養培地と、内皮細胞特異的表面抗原（ＣＤ３１、ヴォン・ヴィレブランド因子＝ｖＷＦ）の検出用抗体もＴＣＳ Ｃｅｌｌｗｏｒｋｓ社から入手した。試験を実施するために、更に２４ウェル細胞培養プレートに適したプラスチックインサート（各種基質を保持できるもの）を使用した。プラスチックインサートの内容物は細胞培養培地からの膜により分離される。他方、膜の透過性により、インサートの内容物と細胞培養培地の間では溶解物質の交換が可能である。
試験手順：被験培養プレートのウェル内の細胞を覆うようにウェル当たり３００μｌの細胞培養培地を加えた。次に、全ウェルにプラスチックインサートをセットした。ポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物の試験の場合には、各場合にポリヒドロキシケイ酸エチルエステル繊維マトリックス１ｃｍ２をインサートの内側に入れ、培地３５０μｌを加えて覆うようにした。対照では、インサートに培地３５０μｌを加え、陽性対照ではインサートに培地３５０μｌ＋ＶＥＧＦ ２ｎｇ／ｍｌを加え、陰性対照ではインサートに培地３５０μｌ＋強力なＶＥＧＦ阻害剤であるスラミン２０μｇ／ｍｌを加えた。培地又は培地の内容物を３日おきに完全又は部分的に交換しながら、培養プレートを７〜１２日間培養した。図７に示すヒト内皮細胞における新血管新生に及ぼすスラミンの影響の定量分析では、ポリヒドロキシケイ酸エチルエステル繊維マトリックス（Ｓｉ＋Ｓｕ参照）又はＶＥＧＦ（Ｖ＋Ｓｕ参照）と同時にスラミンを添加した。
評価：血管新生率を測定するために、７〜１２日間培養後に、インサートと培地を細胞培養プレートから取り出し、コンフルエントまで増殖させた細胞を製造業者の指示に従って細胞培養プレートの底に固定した。微小血管形成を検出するために、固定した標本を製造業者の指示に従って内皮細胞特異的抗体で染色した。同様に、ＶＥＧＦ−ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｂｉｎｇｄｏｎ，英国）を使用し、得られた全試験上清中のＶＥＧＦ濃度を測定した。
結果：夫々の培養液を内皮細胞特異的抗体で染色後、ポリヒドロキシケイ酸エチルエステル繊維マトリックスと共にインキュベートした培養液では、ＣＤ３１で染色後（図１）とｖＷＦ特異的抗体で染色後（図２）のいずれでも微小血管形成密度は未処理対照よりも高く、ＶＥＧＦ含有陽性対照における微小血管形成と同等以上であることが認められた。
上記結果を定量分析するために、試験結果のデジタル写真を「ＩｍａｇｅＪ」画像処理ソフトウェアでデンシトメトリーにより評価した。図３〜５に示すように、血管の相対密度はポリヒドロキシケイ酸エチルエステル繊維マトリックスで処理したサンプル中のほうが対照培養液中よりも有意に高く、ＶＥＧＦの存在下に維持した培養液と同等である。
内皮細胞ＶＥＧＦ合成に及ぼすポリヒドロキシケイ酸エチルエステル繊維マトリックスの影響を分析するために、上記試験を１２日間まで延長し、細胞生存を維持するために、培養培地を交換せずに、４日おきに新鮮な培地を補充した。こうして、試験全体のＶＥＧＦの累積量を確認することができ、従って、試験の検出限界を優に上回るＶＥＧＦ量を確認することができた。図６に示すように、内皮細胞をポリヒドロキシケイ酸エチルエステル繊維マトリックスと共にインキュベートすると、アッセイにおけるＶＥＧＦ合成は有意に亢進し、タイプＩのポリヒドロキシケイ酸エチルエステル繊維マトリックスは他のシリカタイプに比較して有意に高いＶＥＧＦ産生を誘導した。
「血管密度」なる用語は新しく形成された毛細血管構造により覆われた培養プレート内の面積を総面積に対する割合で表す。血管密度は毛細血管構造を含まないプレートバックグラウンドの白面積に対して特異抗体により染色された毛細血管構造の白黒画像の黒画素の割合をデンシトメトリーにより測定することにより測定される。
「微小血管の面積百分率」なる用語は（対照が１００％に対応するものとして）空の面積の何パーセントが新血管新生により誘導される微小血管に占められるかを表す。このパラメーターをデンシトメトリーにより測定した。このために、培養液の白黒写真を黒画素（＝内皮細胞の陽性抗体染色）の割合について検討した。
３．本発明の材料の新血管新生のインビボ試験
本発明のポリヒドロキシケイ酸エチルエステル繊維マトリックス（Ａ１、Ａ２、Ｂ１及びＢ２）を動物モデル（ブタ；Ｍｉｄｄｅｌｋｏｏｐ Ｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｒｃｉｎｅ ｗｏｕｎｄ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｓｋｉｎ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｕｒｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２００４ Ａｐｒ；２５（９）：１５５９−６７）で最も信頼できる臨床基準（ｎＳＨＴ＝網状剥離植皮片；ＭＤＭ＝Ｄｒ．Ｓｕｗｅｌａｃｋ Ｓｋｉｎ ＆ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ ＡＧ．製品Ｍａｔｒｉｄｅｒｍ（登録商標））と比較した。このために、ヨークシャーブタに３×３ｃｍ、深さ２．７ｍｍの創傷（グレード３の開放創）を形成した。本発明のポリヒドロキシケイ酸エチルエステル繊維マトリックス（Ａ１、Ａ２、Ｂ１及びＢ２）と対照をこれらの開放創に移植し、比較した。各マトリックスを４箇所の異なる創傷に適用した。移植から１３日後に創傷領域から生検を採取し、免疫組織化学試験を行った。血管について、ヴォン・ヴィレブランド因子（ｖＷＦ；Ｕｌｒｉｃｈ ＭＭ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｓｃａｒ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｅａｌｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｆｕｌｌ−ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ ｅｘｃｉｓｉｏｎａｌ ｗｏｕｎｄｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｏｒｃｉｎｅ ｍｏｄｅｌ．Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎ．２００７ Ｊｕｌ−Ａｕｇ；１５（４）：４８２−９０）を抗体で染色した。染色をデジタル画像解析により評価した。結果を定量化するためにＮＩＳ−Ａｒソフトウェア（ニコン）を使用した。対照に比較して本発明の材料のｖＷＦ領域の明白な染色増加（約２．８倍）が認められた（表４参照）。
本発明のポリヒドロキシケイ酸エチルエステル繊維マトリックス（Ａ１、Ａ２、Ｂ１及びＢ２）を動物モデル（ブタ；Ｍｉｄｄｅｌｋｏｏｐ Ｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｒｃｉｎｅ ｗｏｕｎｄ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｓｋｉｎ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｕｒｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２００４ Ａｐｒ；２５（９）：１５５９−６７）で最も信頼できる臨床基準（ｎＳＨＴ＝網状剥離植皮片；ＭＤＭ＝Ｄｒ．Ｓｕｗｅｌａｃｋ Ｓｋｉｎ ＆ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ ＡＧ．製品Ｍａｔｒｉｄｅｒｍ（登録商標））と比較した。このために、ヨークシャーブタに３×３ｃｍ、深さ２．７ｍｍの創傷（グレード３の開放創）を形成した。本発明のポリヒドロキシケイ酸エチルエステル繊維マトリックス（Ａ１、Ａ２、Ｂ１及びＢ２）と対照をこれらの開放創に移植し、比較した。各マトリックスを４箇所の異なる創傷に適用した。移植から１３日後に創傷領域から生検を採取し、免疫組織化学試験を行った。血管について、ヴォン・ヴィレブランド因子（ｖＷＦ；Ｕｌｒｉｃｈ ＭＭ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｓｃａｒ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｅａｌｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｆｕｌｌ−ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ ｅｘｃｉｓｉｏｎａｌ ｗｏｕｎｄｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｏｒｃｉｎｅ ｍｏｄｅｌ．Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎ．２００７ Ｊｕｌ−Ａｕｇ；１５（４）：４８２−９０）を抗体で染色した。染色をデジタル画像解析により評価した。結果を定量化するためにＮＩＳ−Ａｒソフトウェア（ニコン）を使用した。対照に比較して本発明の材料のｖＷＦ領域の明白な染色増加（約２．８倍）が認められた（表４参照）。
Claims (8)
- 血管新生低下及び／もしくは障害を伴う疾患並びに／又は血管新生率増加が治癒過程に有益となる疾患の予防及び／又は治療用ケイ素含有生分解性材料であって、ケイ素含有生分解性材料がポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物であり、但し、慢性糖尿病性・神経障害性潰瘍、慢性下腿潰瘍、褥瘡、二次治癒感染創、特にアブレーションによる裂傷又は擦過傷等の非炎症性一次治癒創等の創傷は除外する、前記ケイ素含有生分解性材料。
- 材料が繊維、繊維マトリックス、粉末、液体製剤、モノリス及び／又はコーティングの形態である請求項１に記載のケイ素含有生分解性材料。
- ａ）テトラエトキシシランの加水分解・縮合反応を少なくとも１回実施する工程と、
ｂ）好ましくは反応系を穏和に混合しながら蒸発させて単相溶液を生成する工程と、
ｃ）単相溶液を冷却する工程と、
ｄ）熟成させてシリカゾル材料を生成する工程と、
ｅ）シリカゾル材料から紡糸して繊維もしくは繊維マトリックスを生成する工程、及び／又はシリカゾル材料を乾燥、特に噴霧乾燥もしくは凍結乾燥して粉末を生成し、場合により粉末を溶媒に溶解して液体製剤を生成する工程、及び／又はケイ素含有生分解性材料で被覆しようとする対象物をシリカゾル材料で被覆する工程、及び／又はシリカゾル材料を注型してモノリスを生成する工程
により製造された請求項２に記載のケイ素含有生分解性材料。 - 工程ａ）においてテトラエトキシシランを初期ｐＨ０〜≦７で場合により水溶性溶媒、好ましくはエタノールの存在下で温度０℃〜８０℃にて酸触媒反応に供し、
工程ｂ）において４℃で剪断速度１０ｓ−１における粘度が０．５〜２Ｐａ・ｓの範囲になるまで単相溶液を蒸発させる請求項３に記載の方法により製造されたケイ素含有生分解性材料。 - 工程ａ）においてＳｉ化合物に対して１：１．７〜１：１．９の範囲、好ましくは１：１．７〜１：１．８の範囲のモル比の硝酸水溶液を使用して酸触媒反応を実施する請求項４に記載のケイ素含有生分解性材料。
- 血管新生低下及び／もしくは障害を伴う疾患並びに／又は血管新生率増加が治癒過程に有益となる疾患が、
ａ）貧血、狭心症、（末梢）動脈閉塞症、動脈硬化症、バージャー病、心筋梗塞、特に心筋、肺の虚血、心筋症、鬱血性心不全、冠動脈再狭窄等の冠動脈疾患、遺伝性出血性毛細血管拡張症、高コレステロール血症、虚血性心疾患、心筋性強皮症、血管内膜肥厚、血管閉塞、動脈硬化性末梢血管疾患、門脈圧亢進症、子癇前症、リウマチ性心疾患、高血圧、血栓塞栓症等の血液循環及び／又は心臓血管系疾患、
ｂ）骨／軟骨修復、骨欠損、骨折、骨成長、軟骨疾患、椎間板変性、変形性関節症、骨粗鬆症、脊髄骨折、線維筋痛症、多発性筋炎等の骨、軟骨又は筋肉に関連する疾患、
ｃ）中枢神経系又は末梢神経系の虚血、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、自律神経性ニューロパチー、動脈瘤、脳梗塞、脳卒中、脳血管疾患、脳血管低潅流、痴呆、癲癇、虚血性末梢性ニューロパチー、軽症認知障害、多発性硬化症、神経損傷、パーキンソン病、ニーマン・ピック病、多発ニューロパチー、統合失調症、脊髄損傷、中毒性ニューロパチー等の中枢神経系疾患、
ｄ）緑内障、網膜症等の眼疾患、
ｅ）クローン病、胃潰瘍、腸虚血、過敏性腸症候群、膵炎、潰瘍性大腸炎等の胃腸疾患、
ｆ）糖尿病、糖尿病性足病変、糖尿病性末梢血管疾患等のホルモン又は代謝疾患、
ｇ）アレルギー、肥満細胞症、シェーグレン病、移植片拒絶反応、膠原病におけるシェーグレン症候群等の組織欠損、皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、クレスト症候群、シャープ症候群等の免疫系疾患、
ｈ）敗血症性ショック等の感染症、
ｉ）腎症、頭蓋内圧亢進、腎虚血等の腎疾患、
ｊ）歯垢、歯周病等の口腔疾患、
ｋ）勃起不全等の生殖器系疾患、
ｌ）喘息、気管支肺異形成症、肺炎、呼吸窮迫症候群等の呼吸器疾患、
ｍ）非特異性皮膚炎、褥瘡性潰瘍、皮膚虚血、皮膚潰瘍、糖尿病性壊疽、糖尿病性皮膚潰瘍、裂傷、疥癬、強皮症、皮膚損傷、熱傷、手術創、創傷治癒等の皮膚疾患、
ｎ）血管不全、血管再狭窄、血管炎、血管痙攣、ウェゲナー肉芽腫症等の血管疾患、
ｏ）脱毛症、乳酸アシドーシス、四肢虚血、肝硬変、肝虚血、ミトコンドリア脳筋症、サルコイドーシス、軟部組織欠損、組織及び／又は臓器の自家移植片で治療される疾患等の他の疾患
から構成される群から選択される請求項１から５のいずれか一項に記載の血管新生低下及び／もしくは障害を伴う疾患並びに／又は血管新生率増加が治癒過程に有益となる疾患の予防及び／又は治療用ケイ素含有生分解性材料。 - ポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物が少なくとも２０％のエトキシ基含量をもつ請求項１から６のいずれか一項に記載の、血管新生低下及び／もしくは障害を伴う疾患並びに／又は血管新生率増加が治癒過程に有益となる、疾患の予防及び／又は治療用ケイ素含有生分解性材料。
- ポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物が繊維及び／又は繊維マトリックスの形態であり、繊維及び／又は繊維マトリックスが少なくとも１７％の圧縮率をもつ請求項１から７のいずれか一項に記載の、血管新生低下及び／もしくは障害を伴う疾患並びに／又は血管新生率増加が治癒過程に有益となる、疾患の予防及び／又は治療用ケイ素含有生分解性材料。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102010008981.8 | 2010-02-24 | ||
| DE102010008981A DE102010008981A1 (de) | 2010-02-24 | 2010-02-24 | Siliciumhaltiges, biologisch degradierbares Material zur pro-angiogenetischen Therapie |
| PCT/EP2011/052561 WO2011104215A1 (de) | 2010-02-24 | 2011-02-22 | Siliciumhaltiges, biologisch degradierbares material zur pro-angiogenetischen therapie |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2013520463A true JP2013520463A (ja) | 2013-06-06 |
| JP2013520463A5 JP2013520463A5 (ja) | 2014-04-03 |
| JP5992341B2 JP5992341B2 (ja) | 2016-09-14 |
Family
ID=43759430
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2012554316A Active JP5992341B2 (ja) | 2010-02-24 | 2011-02-22 | 血管新生促進療法用ケイ素含有生分解性材料 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20130115187A1 (ja) |
| EP (1) | EP2538948A1 (ja) |
| JP (1) | JP5992341B2 (ja) |
| KR (1) | KR20130036005A (ja) |
| CN (1) | CN102834101B (ja) |
| AU (1) | AU2011219897A1 (ja) |
| BR (1) | BR112012021355A2 (ja) |
| CA (1) | CA2790610C (ja) |
| DE (1) | DE102010008981A1 (ja) |
| MX (1) | MX2012009717A (ja) |
| RU (1) | RU2573989C9 (ja) |
| WO (1) | WO2011104215A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1870649A1 (en) * | 2006-06-20 | 2007-12-26 | Octapharma AG | Lyophilisation targetting defined residual moisture by limited desorption energy levels |
| WO2012131095A1 (en) * | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Galderma Research & Development | Compositions comprising a filler product and at least one bioresorbable and biodegradable silica-based material |
| WO2017050976A1 (en) * | 2015-09-23 | 2017-03-30 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Ephb2 polypeptides and uses thereof for the diagnosis and treatment of lupus |
| US20190255223A1 (en) | 2018-02-16 | 2019-08-22 | American Nano, LLC | Silica fiber compositions and methods of use |
| US11759473B2 (en) * | 2018-02-16 | 2023-09-19 | American Nano, LLC | Topical compositions incorporating silica fibers |
| CN115969879A (zh) * | 2023-01-12 | 2023-04-18 | 温州爱恩思生物科技有限公司 | 一种治疗下肢缺血类疾病的生物陶瓷制剂及应用 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0751356A (ja) * | 1993-08-20 | 1995-02-28 | Ube Ind Ltd | 抗血栓性医療用具及び抗血栓性付与方法 |
| JPH0751354A (ja) * | 1993-08-20 | 1995-02-28 | Ube Ind Ltd | ポリエステル人工血管及びその製造方法 |
| WO2001040556A1 (en) * | 1999-12-01 | 2001-06-07 | Bioxid Oy | Bioactive sol-gel derived silica fibers, methods for their preparation and their use |
| JP2005110708A (ja) * | 2003-10-02 | 2005-04-28 | Rikogaku Shinkokai | 骨修復材料、被覆骨修復材料、これらの製造方法 |
| JP2005535549A (ja) * | 2002-08-12 | 2005-11-24 | バイオミネラルズ・エヌ・ヴェー | ケイ酸含有押出物の製造方法、前記押出物、その使用、及び前記押出物を含む医薬組成物 |
| WO2008086970A1 (de) * | 2007-01-15 | 2008-07-24 | Bayer Innovation Gmbh | Kieselsol-material zur herstellung von biologisch degradierbaren und/oder resorbierbaren kieselgel-materialien, dessen herstellung und verwendung |
| WO2010006708A1 (de) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Bayer Innovation Gmbh | Kieselsol-material mit mindestens einem therapeutisch aktiven wirkstoff zur herstellung von biologisch degradierbaren und/oder resorbierbaren kieselgel-materialen für die humanmedizin und/oder medizintechnik |
| JP2013520462A (ja) * | 2010-02-24 | 2013-06-06 | バイエル・イノヴェイション・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 抗炎症療法のためのケイ素含有生分解性物質 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2588109B2 (ja) | 1993-03-19 | 1997-03-05 | 日本臓器製薬株式会社 | 鎮痛剤 |
| DE19609551C1 (de) | 1996-03-12 | 1997-07-17 | Fraunhofer Ges Forschung | Biologisch degradierbare und/oder biologisch resorbierbare (Endlos)Fasern, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Verstärkungsfasern |
| FR2799758B1 (fr) | 1999-10-15 | 2002-05-17 | Exsymol Sa | Complexe a base d'acide orthosilicique biologiquement assimilable, se presentant sous forme solide, stable et concentree, et procede de preparation |
| DE19959750C1 (de) | 1999-12-11 | 2001-05-31 | Axel Thierauf | Verfahren zur Herstellung eines Hautimplantats, insbesondere Eigenhaut-Implantat und nach dem Verfahren hergestelltes Implantat |
| CN1312080A (zh) | 2000-02-18 | 2001-09-12 | 日本脏器制药株式会社 | 含有脂肪酸的组合物 |
| DE10126137C1 (de) | 2001-05-29 | 2002-11-07 | Andreas Haisch | Verfahren zur Herstellung von Zellen, Geweben und Organen |
| ATE361267T1 (de) | 2002-05-31 | 2007-05-15 | Sabalo N V | Wässrige lösung von nicht-kolloid-kieselsäure und borsäure |
| DE102004063599B4 (de) | 2004-12-30 | 2007-07-12 | Bayer Innovation Gmbh | Verkürzte Wundheilungsprozesse mittels neuartiger Faservliese |
| DE202006011668U1 (de) | 2006-07-29 | 2006-10-26 | Neo Energy Ag | Adaptiver Brennstoff |
| DE102007026043B4 (de) | 2007-06-04 | 2018-08-16 | Jiangsu Synecoun Medical Technology Co., Ltd. | Nicht-toxisches Polyethoxysiloxan-Material zur Herstellung von biologisch resorbierbares und/oder bioaktives Polyethoxysiloxan-Material enthaltenden Artikeln, dessen Herstellung und Verwendung |
| US20100278935A1 (en) | 2007-07-30 | 2010-11-04 | Stacey William C | Immune System Modulator Formulation |
| EP2211868B1 (en) | 2007-10-15 | 2017-08-02 | 7 Oaks Pharmaceutical Corporation | Silicate containing compositions for the treatment of melanoma |
| DE102007061874A1 (de) | 2007-12-19 | 2009-06-25 | Bayer Innovation Gmbh | Nicht-toxisches Polysiloxan-Material zur Herstellung von biologisch resorbierbaren und/oder bioaktiven Polysiloxan-Material enthaltenden Artikeln, dessen Herstellung und Verwendung |
-
2010
- 2010-02-24 DE DE102010008981A patent/DE102010008981A1/de active Pending
-
2011
- 2011-02-22 WO PCT/EP2011/052561 patent/WO2011104215A1/de active Application Filing
- 2011-02-22 RU RU2012140381/15A patent/RU2573989C9/ru active
- 2011-02-22 CN CN201180020550.4A patent/CN102834101B/zh active Active
- 2011-02-22 KR KR1020127024620A patent/KR20130036005A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-02-22 CA CA2790610A patent/CA2790610C/en active Active
- 2011-02-22 MX MX2012009717A patent/MX2012009717A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-02-22 AU AU2011219897A patent/AU2011219897A1/en not_active Abandoned
- 2011-02-22 JP JP2012554316A patent/JP5992341B2/ja active Active
- 2011-02-22 EP EP11706209A patent/EP2538948A1/de not_active Withdrawn
- 2011-02-22 BR BR112012021355A patent/BR112012021355A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-02-22 US US13/580,359 patent/US20130115187A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0751356A (ja) * | 1993-08-20 | 1995-02-28 | Ube Ind Ltd | 抗血栓性医療用具及び抗血栓性付与方法 |
| JPH0751354A (ja) * | 1993-08-20 | 1995-02-28 | Ube Ind Ltd | ポリエステル人工血管及びその製造方法 |
| WO2001040556A1 (en) * | 1999-12-01 | 2001-06-07 | Bioxid Oy | Bioactive sol-gel derived silica fibers, methods for their preparation and their use |
| JP2005535549A (ja) * | 2002-08-12 | 2005-11-24 | バイオミネラルズ・エヌ・ヴェー | ケイ酸含有押出物の製造方法、前記押出物、その使用、及び前記押出物を含む医薬組成物 |
| JP2005110708A (ja) * | 2003-10-02 | 2005-04-28 | Rikogaku Shinkokai | 骨修復材料、被覆骨修復材料、これらの製造方法 |
| WO2008086970A1 (de) * | 2007-01-15 | 2008-07-24 | Bayer Innovation Gmbh | Kieselsol-material zur herstellung von biologisch degradierbaren und/oder resorbierbaren kieselgel-materialien, dessen herstellung und verwendung |
| WO2010006708A1 (de) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Bayer Innovation Gmbh | Kieselsol-material mit mindestens einem therapeutisch aktiven wirkstoff zur herstellung von biologisch degradierbaren und/oder resorbierbaren kieselgel-materialen für die humanmedizin und/oder medizintechnik |
| JP2013520462A (ja) * | 2010-02-24 | 2013-06-06 | バイエル・イノヴェイション・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 抗炎症療法のためのケイ素含有生分解性物質 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JPN6015000369; Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． Ｖｏｌ．１１３２ Ｎｏ．１, 2007, ｐｐ．２９-３５ * |
| JPN6015007583; Ｄａｔａｂａｓｅ Ｍｅｄｌｉｎｅ ｏｎ ＳＴＮ ＡＮ ２００９８２１６２８, 201001 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012140381A (ru) | 2014-03-27 |
| AU2011219897A1 (en) | 2012-09-27 |
| RU2573989C9 (ru) | 2016-07-27 |
| RU2573989C2 (ru) | 2016-01-27 |
| CA2790610C (en) | 2018-02-13 |
| BR112012021355A2 (pt) | 2016-10-25 |
| US20130115187A1 (en) | 2013-05-09 |
| CN102834101B (zh) | 2017-04-19 |
| KR20130036005A (ko) | 2013-04-09 |
| CN102834101A (zh) | 2012-12-19 |
| MX2012009717A (es) | 2013-02-11 |
| DE102010008981A1 (de) | 2011-08-25 |
| JP5992341B2 (ja) | 2016-09-14 |
| EP2538948A1 (de) | 2013-01-02 |
| WO2011104215A1 (de) | 2011-09-01 |
| CA2790610A1 (en) | 2011-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5992341B2 (ja) | 血管新生促進療法用ケイ素含有生分解性材料 | |
| Xia et al. | Iron oxide nanoparticle-calcium phosphate cement enhanced the osteogenic activities of stem cells through WNT/β-catenin signaling | |
| Zheng et al. | Promoting lacunar bone regeneration with an injectable hydrogel adaptive to the microenvironment | |
| Tao et al. | Fabrication of copper ions-substituted hydroxyapatite/polydopamine nanocomposites with high antibacterial and angiogenesis effects for promoting infected wound healing | |
| US20130059382A1 (en) | Biomedical materials for tissue engineering | |
| JP2013520462A (ja) | 抗炎症療法のためのケイ素含有生分解性物質 | |
| CN111617066B (zh) | Chalcomoracin在制备治疗增生性玻璃体视网膜病变药物中的应用 | |
| Tu et al. | Caffeic acid–coated nanolayer on mineral trioxide aggregate potentiates the host immune responses, angiogenesis, and odontogenesis | |
| Zhang et al. | Janus porous polylactic acid membranes with versatile metal–phenolic interface for biomimetic periodontal bone regeneration | |
| Lee et al. | Surface engineering of 3D-printed scaffolds with minerals and a pro-angiogenic factor for vascularized bone regeneration | |
| Ding et al. | ROS-responsive microneedles loaded with integrin avβ6-blocking antibodies for the treatment of pulmonary fibrosis | |
| Ismail et al. | Mohd. Hasmizam Razali, Antibacterial Study of Gellan Gum (GG) Film Incorporated Norfloxacin | |
| Wu et al. | A self-assembled hydrogel dressing as multi-target therapeutics to promote wound healing | |
| Yuan et al. | All-in-one smart dressing for simultaneous angiogenesis and neural regeneration | |
| Wang et al. | Visible light cross-linking and bioactive peptides loaded integrated hydrogel with sequential release to accelerate wound healing complicated by bacterial infection | |
| CN109331223A (zh) | 一种载药生物活性玻璃复合磷酸钙骨水泥及其应用 | |
| Tan et al. | Degradable microneedle patch loaded with doxycycline hydrochloride and vascular endothelial growth factors for promoting diabetic wound healing | |
| Zhou et al. | A hydrogel dressing loaded with tea tree oil nanoemulsion accelerates methicillin-resistant Staphylococcus aureus-infected wound healing | |
| JP6594899B2 (ja) | 特発性肺線維症の治療方法 | |
| CN108057031B (zh) | 预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒及其注射剂 | |
| Yu et al. | Multifunctional hyaluronic acid/gelatin methacryloyl core-shell microneedle for comprehensively treating oral mucosal ulcers | |
| Simila et al. | Sol-gel-derived calcium silicate cement incorporating collagen and mesoporous bioglass nanoparticles for dental pulp therapy | |
| CN115721638B (zh) | 月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐在制备促伤口愈合药物中的应用 | |
| JP6469727B2 (ja) | 線維症の抑制又は治療方法 | |
| Tan et al. | From nanoscale to microscale hierarchical multifunctional nano borate bioactive glass for efficient wound healing |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140210 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140210 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150303 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150528 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150831 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20150831 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20160112 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160511 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20160628 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160802 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160817 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5992341 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |