JP2013520216A - 脳疾患の治療装置、およびその実施方法 - Google Patents

脳疾患の治療装置、およびその実施方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、脳疾患を治療するための装置に関する。本装置は、ケーシング(7)と、超音波の放射により脳疾患の治療を誘導するように、前記ケーシング内に配置された超音波発生治療デバイス(11)と、埋め込み型ケーシングを頭蓋骨に固定するための手段と、を含む、少なくとも1つの非強磁性材料製埋め込み型ジェネレータ(4)を備える。本装置は、埋め込み型ジェネレータの治療デバイスに電力を供給し、その動作パラメータを設定および制御するパワーコントローラ(PwC)と、パワーコントローラおよび埋め込み型ジェネレータの治療デバイスを接続するための接続手段(6)と、をさらに備える。また、このような装置を用いて脳疾患を治療するための方法を開示する。
【選択図】 図1

Description

本発明は、アルツハイマー病またはパーキンソン病のような脳の障害および脳の疾病ならびに脳腫瘍などの脳疾患を治療するための装置および方法に関する。
ここ数十年にわたり、脳の処理および疾病に関する学術的および臨床的な知識および理解は、大幅に進歩し、このような病変の内科的および外科的な治療もまた進歩してきた。特に発展してきた脳医学の分野の1つは、ニューロモデュレーション(neuromodulation)技術の分野である。この分野では、脳の領域に電流または磁場などの物理的な刺激を与え、神経系の障害を治療する。ニューロモデュレーション技術の中でも、電気的なプローブを用いたDBS(脳深部刺激“Deep Brain Stimulation”の略)、TES(経頭蓋電気刺激“Transcranial Electrical Stimulation”の略)、およびTMS(経頭蓋磁気刺激“Transcranial Magnetic Stimulation”の略)がよく知られており、文献に例示されている。
最近では、WO2006/092061(A1)に、数種の物理的な刺激(神経系障害のリハビリテーションのための、皮質への機械的な刺激、電気的な脳深部刺激、薬剤の注入)によって神経機能に持続的な変化をもたらす埋め込み型デバイスが提案されている。また、WO2009/067323(A1)には、頭蓋骨/脳のインタフェースを生成するためのデバイスが提案されており、このデバイス(頭蓋骨埋め込み型)は、運動障害やてんかんの病変に対して脳の活動をニューロモデュレートするために外部の物理手段(イオン電流、高周波など)を透過させる、完全に受動的(passive)な窓(window)または経路(channel)である。
脳悪性腫瘍の治療分野においては、このような神経刺激の技術は効率的でない。脳への不可逆的または致命的な損傷なしに可能な範囲では、この病変に適用される治療は、あらゆる種類の悪性腫瘍に適用される治療、すなわち、化学療法および/または腫瘍の外科的切除にとどまる。
脳の外科治療では、患者の頭蓋骨を開いた外科的な処置が必要となる。この開頭外科処置は、骨弁(bone flap)を設けることを含む開頭術を含んでいる。
これを実施するために、外科医はまず、いくつかの穿頭孔を開けることによって頭蓋骨に頭蓋開口術を行い、次に、下にある硬膜を引き剥がす。その後、外科医は、のこぎりを1つの穿頭孔から他の穿頭孔へと進めることによって開頭術を実施する。各穿頭孔は通常、直径10〜12mmである。各穿頭孔の断片化された骨の破片は保管され、長期にわたって骨化不良となる骨の欠損を充填するために、手術の最後に用いられる。外科的処置の最後では、経頭蓋縫合またはチタニウムマイクロプレートのいずれかにより、骨弁が戻されて固定される。骨の欠損領域は、合成コポリマーまたは処置の最初に穿頭孔を開けるときに得られる骨粉のいずれかを用いて充填される。
これらの開頭処置は、患者の支援を難しくし、頭蓋骨に不可逆的な外傷を残す。
ウルトラキーホール(Ultra Keyhole)外科処置では、骨弁を設ける必要がなく、1つの穿頭孔しか必要としない。この穿頭孔は、定位生検(stereotactic biopsy)の場合非常に小さく(直径4mm)することが可能であるが、腫瘍の部分的な切除に必要な内視鏡処置の場合は大きく(直径8〜12mm)なりうる。
化学療法的な治療に関しては、これらの治療は、患者に対して高活性の薬剤の投与を含む。残念ながら、これらの薬剤は特に腫瘍を選んで作用するわけではなく、患者の全身にも、嘔気、脱毛などの非常に不快な副作用とともに、かなりの悪影響を及ぼす。
ここ数年、高密度超音波(high intensity ultrasound)が、組織を熱凝固させる能力によって腫瘍を治療するための適切な物理的手段であることが示されてきた(高密度超音波)。しかし、脳においては、このような超音波治療は、超音波を吸収し回折させる頭蓋骨のバリアによって今のところ効果がない。
本発明は、脳腫瘍その他の脳の障害に対する新しい治療を提供することを目的とする。
本発明は特に、外傷を残しにくい、脳腫瘍および/または障害を治療する方法およびデバイスを提供することを目的とする。
本発明のさらなる目的は、患者の脳の他の部分や身体には全く影響がないか限られた影響内で、脳内の腫瘍の位置に正確に作用しうる、脳腫瘍および障害に対する治療を提供することに焦点を合わせる。
第1の側面によれば、本発明は、脳の疾患、特に脳腫瘍を治療するための装置を提案する。本装置は、患者の頭蓋骨に施された穿頭孔に埋め込まれる、少なくとも1つのMRI対応(MRI compatible)の非強磁性材料製埋め込み型ジェネレータを備え、この埋め込み型ジェネレータは、
− 周壁によってともに接続された上壁および下壁を少なくとも有するケーシングと、
− 上記ケーシング内に設置され、当該下壁を通して脳内に超音波を放射することによって脳疾患の治療を行う、超音波発生治療デバイスと、
− 頭蓋骨内に埋め込み型ケーシングを固定するための手段と、を備え、
本装置はさらに、
− 埋め込み型ジェネレータの治療デバイスに電力を供給し、その動作パラメータを設定および制御するパワーコントローラと、
− 上記パワーコントローラと上記埋め込み型ジェネレータの治療デバイスとを接続する接続手段と、を備えることを特徴とする。
本発明による上記装置は、本発明の装置の治療デバイスを用いた、脳内への超音波の直接的な放射による、脳の疾病および障害の治療に供される。超音波は、選択された周波数で治療デバイスによって放射され、脳の所定の領域を特定的かつ局部的に治療するために、その領域に集束させることが可能である。
有利には、埋め込み型ジェネレータは、MRIへの対応性を保証しMRI信号のアーチファクトおよび回折を防ぐために、MRI対応として設計される、すなわち、非強磁性材料から作製される。好ましくは、上記埋め込み型ジェネレータは、絶縁ポリマー材料から作製される。
本発明によれば、パワーコントローラは、200kHzと10MHzとの間、好ましくは1MHz、の放射周波数で超音波を放射する治療デバイスに適合されている。
脳内に超音波を放射するために、治療デバイスは、少なくとも1つの超音波トランスデューサを備える。好ましくは、治療デバイスは、高密度焦点式超音波(High-Intensity Forcused Ultrasound: HIFU)超音波トランスデューサなどの効率の高い超音波トランスデューサを少なくとも1つ備える。
本発明の装置の他の特徴によれば、この少なくとも1つの超音波トランスデューサは、圧電複合材料素子、圧電セラミック素子、容量性超音波素子(CーMUT素子)、または二フッ化ポリビニリデン(PVDF)素子により形成される群から選択される素子を備える。
他の実施形態において、本発明の装置はさらに、脳内の超音波の伝播を狙った領域または位置に向けるビーム操舵素子を備える。放射された超音波のビームをこのように操舵することが、本発明の装置の埋め込み型ジェネレータが1つの穿頭孔の位置からさまざまな脳の領域を狙うために、特に有利であることがわかる。
好ましくは、ビーム操舵素子は、パワーコントローラおよび/または治療デバイスに実装され、好ましくは治療デバイスの超音波トランスデューサに一体化されまたは連携された位相差誘導電子部品(phase difference inducing electrical components)を備える。このような位相差誘導部品(phase difference inducing components)は、例えば、フィルタ、コンデンサ、およびこれらの組み合わせを備えうる。
本発明の装置の別の実施形態において、治療デバイスは、好ましくは上記トランスデューサに加え、少なくとも1つのエレクトロルミネッセントダイオードのような少なくとも1つの発光体をさらに備える。
本発明の装置は、治療を必要とする脳の領域内に、超音波および/または光を放射する手段によって脳疾患を治療するように設計される。脳内への超音波および/または光の放射および拡散を容易にするために、装置の埋め込み型ケーシングの下壁は超音波および光の透過性を有することが有利である。
好ましくは、埋め込み型ケーシングの下壁は、脳内に放射する超音波を集束(focus)または発散(defocus)させるための少なくとも1つのレンズアセンブリもまた含むかまたは規定する(define)。
さらに好ましくは、この少なくとも1つのレンズアセンブリは、脳内への超音波および/または光波の焦点距離の調節を可能にするために、ケーシングの縦軸に関して変位可能(displaceable)であることが有利である。
本発明の装置の他の実施形態において、ケーシングの下壁は、脳内への超音波の伝播のための、頭蓋骨内の脳または硬膜との連続的なインタフェースをもたらすように、厚さが可変な軟質材料で覆われた外面を備える。
有利な実施形態において、本発明の装置は、脳によって反射された、またはより具体的には脳の血液中に拡散された造影剤によって反射された、超音波(後方散乱波とも称される)を受信して分析するための検出素子をさらに備える。このような検出素子は、反射波または、受信モードに設定された治療デバイスにおいて放射している超音波トランスデューサのいずれかの受信および処理に特に従事する超音波トランスデューサを備えることが好ましい。いずれの場合も、超音波素子は、反射波から生じた電気信号を処理するために、パワーコントローラに直接接続される。
本発明の装置の他の特徴によれば、上記埋め込み型ジェネレータは、接続手段に適合し、パワーコントローラと治療デバイスとの間の接続を確保する接続プラグを備える。
本発明の有利な実施形態において、それらの接続プラグは、埋め込み型ジェネレータのケーシングの上壁内で保持された経皮プラグであり、患者の皮膚との接触を防ぐ絶縁コーティーングを備える。
好ましくは、接続手段は、患者の皮膚を通して接続プラグに差し込まれるのに適した経皮針を備え、上記経皮針は、接続プラグを通して治療デバイスのコネクタに接触するための先端以外は絶縁材料でコーティングされる。
経皮針をパワーコントローラと埋め込み型ジェネレータとの間の電気的な接続に使用することによって、本発明の装置がMRIに不対応となる問題が避けられる。パワーコントローラからの接続は、埋め込みを施された患者が治療中または治療後にMRI検査を受けるために、簡単に切断可能である。
本発明の別の実施形態によれば、上記パワーコントローラおよび上記接続手段は、上記ケーシング内に実装され、上記パワーコントローラは、無線プログラマブル手段、例えば高周波通信手段、または好ましくは超音波通信手段を備える。
超音波通信手段を用いることが、MRIの取得中に治療デバイスを設定およびモニターする(monitoring)ために特に有利であることがわかる。
上記装置はまた、上記無線プログラマブル手段をプログラミングおよび設定するための経皮無線リモートコントロールを備えることが有利であり、上記リモートコントロールは、RF手段、好ましくは超音波手段などの、適切な無線プログラマブル手段を実行する。
本発明の他の実施形態において、本装置は、治療デバイスを制御および設定するマルチプレックス手段を備える。上記マルチプレックス手段は、上記パワーコントローラに組み込まれた、少なくとも1つの第1マルチプレックス計算器と、上記パワーコントローラと治療デバイスとの間でデジタル信号を伝達するための、少なくとも1つの通信バスと、上記治療デバイスに組み込まれた、少なくとも1つの第2マルチプレックス計算器と、を備え、パワーコントローラからのデジタル信号を受け取り、治療デバイスが利用可能なアナログ信号に変換する。
本発明の装置のさらなる変形例において、本発明の装置は小型化され、パワーコントローラは電子カードまたは集積回路上に実装されることが有利である。この小型化された実施形態において、パワーコントローラは、治療デバイスを収容するケーシング内に挿入され、治療デバイスに命令を与えるように接続される。
パワーコントローラおよび治療デバイスへの電力は、接続プラグに接続された外部ジェネレータ、または代替として、心臓手術において通常実施されるような、胸部の領域に埋め込まれる皮下バッテリーのいずれかによって供給される。このようなバッテリーは、無線通信手段として用いることもできるであろう超音波通信手段によって充電可能であることが有利である。
このような小型化された実施形態において、例えばパワーコントローラを受ける電子カードに組み込まれた、適合小型化されたデジタル計算器および通信バスを用いて、マルチプレックス通信をパワーコントローラおよび治療デバイス用に調整することも可能である。マルチプレックスの制御は、外部エミッタやコンピュータなどを用いた高周波変調(modulation)によって実行できる。
本発明の補足的な特徴として、ケーシングの固定手段は、上記ケーシングの上壁のエッジ上に形成されたタブを備え、これらのタブは、アンカーネジを受けるためのネジ穴を備えることが好ましい。
別の実施形態において、上記固定手段は、ケーシングの周壁の外面に、上記ケーシングを頭蓋骨の穿頭孔に手でねじこむためのネジを備えることが好ましい。
第2の側面によれば、本発明はまた、脳疾患を治療するための方法に関し、この方法は、
− 患者の頭蓋骨に少なくとも1つの穿頭孔を設ける工程と、
− 上記少なくとも1つの穿頭孔に、前述の装置の埋め込み型ジェネレータを埋め込む工程と、
− 外科的に皮膚を閉じて治癒させる工程と、
− 治療処置の必要に応じて、埋め込まれた装置のパワーコントローラおよび埋め込み型ジェネレータを起動する工程と、
− 上記ジェネレータの治療デバイスを起動し、脳内への超音波の放射を誘導するために、上記ジェネレータに電力を供給する工程と、
− 所定の期間中、脳内に超音波を放射することによって、埋め込み型ジェネレータの下に位置する脳の領域を治療する工程と、
− 治療が完了したとき、治療デバイスを停止させる工程と、を備えることを特徴とする。
本発明の方法は、従来の神経外科処置の最後に実施可能である。埋め込み型ジェネレータは、患者の頭蓋骨に施された穿頭孔、または、必要に応じて、患者の皮膚を閉じる直前に、開頭手術のために施された穴に導入される。このジェネレータは、脳、具体的には脳の病変、例えば脳腫瘍を治療するために外科医によって前にアクセスされた脳の領域を治療するために、超音波のような物理的な波を放射する。
しかし、腫瘍の治療は、本発明の装置や方法の唯一の用途ではない。実際に、超音波技術は、非常に広範な医療用途を提供しており、これらの用途を、本発明の方法と同時に用いる、または、交互に実施することも可能である。これらの補足的な用途は、
− 頭蓋内血圧、温度、組織弾性などの頭蓋内の生理的なパラメータを測定する;
− エコーイメージング(通常、ドップラー、せん断モード);
− 電気生理的な活性化または抑制;
− 血管新生を高める加温(hyperthermia)および高められた透過性を保持する効果;
− 超音波感受性の造影剤を超音波によって活性化することで血液脳関門(haematoencephalic barrier)を開く;
− 強力で集中的な加温によって組織を熱壊死させる;
− 低周波数の超音波を放射することによって腫瘍を断片化させる;および
− 本発明の方法において上述の用途のいずれかと造影剤の同時注入との組み合わせ、を包含する。
特に腫瘍の治療を目的とする熱破壊方法においてだけでなく、脳障害の病変の場合にも、より低いエネルギーで大脳の活動を調整する(modulate)ために用いられうる。
本発明の方法によれば、脳内に放射された超音波は、脳疾患を治療するために脳に送信される、集束(focused)または非集束波(non-focused)であり得る。
本発明の方法における超音波の放射は、上記方法の最も卓越した用途である、腫瘍の治療に、特に有効であることがわかる。ジェネレータおよびその治療デバイスは、患者の頭蓋骨内に埋め込まれ、脳内に放射された超音波は、頭蓋の骨壁によって吸収されたり回折されたりすることはない。本発明の装置のジェネレータが頭蓋骨内に挿入されているときに、治療デバイスを収容するケーシングの下壁は、脳に直接対向している。結果的に、本発明の独創的な方法に従い上記治療デバイスによって放射された超音波は、直接的な治療のために、ダイレクトに脳に導かれ、ダイレクトに脳内を拡散する。
前述の本発明の第1実施形態に関して、本発明の方法は、治療された脳の血液脳関門を開かせるおよび/または開くことを容易にするために、超音波の放射前または放射中に、少なくとも1種の造影剤を患者の血液中に注入する工程をさらに含むことが好ましい。
本発明の他の有利な特徴によれば、当該方法は、脳内への超音波の放射前または放射中に、薬剤を患者の血液中に静脈注入する工程と、ここで上記薬剤は、超音波感受性の放出剤または搬送剤でコーティングされた治療剤を含み、この治療薬剤が患者の血液中に拡散されると、脳の治療対象領域だけに治療剤が放出されるように埋め込み型ジェネレータによって超音波を脳内に放射する工程と、をさらに備える。
腫瘍病変の場合、手術後に、Temodal(登録商標)またはAvastin(登録商標)などの商品を用いて、静脈内への全身的な化学療法が通常施される。これらの薬剤は、全身的に望ましくない結果をもたらす。
本発明の方法は、これらの薬剤を静脈によって全身に投与する代わりに、超音波の放射フィールドに入ったときにだけこの薬剤が放出されるように、この薬剤を超音波感受性の放出剤でコーティーングすることを提案する。この方法により、活性薬剤は、脳内の治療対象領域でのみ放出され、全身の残りの部分には影響を及ぼさない。
注入される薬剤は、本発明の方法による超音波放射治療中または治療後に、MRIを用いて脳内におけるその放出をモニターできるように、MRI可視(MRI-visible)であることが好ましい。
超音波感受性の薬剤放出剤または搬送剤(すなわち、ナノ粒子)とともに超音波の放射を用いる本発明の方法から予見される可能性は、通常の薬剤による化学療法的治療の欠点および副作用を初めて減少させることができるものであり、脳疾患治療の分野における真のブレイクスルーである。実際に超音波の放射によって、例えばナノ粒子またはリポソームのような超音波感受性の放出剤がコーティングまたは付加された薬剤の局所領域(loco regional)における放出が引き起こされる。
本発明の方法によれば、超音波の放射および造影剤および/または薬剤の注入は、本発明の装置のパワーコントローラによってモニターおよび同期可能であることがさらに有利である。このようにモニターおよび同期を行うことによって、例えばMRIの取得中に、できるだけ短時間で適切な脳の領域を正確に狙えるように薬剤および超音波両方の脳内の治療対象領域へのデリバリーを効果的に制御することが可能である。これにより、周辺の組織の保全とともに治療の効率が確保される。
さらに本発明によって、直接脳内に超音波を実施することで、下部の大脳組織に決定的または可逆的なソノポレーション(sonoporation)をもたらし、薬剤の取り込みを高める。
本発明の方法の他の利点は、所定の脳障害または疾病を治療するための超音波の放射を介して、機械的なせん断応力によって脳の電気生理的な活動を修正する可能性に関する。例えば、アルツハイマー病患者の治療のために、本発明の方法に従って超音波を放射することによって、病変した異常分子の堆積を局所領域で音響破壊または分解することも可能である。
本発明の方法における補足的な手法として、埋め込み型ジェネレータは発光デバイスを備えてもよく、超音波とともに集束または非集束の光波が、脳疾患を治療するために脳内に伝達され得る。治療のための刺激に光を使用することは、超音波のみによる治療が不可能な、なんらかの脳の疾病または外傷に対処するのに有利であろう。
本発明の方法の実用的な手法において、患者の頭蓋骨に穿たれた穿頭孔の軸は、脳内の治療対象領域に向けられることが好ましい。
本発明の方法は、患者の頭蓋骨に、それぞれ埋め込み型ジェネレータを収容するいくつかの穿頭孔を開け、ここで穿頭孔およびジェネレータは脳の治療対象領域に関して所定の形状、例えば同心状に設置されることについても意図している。これは、治療をより効率良く素早くするために、治療の全効果を治療対象の領域付近に集中させるのに役立つ。
好ましくは、本発明の方法において、穿頭孔および埋め込み型ジェネレータは、例えば標準的な腫瘍バイオプシー(biopsy)手術の最後に、既存の開頭術の穿頭孔を用いて定位脳手術によって設置される。
以下、本発明の装置の好ましい実施形態を示す添付の図面を参照して、本発明の装置および方法をさらに詳細に説明する。
図1は、本発明の装置の第1実施形態を示す。 図2は、本発明の装置の第2実施形態を示す。 図3は、本発明の装置の第3実施形態を示す。 図4は、本発明の装置の第4実施形態を示す。 図5は、本発明の装置の第5実施形態を示す。 図6は、本発明の方法に従ってモニターおよび同期された、患者の脳の領域の治療シーケンスを模式的に示す。 図7は、図1の装置を用い、本発明の方法に従って治療を行った後のウサギの脳の切片を示す。
添付の図1は、脳2を覆うヒトの頭蓋骨1および標準的な開頭術を行うために頭蓋骨に穿たれた穿頭孔3の断面図である。
穿頭孔3には、骨ネジ(bone screw)5によって頭蓋骨1に固定された埋め込み型ジェネレータ4が収容される。埋め込み型ジェネレータ4は脳疾患の治療装置の一部であるとともに、埋め込み型ジェネレータ4に電力およびコマンド信号を供給し、その動作パラメータを設定するための外部パワーコントローラPwCと、パワーコントローラPwCと埋め込み型ジェネレータ4とを接続する接続手段6と、を備える。
埋め込み型ジェネレータ4は、プラスチックのようなMRI対応の非強磁性材料であって生体適合性材料から作製されたケーシング7により形成される。ケーシングは、好ましくは円筒形状である。上記ケーシング7は、円形の周壁10で接続された上壁8および下壁9を備える。
円筒状のケーシング7は、脳疾患の治療を誘導するためにケーシング7の下壁9を通して物理的な波を脳2内に直接放射するように設計された治療デバイス11を収容する。ケーシング7は、埋め込み型ジェネレータ4を固定する手段を備えることが有利である。
図1に示す実施形態において、固定手段は、頭蓋骨1に埋め込み型ジェネレータ4を固定する骨ネジ5を受ける穴を有する周縁タブ(peripheral tab)12で構成されてもよい。
図2に示す変形例において、固定手段は、ケーシング7の周壁10の外面に形成された外周ネジ12’で構成されてもよい。この実施形態において、埋め込み型ジェネレータ4は、有利にも外科医が手で穿頭孔3にねじこむことができる。
図2は、固定手段が外部ネジ12’で構成された本発明の装置の実施形態を示すが、このような固定手段は図2の実施形態に限定されず、全て、ネジ5を受ける周縁タブ12の形式の固定手段を示している図1および図3〜5の装置1の実施形態においても全く同じように実施できると考えられる。
本発明の非常に重要な特徴の1つは、上記埋め込み型ジェネレータ4の全体がMRIへの対応性を確保しMRI信号のアーチファクトおよび回折を防ぐために非強磁性材料から作製されることである。
ケーシング7に設置される治療デバイス11は、埋め込み型ジェネレータ4が頭蓋骨1の穿頭孔3内に位置した状態でケーシングの下壁9を通して脳内へ高密度の物理的な波を放射する手段を備える。
図1〜5に示すように、治療デバイス11は、埋め込み型ジェネレータ4のケーシング7の下壁9の内面に置かれた少なくとも1つ、好ましくは複数の治療超音波トランスデューサ13を備える超音波ジェネレータで構成されることが好ましい。上記治療超音波トランスデューサ13は、ケーシング7の上壁8に固定された接続プラグ15に電線14で接続され、接続プラグ15には、パワーコントローラPwCの電力供給コネクタ16が嵌め込まれる。
本発明によれば、治療超音波トランスデューサ13は、圧電複合材料素子、圧電セラミック素子、CーMUT素子、またはPVDF素子により形成される群から選択されることが好ましい。これらの圧電部品は、超音波トランスデューサを実現するために、医療分野において通常使用されている。
治療超音波トランスデューサ13およびパワーコントローラPwCは、脳疾患および、例えば脳腫瘍を治療するための高密度焦点式超音波療法(HIFU: High Intensity Focused Ultrasound)の技術を可能にするように構成される。このようなHIFU技術は、脳疾患に対して、体にある他の腫瘍を治療する場合と同様の利点を提供する。すなわち、超音波の焦点付近への制限された熱の拡散によって腫瘍状の組織を迅速かつ正確に熱的に治療および/または切除する。
本発明によれば、パワーコントローラPwCは、治療超音波トランスデューサ13の放射周波数/放射波長を設定し、このような放射を制御するのに適合している。放射周波数は、例えば1kHz〜1THzに設定できる。好ましくは、パワーコントローラPwCは、治療デバイスの治療トランスデューサ13が、7.5μm〜150nmの間に含まれる放射波長に対応する、200kHz〜10MHzの間、好ましくは約1MHzの周波数で超音波を放射するように設定される。
好ましくは、本発明の装置1もまた、治療超音波トランスデューサ13が脳2内に放射した超音波の伝播を狙った領域または位置に向けるビーム操舵素子を備える。
このようなビーム操舵素子は、パワーコントローラPwCおよび/または治療デバイス11に実装された位相差誘導電子部品を備える。装置1、特に治療デバイス11のさらなる小型化のために、位相差誘導部品は治療超音波トランスデューサ13に一体化または連携されており、したがって添付の図には表示されない。このような位相差誘導部品は、例えば、フィルタ、コンデンサ、およびそれらの組み合わせを備え得る。
治療超音波トランスデューサ13に加えて、超音波ジェネレータは、脳3のエコーイメージング(echo-imaging)のために設計された、少なくとも1つのイメージング超音波トランスデューサ17を備えることが有利である。上記イメージングトランスデューサ17は、治療超音波トランスデューサ13とは異なる周波数で動作して、パワーコントローラPwCに実装または接続されたモニター上にエコー像を生成できるようにパワーコントローラPwCに接続される。
本発明の埋め込み型ジェネレータ4の治療およびイメージング超音波トランスデューサ13、17は、必ずしも平面である必要はなく、脳の治療またはイメージングの対象領域に放射する超音波を集束させやすいように曲面であってもよい。好ましくは、治療トランスデューサ13は、全ての集束軸(focusing axes)が、イメージングトランスデューサ17のイメージング平面に位置する同じ焦点に合流するように設置される。
したがって、本発明の装置を用いて、治療中の脳の領域をエコーイメージングしつつ、同時に超音波の放射によって脳疾患を治療することができる。例えば治療超音波トランスデューサ13が放射した治療用超音波が正しく集束しているかをモニターできる。
図2に示す本発明の装置1の実施形態において、埋め込み型ケーシングの下壁は、脳内に放射された超音波を集束する(focusing)または発散させる(defocusing)、少なくとも1つのレンズアセンブリ23を含むまたは規定する。
このレンズアセンブリは、有利には治療デバイスを収容するケーシングの周壁の内面に装着され、その縦軸XーX’に関して変位可能である。この構成において、治療超音波トランスデューサ13の超音波の焦点距離は、超音波の放射を集束させ、これにより治療する患者の脳の所定の領域を正確に狙えるように変更可能である。
ケーシングの下壁の外面もまた、脳内への超音波の伝播のための、脳2または硬膜との連続的なインタフェースを提供するように、可変の厚さの軟質材料24でさらに覆われ得る。このような軟質材料24は、治療デバイスの治療およびイメージング超音波トランスデューサ13、17によって放射および/または受信される放射および/または反射超音波が、回折または消散するのを防ぐことが有利である。
超音波トランスデューサ13、17は、電線14によって超音波ジェネレータの接続プラグ15に接続される。これらの接続プラグ15は、埋め込み型ケーシング7内に配置され、電力超音波トランスデューサ13、17に電力を供給するためのパワーコントローラPwCからの接続ロッド16を受けるのに適合している。
本発明によれば、接続プラグ15は、好ましくは埋め込み型ジェネレータ4のケーシング7の上壁8に保持された経皮プラグであり、患者の皮膚との接触を防ぐ絶縁コーティーング18を備える。さらに、接続ロッド16は経皮針19である。これらの針は、患者の皮膚および埋め込み型ケーシング7の上壁8を貫通して埋め込み型ジェネレータ4の内部で接続プラグ15に接続するのに適している。ケーシング7の上壁8は、シリコーン製造元であるDow Corning社製のSilastic(登録商標)などの、絶縁コンシーラブル材料20から作製されることが好ましい。この材料は、針が埋め込み型ジェネレータ4から引き出された場合に、簡単かつ自動的に再シールが可能である。このように上壁8は、ケーシング7内の治療デバイス11と、患者の頭部の体液および組織との間でシーリングガスケットを形成する。
有利には、経皮針19はその先端が、埋め込み型ジェネレータ4に電力を供給する接続プラグ15内で、患者の皮膚を電気的に焼くことなく電気的な接続を確立できるように、先端22を除く全長において、例えばワックスまたはプラスチックなどの絶縁材料21でコーティングされる。添付の図面に示すように、接続プラグ15は、埋め込み型ジェネレータ4のケーシング7内であってシーリング材料18の厚い板またはセルフシーリング膜によって形成されたケーシングの上壁8のちょうど真下に保持される。
図1に示す本発明の実施形態は、パワーコントローラPwCと埋め込み型ジェネレータ4との間の、2つの経皮針19による双極接続を表す。しかし、グラウンドとの二次接続(ground secondary connection)とともに単一の経皮針を用いた単極接続も可能である。
図3に示す本発明のさらに有利な実施形態において、治療デバイスはまた、マルチプレックスアセンブリ25を含むパワーコントローラPwCによって接続され命令され得る。この実施形態において、上記マルチプレックスアセンブリは、埋め込み型ジェネレータ4の治療デバイスにコマンド信号をデジタル信号送信するために、少なくとも1つの通信バス26によって接続された上記パワーコントローラPwCに組み込まれた第1マルチプレックス計算器を少なくとも備えることが好ましい。この治療デバイスは、パワーコントローラPwCからのデジタル信号を受け取り、上記治療デバイスが超音波トランスデューサを駆動するために利用可能なアナログ信号に変換する第2マルチプレックス計算器27を含む。
あるいは、本発明はまた、図4に示す変形例についても検討する。この変形例では、パワーコントローラPwCおよび接続手段6が埋め込み型ジェネレータ4から分離されておらず、上記ジェネレータを収容するケーシング7内に直接実装されている。この設計を実現させるために、パワーコントローラPwCは、有利には無線プログラマブル手段28を備える。また、パワーコントローラPwCは、電子カード29上に実装されるか、例えば、オペレータ、外科医、医師、または看護師などの、外部リモートコントロール30を用いて埋め込み型ジェネレータの動作パラメータを設定する者によってリモートコントロールされる上記無線通信手段を含む集積回路の形態、あるいは、例えば高周波、または好ましくは超音波通信手段による経皮的なリモートコントロールを用いて患者の脳の治療を実行するコンピュータの形態で、実装されることが好ましい。
実際に、本発明の装置のパワーコントローラおよび治療デバイスを設定し制御するための超音波通信手段は、完全にMRI対応であるので好ましい。これにより、MRIの取得下におけるパワーコントローラPwCおよび治療デバイスの両方が組み込まれた埋め込み型ジェネレータの無線設定およびプログラミングが期待され、本発明の装置による患者の脳に対する作用および効果を直接評価し、その後、定期的な治療を実施する前に、治療デバイスの動作パラメータ、すなわち、超音波放射周波数、電力、放射継続時間などを調節することができる。
このように小型化された本発明の装置1の実施形態において、パワーコントローラPwCおよび治療デバイスへの電力供給は、図4に示すような、埋め込み型ジェネレータ4の接続プラグに接続された外部ジェネレータ31によっても、あるいは、心臓手術において通常実施されるような胸部の領域に埋め込まれた皮下バッテリー(図示せず)によっても提供可能である。バッテリーを用いる場合、このバッテリーは、無線通信手段として用いることもできる超音波通信手段によって充電可能であることが有利である。
さらに、図5に示すように、マルチプレックス通信は、例えばパワーコントローラPwCが収容された電子カード上に内蔵された、適合小型化されたデジタル計算器32、33および通信バス34により、パワーコントローラPwCおよび治療デバイス用にアレンジされ得る。マルチプレックスの制御は、外部エミッタ35やコンピュータなどを用いた高周波モジュレーションによって実行されうる。
なお、本詳細な説明において、本発明の装置は、埋め込み型ケーシング内に配置された治療デバイスと、脳内に超音波を放射して脳疾患の治療を行う超音波トランスデューサとを備える好ましい実施形態に従って記載されている。しかし、好ましい実施形態は、超音波トランスデューサと組み合わされて動作する他の能動素子(active element)と、特に、埋め込み型ジェネレータ内に設置されたエレクトロルミネッセントレーザーダイオードなどによる光の放射の使用と、を備えることも可能である。
さらに、本発明の装置の治療デバイスは、頭蓋骨内に埋め込まれるのではなく、単に皮下に埋め込まれてもよい。ただし、超音波の放射周波数は、頭蓋骨バリアを透過できるように200kHzより低く設定される。
以上に説明してきたように、本発明の装置1は、標準的な開頭術を補完して、脳疾患、特に脳腫瘍を治療するための解決方法を提供することを目的とする。本発明の装置1は、光波の放射と組み合わせることも可能な超音波を、病気に冒された脳の領域に直接放射する。
したがって、本発明はこのような脳疾患の補足的な治療方法を提案する。
本発明の方法は、本質的に、従来の神経外科処置(開頭術デバルキング(debulking)またはキーホールバイオプシー)の最後、患者の皮膚を閉じる直前に、患者の頭蓋骨1に施された穿頭孔3内に前述の装置の埋め込み型ジェネレータ4を少なくとも1つ設置することにより構成される。あるいは、本発明の方法は、先行する神経外科処置なしでも実施可能である。その場合、穿頭孔3は、本発明の装置のジェネレータ4を埋め込む目的で患者の頭蓋骨1に直接穿たれる。頭蓋骨内に穿たれる穿頭孔3の正確な位置は、定位脳手術による穿孔以前に決定されることが好ましい。
一旦、穿頭孔3に埋め込まれると、埋め込み型ジェネレータ4は、埋め込み型ジェネレータ4を収容するケーシング7の周縁タブ12に導入された骨ネジ5によって、そのエッジが頭蓋骨1に固定されうる。
その後、他のいかなるアクションより前に、穿頭孔3に取り付けられた埋め込み型ジェネレータ4の上で頭蓋の皮膚が縫合され、治癒される。
患者の頭の皮膚が治癒した後、脳疾患の治療を実施することができる。その目的のために、埋め込み型ジェネレータ4は、上壁8および埋め込み型ジェネレータ4の接続プラグ15に頭部の皮膚を通して埋め込まれた経皮針19によってパワーコントローラPwCに接続され、こうして電力が供給される。埋め込み型ジェネレータ4内の治療デバイス11は、治療を行う外科医または医師(practitioner)によって所定の治療パラメータがあらかじめ設定された装置のパワーコントローラPwCを通じて起動される。治療デバイス11が起動されると、患者の脳2内に物理的な波が放射され、患者の頭蓋骨内の埋め込み型ジェネレータ4の真下に位置する脳の領域を治療する。
脳内への物理的な波の放射は、治療が完了するまで、あらかじめ設定された時間継続される。治療が終わると、医師は、埋め込み型ジェネレータ4および患者の頭部から経皮針19を抜くだけでよい。
本発明の治療方法は、患者の脳内に放射される物理的な波として超音波を用いることが好ましい。よって、埋め込み型ジェネレータの治療デバイス11は、パワーコントローラの命令下で、集束された(focused)超音波または非集束の(nonfocused)超音波を放射することが可能な超音波トランスデューサを備えることが好ましい。
脳内へのこのような超音波の放射、特に、病変が腫瘍などであり、外科医による手術が行われていたであろう脳の領域への放射は、頭蓋骨1自身の厚さ方向に位置するので、頭蓋骨に吸収も回折もされない。したがって、超音波の効果は頭蓋骨の影響を受けず、集束させた脳の罹患領域を、特に脳腫瘍の場合に、今日の超音波治療によりすでに取り組まれているその他の器官の病変と同様に、これと同等の効果で、治療することが可能である。
本発明の方法は、組織、例えば脳2の腫瘍状の組織の局部的な切除を可能にする。また、超音波の放射による、機械的なせん断応力、ソノポレーション、または加温によって脳の電気生理的な活動を修正する、あるいは病変した異常分子の堆積を局所領域で音響破壊/分解するように誘導することも可能である。
本発明によれば、超音波治療の浸透力および効率を高めるために、装置の治療デバイスによる超音波の放射前または放射中に、患者の血液中に少なくとも1種の造影剤を注入することが好ましい。このような造影剤の注入は、血液脳関門が開くのを驚異的かつ有利に助けて促進し、これにより、超音波が脳の組織内に拡散しやすくなる。
造影剤の注入はさらに、脳の病変の治療に効果的なナノ粒子および/または薬剤などの他の活性物の注入と組み合わせることができる。
腫瘍の病変の場合、通常、手術後に静脈注射による全身的な化学療法が行われる。このような薬剤は、患者にとって全身的に望ましくない結果をもたらし、かつ、血液脳関門により大脳のバイオディスポニビリティ(biodisponibility)は低い。
これらの望ましくない効果を軽減するために、本発明の方法は、脳への超音波の放射前または放射中に、患者の血液に薬剤を静脈注入する工程をさらに含む。上記薬剤は、超音波感受性の放出/搬送剤でコーティングされた治療剤を含む。このようにすることで、活性薬剤は、埋め込み型ジェネレータ4により脳内に伝えられた超音波が患者の血液中に拡散したコートされた治療剤に接触したときに、体の、正確に治療対象の脳疾患の位置でのみ放出される。このようにして、活性薬剤は腫瘍領域でのみ放出され、体のそれ以外の部分には影響を及ぼさない。
本発明の装置および方法は、有利には、例えば装置1のパワーコントローラPwCによって、超音波(必要に応じて、および光波)の放射および患者の血液中への造影剤および/または薬剤の注入をモニタリングおよび同期可能である。非集束超音波の放射とともに造影剤Aおよび化学療法の薬剤Bを注入し、血液脳関門を開き、脳の治療対象領域における薬剤の拡散を高める組み合わせ治療のシーケンスの一例は、図6に概略的に示すように、本発明の方法に従ってモニターおよび同期を行うことができる。
図6に示すように、本発明の装置1のパワーコントローラPwCは、あらかじめ設定された周波数でエコーイメージング用の短い超音波E1を放射させる(カーブ1)。その後、時刻t1においてパワーコントローラPwCによって造影剤Aの注入が開始される(カーブ2)。造影剤Aを注入すると、造影剤Aが治療を受けている患者の脳の血液中に拡散される。この拡散は、パワーコントローラPwCによって、脳に放射された超音波が造影剤Aの泡または成分で反射されて生じるエコー信号が受信されることにより、時刻t2で検出される(カーブ3)。このエコー信号の検出をトリガーとして、放射期間TEの間、超音波を自動的に連続放射し(カーブ1)、それにより、脳の血液脳関門を開け、治療対象の領域に超音波を伝達する。造影剤Aは、超音波放射期間TEの全期間にわたって注入され続ける(カーブ2)。その後、時刻t3において超音波の放射および造影剤Aの注入が終了すると、PwCによって化学療法薬剤Bの注入が指示される(カーブ4)。このようにモニタリングおよび同期を行うことにより、脳の治療対象領域の超音波刺激と化学療法の薬剤との組み合わせによる利点がさらに高められる。
さらに、超音波の放射で構成される本発明の装置および方法は、腫瘍や癌の治療以外の他の医療用途にも応用可能である。また、例えばナノ粒子またはリポソームのような超音波感受性の放出/搬送剤の局所領域での放出を誘導することにも応用できる。さらに好ましくは、患者の身体に注入された薬剤がMRI可視(MRI-visible)である場合、本発明の装置の埋め込み型ジェネレータ4をパワーコントローラPwCに接続した後、本発明の方法による超音波の放射治療中または治療後に、脳内での薬剤の放出をMRIでモニター可能であることが有利である。埋め込み型ジェネレータ4が強磁性材料を全く含まず、接続手段として用いられる経皮針19が絶縁材料でコーティングされているため、本発明の装置および方法により、このようなMRIモニタリング(MRI monitoring)が可能である。
図7を参照して下記に説明するように、本発明の装置1および方法は、動物の被験体を用いて十分に検証され、その実現性および効率が実証された。
実験は、10匹の健康なニュージーランドの4kgのウサギに対して、Ketamine Imalgene(登録商標)、Merial:1000mg/10mlとXylazine Rompun(登録商標)とを用いた一般的な麻酔下で実施された。
直径10mmの開頭術の穿頭孔を施した。この穿頭孔内に、1.05MHz圧電複合材料の治療デバイスプロトタイプ単素子を備えた埋め込み型ジェネレータをウサギの脳の硬膜上に配置した。
そして、超音波造影剤(Sonovue(登録商標)、Bracco社、イタリア)を静脈注入した(0.3cc)。超音波処理は、埋め込み型ジェネレータから15mmの距離で組織音響圧が0.55MPとなるように、パルス継続時間25ミリ秒、電圧90mVのパルス形態で、治療デバイスにより施された。超音波処理の継続時間は、超音波造影剤の注入の終了から120秒であり、超音波処理の30分後、Evans bleu(6.5cc中400mg)を静脈注入した。
Evans bleuを注入した280分後、ウサギを犠牲にして(54.7mg/100ccのPentobarbitalを20cc)、脳を摘出した。
肉眼で見える切片を作製し、切片の1つを図7に示す。図7において、超音波処理された領域を平行線で示す。
脳の間質組織の、まさに脳に超音波処理が施された場所において、Evans bleuのはっきりとした拡散が確認され、この領域(図7上で超音波の放射帯を示す2本の付加した線の間の濃い灰色に着色された組織)において血液脳関門がうまく開かれたことを意味している。超音波の放射を受けなかった脳の部分では、Evans bleuの拡散はなかった。出血性の紅潮(suffusion)は、生じなかった。
この一連の実験は、実験されたプロトタイプが低い電力と非集束の超音波の放射とにより、広い領域で血液脳関門を効果的に開くことができることをはっきりと示している。
骨の厚さ内にこのプロトタイプ(開頭術の穿頭孔に挿入されたプロトタイプ)を埋め込むことが、骨による超音波の吸収の問題を解決するため、このような結果の鍵条件(key condition)となる。

Claims (39)

  1. 脳疾患、特に脳腫瘍、の治療装置であって、
    当該装置は、患者の頭蓋骨(1)に施された穿頭孔(3)に埋め込まれる、少なくとも1つのMRI対応(MRI compatible)の非強磁性材料製埋め込み型ジェネレータ(2)を備え、前記埋め込み型ジェネレータ(4)は、
    − 周壁(10)によってともに接続された上壁(8)および下壁(9)を少なくとも有するケーシング(7)と、
    − 前記ケーシング(7)内に設置され、前記下壁(9)を通して脳(2)内に超音波を放射することによって脳疾患の治療を行う、超音波発生治療デバイス(11)と、
    − 前記頭蓋骨内に前記埋め込み型ケーシングを固定するための手段(5、12、12’)と、を備え、
    前記装置は、
    − 前記埋め込み型ジェネレータ(4)の前記治療デバイス(11)に電力を供給し、その動作パラメータを設定および制御するパワーコントローラ(PwC)と、
    − 前記パワーコントローラと前記埋め込み型ジェネレータの前記治療デバイスとを接続する接続手段(6)と、をさらに備えることを特徴とする装置。
  2. 前記パワーコントローラ(PwC)は、200kHzと10MHzとの間、好ましくは1MHzの放射周波数で超音波を放射する治療デバイス(11)に適合されていることを特徴とする、請求項1に記載の脳疾患の治療装置。
  3. 前記治療デバイス(11)は、少なくとも1つの超音波トランスデューサ(13、17)を備えることを特徴とする、請求項1または2に記載の脳疾患の治療装置。
  4. 前記少なくとも1つの超音波トランスデューサ(13、17)は、圧電複合材料素子、圧電セラミック素子、CーMUT素子、または二フッ化ポリビニリデン(PVDF)素子により形成される群から選択される素子を備えることを特徴とする、請求項1〜3に記載の脳疾患の治療装置。
  5. 当該装置は、脳内の超音波の伝播を狙った領域または位置に向けるビーム操舵素子を備えることを特徴とする、請求項1〜4に記載の脳疾患の治療装置。
  6. 前記ビーム操舵素子は、前記パワーコントローラ(PwC)および/または前記治療デバイス(11)に実装された位相差誘導電子部品を備えることを特徴とする、請求項5に記載の脳疾患の治療装置。
  7. 前記ビーム操舵素子は、前記治療デバイス(11)の前記超音波トランスデューサ(13、17)と一体化または連携されていることを特徴とする、請求項5または6に記載の脳疾患の治療装置。
  8. 前記治療デバイス(11)は、少なくとも1つの発光体、好ましくは、少なくとも1つのレーザーエレクトロルミネセントダイオードを備えることを特徴とする、請求項1〜7のいずれかに記載の脳疾患の治療装置。
  9. 前記ケーシング(7)の前記下壁(9)は、超音波および/または光波の透過性を有することを特徴とする、請求項1〜8のうちの1項に記載の脳疾患の治療装置。
  10. 前記埋め込み型ケーシングの前記下壁(9)は、前記脳内に放射する超音波のための、少なくとも1つのレンズアセンブリ(23)を含むかまたは規定することを特徴とする、請求項1〜9のうちの1項に記載の脳疾患の治療装置。
  11. 前記少なくとも1つのレンズアセンブリ(23)は、有利には、前記脳(2)内への前記超音波および/または光波の焦点距離の調節を可能にするために、前記ケーシングの縦軸(XーX’)に関して変位可能であることを特徴とする、請求項10に記載の脳疾患の治療装置。
  12. 前記ケーシングの前記下壁(9)は、前記脳内への超音波の伝播のための、前記頭蓋骨内の前記脳(2)または硬膜との連続的なインタフェースをもたらすように、厚さが可変な軟質材料(24)で覆われた外面を備えることを特徴とする、請求項1〜11のうちの1項に記載の脳疾患の治療装置。
  13. 当該装置は、前記脳(2)によって反射された超音波を受信して分析するための検出素子をさらに備えることを特徴とする、請求項1〜12のうちの1項に記載の脳疾患の治療装置。
  14. 前記検出素子は、前記反射された超音波から生じた電気信号を処理するための前記パワーコントローラ(PwC)に接続された超音波トランスデューサ(17)を備えることを特徴とする、請求項13に記載の脳疾患の治療装置。
  15. 前記埋め込み型ジェネレータ(4)は、接続手段(6)に適合し、前記パワーコントローラ(PwC)と前記治療デバイス(11)との間の接続を確保する接続プラグ(15)を備えることを特徴とする、請求項1〜14のうちの1項に記載の脳疾患の治療装置。
  16. 前記接続プラグ(15)は、前記埋め込み型ジェネレータ(4)の前記ケーシング(7)の前記上壁(8)内に保持された経皮プラグであり、患者の皮膚との接触を防ぐ絶縁コーティーングを備えることを特徴とする、請求項15に記載の脳疾患の治療装置。
  17. 前記接続手段(6)は、患者の皮膚を通して前記接続プラグ(15)に差し込まれるのに適した経皮針(19)を備え、前記経皮針は、前記接続プラグを通して前記治療デバイスのコネクタに接触するための先端(22)以外は絶縁材料(21)でコーティングされることを特徴とする、請求項16に記載の脳疾患の治療装置。
  18. 前記パワーコントローラ(PwC)および前記接続手段は、前記ケーシング(7)内に実装され、前記パワーコントローラは、無線プログラマブル手段を備えることを特徴とする、請求項1〜17に記載の脳疾患の治療装置。
  19. 前記無線プログラマブル手段は、超音波通信手段を備えることを特徴とする、請求項18に記載の脳疾患の治療装置。
  20. 当該装置は、前記無線プログラマブル手段をプログラミングおよび設定するための経皮無線リモートコントロールを備えることを特徴とする、請求項18または19に記載の脳疾患の治療装置。
  21. 当該装置は、前記治療デバイス(11)を制御および設定するマルチプレックス手段をさらに備えることを特徴とする、請求項1〜20のうちの1項に記載の脳疾患の治療装置。
  22. 前記パワーコントローラ(PwC)は、電子カードまたは集積回路上に実装されることを特徴とする、請求項1〜21のいずれかに記載の脳疾患の治療装置。
  23. 前記ケーシング(7)は、絶縁材料から作製されることを特徴とする、請求項1〜22のうちの1項に記載の脳疾患の治療装置。
  24. 前記固定手段は、前記ケーシングの前記上壁のエッジ上に形成されたタブ(12)を備え、前記タブは、アンカーネジ(5)を受けるためのネジ穴を備えることを特徴とする、請求項1〜23のうちの1項に記載の脳疾患の治療装置。
  25. 前記固定手段は、前記ケーシングの前記周壁の外面に、前記ケーシングを前記頭蓋骨の穿頭孔に手でねじこむためのネジ(12’)を備えることを特徴とする、請求項1〜24のうちの1項に記載の脳疾患の治療装置。
  26. 脳疾患を治療するための方法であって、当該方法は、
    − 患者の頭蓋骨(1)に少なくとも1つの穿頭孔(3)を設ける工程と、
    − 前記少なくとも1つの穿頭孔に、請求項1〜25のいずれかに記載の脳疾患を治療するための装置の埋め込み型ジェネレータ(4)を埋め込む工程と、
    − 外科的に皮膚を閉じて治癒させる工程と、
    − 治療処置の必要に応じて、前記装置の前記埋め込み型ジェネレータ(4)および前記パワーコントローラ(PwC)を起動する工程と、
    − 前記ジェネレータの前記治療デバイス(11)を起動し、前記脳(2)内への超音波の放射を誘導するために、前記ジェネレータに電力を供給する工程と、
    − 所定の期間中、脳内に超音波を放射することによって、前記埋め込み型ジェネレータの下に位置する脳の領域を治療する工程と、
    − 治療が完了したとき、治療デバイスを停止させる工程と、を備えることを特徴とする方法。
  27. 前記脳内への超音波の放射前および/または放射中に、少なくとも1種の造影剤を患者の血液中に注入することを特徴とする、請求項26に記載の方法。
  28. 前記埋め込み型ジェネレータの前記治療デバイスは発光デバイスを備え、脳疾患を治療するための集束または非集束の光波が超音波とともに脳内に送信されることを特徴とする、請求項26または27に記載の方法。
  29. 当該方法は、脳内への超音波の放射前または放射中に、薬剤を患者の血液中に静脈注入する工程と、ここで前記薬剤は、超音波感受性の放出/搬送剤でコーティングされた治療剤を含み、前記治療薬剤が患者の血液中に拡散されると、脳の治療対象領域だけに前記治療剤が放出されるように、前記埋め込み型ジェネレータによって脳内に伝えられた超音波を脳に放射する工程とをさらに含むことを特徴とする、請求項26〜28のいずれかに記載の方法。
  30. 超音波の放射ならびに造影剤および/または薬剤の注入は、前記脳疾患を治療するための装置の前記パワーコントローラによってモニターおよび同期されることを特徴とする、請求項27〜29のいずれかに記載の方法。
  31. 超音波の放射によって、例えばナノ粒子またはリポソームのような超音波感受性の放出/搬送剤の局所領域での放出が誘導されることを特徴とする、請求項26〜30のいずれかに記載の方法。
  32. 患者の身体に注入された前記造影剤および/または薬剤はMRI可視であり、前記超音波の放射による治療中、脳内における前記造影剤および/または薬剤の放出をMRIによりモニターすることを特徴とする、請求項27〜31のいずれかに記載の方法。
  33. 超音波の放射によって、下部の大脳組織に決定的または可逆的なソノポレーションを起こして薬剤の取り込みを増加させることを特徴とする、請求項29〜32のいずれかに記載の方法。
  34. 超音波の放射により、機械的なせん断応力、ソノポレーション、または加温を用いて脳の電気生理的な活動を修正することを特徴とする、請求項26に記載の方法。
  35. 超音波の放射によって、病変した異常分子堆積を局所領域で音響破壊/分解することを特徴とする、請求項26に記載の方法。
  36. 患者の頭蓋骨に開けられた前記穿頭孔の軸は、脳内の治療対象の腫瘍に向いていることを特徴とする、請求項26〜35のいずれかに記載の方法。
  37. 前記患者の頭蓋骨内に、それぞれ前記埋め込み型ジェネレータを収容する、いくつかの穿頭孔を穿ち、ここで前記孔および前記ジェネレータは、脳の治療対象領域に対して所定の形状で設置されることを特徴とする、請求項26〜36のいずれかに記載の方法。
  38. 前記穿頭孔および前記埋め込み型ジェネレータの設置は、定位脳手術によって行われることを特徴とする、請求項26〜37のいずれかに記載の方法。
  39. 前記埋め込み型ジェネレータの設置は、標準的な腫瘍デバルキング頭部開口神経外科手術の最後に、既存の開頭術による穿頭孔を用いて実施されることを特徴とする、請求項26〜38のいずれかに記載の方法。
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