WO2011104215A1 - Siliciumhaltiges, biologisch degradierbares material zur pro-angiogenetischen therapie - Google Patents

Siliciumhaltiges, biologisch degradierbares material zur pro-angiogenetischen therapie Download PDF

Info

Publication number
WO2011104215A1
WO2011104215A1 PCT/EP2011/052561 EP2011052561W WO2011104215A1 WO 2011104215 A1 WO2011104215 A1 WO 2011104215A1 EP 2011052561 W EP2011052561 W EP 2011052561W WO 2011104215 A1 WO2011104215 A1 WO 2011104215A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
diseases
disease
silicon
angiogenesis
biodegradable material
Prior art date
Application number
PCT/EP2011/052561
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Iwer Baecker
Christoph Suscheck
Magda Ulrich
Bouke Boekema
Original Assignee
Bayer Innovation Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Innovation Gmbh filed Critical Bayer Innovation Gmbh
Priority to KR1020127024620A priority Critical patent/KR20130036005A/ko
Priority to BR112012021355A priority patent/BR112012021355A2/pt
Priority to MX2012009717A priority patent/MX2012009717A/es
Priority to US13/580,359 priority patent/US20130115187A1/en
Priority to CA2790610A priority patent/CA2790610C/en
Priority to CN201180020550.4A priority patent/CN102834101B/zh
Priority to AU2011219897A priority patent/AU2011219897A1/en
Priority to RU2012140381/15A priority patent/RU2573989C9/ru
Priority to JP2012554316A priority patent/JP5992341B2/ja
Priority to EP11706209A priority patent/EP2538948A1/de
Publication of WO2011104215A1 publication Critical patent/WO2011104215A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/04—Polysiloxanes
    • C08G77/14—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/80—Polymers containing hetero atoms not provided for in groups A61K31/755 - A61K31/795
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/62227—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products obtaining fibres
    • C04B35/62231—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products obtaining fibres based on oxide ceramics
    • C04B35/6224—Fibres based on silica
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/624—Sol-gel processing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/62605—Treating the starting powders individually or as mixtures
    • C04B35/62625—Wet mixtures
    • C04B35/6263—Wet mixtures characterised by their solids loadings, i.e. the percentage of solids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/62605—Treating the starting powders individually or as mixtures
    • C04B35/62625—Wet mixtures
    • C04B35/62635—Mixing details
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/62605—Treating the starting powders individually or as mixtures
    • C04B35/62685—Treating the starting powders individually or as mixtures characterised by the order of addition of constituents or additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B2235/00—Aspects relating to ceramic starting mixtures or sintered ceramic products
    • C04B2235/02—Composition of constituents of the starting material or of secondary phases of the final product
    • C04B2235/30—Constituents and secondary phases not being of a fibrous nature
    • C04B2235/44—Metal salt constituents or additives chosen for the nature of the anions, e.g. hydrides or acetylacetonate
    • C04B2235/441—Alkoxides, e.g. methoxide, tert-butoxide

Definitions

  • Silicon-containing, biodegradable material for pro-angiogenic therapy Silicon-containing, biodegradable material for pro-angiogenic therapy
  • the present invention relates to a silicon-containing, biodegradable material for the prophylaxis and / or treatment of diseases associated with diminished and / or impaired angiogenesis and / or diseases for which an increased rate of angiogenesis is conducive to the healing process.
  • Angiogenesis refers to the growth of small blood vessels (capillaries), predominantly by budding from a preformed capillary system. It is a complex process in which the endothelial cells, pericytes and smooth muscle cells required to form the vessel walls are activated by various angiogenic growth factors such as Fibroblast Growth Factor (FGF) and Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF).
  • FGF Fibroblast Growth Factor
  • VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
  • Pro-angiogenic protein therapy uses growth factors with angiogenic potency, most notably Fibroblast Growth Factor 1 (FGF-1) and Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF); With these growth factors, the greatest clinical experience is available. But also the growth factors epidermal growth factor (EGF), platelet-derived endothelial cell growth factor (PD-ECGF) and platelet-derived growth factor (PDGF) and transforming growth factor (TGF) possess a certain angiogenic potency.
  • EGF-1 epidermal growth factor
  • PD-ECGF platelet-derived endothelial cell growth factor
  • PDGF platelet-derived growth factor
  • TGF transforming growth factor
  • Silicon is a trace element that is important for humans in bonded silicate form. Silicon is a building block of those proteins that are responsible for the strength and elasticity of the tissues. It is also incorporated in connective tissue, bones, skin, hair, nails and blood vessels. In addition, silicon strengthens the immune system of the body, the so-called immune system, and promotes wound healing. Deficiency in silicon results in stunted growth, loss of bone stability with increased risk of osteoporosis, premature hair loss, brittle nails, and skin changes. Possible changes of the skin are increased wrinkling, dryness, scaling, increased horn formation, itching, thickening and painful, slit-shaped tears of the skin due to reduced elasticity.
  • US2006 / 0178268A1 describes an aqueous solution consisting of non-colloidal silica and boric acid for the treatment of bone, cartilage, skin, arteries, connective tissue, joint, hair, nail, skin diseases and osteoporosis, rheumatic diseases, arteriosclerosis , Arthritis, cardiovascular diseases, allergic diseases and degenerative diseases.
  • US2006 / 0099276A1 discloses a method for producing a silicic acid derivative by hydrolysis of a silicone compound to oligomers in the co-presence of a quaternary ammonium compound, an amino acid or an amino acid source or combinations thereof.
  • the silica extrudate can be used as pharmaceuticals for the treatment of infections, nails, hair, skin, tooth, collagen, connective tissue, bone diseases, osteopenia, cell formation for degenerative (aging) processes.
  • US6,335,457B 1 discloses a solid wherein silica is complexed with a polypeptide. This patent also discloses therapeutically useful mixtures containing this solid.
  • WO2009 / 018356A1 relates to a mixture comprising a sodium phosphate compound, an ammonium compound and a silicate for the prophylaxis or treatment of diseases such as prostate cancer, colorectal cancer, lung cancer, breast cancer, liver cancer, neuronal cancer, bone cancer, HIV syndrome, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, Epstein Barr virus, fibromyalgia, chronic fatigue syndrome, diabetes, Bechets syndrome, irritable bowel syndrome, Crohn's disease, bedsores, trophic ulcers, radiation- or chemotherapy-weakened immune systems, hematomas or combinations thereof.
  • diseases such as prostate cancer, colorectal cancer, lung cancer, breast cancer, liver cancer, neuronal cancer, bone cancer, HIV syndrome, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, Epstein Barr virus, fibromyalgia, chronic fatigue syndrome, diabetes, Bechets syndrome, irritable bowel syndrome, Crohn's disease, bedsores, trophic ulcers,
  • WO2009 / 052090A2 describes a method for the treatment of inflammatory diseases, autoimmune diseases, bacterial or viral infections and cancer by using a composition containing silicate.
  • US2003 / 0018011A1 relates to a pharmaceutical composition comprising a fatty acid and a water-soluble silicate polymer as anti-allergic or anti-inflammatory agent.
  • No. 5,534,509 relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a water-soluble silicate polymer as the active agent with a saccharide or sugar alcohol as the inert carrier substance for the treatment of allergies, inflammation, pain or for the improvement of peripheral blood circulation or paraesthesia.
  • DE19609551C1 describes the production of bioabsorbable (continuous) fibers based on polyhydroxysilicic acid ethyl ester.
  • the fibers are used as reinforcing fibers for biodegradable and / or bioabsorbable (implant) materials.
  • the fibers can also be used for the production of biodegradable composite materials.
  • WO01 / 42428A1 describes a method for the production of a skin implant in which skin cells are applied to the surface of a nutrient solution and these are grown using a surface element consisting of the fibers described in DE19609551C1.
  • EP1262542A2 relates to a process for the production of cells, tissues and organs, wherein a fiber matrix is used as cell support substance and / or lead structure according to DE19609551 C1.
  • WO2006 / 069567A2 relates to a multilayer dressing in which a fiber matrix according to DE19609551C1 is also used in one layer.
  • the multi-layer dressing can be used for the treatment of wound defects such as chronic diabetic-neuropathic ulcers, leg ulcers, bedsores, secondary healing infected wounds, non-irritating, primary healing wounds such as, in particular, ablative lacerations or abrasions.
  • WO2008 / 086970A1, WO2008148384A1, PCT / EP2008 / 010412 and PCT / EP2009 / 004806 describe inter alia the preparation of further polyhydroxy-silicic acid ethyl ester compounds which can be used according to the invention.
  • the compounds are generally described for use as bioabsorbable materials in human medicine, medical technology, filter technology, biotechnology or the insulation industry. It is also mentioned that the materials can be advantageously used in the field of wound treatment and wound healing.
  • Fibers can be used, for example, as surgical sutures or as reinforcing fibers.
  • Nonwovens can be superficial in the supply Wounds, in filtration of body fluids (eg blood) or in the bioreactors used as Anzuchthoff.
  • biodegradable polyhydroxy-silicic acid ethyl ester compounds eg in the form of a fiber or a nonwoven
  • the above-mentioned biodegradable polyhydroxy-silicic acid ethyl ester compounds are used for the prophylaxis and / or treatment of diseases associated with a diminished and / or impaired angiogenesis and / or diseases for which an increased rate of angiogenesis is conducive to the healing process.
  • the present invention therefore relates to a silicon-containing, biodegradable material for the prophylaxis and / or treatment of diseases associated with a diminished and / or impaired angiogenesis and / or diseases for which an increased rate of angiogenesis is conducive to the healing process
  • the silicon-containing , biodegradable material is a polyhydroxysilicic acid ethyl ester compound, with the proviso that the wound defects, such as chronic diabetic neuropathic ulcer, ulcus cruris, decubitus wounds, secondary healing infected wounds, irritating, primarily healing wounds, such as ablative lacerations or abrasions are excluded.
  • the invention also encompasses the use of a silicon-containing, biodegradable polyhydroxysilicic acid ethyl ester compound according to the invention for the preparation of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of diseases associated with diminished and / or impaired angiogenesis and / or diseases for the an increased rate of angiogenesis is conducive to the healing process, with the proviso that the wound defects, such as chronic diabetic neuropathic ulcer, ulcus cruris, bedsores wounds, secondarily healing infected wounds, irritating, primarily healing wounds, such as in particular ablative lacerations or abrasions are excluded.
  • the wound defects such as chronic diabetic neuropathic ulcer, ulcus cruris, bedsores wounds, secondarily healing infected wounds, irritating, primarily healing wounds, such as in particular ablative lacerations or abrasions are excluded.
  • WO2006 / 069567A2 for the treatment of wound defects such as chronic diabetic-neuropathic ulcer, leg ulcers, bedsores wounds, secondarily healing infected wounds, non-irritating, primarily healing wounds, in particular ablative lacerations or abrasions Service.
  • EP1262542A2 describes a wide variety of tissue engineering applications of polyhydroxysilicic acid ethyl ester compounds according to the invention.
  • tissue engineering applications is based on the products, processes and applications described in EP1262542A2, except for the tissue engineering applications of the silicon-containing and biodegradable material according to the invention, if these are discussed in EP1262542A2 be associated with a pro-angiogenic therapy.
  • Polyhydroxykieselkladreethylester- compound refers to compounds of the general formula H [OSi 8 0i 2 (OH) x (OC 2 H 5) 6-x] n OH, wherein x is 2 to 5 and n> 1 ( Polymer).
  • inventive silicon-containing, biodegradable material is preferably present as a material in the form of a fiber, a fiber matrix, as a powder, as a monolith and / or as a coating.
  • Such a silicon-containing, biodegradable material can be prepared according to the invention as described below:
  • the silicon-containing, biodegradable material of the invention preferably exists as fiber, fiber matrix (fleece), as powder, as liquid formulation and / or as coating.
  • the subject silicon-containing, biodegradable material is prepared as described above, wherein the tetraethoxysilane in step a) at an initial pH of 0 to ⁇ 7, optionally in the presence of a water-soluble solvent, preferably ethanol, in a Temperature is acid catalysed from 0 ° C to 80 ° C and in step b) evaporating to a single-phase solution having a viscosity in the range of 0.5 to 2 Pa ⁇ s at a shear rate of 10 s "1 at 4 ° C. is carried out.
  • the silicon-containing, biodegradable material is prepared as described above, wherein the acid catalysis in step a) with nitric acid H 2 0 in a molar ratio to Si compound in the range 1: 1, 7 to 1: 1 9, preferably in the range of 1: 1, 7 to 1: 1.8.
  • the hydrolysis-condensation reaction in step a) is preferably carried out at a temperature of 20 to 60 ° C, preferably 20 to 50 ° C over a period of at least one hour.
  • the hydrolysis-condensation reaction proceeds in step a) over a period of several hours, such as 8 hours or 16 hours. However, this reaction can also be carried out over a period of 4 weeks.
  • Step (b) is preferred in a preferred embodiment of the invention in a closed apparatus in which mixing is possible (preferably rotary evaporator or stirred tank) with simultaneous removal of the solvent (water, ethanol) by evaporation at a pressure of 1 to 1013 mbar at a pressure of ⁇ 600 mbar, optionally with continuous feed of a chemically inert towing gas for partial pressure reduction of the evaporating components of 1 - 8 m 3 / h (preferably at 2.5 to 4.5 m 3 / h), a reaction temperature of 30 ° C to 90 ° C, preferably 60 to 75 ° C, more preferably at 60 to 70 ° C and preferably with gentle mixing of the reaction system to 80U / min (preferably at 20U / min to 80U / min) up to a viscosity of the mixture 0.5 to 30 Pa ⁇ s at a shear rate of 10 s -1 at 4 ° C., preferably 0.5 to 2 Pa ⁇ s at a shear rate of
  • the silicon-containing, biodegradable material in step c) to preferably 2 ° C to 4 ° C, cooled.
  • the maturing preferably takes place (step d). Maturation may take several hours or days to about 3 to 4 weeks.
  • the ripening process in step d) is preferably carried out up to a viscosity of the sol of 30 to 100 Pa ⁇ s at a shear rate of 10 s -1 at 4 ° C. and a loss factor of 2 to 5 (at 4 ° C., 10 1 / s , 1% deformation).
  • the drawing of threads from the silica sol material in step e) is preferably carried out via a spinning process.
  • Such a spinning process step can be carried out under customary conditions, as described, for example, in DE 196 09 551 C1 and DE 10 2004 063 599 A1.
  • the pressure during the spinning of the silica sol material is selected so that a throughput of at least 80 g / h based on the total sol throughput is achieved.
  • the spun fibers are exposed directly after spinning for a period of 30 to 60 minutes to the same climatic conditions as in the spinning tower (i.e., e.g., -19% air humidity, ⁇ 25 ° C temperature).
  • This step is referred to below as conditioning.
  • the fibers obtained by this process are called conditioned fibers.
  • the conditioned fibers are exposed to a relative humidity of at least 35% (at room temperature) for a period of 1 to 30 minutes and preferably a period of 1 to 10 minutes prior to use (see also Table 2).
  • the drying of the silica sol material to generate powder is preferably carried out by spray or freeze drying.
  • a powder can also be obtained by comminuting and grinding monoliths or else fibers according to the invention.
  • the powder is dissolved in a solvent. Suitable solvents may be aqueous or oily depending on the application (e.g., injection solution or suspensions).
  • the coating of a material to be coated with the silicon-containing, biodegradable material with the silica sol material is preferably carried out by immersing the body to be coated in the silica sol, by casting or by spin coating or spraying the silica sol.
  • the silica sol material according to step d) can also - in order to generate a monolith - be poured into a mold and then dried.
  • biodegradable refers to degrading the property of the polyhydroxy-silicic acid ethyl ester compound of the present invention when the material is exposed to conditions typical of those present in a tissue regeneration (e.g., a wound) degradable or biodegradable in the invention is in particular the polyhydroxy-silicic acid ethyl ester compound according to the invention if, after 48 hours, preferably 36 hours and more preferably after 24 hours, in a 0.05 M Tris pH 7.4 buffer solution ( Fluka 93371) thermostatically dissolved at 37 ° C.
  • diseases associated with diminished and / or impaired angiogenesis and / or diseases for which an increased rate of angiogenesis promotes the healing process describes all those diseases that can be treated (or prevented) by pro-angiogenic therapy.
  • diseases include:
  • Bone cartilage or muscle-associated diseases such as:
  • Bone / cartilage repair bone defect, bone fracture, bone growth, cartilage disease, bank disc degeneration, osteoarthritis, osteoporosis, spinal fracture, fibromyalgia, polymyositis,
  • Central nervous system or peripheral nervous system ischemia Alzheimer's, amyotrophic lateral sclerosis, autonomic neuropathy, aneurysms, cerebral infarction, stroke, cerebrovascular disease, cerebrovascular deficiency, dementia, epilepsy, ischemic peripheral neuropathy, mild cognitive deficits, multiple sclerosis, Nerve damage, Parkinson's disease, Niemann-Pick disease, polyneuropathy,
  • d) diseases of the eye such as:
  • gastro-intestinal diseases such as:
  • Hormonal or metabolic diseases such as:
  • Diabetes mellitus, diabetic foot, peripheral diabetic vascular disease
  • g) diseases of the immune system such as:
  • kidney diseases like:
  • Nephropathy intracranial hypertension, renal ischemia
  • oral diseases such as:
  • k diseases of the reproductive system such as:
  • Respiratory diseases such as:
  • Asthma, bronchopulmonary dysplasia, pneumonia, respiratory distress syndrome, m) disorders of the skin such as:
  • Nonspecific dermatitis decubitus ulcers, dermal ischemia, dermal ulcers, diabetic gangrene, diabetic skin ulcers, lacerations, psoriasis, scleroderma, skin lesions, burns, surgical wounds, wound healing
  • Vascular diseases such as:
  • Vascular insufficiency vascular restenosis, vasculitis, vascular spasm, Wegener's granulomatosis
  • Diseases associated with diminished and / or impaired angiogenesis and / or diseases for which an increased rate of angiogenesis promotes the healing process in a preferred embodiment describes diseases selected from the following group:
  • Ischemia in particular of the heart muscle
  • Ischemia in the central nervous system or in the peripheral nervous system Ischemia in the central nervous system or in the peripheral nervous system.
  • An object of the invention also relates to the use of inventive (r) silicon-containing, biodegradable materials with auto-transplants for the treatment of diseases which are treated by autografts of tissues and / or organs.
  • a silicon-containing, biodegradable material according to the invention is used in addition to the autograft in order to achieve an improved angiogenesis and thus a faster incorporation and a better acceptance of the autologous transplant into the existing tissue.
  • a further preferred subject matter of the invention relates as silicon-containing, biodegradable material to a polyhydroxysilicic acid ethyl ester compound having an ethoxy group content of at least 20%, preferably of at least 25% and more preferably of 25 to 30%.
  • a polyhydroxysilicic acid ethyl ester compound having such an ethoxy group content is in the form of a fiber or a fiber matrix.
  • the ethoxy group content is measured by the known standard Zeisel ether cleavage method after spinning within a period of 1 to 4 weeks after spinning, the polyhydroxysilicic acid ethyl ester compound being reduced in humidity (ie, for example, within a package of absorbents such as in European Patent Application EP09007271).
  • a further preferred subject matter of the invention relates to a polyhydroxysilicic acid ethyl ester compound in the form of a fiber or a fiber matrix in which the fiber or the fiber matrix has a compressibility of at least 17%, preferably 20% and particularly preferably at least 25%, as the silicon-containing, biodegradable material ,
  • the compressibility is measured by the following method steps:
  • the compressibility is measured within a period of one week after spinning, with the polyhydroxy-silicic acid ethyl ester compound being stored at reduced humidity (i.e., within an absorbent package, for example) during the time before the measurement.
  • the appropriate dosage of the polyhydroxy silicic acid ethyl ester compound is generally between 0.001 to 100 mg / kg body weight per day and administered in single or multiple doses. Preferably, a dosage between 0.01 and 25 mg / kg, more preferably 0.1 to 5 mg / kg per day is used.
  • the biodegradable properties of the polyhydroxy-silicic acid ethyl ester compounds also make it possible to apply the compounds in higher dosages and, for example, subcutaneously degrade them within the body as depots in the form of a monolith over a longer period of time and promote pro-angiogenic processes.
  • the material according to the invention or a precursor thereof can be processed with the commonly used in galenics carriers, fillers, Zerfallbeeinmannern, binders, lubricants, absorbents, diluents, veryskorrigentien, colorants, etc. and converted into the desired application form.
  • galenics carriers fillers, Zerfallbeein.ern, binders, lubricants, absorbents, diluents, previousskorrigentien, colorants, etc.
  • the material of the present invention may be administered orally, mucosally (such as sublingually, buccally, rectally, nasally or vaginally), parenterally (such as subcutaneously, intramuscularly, by bolus injection, intraarterial, intravenous), transdermally, or locally (such as, for example, direct application on the skin or topical application to an exposed organ or wound).
  • mucosally such as sublingually, buccally, rectally, nasally or vaginally
  • parenterally such as subcutaneously, intramuscularly, by bolus injection, intraarterial, intravenous
  • transdermally or locally (such as, for example, direct application on the skin or topical application to an exposed organ or wound).
  • tablets, dragees, film-coated tablets, capsules, pills, powders, granules, lozenges, suspensions, emulsions or solutions are suitable for oral administration.
  • tablets, dragees, capsules, etc. may be obtained by casting the silica sol material obtained in step d) into a tablet-like or capsule-like form for generating a monolith.
  • the tablets and capsules can also be prepared by the above-described inventive material in the form of a powder by conventional methods.
  • the material according to the invention or a precursor thereof can be prepared with known excipients, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents for achieving a depot effect such as carboxylpolymethylene, carboxymethylcellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate are added. Tablets can also consist of several layers.
  • inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone
  • disintegrants such as corn starch or alginic acid
  • binders such as starch or gelatin
  • lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents for achieving
  • the capsules containing the subject matter of the invention can be prepared, for example, by mixing the materials according to the invention or a precursor thereof with an inert carrier such as lactose or sorbitol and encapsulating them in gelatine capsules.
  • Coated tablets can accordingly be prepared by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium oxide or sugar.
  • the dragee wrapper can also consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above in the case of the tablets can be used.
  • parenteral administration injection and infusion preparations are possible.
  • crystal suspensions may be used for intraarticular injection.
  • liquid formulations such as aqueous and oily injection solutions or suspensions and corresponding depot preparations can be used.
  • the materials according to the invention can be used in the form of suppositories, capsules, solutions (for example in the form of enemas) and ointments both for the systemic and for the Local therapy can be used.
  • solutions for example in the form of enemas
  • ointments both for the systemic and for the Local therapy
  • Liquid formulations such as injection solutions or suspensions can be obtained, for example, by adding the above-described material according to the invention in the form of a powder with suitable aqueous or oily solvents.
  • Other types of preparation are known to the person skilled in the art.
  • Solutions or suspensions of the material according to the invention may additionally contain taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar and, for example, flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids such as sodium carboxymethylcellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates. Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or derivatives thereof. The solutions described can also be used, for example, for the treatment of dental plaque or gum disease (eg via an injection or for rinsing the oral cavity).
  • taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar and, for example, flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids such as sodium carboxymethylcellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates. Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or derivatives thereof. The solutions described
  • Wound plasters are preferably made of fibers or a fiber matrix (fleece) of the materials according to the invention as described in the prior art.
  • the material according to the invention or a precursor thereof can be produced by a coating method, for example by dipping an article or body to be coated in the silica sol material described above in step d), by casting or by spin-coating or spraying a be coated such silica sol material.
  • the silica sol material is preferably applied to implants, autografts, vascular prostheses, dental prostheses or heart valves, and particularly preferably to autografts, dental prostheses and heart valves.
  • the abovementioned forms of application may also contain other pharmaceutical active substances which can be added during the production process.
  • FIG. 1 Neoangiogenesis with the addition of VEGF and material according to the invention
  • Polyhydroxykieselkladreethylester- connection in the form of a fiber matrix to human endothelial cells (in vitro) detected via specific antibodies against the surface marker CD31.
  • Control shows neo-angiogenesis of human endothelial cells without addition of VEGF or PKEE (negative control).
  • K negative control.
  • K negative control
  • S / CD31 material according to the invention and detection of neoangiogenesis via CD31 antibodies
  • S / vWF material according to the invention and detection of neoangiogenesis via vWF antibody
  • V / CD31 VEGF and detection of neoangiogenesis via CD 31 antibody
  • V / vWF VEGF and detection of neoangiogenesis via vWF antibody.
  • * p ⁇ 0.05 vs control (Student t-test).
  • the mixture obtained by this step was subsequently evaporated at temperatures of 62 ° C with the addition of a trailing stream and stirring (60 rpm) to a dynamic viscosity (shear rate 10 s-1 at 4 ° C) of 1 Pa ⁇ s.
  • the sol resulting from the ripening was then spun into the fiber.
  • the fibers were produced in a conventional spinning plant.
  • the dope was filled into a pressure cylinder cooled to -15 ° C.
  • the dope was pressed through the nozzles with pressure.
  • the flowable, honey-like material fell by its own weight in a spin shaft located under the pressure cylinder with 2 m length.
  • Temperature and humidity were controlled in the spinning shaft. The temperature was 25 ° C and the humidity at 19%.
  • the fibers thus spun are exposed directly after spinning for a period of 35 minutes to the same climatic conditions as in the spinning tower (ie for example a humidity of 19%, a temperature of 25 ° C.) (conditioning of the spun fibers).
  • a total of 8 different fiber webs of polyhydroxysilicic acid ethyl ester (type I to IV, AI, A2, Bl and B2) were prepared.
  • the spun fibers have a diameter of about 50 ⁇ .
  • the fiber webs AI, A2, B1 and B2 differ in terms of a different throughput in spinning (and thus the spinning time, see Table 1).
  • the throughput indicated in g / h in Table 1 refers to the total sol flow rate.
  • the pressure in the spinning container is adjusted so that the desired throughput is achieved.
  • the fibrous webs Type I, Type II, Type III and Type IV differ in that, after the conditioning step described above and the packaging of the nonwovens, they are exposed to an environment with a relative humidity of 35% to 55% for storage for different periods until they are used During storage of the nonwovens in the packaging, the humidity in the packaging is greatly reduced by the presence of absorbents.
  • Suitable packaging for the storage of fiber webs can be found for example in European Patent Application EP09007271.
  • the compressibility was measured and calculated by thickness measurements (Precision Thickness Gauge Model 2000, Wolf Messtechnik GmbH) on the basis of the method steps described in the description.
  • the ethoxy group content was measured by the standard Zeisel ether cleavage method.
  • An internal standard solution was added to a fibrous matrix to be analyzed and, after addition of hydriodic acid, heated for one hour at 120 ° C. in a gas-tight glass vessel for one hour.
  • Existing ethoxy groups are converted into ethyl iodide.
  • the resulting ethyl iodide is determined by gas chromatography, the evaluation is carried out according to the method of the internal standard.
  • the standard is toluene. 2.
  • the inserts were supplemented with 350 .mu.l medium
  • the inserts were supplemented with 350 .mu.l medium + 2 ng / ml VEGF and in the negative controls were the suspensions with 350 .mu.l medium + 20 ug / ml suramin, a potent VEGF- Inhibitor, filled up.
  • the culture plates were cultured for 7-12 days, with full or partial replacement of the medium or medium contents every three days.
  • vessel density refers to the area covered by newly formed capillary structures in the culture plate in relation to the total area
  • the measurement of the vessel density is carried out by densitometric determination of the black pixel portions in a black-and-white image of the capillary structures colored by specific antibodies in comparison to that white surface of the plate background without capillary structures.
  • percentage area of microvessels describes what percentage of the empty area (control corresponds to 100%) is taken up by neoangiogenesis-induced microvessels. The measurement of this parameter was done densitometrically. We examined black and white photos of the cultures for their percentage of black pixels ( ⁇ positive antibody staining of the endothelial cells). 3. In vivo experiments on neo-angiogenesis of the material according to the invention
  • the polyhydroxy-silicic acid ethyl ester fiber matrices (A I, A 2, B 1 and B 2) according to the invention and the contours were transplanted and compared with each other.
  • Each matrix was applied to 4 different wounds. 13 days after transplantation biopsies were taken from the wound area and immunohistochemistry was performed.
  • Woundbrand Factor (vWF; Ulrich MM, et al., Wound Repair Rain, 2007 Jul-Aug., 1997) was described in relation to the blood vessels ; 15 (4): 482-90) stained with an antibody. The staining was evaluated by digital image analysis. The NIS-Ar software (Nikon) was used to quantify the results. Significantly increased staining (approximately 2.8 fold) of vWF regions from the material of the invention was observed as compared to the control (see Table 4).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein siliciumhaltiges, biologisch degradierbares Material zur Prophylaxe und/oder zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer verminderten und/oder gestörten Angiogenese einhergehen und/oder Krankheiten für die eine erhöhte Angiogeneserate förderlich für den Heilungsprozess ist.

Description

Siliciumhaltiges, biologisch degradierbares Material zur pro-angiogenetischen Therapie
Die vorliegende Erfindung betrifft ein siliciumhaltiges, biologisch degradierbares Material zur Prophylaxe und/oder zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer verminderten und/oder gestörten Angiogenese einhergehen und/oder Krankheiten für die eine erhöhte Angiogeneserate förderlich für den Heilungsprozess ist.
Als Angiogenese bezeichnet man das Wachstum von kleinen Blutgefäßen (Kapillaren), überwiegend durch Sprossung aus einem vorgebildeten Kapillarsystem. Es handelt sich um einen komplexen Prozess, bei dem die zur Bildung der Gefäßwände notwendigen Endothelzellen, Perizyten und glatten Muskelzellen durch verschiedene angiogenetische Wachstumsfaktoren, wie beispielsweise Fibroblast Growth Factor (FGF) und Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) aktiviert werden. Die Angiogenese ist von erheblicher biologischer und medizinischer Bedeutung. Man unterscheidet in der modernen Medizin zwei Formen der therapeutischen Anwendung des Prinzips Angiogenese: anti- angiogenetische Therapie und die pro- angiogenetische Therapie. Eine pro-angiogenetische Protein- Therapie setzt Wachstumsfaktoren mit angiogenetischer Potenz ein, allen voran Fibroblast Growth Factor 1 (FGF-1) und Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF); mit diesen Wachstumsfaktoren liegen die größten klinischen Erfahrungen vor. Aber auch die Wachstumsfaktoren epidermal growth factor (EGF), platelet-derived endothelial cell growth factor (PD-ECGF) und platelet-derived growth factor (PDGF) und transforming growth factor (TGF) besitzen eine gewisse angiogenetische Potenz. Die bisherigen Erfahrungen in klinischen Studien insbesondere mit FGF-1 sind vielversprechend: so konnten s ow ohl neue G e fäß e im humanen Myokard al s auch eine myokardiale Durchblutungsverbesserung (einhergehend mit einer Belastungssteigerung der Patienten) nachgewiesen werden.
Silicium ist ein Spurenelement, dass in gebundener silikatischer Form für den Menschen wichtig ist. Silicium ist ein Baustein derjenigen Eiweiße, die für die Festigkeit und Elastizität der Gewebe verantwortlich sind. Dabei ist es auch in Bindegewebe, Knochen, Haut, Haare, Nägel und Blutgefässe eingebaut. Zudem stärkt Silicium das Abwehrsystem des Körpers, das sogenannte Immunsystem, und fördert die Wundheilung. Ein Mangel an Silicium hat Wachstumsstörungen, einen Verlust der Knochenstabilität mit erhöhtem Risiko für Osteoporose sowie vorzeitigen Haarausfall, brüchige Nägel und Veränderungen der Haut zur Folge. Mögliche Veränderungen der Haut sind vermehrte Faltenbildung, Trockenheit, Schuppung, vermehrte Hornbildung, Juckreiz, Verdickung und schmerzhafte, spaltförmige Einrisse der Haut wegen herabgesetzter Elastizität. Zudem wird das Abwehrsystem des Körpers, das sogenannte Immunsystem, durch den Siliciummangel geschwächt und es besteht eine gesteigerte Anfälligkeit für Infekte. Siliciumhaltige Verbindungen sind zwar für die Prophylaxe bzw. zur Behandlung einiger Krankheiten beschrieben worden. Es war bis j etzt j edoch nicht bekannt, dass siliciumhaltige Verbindungen auch angiogenetische Prozesse induzieren bzw. fördern können und demnach für pro-angiogenetische Therapien in Frage kommen.
US2006/0178268A1 beschreibt eine wässrige Lösung bestehend aus nicht-kolloidaler Kieselsäure und Borsäure zur Behandlung von Knochen-, Knorpel-, Haut-, Arterien-, Bindegewebe-, Gelenk-, Haar-, Nägel-, Hauterkrankungen sowie Osteoporose, rheumatischen Erkrankungen, Arteriosklerose, Arthritis, kardiovaskuläre Erkrankungen, allergische Erkrankungen und degenerative Erkrankungen.
US2006/0099276A1 offenbart eine Methode zur Herstellung eines Kieselsäure-Derivates durch Hydrolyse einer Silikonverbindung zu Oligomeren unter gleichzeitiger Anwesenheit einer quartären Ammonium Verbindung, einer Aminosäure oder einer Aminosäurequelle bzw. Kombinationen davon. Das Kieselsäure-Extrudat kann als Pharmazeutika zur Behandlung von Infektionen, Nägel-, Haar-, Haut-, Zahn-, Kollagen-, Bindegewebe-, Knochenerkrankungen, Osteopenie, zur Zellbildung für degenerative (Alterungs-)prozesse eingesetzt werden. US6,335,457B 1 offenbart eine Festkörper bei welchem Kieselsäure komplexiert mit einem Polypeptid vorliegt. Dieses Patent offenbart auch therapeutisch verwendbare Mischungen die diesen Festkörper beinhalten.
WO2009/018356A1 betrifft eine Mischung beinhaltend eine Natriumphosphat- Verbindung, eine Ammoniumverbindung und ein Silikat zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten wie Prostatakrebs, Kolorektaler Krebs, Lungenkrebs, Brustkrebs, Leberkrebs, Neuronaler Krebs, Knochenkrebs, HIV Syndrom, Rheumatische Arthritis, Multiple Sklerose, Epstein Barr Virus, Fibromyalgie, Chronisches Müdigkeits Syndrom, Diabetes, Bechets Syndrom, Reizdarmsyndrom, Crohn's Krankheit, Dekubitus, trophische Geschwüre, durch Strahlen- bzw. Chemotherapie geschwächtes Immunsystem, Hämatome bzw. Kombinationen davon.
WO2009/052090A2 beschreibt eine Methode zur Behandlung von inflammatorischen Krankheiten, Autoimmunerkrankungen, bakteriellen oder viralen Infektionen und Krebs durch Verwendung einer Zusammensetzung die Silikat enthält. US2003/0018011A1 betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Fettsäure und einem wasserlöslichen Silikat-Polymer als anti-allergisches oder als anti-inflammatorisches Agens.
US5, 534,509 betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein wasserlösliches Silikat- Polymer als aktivem Agens mit einem Saccharid oder Zuckeralkohol als inerter Trägersubstanz für die Behandlung von Allergien, Entzündungen, Schmerz oder zur Verbesserung der peripheren Blutzirkulation oder Parästhesie.
DE19609551C1 beschreibt die Herstellung von biologisch resorbierbaren (Endlos)Fasern auf der Basis von Polyhydroxykieselsäureethylester. Die Fasern werden als Verstärkungsfasern für biologisch degradierbare und/oder biologisch resorbierbare (Implantat) Werkstoffe eingesetzt. Die Fasern können auch zur Herstellung von biologisch degradierbaren Verbundmaterialien eingesetzt werden.
WO01/42428A1 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines Hautimplantats, wobei man Hautzellen auf die Oberfläche einer Nährlösung aufbringt und diese mit Hilfe eines Flächenelements bestehend aus der in der DE19609551C1 beschriebenen Fasern wachsen lässt.
EP1262542A2 betrifft ein Verfahren zur z«-vzYro-Herstellung von Zellen, Geweben und Organen, wobei eine Fasermatrix als Zellstützsubstanz und/oder Leitstruktur gemäß der DE19609551 C1 eingesetzt wird.
WO2006/069567A2 betrifft einen Multilagen- Verband bei dem in einer Lage auch eine Fasermatrix gemäß DE19609551C1 eingesetzt wird. Der Multilagenverband kann für die Behandlung von Wunddefekten, wie chronische diabetisch-neuropathischer Ulcus, Ulcus cruris, Dekubituswunden, sekundär heilende infizierte Wunden, reizlose, primär heilende Wunden, wie insbesondere ablative Riß- oder Schürfwunden eingesetzt werden.
WO2008/086970A1 , WO2008148384A1 , PCT/EP2008/010412 und PCT/EP2009/004806 beschreiben unter anderem die Herstellung von weiteren erfindungsgemäß verwendbaren Polyhydroxykieselsäureethylester-Verbindungen. Die Verbindungen werden allgemein für den Einsatz als biologisch resorbierbare Materialien in der Humanmedizin, der Medizintechnik, der Filtertechnik, der Biotechnologie oder der Dämmstoffindustrie beschrieben. Es wird auch erwähnt, dass die Materialien vorteilhaft im Bereich der Wundbehandlung und Wundheilung eingesetzt werden können. Fasern können beispielsweise als chirurgisches Nahtmaterial oder als Verstärkungsfasern eingesetzt werden. Vliese können bei der Versorgung von oberflächlichen Wunden, bei Filtration von Körperflüssigkeiten (z.B. Blut) oder im Bereich der Bioreaktoren als Anzuchthilfe verwendet werden.
Im Stand der Technik ist nicht offenbart, dass man die oben genannten biologisch degradierbaren Polyhydroxykieselsäureethylester-Verbindungen (z.B. in Form einer Faser oder eines Vlieses) zur Prophylaxe und/oder zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer verminderten und/oder gestörten Angiogenese einhergehen und/oder Krankheiten für die eine erhöhte Angiogeneserate förderlich für den Heilungsprozess ist, verwenden kann. Zwar wird in den oben aufgeführten Dokumenten die Verwendung der Polyhydroxykieselsäureethylester-Verbindungen für die Wundbehandlung und Wundheilung beschrieben und es ist bekannt, dass die Wundheilung mit pro- angiogenetischen Prozessen assoziiert ist, der Stand der Technik beschreibt jedoch nicht, dass man die oben genannten biologisch degradierbaren Polyhydroxykieselsäure-ethylester- Verbindungen generell für eine pro-angiogenetische Therapie einsetzen kann. Dies ist auch angesichts der Tatsache überraschend, als dass bisher auch für andere siliciumhaltige Verbindungen nicht beschrieben ist, dass diese für eine pro-angiogenetischen Therapie verwendet werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist deshalb ein siliciumhaltiges, biologisch degradierbares Material zur Prophylaxe und/oder zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer verminderten und/oder gestörten Angiogenese einhergehen und/oder Krankheiten für die eine erhöhte Angiogeneserate förderlich für den Heilungsprozess ist, wobei das siliciumhaltige, biologisch degradierbare Material eine Polyhydroxykieselsäureethylester- Verbindung ist, mit der Maßgabe das Wunddefekte, wie chronischer diabetisch-neuropathischer Ulcus, Ulcus cruris, Dekubituswunden, sekundär heilende infizierte Wunden, reizlose, primär heilende Wunden, wie insbesondere ablative Riß- oder Schürfwunden ausgenommen sind. Von der Erfindung umfasst ist auch die Verwendung einer erfindungs g emäß en siliciumhaltigen, biologisch degradierbaren Polyhydroxykieselsäureethylester- Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe und/oder zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer verminderten und/oder gestörten Angiogenese einhergehen und/oder Krankheiten für die eine erhöhte Angiogeneserate förderlich für den Heilungsprozess ist, mit der Maßgabe das Wunddefekte, wie chronischer diabetisch- neuropathischer Ulcus, Ulcus cruris, Dekubituswunden, sekundär heilende infizierte Wunden, reizlose, primär heilende Wunden, wie insbesondere ablative Riß- oder Schürfwunden ausgenommen sind.
Von der Erfindung ausgeklammert sind diejenigen Anwendungen des erfindungsgemäßen Materials, welche in den folgenden Patentschriften beschrieben sind DE19609551 C1 , WO01/42428A1 , EP 1 262542A2 , W O 2006/0695 67A2 , W O 2008/086970A 1 , W O2008 1 483 84A 1 , PCT/EP2008/010412 und PCT/EP2009/004806 und die mit Neo-Angiogenese in Zusammenhang gebracht werden. Die Verwendung eines Polyhydroxykieselsäureethylesterfaservlieses als Bestandteil eines Multilagenverbandes ist zur Behandlung von Wunddefekten, wie chronischer diabetisch-neuropathischer Ulcus, Ulcus cruris, Dekubituswunden, sekundär heilende infizierte Wunden, reizlose, primär heilende Wunden, wie insbesondere ablative Riß- oder Schürfwunden in der WO2006/069567A2 beschrieben worden. Die EP1262542A2 beschreibt verschiedenste Tissue- Engineering Anwendungen von erfindungsgemäßen Polyhydroxykieselsäureethylester- Verbindungen. Der Begriff„Tissue-Engineering Anwendungen" gemäß vorliegender Erfindung orientiert sich an dem in der EP1262542A2 beschriebenen Produkten, Verfahren und Anwendungen. Von der Erfindung ausgenommen sind deshalb die in der EP1262542A2 diskutierten Tissue-Engineering Anwendungen des erfindungsgemäßen siliciumhaltigen und biologisch degradierbaren Materials, sofern diese mit einer pro-angiogenetischen Therapie in Zusammenhang gebracht werden.
Der Begriff „"Polyhydroxykieselsäureethylester- Verbindung" beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel H[OSi80i2(OH)x(OC2H5)6-x]nOH, bei der x für 2 bis 5 steht und n > 1 ist (Polymer). Das erfindungsgegenständliche siliciumhaltige, biologisch degradierbare Material liegt vorzugsweise als Material in Form einer Faser, einer Fasermatrix, als Pulver, als Monolith und/oder als Beschichtung vor. Ein solches siliciumhaltiges, biologisch degradierbares Material kann erfindungsgemäß wie nachfolgend beschrieben hergestellt werden:
a) mindestens einer Hydrolyse-Kondensationsreaktion von Tetraethoxysilan,
b) Eindampfen zur Erzeugung einer einphasigen Lösung vorzugsweise bei einer gleichzeitigen schonenden Durchmischung des Reaktionssystems,
c) Abkühlung der einphasigen Lösung und
d) Reifung zur Erzeugung eines Kieselsol-Materials
e) Ziehen von Fäden von dem Kieselsol-Material zur Generierung einer Faser bzw. einer
Fasermatrix und/oder Trocknen und insbesondere Sprüh- oder Gefriertrocknen des Kieselsol-Materials zur Generierung eines Pulvers und ggfs. Lösen des Pulvers in einem Lösungsmittel zur Generierung einer flüssigen Formulierung und/oder Beschichten eines mit dem siliciumhaltigen, biologisch degradierbaren Material zu beschichtendem Gegenstand mit dem Kieselsol-Material, und/oder Gießen des Kieselsol-Materials in eine Form zur Generierung eines Monoliths.
Erfindungsgemäß bevorzugt liegt das siliciumhaltige, biologisch degradierbaren Material der Erfindung als Faser, Fasermatrix (Vlies), als Pulver, als flüssige Formulierung und/oder als Beschichtung vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird das gegenständliche siliciumhaltige, biologisch degradierbare Material wie oben beschrieben hergestellt, wobei das Tetraethoxysilan in Schritt a) bei einem anfänglichen pH- Wert von 0 bis < 7, gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserlöslichen Lösungsmittels, vorzugsweise Ethanol, bei einer Temperatur von 0°C bis 80°C sauer katalysiert wird und in Schritt b) das Eindampfen bis zu einer einphasigen Lösung mit einer Viskosität im Bereich von 0,5 bis 2 Pa · s bei einer Scherrate von 10 s"1 bei 4 °C durchgeführt wird.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird das siliciumhaltige, biologisch degradierbare Material wie oben beschrieben hergestellt, wobei die saure Katalyse in Schritt a) mit salpetersaurem H20 in einem molaren Verhältnis zur Si- Verbindung im Bereich 1 : 1 ,7 bis 1 : 1 ,9, bevorzugt im Bereich von 1 : 1 ,7 bis 1 : 1,8 durchgeführt wird. Die Hydrolyse-Kondensationsreaktion in Schritt a) erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 60°C, bevorzugt 20 bis 50°C über einen Zeitraum von mindestens einer Stunde. Bevorzugt läuft die Hydrolyse-Kondensationsreaktion in Schritt a) über einen Zeitraum von mehreren Stunden wie beispielsweise 8 h oder 16 h ab. Diese Reaktion kann aber auch in einem Zeitraum von 4 Wochen durchgeführt werden. Schritt (b) wird in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung in einem geschlossenen Apparat, in dem eine Durchmischung möglich ist (vorzugsweise Rotationsverdampfer oder Rührkessel) bei gleichzeitiger Entfernung des Lösungsmittels (Wasser, Ethanol) durch Eindampfen bei einem Druck von 1 bis 1013 mbar, bevorzugt bei einem Druck von < 600 mbar, optional mit kontinuierlicher Zufuhr eines chemisch inerten Schleppgases zur Partialdruckerniedrigung der verdampfenden Komponenten von 1 - 8 m3/h (vorzugsweise bei 2,5 bis 4,5 m3/h), einer Reaktionstemperatur von 30°C bis 90°C, vorzugsweise 60 bis 75 °C, noch bevorzugter bei 60 bis 70°C und vorzugsweise unter schonender Durchmischung des Reaktionssystems bis 80U/min (vorzugsweise bei 20U/min bis 80U/min) bis zu einer Viskosität des Gemisches auf 0,5 bis 30 Pa · s bei einer Scherrate von 10 s"1 bei 4 °C, vorzugsweise 0,5 bis 2 Pa · s bei einer Scherrate von 10 s"1 bei 4 °C, besonders bevorzugt ca. 1 Pa · s (Messung bei 4°C, Scherrate 10 s"1), durchgeführt. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird das siliciumhaltige, biologisch degradierbare Material in Schritt c) auf vorzugsweise 2 °C bis 4 °C, abgekühlt. Bei diesen tiefen Temperatur erfolgt vorzugsweise auch die Reifung (Schritt d). Die Reifung kann mehrere Stunden bzw. Tage bis etwa 3 bis 4 Wochen benötigen. Der Reifeprozess in Schritt d) wird vorzugsweise bis zu einer Viskosität des Sols von 30 bis 100 Pa · s bei einer Scherrate von 10 s"1 bei 4 °C und einem Verlustfaktor von 2 bis 5 (bei 4°C, 10 1/s, 1 % Deformation) durchgeführt. Das Ziehen von Fäden von dem Kieselsol-Material in Schritt e) wird vorzugsweise über einen Spinnprozess durchgeführt. Ein solcher Spinnprozessschritt kann unter üblichen Bedingungen durchgeführt werden, wie zum Beispiel in DE 196 09 551 Cl und DE 10 2004 063 599 AI beschrieben. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird der Druck während des Spinnens des Kieselsol-Materials so gewählt, dass ein Durchsatz von mindestens 80 g/h bezogen auf den Gesamtsol-Durchsatz erreicht wird.
Vorzugsweise werden die gesponnen Fasern direkt nach dem Verspinnen für einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten den gleichen klimatischen Bedingungen wie im Spinnturm (d.h. z.B. einer Luftfeuchte von -19%, einer Temperatur ~25°C) ausgesetzt. Dieser Schritt wird nachfolgend als Konditionierung bezeichnet. Die durch diesen Prozess erhaltenen Fasern werden konditionierte Fasern bezeichnet.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die konditionierten Fasern vor ihrer Verwendung einer Luftfeuchte von mindestens 35% (bei Raumtemperatur) während eines Zeitraumes von 1 bis 30 Minuten und vorzugsweise einem Zeitraum von 1 bis 10 Minuten ausgesetzt (siehe auch Tabelle 2).
Das Trocknen des Kieselsol-Materials zur Generierung von Pulver wird vorzugsweise durch ein Sprüh- oder Gefriertrocknen durchgeführt. Ein Pulver kann auch erhalten werden, indem Monolithe bzw. auch erfindungsgemäße Fasern zerkleinert und gemahlen werden. Zur Generierung einer flüssigen Formulierung wird das Pulver in einem Lösungsmittel gelöst. Geeignete Lösungsmittel können je nach Anwendung (z.B. Injektionslösung bzw. Suspensionen) wässrig oder ölig sein. Das Beschichten eines mit dem siliciumhaltigen, biologisch degradierbaren Material zu beschichtendem Gegenstandes mit dem Kieselsol-Material erfolgt vorzugsweise durch Tauchen des zu beschichtenden Körpers in das Kieselsol, durch Begießen oder durch Aufschleudern oder Sprayen des Kieselsols. Das Kieselsol-Materials gemäss Schritt d) kann auch - zur Generierung eines Monoliths - in eine Form gegossen und anschließend getrocknet werden.
Weitere konkretisierende Angaben bezüglich der Herstellung der erfindungsgegenständlichen siliciumhaltigen, biologisch degradierbaren Materialien sind der DE19609551C1, WO01/42428A1, EP 1262542A2, WO2006/069567A2, WO2008/086970A1, WO2008148384A1, PCT/EP2008/010412 und der PCT/EP2009/004806 zu entnehmen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindungen bezeichnet der Ausdruck„biologisch degradierbar" die Eigenschaft der erfindungsgemässen Polyhydroxykieselsäureethylester- Verbindung abgebaut zu werden, wenn das Material Bedingungen ausgesetzt wird, die typisch sind für die diejenigen, die bei einer Geweberegeneration (beispielsweise einer Wunde) vorliegen.„Biologisch degradierbar" bzw. „biodegradierbar" i m S i n n e d e r E r f i n d u n g ist die erfindungsgemäße Polyhydroxykieselsäureethylester- Verbindung insbesondere dann, wenn sie sich nach 48 Stunden, vorzugsweise 36 Stunden und besonders bevorzugt nach 24 Stunden in einer 0,05 M Tris pH 7,4 Pufferlösung (Fluka 93371) thermostatisiert bei 37°C vollständig löst.
Der Begriff„Krankheiten, die mit einer verminderten und/oder gestörten Angiogenese einhergehen und/oder Krankheiten für die eine erhöhte Angiogeneserate förderlich für den Heilungsprozess ist " beschreibt alle diejenigen Krankheiten, die durch eine pro-angiogenetische Therapie behandelt (bzw. vorgebeugt) werden können. Solche Krankheiten umfassen:
Krankheiten des Blutkreislaufes sowie des kardiovaskulären Systems wie:
Anämie, Angina Pektoris, (pheriphere) arterielle Verschlusskrankheit, Arteriosklerose, Winiwarter-Bürger-Krankheit, Herzinfarkt, Ischämie insbesondere des Herzmuskels, der Lunge, Kardiomyopathie, kongestive Herzinsuffizienz, Krankheiten der Koronararterie wie koronare Restenose, verwertbare hämorrhagische Telangiektasie, Hypercholesterinämie, ischämische Herzerkrankung, myokardiale Scleroderma, myointimalen Hyperplasie, verstopfte Blutgefässe, peripher arteriosklerotische Gefäßerkrankung, portale Hypertension, Präeklampsie, rheumatische Herzerkrankung, Bluthochdruck, thromboembolische Krankheiten,
Knochen-Knorpel bzw. Muskel assoziierte Krankheiten wie:
Knochen/Knorpel Reparatur, Knochendefekt, Knochenfraktur, Knochenwachstum, Knorpelerkrankungen, Bankscheibendegeneration, Osteoarthritis, Osteoporose, Wirbelsäulenfraktur, Fibromyalgie, Polymyositis,
Krankheiten des Zentralnervensystems wie:
Ischämie im Zentralnervensystem oder im peripheren Nervensystem, Alzheimer, amyotrophe Lateralsklerose, autonome Neuropathie, Aneurysmen, zerebraler Infarkt, Schlaganfall, zerebrovaskuläre Erkrankung, zerebrovaskuläre Mangeldurchblutung, Demenz, Epilepsie, ischämische periphere Neuropathie, milde Kognitionsdefizite, Multiple Sklerose, Nervenschäden, Morbus Parkinson, Niemann-Pick-Krankheit, Polyneuropathie,
Schizophrenie, Rückenmarksverletzungen, toxische Neuropathie;
d) Krankheiten des Auges wie:
Glaukoma; Retinopathie;
e) Gastroindestinale Krankheiten wie:
Morbus Crohn, Magengeschwür, indestinale Ischämie, Reizdarmsyndrom, Pankreatitis,
Colitis ulcerosa;
f) Hormonelle bzw. Stoffwechselkrankheiten wie:
Diabetes Mellitus, Diabetischer Fuß, periphere diabetische Gefäßerkrankung;
g) Krankheiten des Immunsystems wie:
Allergien, Mastozytose, Sjögren Erkrankung, Transplantationsabstossung, Gewebedefekte bei Kollagenosen wie Sjögren- Syndrom, Dermatomyositis, Systemischer Lupus
Erythematodes, CREST-Syndrom, Sharp-Syndrom;
h) Infektiöse Krankheiten wie:
Septischer Schock
i) Nierenerkrankungen wie:
Nephropathie, intrakranielle Hypertension, renale Ischämie;
j) orale Erkrankungen wie:
Zahnplaque, Zahnfleischerkrankung,
k) Erkrankungen des Reproduktionssystems wie:
erektile Dysfunktion,
1) Erkrankungen der Atemwege wie:
Asthma, bronchopulmonale Dysplasie, Lungenentzündung, respiratorisches Distressyndrom, m) Erkrankungen der Haut wie:
Nichtspezifische Dermatitis, Dekubitus Geschwüre, dermale Ischämie, dermale Geschwüre, diabetisches Gangrän, diabetische Hautgeschwüre, Risswunden, Psoriasis, Skleroderma, Hautverletzungen, Verbrennungen, chirurgische Wunden, Wundheilung
n) Vaskuläre Erkrankungen wie:
Vaskuläre Insuffizienz, vaskuläre Restenose, Vasculititis, Gefäßkrampf, Wegener's Granulomatosis
o) Andere Krankheiten wie:
Haarausfall, Laktatazidose, Körpergliedischämien, Leberzirrhose, Leberischämie, Mitrochondriale Encephalomyopathie, Sarkoidose, Weichteildefekte (insbesondere durch Unfall, Operationen oder Missbildung), Krankheiten die durch Autotransplantate von Geweben und/oder Organen behandelt werden. Der Begriff„Krankheiten, die mit einer verminderten und/oder gestörten Angiogenese einhergehen und/oder Krankheiten für die eine erhöhte Angiogeneserate förderlich für den Heilungsprozess ist" beschreibt in einer bevorzugten Ausführungsform Krankheiten, die ausgewählt sind aus folgender Gruppe:
a) Krankheiten des Blutkreislaufes sowie des kardiovaskulären Systems wie:
Ischämie insbesondere des Herzmuskeln;
b) Krankheiten des Zentralnervensystems wie:
Ischämie im Zentralnervensystem oder im peripheren Nervensystem.
c) orale Erkrankungen wie:
Zahnplaque, Zahnfleischerkrankung.
d) Weichteildefekte, Krankheiten die durch Autotransplantate von Geweben und/oder Organen behandelt werden.
Ein Gegenstand der Erfindung betrifft auch (die Verwendung) erfindungsgemäße(r) siliciumhaltige(r), biologisch degradierbare(r) Materialen mit Auto transplantaten zur Behandlung von Krankheiten die durch Autotransplantate von Geweben und/oder Organen behandelt werden. Bei diesem Vorgehen wird ein erfindungsgemäßes siliciumhaltiges, biologisch degradierbares Material ergänzend zum Autotransplantat eingesetzt um eine verbesserte Angiogenese und somit einen schnelleren Einbau und eine bessere Akzeptanz des autologen Transplantats in das vorhandene Gewebe zu erreichen.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung betrifft als siliciumhaltiges, biologisch degradierbares Material eine Polyhydroxykieselsäureethylester- Verbindung m i t e i nem Ethoxygruppengehalt von mindestens 20% vorzugsweise von mindestens 25% und besonders bevorzugt zwischen 25 und 30%. Vorzugsweise liegt eine Polyhydroxykieselsäureethylester- Verbindung mit einem solchen Ethoxygruppengehalt in Form einer Faser bzw. einer Fasermatrix vor.
Der Ethoxygruppengehalt wird nach dem bekannten Standardverfahren der Etherspaltung nach Zeisel nach dem Spinnen innerhalb eines Zeitraumes von 1 bis 4 Wochen nach dem Spinnen gemessen, wobei die Polyhydroxykieselsäureethylester- Verbindung während der Zeit vor der Messung bei reduzierter Luftfeuchte (d.h. z.B. innerhalb einer Verpackung mit Absorbentien wie beispielsweise in der Europäischen Patentanmeldung EP09007271 beschrieben) aufbewahrt wird. Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung betrifft als siliciumhaltiges, biologisch degradierbares Material eine Polyhydroxykieselsäureethylester- Verbindung in Form einer Faser bzw. einer Fasermatrix bei der die Faser bzw. die Fasermatrix eine Kompressibilität von mindestens 17% vorzugsweise 20% und besonders bevorzugt von mindestens 25% aufweist.
Die Kompressibilität wird durch folgende Verfahrensschritte gemessen:
a) Messung der Dicke der Polyhydroxykieselsäureethylester- Verbindung in Form einer Fasermatrix bei mindestens zwei unterschiedlichen Drücken,
b) Auftragung der Messwertpaare (gemessene Dicke und Druck) in einem Diagramm als Dicke über log(Druck),
c) Regression gemäß (d/do) = (p/p0)"b, in der pD für einen Druck von 0,25 kPa steht, cL. die berechnete Dicke einer Fasermatrix bei p0 ist und b der Exponent der Kurve ist,
d) Berechnung der Kompressibilität [k] auf Basis einer Regression gemäß k = (1 -
Figure imgf000012_0001
in der di;25 die aus der Regression berechnete Dicke für 1 ,25 Pa entspricht.
Die Kompressibilität wird innerhalb eines Zeitraumes von einer Woche nach dem Spinnen gemessen, wobei die Polyhydroxykieselsäureethylester- Verbindung während der Zeit vor der Messung bei reduzierter Luftfeuchte (d.h. z.B. innerhalb einer Verpackung mit Absorbentien) aufbewahrt wird.
Die geeignete Dosierung der Polyhydroxykieselsäureethylester- Verbindung ist generell insgesamt zwischen 0,001 bis zu 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag und verabreicht in ein- bzw. mehrmaligen Dosierungen. Vorzugsweise wird eine Dosierung zwischen 0,01 und 25 mg/kg, noch bevorzugter 0,1 bis 5mg/kg pro Tag eingesetzt. Die bioabbaubaren Eigenschaften der Polyhydroxykieselsäureethylester- Verbindungen ermöglichen es aber auch, dass die Verbindungen in höherer Dosierungen appliziert werden können und beispielsweise innerhalb des Körpers z.B. subkutan als Depot in Form eines Monolithen über längere Zeit degradieren und pro-angiogenetische Prozesse fördern. Das erfindungsgemäßen Material bzw. eine Vorstufe davon (wie beispielsweise das oben in Schritt d) beschriebene Kieselsol-Material) kann mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw. verarbeitet und in die gewünsche Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen. Verabreicht kann das erfindungsgemäßen Materials in einer geeigneten Applikationsform oral, mucosal (wie beispielsweise sublingual, buccal, rectal, nasal oder vaginal), parenteral (wie beispielsweise subkutan, intramuskulär, mittels Bolusinjektion, intraarterial, intravenös), transdermal oder lokal (wie beispielsweise direkte Applikation auf der Haut oder topische Applikation auf ein exponiertes Organ oder eine Wunde).
Für die orale Applikation kommen insbesondere Tablette, Dragees, Filmtabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Tabletten, Dragees, Kapseln etc. können beispielsweise wie oben beschrieben durch Gießen des in Schritt d) erhaltenen Kieselsol-Materials in eine tabletten- bzw. kapselartige Form zur Generierung eines Monoliths erhalten werden kann. Die Tabletten und Kapseln können aber auch über das oben beschriebene erfindungsgemäße Material in Form eines Pulvers nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Das erfindungsgemäßen Material bzw. eine Vorstufe davon kann mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat versetzt werden. Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Die erfindungsgegenständlichen Materialien enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die erfindungsgemäßen Materialien bzw. eine Vorstufe davon mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Für die parenterale Applikation sind Injektions- und Infusionszubereitungen möglich. Für die intraartikuläre Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden. Für die intramuskuläre Injektion können flüssige Formulierungen wie wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entsprechende Depotpräparationen Verwendung finden. Für die rektale Applikation können die erfindungsgemäßen Materialien in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen als auch zur lokalen Therapie verwendet werden. Weiterhin seien als Zubereitung auch Mittel zur vaginalen Anwendung genannt. Flüssige Formulierungen wie Injektionslösungen bzw. Suspensionen können beispielsweise dadurch erhalten werden, indem das oben beschriebene erfindungsgemäße Material in Form eines Pulvers mit geeigneten wässrigen bzw. öligen Lösungsmitteln versetzt wird. Andere Herstellungsarten sind dem Fachmann bekannt. Lösungen oder Suspensionen des erfindungsgemäßen Materials können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z.B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können auß erdem Susp endierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten. Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen. Die beschriebenen Lösungen können beispielsweise auch für die Behandlung von Zahnplaque oder Zahnfleischerkrankung (z.B. über eine Injektion oder zur Spülung des Mundraumes) verwendet werden. Für die transdermale Applikation sind Pflaster bzw. für die topische Auftragung Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Wundpflaster bestehen vorzugsweise aus Fasern bzw. einer Fasermatrix (Vlies) aus den erfindungsgemäßen Materialien so wie im Stand der Technik beschrieben. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann das erfindungsgemäße Material bzw. eine Vorstufe davon mit einem Beschichtungsverfahren, zum Beispiel durch Tauchen eines zu beschichtenden Gegenstandes bzw. Körpers in das oben in Schritt d) beschriebenen Kieselsol- Materials, durch Begießen oder durch Aufschleudern oder Sprayen eines solchen Kieselsol-Materials beschichtet werden. Bevorzugt wird das Kieselsol-Material auf Implantate, Autotransplantate, Gefässprothesen, Zahnprothesen oder Herzklappen und besonders bevorzugt auf Autotransplantate, Zahnprothesen und Herzklappen aufgebracht.
Die oben genannten Applikationsformen können auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten, die während dem Herstellprozess dazugefügt werden können.
Legende
Figur 1 : Neo-Angiogenese bei Zugabe von VEGF und erfindungsgemäßem Material (PKEE=
Polyhydroxykieselsäureethylester- Verbindung) in Form einer Fasermatrix zu humanen Endothelzellen (in vitro) nachgewiesen über spezifische Antikörper gegen den Oberflächenmarker CD31. Kontrolle zeigt Neo-Angiogenese von humanen Endothelzellen ohne Zugabe von VEGF oder PKEE (Negativkontrolle).
Neo-Angiogenese bei Zugabe von VEGF und erfindungsgemäßem Material (PKEE= Polyhydroxykieselsäureethylester-Verbindung) in Form einer Fasermatrix (Vlies) zu humanen Endothelzellen (in vitro) nachgewiesen über spezifische Antikörper gegen den Von- Willebrand-Faktor (vWF). K= Negativkontrolle.
Quantitative Evaluierung der Neo-Angiogenese von VEGF und erfindungsgemäßem Material in Form einer Fasermatrix (Vlies) bei humanen Endothelzellen. K= Negativkontrolle; S/CD31 = erfindungsgemäßes Material und Nachweis der Neoangiogenese über CD31 -Antikörper; S/vWF = erfindungsgemäßes Material und Nachweis der Neoangiogenese über vWF-Antikörper; V/CD31 = VEGF und Nachweis der Neoangiogenese über CD 31 -Antikörper; V/vWF = VEGF und Nachweis der Neoangiogenese über vWF-Antikörper. * = p<0,05 gegenüber der Kontrolle (Student t-Test).
Quantitative Evaluierung der Neo-Angiogenese von VEGF (V) und erfindungsgemäßem Material in Form einer Fasermatrix (S/Tl= Fasermatrix Typ I; S/T2 = Fasermatrix Typ II; S/T3 = Fasermatrix Typ III; S/T4 = Fasermatrix Typ IV, siehe Herstellung Bsp. 1) bei humanen Endothelzellen unter Berücksichtigung der Anfärbung der Mikrogefäße mit einem anti-vWF Antikörper. K= Negativkontrolle; * = p<0,05 gegenüber der Kontrolle (Student t-Test).
Quantitative Evaluierung der Neo-Angiogenese von VEGF (V) und erfindungsgemäßem Material in Form einer Fasermatrix (S/Tl ; S/T2; S/T3; S/T4 = Fasermatrix Typ I, Typ II, Typ III, Typ IV) bei humanen Endothelzellen unter Berücksichtigung der Anfärbung der Mikrogefäße mit einem anti-CD31 Antikörper. K= Negativkontrolle; * = p<0,05 gegenüber der Kontrolle (Student t-Test).
Quantitative Analyse der VEGF-Konzentration in Zellkulturüberständen von humanen Endothelzellen in Abwesenheit (Kontrolle = K) sowie Anwesenheit unterschiedlicher erfindungsgemäßer Materialen in Form einer Fasermatrix (Vlies; (S/Tl ; S/T2; S/T3 ; S/T4 = Fasermatrix Typ I, Typ II, Typ III, Typ IV)); # = p<0,05 im Vergleich zur Kontrolle und gegenüber Fasermatrix Typ II bis IV (anova tukey-Test); * = p<0,05 im Vergleich zu Kontrolle (Student t-Test).
Quantitative Analyse des Einflusses von Surmarin auf die Neo-Angiogenese bei humanen Endothelzellen unter Berücksichtigung der Anfärbung der Mikrogefäße mit einem anti-CD31 Antikörper bei einer Kontrolle (K = nur humane Endothelzellen; K+Su = humane Endothelzellen und Zugabe von Surmarin ), bei Zugabe des erfindungsgemäßen Materials (Si= nur erfindungsgemäßes Material und Si+Su= erfindungsgemäßes Material und Surmarin) sowie Zugabe von VEGF (V = Zugabe von VEGF und V+Su= Zugabe von VEGF und Surmarin). # = p<0,05 im Vergleich zur Kontrolle (anova tukey-Test), * = p<0,05 im Vergleich zu Kulturen ohne Surmarin (Student t-Test); Figur 7 zeigt, dass die erfindungsgemäßen Materialien Angiogenese über VEGF induzieren. Bei dem Vorhandensein des erfindungsgemäßen Materials (Si) kann man eine ca. 3 ,5-Fache Erhöhung (im Vergleich zur Kontrolle; ca. 350%) des prozentualen Flächenanteil von Mikrogefäßen beobachten. Mit Surmarin kann dieser Effekt aufgehoben werden.
Beispiele
1. Herstellung erfindungsgemäßer Fasermatrices aus Polyhvdroxykieselsäureethylester Als Edukt für die Hydrolyse-Kondensationsreaktion wurden 1124,98 g TEOS (Tetraethoxysilan) in einem Rührkessel vorgelegt. 313,60 g EtOH als Lösungsmittel wurden zugegeben. Das Gemisch wird gerührt. Separat wurde 1 n HNO3 (55,62 g) mit H20 (120,76 g) verdünnt und dem TEOS- Ethanol-Gemisch hinzugefügt. Das Gemisch wurde 18 Stunden gerührt. Das durch diesen Schritt erhaltene Gemisch wurde nachfolgend bei Temperaturen von 62°C unter Zufuhr eines Schleppstroms und Rühren (60 U/min) bis zu einer dynamischen Viskosität (Scherrate 10 s-1 bei 4°C) von 1 Pa · s eingedampft.
Die Lösung wurde anschließend in einem geschlossenen Polypropylen-Reifebecher ruhend und aufrecht bei einer Temperatur von 4°C bis zu einer dynamischen Viskosität von ca. 55 Pa · s (Scherrate 10 s-1 bei 4°C) und einem Verlustfaktor von 3,0 gereift.
Das durch die Reifung entstandene Sol wurde dann zur Faser versponnen. Die Herstellung der Fasern erfolgte in einer üblichen Spinnanlage. Dazu wurde die Spinnmasse in einen auf -15°C gekühlten Druckzylinder gefüllt. Die Spinnmasse wurde mit Druck durch die Düsen gepresst. Das fließfähige, honigartige Material fiel durch sein Eigengewicht in einen unter dem Druckzylinder befindlichen Spinnschacht mit 2 m Länge. Im Spinnschacht wurden Temperatur und Feuchtigkeit kontrolliert eingestellt. Die Temperatur lag bei 25 °C und die Luftfeuchte bei 19%. Beim Auftreffen der Fäden auf den Changiertisch behielten diese nahezu ihre zylindrische Form bei, waren jedoch noch so fließfähig, dass sie an ihren Berührungsflächen miteinander zu Fasegelegen (Vliesen) verklebten. Die so gesponnen Fasern werden direkt nach dem Verspinnen für einen Zeitraum von 35 Minuten den gleichen klimatischen Bedingungen wie im Spinnturm (d.h. z.B. einer Luftfeuchte von 19%, einer Temperatur 25°C) ausgesetzt (Konditionierung der gesponnenen Fasern). Insgesamt wurden 8 verschiedene Faservliese aus Polyhydroxykieselsäureethylester (Typ I bis IV, AI, A2, Bl und B2) hergestellt. Die gesponnenen Fasern weisen einen Durchmesser von ca. 50 μιη auf. Die Faservliesen AI , A2, B l und B2 unterscheiden sich durch einen unterschiedlichen Durchsatz beim Spinnen (und demnach der Spinndauer; siehe Tabelle 1). Der in Tabelle 1 in g/h angegebene Durchsatz bezieht sich auf den Gesamtsol-Durchsatz. Der Druck im Spinnbehälter wird so angepasst, dass der gewünschte Durchsatz erreicht wird. Typ I bis IV AI A2 Bl B2
Durchsatz ca. 80 g/h ca. 57 g/h ca. 99 g/h ca. 58 g/h ca. 97 g/h
Spinndauer 6,15 min 8,5 min 5,25 min 12,2 min 7,8 min
pro Vlies (5
cm x 5 cm)
Tabelle 1 : Durchsatz und Spinndauer erfindungsgemäßer Fasermatrices aus
Polyhydroxykieselsäureethylester
Die Faservliesen Typ I, Typ II, Typ III und Typ IV unterscheiden sich dadurch, dass sie nach dem oben beschriebenen Konditionierungsschritt und der Verpackung der Vliese für die Lagerung bis zu ihrer Verwendung unterschiedlich lange einer Umgebung mit einer Luftfeuchte von 35% bis 55% ausgesetzt wurden (siehe Tabelle 2).. Während der Lagerung der Vliesen in der Verpackung ist die Luftfeuchtigkeit in der Verpackung durch das Vorhandensein von Absorbentien stark reduziert. Geeignete Verpackungen zur Lagerung der Faservliesen sind beispielsweise der Europäischen Patentanmeldung EP09007271 zu entnehmen.
Figure imgf000018_0001
Unterschiedliche Herstellung erfindungsgemäßer Fasermatrices aus Polyhydroxykieselsäureethylester. Während der angegebenen Dauer sind die Vliesen folgender Umgebung ausgesetzt: Temperatur: 25°C; Luftfeuchte 35% bis 55% Masse Dicke der Kompressibilität Ethoxy- Wundauflage Gruppen-
Gehalt
Typ i 420 mg 1,7 mm 21% 26,1%
Typ II 390 mg 1,7 mm 16% 17,3%
Typ III 380 mg 1,7 mm 15% 12,7%
Typ IV 365 mg 1,7 mm 13% 6,6%
AI 436 mg 2,0 mm 26% 26,8%
A2 419 mg 1,5 mm 17% 26,8%
Bl 622 mg 2,8 mm 26% 26,8%
B2 620 mg 2,0 mm 15% 26,8%
Tabelle 3 : Unterschiedliche Produkteigenschaften erfindungsgemäßer Fasermatrices aus
Polyhydroxykieselsäureethylester
Die unterschiedlichen Herstellbedingungen führten zu unterschiedlichen Vlieseigenschaften insbesondere hinsichtlich der Kompressibilität und des Ethoxygehalts der Vliesen nach dem Spinnen (siehe Tabelle 3).
Die Kompressibilität wurde durch Dickenmessungen (Präzisions-Dickemessgerät Modell 2000, Firma Wolf Messtechnik GmbH) anhand der in der Beschreibung beschriebenen Verfahrensschritte gemessen und berechnet. Der Ethoxygruppengehalt wurde nach dem Standardverfahren der Etherspaltung nach Zeisel gemessen. Eine zu analysierende Fasermatrix wurde mit interner Standardlösung versetzt und nach Zugabe von Iodwasserstoffsäure eine Stunde in einem gasdicht verschlossenen Glasgefäß eine Stunde bei 120 °C erhitzt. Dabei werden vorhandene Ethoxygruppen in Ethyliodid umgesetzt. Das so entstandene Ethyliodid wird gaschromatographisch bestimmt, die Auswertung erfolgt nach der Methode des internen Standards. Der Standard ist Toluol. 2. Neo-Angiogenese bei humanen Endothelzellen
Versuchsaufbau: Zur Bestimmung der Neo-Angiogenese wurde der Angiogenese-Assay-Kit der Firma TCS Cellworks (Buckingham, UK) verwendet. Es wurden 24-Loch Zellkulturplatten eingesetzt, deren Boden konfluent mit einem Zellrasen, bestehend aus humanen Fibroblasten und humanen Endothelzellen, bewachsen ist. Alle für die Durchführung notwendigen Zellkulturmedien sowie Antikörper zur Detektion endothelzellspezifischer Oberflächenantigene (CD31, Von- Willebrand-Faktor = vWF) wurden ebenfalls von TCS Cellworks bezogen. Für die Versuchsdurchführung wurden zudem für 24-Well Zellkulturplatten geeignete Kunststoffeinhänger benutzt, die mit unterschiedlichen Substraten beladen werden können. Der Inhalt der Kunststoffeinhänge ist durch eine Membran von dem Medium der Zellkultur getrennt. Aufgrund der Membrandurchlässigkeit ist jedoch ein Stoffaustausch von gelösten Substanzen zwischen dem Inhalt der Einhänge und dem Zellkulturmedium möglich.
Versuchsdurchführung: Die Zellen in den zu untersuchenden Öffnungen der Kulturplatte wurden pro Öffnung mit 300 μΐ Zellkulturmedium überschichtet. Anschließend wurden alle Öffnungen mit den Kunststoffeinhängen bestückt. Im Falle der Testung der Polyhydroxykieselsäureethylester- Verbindung wurden jeweils 1 cm2 einer Polyhydroxykieselsäureethylesterfasermatrix in die Einhänge eingebracht und mit 350 μΐ Medium überschichtet. In Kontrollen wurde die Einhänge mit 350 μΐ Medium ergänzt, in den Positivkontrollen wurden die Einhänge mit 350 μΐ Medium + 2 ng/ml VEGF ergänzt und in den Negativkontrollen wurden die Einhänge mit 350 μΐ Medium + 20 μg/ml Suramin, einem potenten VEGF-Inhibitor, aufgefüllt. Die Kulturplatten wurden für 7-12 Tage kultiviert, wobei alle drei Tage ein vollständiger oder anteiliger Austausch des Mediums bzw. der Mediuminhalte stattgefunden hat. Bei der in Figur 7 dargestellten quantitativen Analyse des Einflusses von Surmarin auf die Neo-Angiogenese bei humanen Endothelzellen wurde Surmarin gleichzeitig mit der Polyhydroxykieselsäureethylesterfasermatrix (siehe Si+Su) oder VEGF (siehe V+Su) verabreicht. Auswertung: Zur Bestimmung der Rate der Angiogenese wurden nach 7 bis 12 Tagen Kultur die Einhänge und Medien aus den Zellkulturplatten entfernt und die konfluent wachsenden Zellen nach Vorschrift des Herstellers auf der dem Boden der Zellkulturplatte fixiert. Zur Darstellung der Mikrogefäßbildung wurden die fixierten Präparate mit Hilfe der endothelzellspezifischen Antikörper nach Vorschrift des Herstellers angefärbt. Analog dazu wurde mit Hilfe eines VEGF-ELISA-Kits (R&D Systems, Abingdon, UK) in allen gewonnenen Überständen der Versuche die Konzentration von VEGF bestimmt.
Ergebnisse: Nach Anfärbung der jeweiligen Kulturen mit endothelzellspezifischen Antikörper wurde sichtbar, dass in Kulturen, die mit der Polyhydroxykieselsäureethylesterfasermatrix inkubiert wurden, die Dichte der Mikrogefäßbildung, sowohl nach Anfärbung mit CD31 (Figur 1), als auch nach Anfärbung mit dem vWF-spezifischen Antikörper (Figur 2) höher war als in den unbehandelten Kontrollen und vergleichbar oder höher war zu der Mikrogefäßbildung in den VEGF-enthaltenden Positivkontrollen.
Zur quantitativen Bestimmung der erwähnten Beobachtungen wurden die Digitalaufnahmen der Versuchsergebnisse mit Hilfe der Bildbearbeitungs- Sof ware "ImageJ" densitometrisch ausgewertet. Wie in Figur 3 bis 5 gezeigt, ist die relative Gefäßdichte in Proben, die mit Polyhydroxykieselsäureethylesterfasermatrices behandelt wurden, signifikant höher als in den Kontrollkulturen und vergleichbar zu Kulturen, die in Anwesenheit von VEGF gehalten wurde.
Zur Analyse der Wirkung von Polyhydroxykieselsäureethylesterfasermatrices auf die endotheliale VEGF-Synthese wurde die oben erwähnten Versuche auf 12 Tage erweitert und zur Aufrechterhaltung der Zellvitalität das Kulturmedium nicht ausgetauscht, sondern alle 4 Tage durch frisches Medium erweitert. Dadurch konnte die akkumulierte VEGF-Menge des gesamten Versuches erfasst werden und somit VEGF-Mengen erfasst werden, die weit über der Nachweisgrenze des Tests lagen. Wie in Figur 6 gezeigt, fuhrt die Inkubation von Endothelzellen mit Polyhydroxykieselsäureethylesterfasermatrices zu einer signifikant erhöhten VEGF-Synthese im Versuchsansatz, wobei Polyhydroxykieselsäureethylesterfasermatrices vom Typ I, verglichen zu den anderen Silikatypen eine signifikant erhöhte VEGF-Produktion induzierte.
Der Begriff „Gefäßdichte" bezeichnet die in der Kulturplatte durch neu entstandene Kapillarstrukturen abgedeckte Fläche im Verhältnis zu Gesamtfläche. Die Messung der Gefäßdichte erfolgt durch die densitometrische Bestimmung der schwarzen Pixelanteile in einem Schwarz- Weiß- Bild der durch spezifische Antikörper gefärbten Kapillarstrukturen im Vergleich zu der weißen Fläche des Plattenuntergrunds ohne Kapillarstrukturen.
Der Begriff "Prozentualer Flächenanteil von Mikrogefäßen" beschreibt wie viel Prozent der leeren Fläche (Kontrolle entspricht 100%) durch Neoangiogenese induzierte Mikrogefässe vereinnahmt werden. Die Messung dieses Parameters erfolgte densitometrisch. Dazu haben wir Schwarz-Weiss- Photos der Kulturen auf Ihren Anteil der Schwarz-Pixel (^positive Antikörperanfärbung der Endothelzellen) hin untersucht. 3. In vivo Versuche zur Neo-Angiogenese des erfindungsgemäßen Materials
Erfindungsgemäße Polyhydroxykieselsäureethylesterfasermatrices (AI , A2, B l und B2) wurde in einem Tiermodel (Schwein; Middelkoop E, et al., Porcine wound models for skin Substitution and burn treatment. Biomaterials. 2004 Apr;25(9): 1559-67 ) mit dem klinischen Goldstandard (nSHT = netzartiges Spalthautransplantat; MDM = Matriderm® von Dr. Suwelack Skin & Health Care AG.) verglichen. Dabei wurden bei Yorkshire Schweinen 3 x 3 cm und 2,7 mm tiefe Wunden (offene Wunden 3. Grades) geschaffen. Auf diese offenen Wunden wurden die erfindungsgemäßen Polyhydroxykieselsäureethylesterfasermatrices (A I , A2 , B l und B2) und die Kontro llen transplantiert und miteinander verglichen. Jede Matrix wurde auf 4 verschiedene Wunden aufgetragen. 13 Tage nach der Transplantation wurde aus dem Wundbereich Biopsien entnommen und eine Immunohistochemie durchgeführt. Dabei wurden bezüglich den Blutgefässen der von Willebrand Faktor (vWF; Ulrich MM, et al., Expression profile of proteins involved in scar formation in the healing process of full-thickness excisional wounds in the porcine model. Wound Repair Regen. 2007 Jul-Aug;15(4):482-90) mit einem Antikörper angefärbt. Die Anfärbung wurde durch digitale Bildanalyse ausgewertet. Für die Quantifizierung der Resultate wurde die NIS-Ar Software (Nikon) verwendet. Es wurde eine deutlich erhöhte Anfärbung (ungefähr 2,8 fach) von vWF Regionen von dem erfindungsgemäßen Material im Vergleich zur Kontrolle beobachtet (siehe Tabelle 4).
Figure imgf000022_0001
nSHT MDM A1 A2 B1 B2 Tabelle 4: Prozentuale Anfärbung von vWF in Biopsien am Tag 13 nach Transplantation. * Signifikant verschieden von nSHT (MWU-Test, * = p < 0.05)

Claims

Patentansprüche
Siliciumhaltiges, biologisch degradierbares Material zur Prophylaxe und/oder zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer verminderten und/oder gestörten Angiogenese einhergehen und/oder Krankheiten für die eine erhöhte Angiogeneserate förderlich für den Heilungsprozess i s t , w o b e i d a s siliciumhaltige, biologisch degradierbare Material eine Polyhydroxykieselsäureethylester- Verbindung ist, mit der Maßgabe das Wunddefekte, wie chronischer diabetisch-neuropathischer Ulcus, Ulcus cruris, Dekubituswunden, sekundär heilende infizierte Wunden, reizlose, primär heilende Wunden, wie insbesondere ablative Rißoder Schürfwunden ausgenommen sind.
Siliciumhaltiges, biologisch degradierbares Material nach Anspruch 1 , wobei das Material in Form einer Faser, einer Fasermatrix, als Pulver, als flüssige Formulierung, als Monolith und/oder als Beschichtung vorliegt.
Siliciumhaltiges, biologisch degradierbares Material nach Anspruch 2, hergestellt durch: a) mindestens einer Hydrolyse-Kondensationsreaktion von Tetraethoxysilan b) Eindampfen zur Erzeugung einer einphasigen Lösung vorzugsweise bei einer gleichzeitigen schonenden Durchmischung des Reaktionssystems,
c) Abkühlung der einphasigen Lösung und
d) Reifung zur Erzeugung des Kieselsol-Materials
e) Ziehen von Fäden von dem Kieselsol-Material zur Generierung einer Faser bzw. einer Fasermatrix und/oder Trocknen, insbesondere Sprüh- oder Gefriertrocknen des Kieselsol-Materials zur Generierung eines Pulvers und ggfs. Lösen des Pulvers in einem Lösungsmittel zur Generierung einer flüssigen Formulierung und/oder
Beschichten eines mit dem siliciumhaltigen, biologisch degradierbaren Material zu beschichtendem Gegenstandes mit dem Kieselsol-Material, und/oder Gießen des Kieselsol-Materials in eine Form zur Generierung eines Monoliths. 4. Siliciumhaltiges, biologisch degradierbares Material hergestellt gemäß Anspruch 3, wobei das Tetraethoxysilan in Schritt a) bei einem anfänglichen pH- Wert von 0 bis < 7, gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserlöslichen Lösungsmittels, vorzugsweise Ethanol, bei einer Temperatur von 0°C bis 80°C sauer katalysiert wird und
in Schritt b) durch Eindampfen eine einphasige Lösung bis zu einer Viskosität im Bereich von 0,5 bis 2 Pa · s bei einer Scherrate von 10 s 1 bei 4 °C durchgeführt wird. Siliciumhaltiges, biologisch degradierbares Material nach Anspruch 4, wobei die saure Katalyse in Schritt a) mit salpetersaurem H20 in einem molaren Verhältnis zur Si- Verbindung im Bereich 1 : 1,7 bis 1 : 1,9, bevorzugt im Bereich von 1 : 1,7 bis 1 : 1,8 durchgeführt wird.
Siliciumhaltiges, biologisch degradierbares Material zur Prophylaxe und/oder die Behandlung von Krankheiten, die mit einer verminderten und/oder gestörten Angiogenese einhergehen und/oder Krankheiten für die eine erhöhte Angiogeneserate förderlich für den Heilungsprozess ist nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Krankheiten die mit einer verminderten und/oder gestörten Angiogenese einhergehen und/oder Krankheiten für die eine erhöhte Angiogeneserate förderlich für den Heilungsprozess ist ausgewählt sind aus der Gruppe von: a) Krankheiten des Blutkreislaufes und/oder kardiovaskulären Systems wie:
Anämie, Angina Pektoris, (pheriphere) arterielle Verschlusskrankheit, Arteriosklerose, Winiwarter-Bürger-Krankheit, Herzinfarkt, Ischämie insbesondere des Herzmuskels, der Lunge, Kardiomyopathie, kongestive Herzinsuffizienz, Krankheiten der Koronararterie wie koronare Restenose, verwerbare hämorrhagische Telangiektasie, Hypercholesterinämie, ischämische Herzerkrankung, myokardiale Scleroderma, myointimalen Hyperplasie, verstopfte Blutgefässe, peripher arteriosklerotische Gefäßerkrankung, portale Hypertension, Präeklampsie, rheumatische Herzerkrankung, Bluthochdruck, thromboembolische Krankheiten,
b) Knochen-Knorpel bzw. Muskel assoziierte Krankheiten wie:
Knochen/Knorpel Reparatur, Knochendefekt, Knochenfraktur, Knochenwachstum, Knorpelerkrankungen, B anks cheib endeg eneration, Osteoarthritis, Osteoporose, Wirbelsäurenfraktur, Fibromyalgie, Polymyositis,
c) Krankheiten des Zentralnervensystems wie:
Ischämie im Zentralnervensystem oder im peripheren Nervensystem, Alzheimer, amyotrophe Lateralsklerose, autonome Neuropathie, Aneurysmen, zerebraler Infarkt, Schlaganfall, zerebrovaskuläre Erkrankung, zerebrovaskuläre Mangeldurchblutung, Demenz, Epilepsie, ischämische periphere Neuropathie, milde Kognitionsdefizite, Multiple Sklerose, Nervenschäden, Morbus Parkinson, Niemann-Pick-Krankheit, Polyneuropathie, Schizophrenie, Rückenmarksverletzungen, toxische Neuropathie;
d) Krankheiten des Auges wie:
Glaukoma; Retinopathie;
e) Gastroindestinale Krankheiten wie: Morbus Crohn, Magengeschwür, indestinale Ischämie, Reizdarmsyndrom, Pankreatitis, Colitis ulcerosa;
f) Hormonelle bzw. Stoffwechselkrankheiten wie:
Diabetes Mellitus, Diabetischer Fuß, periphere diabetische Gefäßerkrankung;
g) Krankheiten des Immunsystems wie:
Allergien, Mastozytose, Sjögren Erkrankung, Transplantationsabstossung, Gewebedefekte bei Kollagenosen wie Sjögren- Syndrom, Dermatomyositis, Systemischer Lupus Erythematodes, CREST-Syndrom, Sharp-Syndrom.
h) Infektiöse Krankheiten wie:
Septischer Schock
i) Nierenerkrankungen wie:
Nephropathie, intrakranielle Hypertension, renale Ischämie;
j) orale Erkrankungen wie:
Zahnplaque, Zahnfleischerkrankung,
k) Erkrankungen des Reproduktionssystems wie:
erektile Dysfunktion,
1) Erkrankungen der Atemwege wie:
Asthma, bronchopulmonale Dysplasie, Lungenentzündung, respiratorisches Distressyndrom, m) Erkrankungen der Haut wie:
Nichtspezifische Dermatitis, Dekubitus Geschwüre, dermale Ischämie, dermale Geschwüre, diabetisches Gangrän, diabetische Hautgeschwüre, Risswunden, Psoriasis, Skleroderma,
Hautverletzungen, Verbrennungen, chirurgische Wunden, Wundheilung
n) Vaskuläre Erkrankungen wie:
Vaskuläre Insuffizienz, vaskuläre Restenose, Vasculititis, Gefäßkrampf, Wegener's Granulomatosis
o) Andere Krankheiten wie:
Haarausfall, Laktatazidose, Körpergliedischämien, Leberzirrhose, Leberischämie,
Mitrochondriale Encephalomyopathie, Sarkoidose, Weichteildefekte, Krankheiten die durch
Autotransplantate von Geweben und/oder Organen behandelt werden.
7. Siliciumhaltiges, biologisch degradierbares Material zur Prophylaxe und/oder zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer verminderten und/oder gestörten Angiogenese einhergehen und/oder Krankheiten für die eine erhöhte Angiogeneserate förderlich für den Heilungsprozess ist, nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Polyhydroxykieselsäureethylester- Verbindung einen Ethoxygruppengehalt von mindestens 20% hat. Siliciumhaltiges, biologisch degradierbares Material zur Prophylaxe und/oder zur
Behandlung von Krankheiten, die mit einer verminderten und/oder gestörten Angiogenese einhergehen und/oder Krankheiten für die eine erhöhte Angiogeneserate förderlich für den Heilungsprozess ist, nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Polyhydroxykieselsäureethylester- Verbindung in Form einer Faser und/oder einer Fasermatrix vorliegt und die Faser und/oder Fasermatrix eine Kompressibilität von mindestens 17% hat.
PCT/EP2011/052561 2010-02-24 2011-02-22 Siliciumhaltiges, biologisch degradierbares material zur pro-angiogenetischen therapie WO2011104215A1 (de)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020127024620A KR20130036005A (ko) 2010-02-24 2011-02-22 혈관신생유발 요법을 위한 실리콘을 함유하는 생분해성 물질
BR112012021355A BR112012021355A2 (pt) 2010-02-24 2011-02-22 "material contendo silício biologicamente degradável para a terapia pró-angiogenética.
MX2012009717A MX2012009717A (es) 2010-02-24 2011-02-22 Material biodegradable que contiene silicio para terapia proangiogenica.
US13/580,359 US20130115187A1 (en) 2010-02-24 2011-02-22 Biodegradable material containing silicon, for pro-angiogenetic therapy
CA2790610A CA2790610C (en) 2010-02-24 2011-02-22 Biodegradable material containing silicon, for pro-angiogenetic therapy
CN201180020550.4A CN102834101B (zh) 2010-02-24 2011-02-22 用于促血管生成疗法的含硅的可生物降解的材料
AU2011219897A AU2011219897A1 (en) 2010-02-24 2011-02-22 Biodegradable material containing silicon, for pro-angiogenetic therapy
RU2012140381/15A RU2573989C9 (ru) 2010-02-24 2011-02-22 Содержащий кремний биологически разлагаемый материал для проангиогенной терапии
JP2012554316A JP5992341B2 (ja) 2010-02-24 2011-02-22 血管新生促進療法用ケイ素含有生分解性材料
EP11706209A EP2538948A1 (de) 2010-02-24 2011-02-22 Siliciumhaltiges, biologisch degradierbares material zur pro-angiogenetischen therapie

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010008981A DE102010008981A1 (de) 2010-02-24 2010-02-24 Siliciumhaltiges, biologisch degradierbares Material zur pro-angiogenetischen Therapie
DE102010008981.8 2010-02-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011104215A1 true WO2011104215A1 (de) 2011-09-01

Family

ID=43759430

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2011/052561 WO2011104215A1 (de) 2010-02-24 2011-02-22 Siliciumhaltiges, biologisch degradierbares material zur pro-angiogenetischen therapie

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20130115187A1 (de)
EP (1) EP2538948A1 (de)
JP (1) JP5992341B2 (de)
KR (1) KR20130036005A (de)
CN (1) CN102834101B (de)
AU (1) AU2011219897A1 (de)
BR (1) BR112012021355A2 (de)
CA (1) CA2790610C (de)
DE (1) DE102010008981A1 (de)
MX (1) MX2012009717A (de)
RU (1) RU2573989C9 (de)
WO (1) WO2011104215A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012131095A1 (en) * 2011-03-31 2012-10-04 Galderma Research & Development Compositions comprising a filler product and at least one bioresorbable and biodegradable silica-based material

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1870649A1 (de) * 2006-06-20 2007-12-26 Octapharma AG Gefriertocknung zum Erzielen einer bestimmte Restfeuchte durch beschränkte Desorptionsenergiepegeln.
WO2017050976A1 (en) * 2015-09-23 2017-03-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Ephb2 polypeptides and uses thereof for the diagnosis and treatment of lupus
US11759473B2 (en) * 2018-02-16 2023-09-19 American Nano, LLC Topical compositions incorporating silica fibers
US20190255223A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 American Nano, LLC Silica fiber compositions and methods of use

Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0621038A1 (de) * 1993-03-19 1994-10-26 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Silikat-Polymer enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19609551C1 (de) 1996-03-12 1997-07-17 Fraunhofer Ges Forschung Biologisch degradierbare und/oder biologisch resorbierbare (Endlos)Fasern, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Verstärkungsfasern
WO2001040556A1 (en) * 1999-12-01 2001-06-07 Bioxid Oy Bioactive sol-gel derived silica fibers, methods for their preparation and their use
WO2001042428A1 (de) 1999-12-11 2001-06-14 Axel Thierauf Verfahren zur herstellung eines hautimplantats und nach dem verfahren hergestelltes implantat
US6335457B1 (en) 1999-10-15 2002-01-01 Exsymol S.A.M. Complex containing biologically assimilable orthosilicic acid, which is under solid form, stable and concentrated, and a process for preparation of said complex
EP1262542A2 (de) 2001-05-29 2002-12-04 Axel Dr. Thierauf Verfahren zur Herstellung von Zellen, Geweben und Organen
US20030018011A1 (en) 2000-02-18 2003-01-23 Konishi Jin-Emon Fatty acid-containing composition
EP1391426A1 (de) * 2002-08-12 2004-02-25 Bio Minerals N.V. Verfahren zur Herstellung eines kieselsäureenthaltenden Extrudates, das Extrudat, dessen Verwendung und eine das Extrudat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
WO2006069567A2 (de) 2004-12-30 2006-07-06 Bayer Innovation Gmbh Verkürzte wundheilungsprozesse mittels neuartiger faservliese
US20060178268A1 (en) 2002-05-31 2006-08-10 Sabalo N.V. Aqueous solution of non-colloidal silicic acid and boric acid
WO2008086970A1 (de) 2007-01-15 2008-07-24 Bayer Innovation Gmbh Kieselsol-material zur herstellung von biologisch degradierbaren und/oder resorbierbaren kieselgel-materialien, dessen herstellung und verwendung
WO2008148384A1 (de) 2007-06-04 2008-12-11 Axel Thierauf Nicht-toxisches polyethoxysiloxan-material zur herstellung von biologisch resorbierbares und/oder bioaktives polyethoxysiloxan-material enthaltenden artikeln, dessen herstellung und verwendung
WO2009018356A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Medacure International, Inc. Immune system modulator formulation
WO2009052090A2 (en) 2007-10-15 2009-04-23 7 Oaks Pharmaceutical Corporation Silicate containing compositions and methods of treatment
WO2010006708A1 (de) * 2008-07-16 2010-01-21 Bayer Innovation Gmbh Kieselsol-material mit mindestens einem therapeutisch aktiven wirkstoff zur herstellung von biologisch degradierbaren und/oder resorbierbaren kieselgel-materialen für die humanmedizin und/oder medizintechnik

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0751354A (ja) * 1993-08-20 1995-02-28 Ube Ind Ltd ポリエステル人工血管及びその製造方法
JPH0751356A (ja) * 1993-08-20 1995-02-28 Ube Ind Ltd 抗血栓性医療用具及び抗血栓性付与方法
JP2005110708A (ja) * 2003-10-02 2005-04-28 Rikogaku Shinkokai 骨修復材料、被覆骨修復材料、これらの製造方法
DE202006011668U1 (de) 2006-07-29 2006-10-26 Neo Energy Ag Adaptiver Brennstoff
DE102007061874A1 (de) 2007-12-19 2009-06-25 Bayer Innovation Gmbh Nicht-toxisches Polysiloxan-Material zur Herstellung von biologisch resorbierbaren und/oder bioaktiven Polysiloxan-Material enthaltenden Artikeln, dessen Herstellung und Verwendung
DE102010008982A1 (de) * 2010-02-24 2011-08-25 Bayer Innovation GmbH, 40225 Siliciumhaltiges, biologisch degradierbares Material zur anti-inflammatorischen Therapie

Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0621038A1 (de) * 1993-03-19 1994-10-26 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Silikat-Polymer enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US5534509A (en) 1993-03-19 1996-07-09 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition regulating function of a living body
DE19609551C1 (de) 1996-03-12 1997-07-17 Fraunhofer Ges Forschung Biologisch degradierbare und/oder biologisch resorbierbare (Endlos)Fasern, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Verstärkungsfasern
US6335457B1 (en) 1999-10-15 2002-01-01 Exsymol S.A.M. Complex containing biologically assimilable orthosilicic acid, which is under solid form, stable and concentrated, and a process for preparation of said complex
WO2001040556A1 (en) * 1999-12-01 2001-06-07 Bioxid Oy Bioactive sol-gel derived silica fibers, methods for their preparation and their use
WO2001042428A1 (de) 1999-12-11 2001-06-14 Axel Thierauf Verfahren zur herstellung eines hautimplantats und nach dem verfahren hergestelltes implantat
US20030018011A1 (en) 2000-02-18 2003-01-23 Konishi Jin-Emon Fatty acid-containing composition
EP1262542A2 (de) 2001-05-29 2002-12-04 Axel Dr. Thierauf Verfahren zur Herstellung von Zellen, Geweben und Organen
US20060178268A1 (en) 2002-05-31 2006-08-10 Sabalo N.V. Aqueous solution of non-colloidal silicic acid and boric acid
US20060099276A1 (en) 2002-08-12 2006-05-11 Vanden Berghe Dirk A R Method for the preparation of a silicic acid comprising extrudate, said extrudate, its use and a pharmaceutical composition comprising the said extrudate
EP1391426A1 (de) * 2002-08-12 2004-02-25 Bio Minerals N.V. Verfahren zur Herstellung eines kieselsäureenthaltenden Extrudates, das Extrudat, dessen Verwendung und eine das Extrudat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
WO2006069567A2 (de) 2004-12-30 2006-07-06 Bayer Innovation Gmbh Verkürzte wundheilungsprozesse mittels neuartiger faservliese
DE102004063599A1 (de) 2004-12-30 2006-07-13 Bayer Innovation Gmbh Verkürzte Wundheilungsprozesse mittels neuartiger Faservliese
WO2008086970A1 (de) 2007-01-15 2008-07-24 Bayer Innovation Gmbh Kieselsol-material zur herstellung von biologisch degradierbaren und/oder resorbierbaren kieselgel-materialien, dessen herstellung und verwendung
WO2008148384A1 (de) 2007-06-04 2008-12-11 Axel Thierauf Nicht-toxisches polyethoxysiloxan-material zur herstellung von biologisch resorbierbares und/oder bioaktives polyethoxysiloxan-material enthaltenden artikeln, dessen herstellung und verwendung
WO2009018356A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Medacure International, Inc. Immune system modulator formulation
WO2009052090A2 (en) 2007-10-15 2009-04-23 7 Oaks Pharmaceutical Corporation Silicate containing compositions and methods of treatment
WO2010006708A1 (de) * 2008-07-16 2010-01-21 Bayer Innovation Gmbh Kieselsol-material mit mindestens einem therapeutisch aktiven wirkstoff zur herstellung von biologisch degradierbaren und/oder resorbierbaren kieselgel-materialen für die humanmedizin und/oder medizintechnik

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Remington's Pharmaceutical Science", 1980, MACK PUBLISHING COMPANY
KANG YOUNG-MI ET AL: "Evaluations of osteogenic and osteoconductive properties of a non-woven silica gel fabric made by the electrospinning method.", ACTA BIOMATERIALIA JAN 2009 LNKD- PUBMED:18676190, vol. 5, no. 1, January 2009 (2009-01-01), pages 462 - 469, XP002630968, ISSN: 1878-7568 *
MIDDELKOOP E ET AL.: "Porcine wound models for skin substitution and bum treatment", BIOMATERIALS, vol. 25, no. 9, April 2004 (2004-04-01), pages 1559 - 67, XP004481688, DOI: doi:10.1016/S0142-9612(03)00502-7
ULRICH MM ET AL.: "Expression profile ofproteins involved in scar formation in the healing process of full-thickness excisional wounds in the porcine model", WOUND REPAIR REGEN., vol. 15, no. 4, July 2007 (2007-07-01), pages 482 - 90

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012131095A1 (en) * 2011-03-31 2012-10-04 Galderma Research & Development Compositions comprising a filler product and at least one bioresorbable and biodegradable silica-based material

Also Published As

Publication number Publication date
MX2012009717A (es) 2013-02-11
RU2012140381A (ru) 2014-03-27
CA2790610C (en) 2018-02-13
EP2538948A1 (de) 2013-01-02
DE102010008981A1 (de) 2011-08-25
KR20130036005A (ko) 2013-04-09
CN102834101A (zh) 2012-12-19
CA2790610A1 (en) 2011-09-01
CN102834101B (zh) 2017-04-19
RU2573989C9 (ru) 2016-07-27
RU2573989C2 (ru) 2016-01-27
JP2013520463A (ja) 2013-06-06
JP5992341B2 (ja) 2016-09-14
BR112012021355A2 (pt) 2016-10-25
US20130115187A1 (en) 2013-05-09
AU2011219897A1 (en) 2012-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2538949B1 (de) Siliciumhaltiges, biologisch degradierbares material zur anti-inflammatorischen therapie
Mârza et al. Skin wound regeneration with bioactive glass-gold nanoparticles ointment
Zhao et al. Gadolinium phosphate/chitosan scaffolds promote new bone regeneration via Smad/Runx2 pathway
EP2303948B1 (de) Verfahren zur herstellung eines kieselsol-materials mit mindestens einem therapeutisch aktiven wirkstoff zur herstellung von biologisch degradierbaren und/oder resorbierbaren kieselgel-materialen für die humanmedizin und/oder medizintechnik
Griffanti et al. Bioinspired mineralization of a functionalized injectable dense collagen hydrogel through silk sericin incorporation
WO2011104215A1 (de) Siliciumhaltiges, biologisch degradierbares material zur pro-angiogenetischen therapie
US20190262505A1 (en) Regenerative medical material, preparation method therefor, and use thereof
EP3060268B1 (de) Formstabile knochenersatzformkörper mit verbleibender hydraulischer aktivität
EP2152785B1 (de) Nicht-toxisches polyethoxysiloxan-material zur herstellung von biologisch resorbierbares und/oder bioaktives polyethoxysiloxan-material enthaltenden artikeln, dessen herstellung und verwendung
Wu et al. The osteogenesis of Ginsenoside Rb1 incorporated silk/micro-nano hydroxyapatite/sodium alginate composite scaffolds for calvarial defect
Zhan et al. Polyphenol-mediated biomimetic mineralization of sacrificial metal-organic framework nanoparticles for wound healing
CN106139238A (zh) 一种壳聚糖胶原海绵敷料及其制备方法
Fan et al. Cellulose acetate/Plerixafor wound dressings for transplantation of menstrual blood stem cells: Potential treatment modality for diabetic wounds
CN109529012A (zh) 一种金属氧化物纳米白芨地龙蛋白复合物制备方法及应用
EP3692191B1 (de) Hochflexible degradierbare fasern
EP2958602B1 (de) Zusammensetzung zur beschleunigten wundheilung geschädigten gewebes
TWI449544B (zh) 硬組織修補複合材料及其製作方法
Kohoolat et al. A ternary composite hydrogel based on sodium alginate, carboxymethyl cellulose and copper-doped 58S bioactive glass promotes cutaneous wound healing in vitro and in vivo
US20240000994A1 (en) Peptide nanogels for accelerated wound healing
Liu Blow-spun Hybrid PCL-PEO/HNTs Scaffolds with Enhanced Biological and Mechanical Properties
Zhou et al. Ao Zhou1, Sinan Chen2, Suresh Mickymaray3, Yaser E. Alqurashi3, Mathew Jeraud4, Biao Chen1* and Yunjiu Hu5
Zhou et al. Hydroxyapatite-collagen-carboxylic carbon quantum dot composite loaded with chrysin supported the proliferation and differentiation of human bone marrow derived mesenchymal stem cells

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201180020550.4

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11706209

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2011706209

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011706209

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2790610

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2012/009717

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 221597

Country of ref document: IL

Ref document number: 2012554316

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1201004340

Country of ref document: TH

Ref document number: 7377/DELNP/2012

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011219897

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20127024620

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012140381

Country of ref document: RU

Ref document number: A20121345

Country of ref document: BY

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2011219897

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20110222

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13580359

Country of ref document: US

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112012021355

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112012021355

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20120824