CN108815588B - 一种自聚焦透镜用于脑区成像的包被方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种自聚焦透镜的双层包被方法，属神经生物学研究领域。目前在活体动物深部脑区单光子荧光成像需要自聚焦透镜的长期埋置，但多数品牌的自聚焦透镜产品有有毒物质残留限制其应用。针对以上问题，本发明运用双层包被的方法隔绝自聚焦透镜与脑组织的直接接触并提高其组织相容性，从而实现在自由活动动物上长达数周的荧光成像。本发明的用途为深部脑区成像研究提供更广阔的自聚焦透镜选择范围，打破低毒性自聚焦透镜的垄断，无需安装额外元件造成更大的组织损伤，成本低廉，循环使用性能好，具有非常广阔的应用前景。

Description

一种自聚焦透镜用于脑区成像的包被方法
技术领域
本发明属于神经科学成像领域。更具体地，本发明涉及一种提高用于深部脑区成像的自聚焦透镜生物亲和性的包被方法。
背景技术
脑中的万亿个神经元通联结形成的神经网络是所有感知、学习、思维、情绪等高级功能的物质基础。大脑神经网络编码规律的解析不仅有助我们了解大脑如何感知外界信息，还对人工智能技术进步，开发新一代人脑侵入性装置至关重要。大脑中神经元之间的信息编码主要通过动作电位发放的时间和空间变化来完成。传统电生理记录技术虽然可达到单细胞空间尺度和毫秒级时间尺度的分辨率，但由于同一脑区存在多种类型神经元，使该技术无法确定记录的神经元属于哪种类型。计算机体层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、正电子发射断层扫描(PET)等无创性影像学技术的发展，使得人类对于大脑创伤和疾病的治疗提供了有效的参考工具，但空间分辨率很差，只能反应一群神经元的整体发放水平。为打破尺度壁垒,整合微观神经元活动与大脑整体的活动和个体行为信息，科学家开发出多种钙离子浓度敏感的荧光探针，进而通过荧光信号的变化来反映出神经活动。利用转基因技术和病毒转染表达控制钙敏荧光蛋白在特定脑区特定类型神经元内表达，加上光学成像本身具有高分辨率、高通量(高速)、低毒性等特点，使得我们能够在活体状态下对大量神经元进行动态观察。这就使得在体钙荧光成像技术成为了无可替代的，神经生物学家现今最为重要的技术手段之一。
然而大脑是一个高度复杂的非透明器官，充斥着丰富的血管网，外面还包裹着脑膜。由于被观测的信号会受到大脑组织的散射和吸收，传统荧光显微镜只能对数百微米左右深度的组织成像。双光子显微镜依靠其特有的非线性光学特性可以穿透更深的组织，但对于超过1.5毫米厚的组织依然无法成像。小鼠的大脑皮层有将近1毫米的厚度，海马等深脑区核团更是深达数毫米。而大型哺乳动物如猴仅皮层就有数毫米厚。这些都导致目前的在体钙荧光成像仅限于大脑的表层细胞，例如大脑皮层的上层细胞。
自聚焦透镜(GRIN lens，梯度折射率透镜)是光学折射率分布从中心向外周部折射率减少的圆柱形透镜，它可将透镜一侧的光信号成像到透镜另一侧。因此，可以通过将自聚焦透镜埋置于需要成像的深部脑区上方实现深部脑区细胞的在体钙荧光成像。这一技术进一步结合微型荧光显微成像系统(将传统荧光显微镜微型化到大约2克重)，科学家可以实现在自由运动的动物上同时进行行为学测试和记录深部脑区的神经网络的发放模式。
自聚焦透镜的工业生产多利用离子置换法。由于氧化亚铊(Tl2O)的电极化率大易于离子交换，因此大多自聚焦透镜生产公司所用的透镜玻璃原料中含有超过30％的氧化亚铊(Tl2O)。残留的铊等有毒离子会对脑组织细胞产生毒害作用(图2)。而透镜附近神经元受损会导致最终荧光成像的失败，这极大限制了微型荧光显微成像系统的发展。德国Grintech公司利用其独有专利银锂交换技术生产的自聚焦透镜没有毒害残留，已被脑科学家用于脑部成像研究中。然而该产品很难获得，必须购买美国Inscopix公司的成像系统才能配套购买此透镜。同样生产商业微型荧光显微镜加拿大Doric公司采取的策略是在透镜外包裹玻璃井，然而每个井的售价高达数百美元，而且增加了额外的组织损伤及手术复杂度。
发明内容
针对上述问题，本发明人经过深入研究，为了克服常见的自聚焦透镜的上述缺陷，提供了一种更低成本(每个透镜的成本仅仅提升约7元)的消除毒性、提高生物亲和性的方法，该方法无需额外配件，包被后仅增加例如10μm的厚度，成像质量达到GrinTech公司的自聚焦透镜水平。整个操作过程简单、条件温和、绿色环保，为广大研究者提供了更广阔的自聚焦透镜选择范围，从而实现深部脑区的荧光钙信号成像。
因此，本发明的一个目的是提供一种具有双层包被层的植入物，其中第一层包被层用于隔绝所述植入物在植入生物体内时与生物体组织的接触，和第二层包被层包被在所述第一层包被层之上并且由生物相容性材料组成，所述第二层包被层用于防止第一层包被层(隔绝材料)的非极性导致的血管生长障碍。通过本发明的双层包被层，降低了自聚焦透镜的生物毒性。
在一个实施方案中，所述植入物为自聚焦透镜，优选所述自聚焦透镜为含有有毒离子(例如铊)的(圆柱形)自聚焦透镜。本领域技术人员公知，自聚焦透镜作为植入物，可用于将脑深部的光学图像成像于大脑表面。因此，在本发明的一个优选实施方案中，所述自聚焦透镜用于植入脑部进行脑深部成像。
在一个实施方案中，所述第一层包被层是由化学惰性且生物不可降解的材料组成，优选是透明的。所述第一层包被层用于隔绝自聚焦透镜和大脑组织的接触，防止例如自聚焦透镜中所含的有毒物质扩散入大脑。
在一个优选实施方案中，所述第一层包被层的材料选自由以下组成的组：聚二甲苯类、聚乙烯(Polyethylene，PE)、聚氯乙烯(Polyethylene，PVC)、丙烯酸树脂、聚四氟乙烯、有机硅高分子材料和聚氨酯(polyurethane，PU)，特别是为聚二甲苯类有机涂层，优选选自由以下组成的组：聚对二甲苯(Parylene N)、聚一氯对二甲苯(Parylene C)、聚二氯对二甲苯(Parylene D)或它们的组合，其结构式分别如下所示：
Figure BDA0001732050750000031
优选三者各自的分子量范围为104-106道尔顿。
在本发明一个优选实施方案中，所述第一层包被层的厚度为1-50微米，优选5-40微米，更优选10微米。
在一个实施方案中，所述第二层包被层为纤连蛋白(fiberonectin)包被层。纤连蛋白是一种细胞外基质中含有的高分子糖蛋白，可大大提高第一层包被层如聚一氯对二甲苯包被后透镜的组织相容性。
在本发明一个优选实施方案中，所述纤连蛋白的包被浓度为1-200μg/ml，优选25-50μg/ml，更优选30-40μg/ml。
本发明的另一个目的是提供一种制备根据以上所述的植入物的方法，所述方法包括依次用所述第一层包被层和所述第二层包被层包被所述植入物。
在一个实施方案中，所述植入物为圆柱形自聚焦透镜，所述第一层包被层包被该自聚焦透镜的底面和大部分侧面，优选通过气相沉积的方法形成第一层包被层；和/或所述第二层包被层是通过将纤连蛋白溶液(优选浓度25-50μg/ml)与透镜充分接触来形成的，优选包被时间为0.5-24小时(最优选2小时)。在一个优选实施方案中，包被第二层包被层时可放置在室温环境(20-25摄氏度)中，并用摇床保证溶液和透镜间充分接触。在一个优选实施方案中，纤连蛋白用无菌的磷酸缓冲液(PBS)进行稀释。纤连蛋白包被浓度为1-200μg/ml，优选浓度为25-50μg/ml，更优选浓度为30-40μg/ml。
根据本发明的第一层包被层的自聚焦透镜可以长期保存(>1年)，而经过双层包被层的自聚焦透镜最优是使用前新鲜包被，但也可以提前包被后放置在无菌的生理盐水溶液中保存，并且可以稳定保存达2天。
本发明另一个目的是使用根据本发明的具有双层包被层的自聚焦透镜进行脑区成像的方法，所述方法包括：
(1)将根据本发明的自聚焦透镜植入目标生物体的脑区中；
(2)采用在体(in vivo)钙荧光成像技术，通过所述自聚焦透镜获得脑区成像。所述目标生物体的脑区(如纹状体神经元)可表达钙敏荧光蛋白。
本发明人在小鼠上测试经过聚一氯对二甲苯包被的自聚焦透镜(美国新泽西州Go！Foton公司生产的自聚焦透镜，直径例如为1毫米)的成像质量。小鼠的外侧纹状体神经元表达钙敏荧光蛋白，通过手术将自聚焦透镜埋藏于纹状体上方。小鼠经过三周恢复时间后，即可安装微型荧光显微镜进行成像研究。可见细胞钙信号相对清晰，但可观测到细胞数目稀少。主要的问题是大多情况下毛细血管会出现爆裂的现象。连续观测会发现毛细血管首先形成，然后出现爆裂的现象。据信其主要原因是包被材料聚一氯对二甲苯具有的疏水性可能会导致毛细血管出现破裂。
通过双层包被层后，结果发现毛细血管破裂现象减少，且观测到细胞数目显著增加。成像质量与非毒性Grintech透镜的成像质量相当。
如本文所用，术语“植入物”是指放置于外科操作造成的或者生理存在的体腔中留存一段时间的可植入型物品。
如本文所用，术语“具有双层包被层的植入物”是指具有至少双层包被层的植入物，所述植入物可以另外具有一个或多个包被层。所述另外的包被层可以是与本发明的第一层包被层或第二层包被层相同的或不同的包被层。在植入物为透镜的情况下，所述另外的包被层可以是抗反射涂层。
如本文所用，术语“透镜”是指用透明物质制成的光学元件，常见的包括树脂透镜和玻璃透镜。本发明优选的“透镜”为自聚焦透镜(例如美国新泽西州Go！Foton公司生产的自聚焦透镜，直径为1毫米的圆柱形)。
如本文所用，术语“化学惰性且生物不可降解的材料”是指自身化学性能非常稳定、不容易在生物体内与其他物质发生化学反应和降解的材料。常见的“化学惰性且生物不可降解的材料”包括惰性陶瓷类和医用金属及合金类以及高分子材料，例如包括聚二甲苯类、聚乙烯(Polyethylene，PE)、聚氯乙烯(Polyethylene，PVC)、丙烯酸树脂、聚四氟乙烯、有机硅高分子材料、聚氨酯(polyurethane，PU)等等。
如本文所用，术语“生物相容性材料”是指符合国际标准化组织(InternationalStandards Organization，ISO)10993和国家标准GB/T16886的关于生物相容性的要求的材料。在本发明中，生物相容性材料优选为生物高分子多糖或糖蛋白物质，例如纤连蛋白、壳聚糖、硫酸软骨素等。
在本发明中，形成包被层的方法包括例如气相沉积法和溶液沉积/沉淀法等。
附图说明
图1.自聚焦透镜包被及成像效果图。(a)除了透镜最顶端，其他部分由聚一氯对二甲苯包被，包被厚度为10μm。(b)Go！Foton自聚焦透镜未经包被直接埋藏成像效果图。虽然在背景中可见钙信号的闪烁，但未能获得任何单细胞分辨率的钙信号。(c)聚一氯对二甲苯单次包被后，Go！Foton透镜在体埋藏成像效果图。可观测到零星的单细胞钙荧光发放，且有明显的血管破裂。(d)聚一氯对二甲苯与50μg/ml的Fiberonectin双层包被透镜成像效果图。可见清晰的毛细血管分布，未见明显出血现象。视野中可见大量的神经元发放。(e)GrinTech公司生产的自聚焦透镜成像效果。
图2.包被与未包被透镜15日细胞培养后细胞毒性对比图。包被后的透镜表面以及邻近透镜的神经细胞都能维持其正常数量与形态，而未包被透镜周围神经细胞数量大大降低，且形态异常，出现神经元退化现象。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明做进一步详细完整的说明。下述实施例中如无特殊说明所用方法均为常规方法，所用试剂均可从商业途径获得。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能解释为对本发明的限制。
实施例
实施例1
本实验将病毒pAAV-hSyn-GCaMP6(F)(购自和元生物技术(上海)股份有限公司)注射于三只小鼠(C57BL/6J,商购来源:南京模式动物所)的外侧纹状体。一周后，将Go！Foton公司生产的自聚焦透镜(型号ILW-100-P0460-055-NC，直径:1mm)未经包被直接埋藏于3只小鼠的外侧纹状体。3周后安装微型荧光显微镜(自制)后进行旷场实验同时观测脑区的钙荧光信号。结果发现，虽然在背景中可见钙信号的闪烁，但未能获得任何单细胞分辨率的钙信号。(如图1b所示)。
实施例2
本实验将病毒pAAV-hSyn-GCaMP6(F)(购自和元生物技术(上海)股份有限公司)注射于三只小鼠(C57BL/6J,南京模式动物所，非转基因)的外侧纹状体。一周后，将Go！Foton公司生产的自聚焦透镜(型号ILW-100-P0460-055-NC，直径:1mm)使用聚一氯对二甲苯进行单层包被，包被厚度约10μm(如图1a所示)。之后在6只小鼠中进行埋藏手术。3周后安装微型荧光显微镜后进行旷场实验同时观测脑区的钙荧光信号。结果发现，其中1只小鼠未见任何钙信号，而另外5只小鼠可见零星的单细胞钙荧光发放，但视野中可见血管破裂后残留的大片血块(如图1c所示)。5只小鼠共获取130个神经元发放信号。
实施例3
同上实施例2，在经过聚一氯对二甲苯包被后，采用25μg/ml的Fiberonectin进行第二次包被，包被时间为2h。之后在2只小鼠的外侧纹状体进行埋藏手术。3周后安装微型荧光显微镜后进行旷场实验。结果发现，成像图像中可见较清晰的毛细血管分布，仍有少量出血斑块。随着动物运动，在视野中可见一些的神经元发放(如图1d所示)。2只小鼠中共获取100个神经元发放信号。
实施例4
同上实施例3，区别在于采用50μg/ml的Fiberonectin(R&D Systems)进行第二次包被，包被时间为2h。之后在2只小鼠的外侧纹状体进行埋藏手术。3周后安装微型荧光显微镜后进行旷场实验。结果发现，成像图像中可见清晰的毛细血管分布，未见明显出血现象。视野中可见大量的神经元发放。2只小鼠中共获取224个神经元发放信号，信号的信噪比优良。
实施例5
同上实施例3，区别在于采用100μg/ml的Fiberonectin进行第二次包被，包被时间为2h。之后在2只小鼠的外侧纹状体进行埋藏手术。3周后安装微型荧光显微镜后进行旷场实验。结果发现，视野中未见出血斑点，但同时成像图像的对比度下降，使得很难辨别钙信号是否来自单个神经元。2只小鼠中共获取96个神经元发放信号。
实施例6
同上实施例3，区别在于采用200μg/ml的Fiberonectin进行第二次包被，包被时间为2h。之后在2只小鼠的外侧纹状体进行埋藏手术。3周后安装微型荧光显微镜后进行旷场实验。结果发现，视野中未见出血斑点。图像的信噪比下降到无法辨别钙信号是否来自单个神经元。未能获得任何单细胞的数据。
以下表1总结了以上实施例的结果。
表1
Figure BDA0001732050750000081
“-”表示无法获得可信的神经钙信号。
实施例7
本实验将孕满18天SD胎鼠(南京模式动物所，非转基因)的海马神经元在37摄氏度条件下用胰蛋白酶处理15分钟，随后进行洗涤研磨得到分离的神经元(J.Neurosci.2018,38:1493–1510)。之后分别与进行双层包被的透镜(Go！Foton公司生产的自聚焦透镜(型号ILW-100-P0460-055-NC，直径:1mm))(第二层包被浓度为50μg/ml)、未包被透镜(Go！Foton公司生产的自聚焦透镜(型号ILW-100-P0460-055-NC，直径:1mm))共同培养，培养基为基础培养基(Invitrogen)加入5％热灭活的小牛血清(Thermo fisher)、5％热灭活的胎牛血清(Thermo fisher)、1×谷氨酰胺(Invitrogen)和1×B27(Invitrogen)，培养基通入5％的CO2，培养温度维持在37℃。24小时后，替换1/2的培养基为无小牛血清的培养基，之后每三天更换1/3的新鲜培养基。15日后，通过神经元形态进行细胞毒性对比。结果参见图2。可以看出，包被后的透镜表面以及邻近透镜的神经细胞都能维持其正常数量与形态，而未包被透镜周围神经细胞数量大大降低，且形态异常，出现神经元退化现象。

Claims (10)

1.一种具有双层包被层的植入物，其中第一层包被层用于隔绝所述植入物在植入生物体内时与生物体组织的接触，第二层包被层包被在所述第一层包被层之上并且由生物相容性材料组成，
其中所述植入物为含有有毒离子的自聚焦透镜；
其中所述第一层包被层是由透明的、化学惰性且生物不可降解的材料组成，选自聚二甲苯类、聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸树脂、聚四氟乙烯、有机硅高分子材料和聚氨酯；并且
其中所述第二层包被层由生物高分子多糖或糖蛋白物质形成，所述生物高分子多糖或糖蛋白选自纤连蛋白、壳聚糖和硫酸软骨素。
2.根据权利要求1所述的植入物，其中所述植入物为含有铊的自聚焦透镜。
3.根据权利要求2所述的植入物，其中所述自聚焦透镜用于植入脑部进行脑深部成像。
4.根据权利要求1所述的植入物，其中所述第一层包被层为聚二甲苯类有机涂层。
5.根据权利要求4所述的植入物，其中所述聚二甲苯类有机涂层选自聚对二甲苯(Parylene N)、聚一氯对二甲苯(Parylene C)、聚二氯对二甲苯(Parylene D)和它们的组合，其结构式分别如下所示：
Figure FDA0002650469040000011
各自的分子量范围为104-106道尔顿。
6.根据权利要求4所述的植入物，其中所述第一层包被层的厚度为1-50微米。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的植入物，其中所述第二层包被层由纤连蛋白形成。
8.一种制备根据权利要求1-7中任一项所述的植入物的方法，所述方法包括依次用所述第一层包被层和所述第二层包被层包被所述植入物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述植入物为圆柱形自聚焦透镜，所述第一层包被层包被该自聚焦透镜的底面和大部分侧面，通过气相沉积的方法形成第一层包被层；和/或所述第二层包被层是通过将纤连蛋白溶液与透镜充分接触来形成的；纤连蛋白的包被浓度为1-50μg/mL。
10.一种使用根据权利要求1-7中任一项所述的自聚焦透镜进行脑区成像的非诊断方法，所述方法包括：
(1)将所述自聚焦透镜植入目标生物体的脑区中；和
(2)采用在体(in vivo)钙荧光成像技术，通过所述自聚焦透镜获得脑区成像。
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