JP2013517476A - 腫瘍を正確に識別し、かつPAN‐ErbB阻害剤に対する薬物応答を予測するPTENタンパク質発現におけるカットポイント - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
本発明は、乳癌を治療する方法に関する。詳細には、本発明は、乳癌患者をpan-ErbBチロシンキナーゼ阻害剤で治療する方法に関する。より詳細には、本発明は、ヒト腫瘍生検サンプルにおけるPTEN遺伝子の2つの不活化対立遺伝子を有する腫瘍を正確に識別し、かつpan-ErbB阻害剤に対する薬物応答を予測する、PTENタンパク質発現の定量的免疫組織化学的アッセイにおけるカットポイントを開示する。
腫瘍抑制因子PTENは、PI3Kシグナル伝達複合体に対するチェック(又は「ブレーキ」)として機能する二重特異性ホスファターゼ(脂質及びタンパク質)である。PTENは、ホスファチジルイノシトール三リン酸(PIP3)のホスファチジルイノシトール二リン酸(PIP2)への脱リン酸化を媒介し、これにより3-ホスホイノシチド依存性キナーゼ1(PDK1)及びAkt/プロテインキナーゼB(PKB)の膜結合部位を排除して、PI3Kの活性をアンタゴナイズする。PTEN遺伝子(遺伝子座10q23にある)は、乳癌、脳腫瘍、子宮体癌、腎癌、及び前立腺癌を含む、多数のヒト悪性腫瘍で不活化される。PTENの不活化は、疾患の進行及び予後不良に相関しており、腫瘍形成において重要な役割を果たすことを示唆している(Bose Sらの文献(2002)「PTENの発現の減少は乳癌の進行に相関する(Reduced expression of PTEN correlates with breast cancer progression)」(Hum. Pathol. 33:405-409);Rubin MAらの文献(2000)「10q23.3のヘテロ接合性の消失は、リンパ節陽性(pT2-3,N+)前立腺癌の方がリンパ節陰性(pT2-3,N0)前立腺癌よりも高い(10q23.3 loss of heterozygosity is higher in lymph node-positive (pT2-3,N+) versus lymph node-negative (pT2-3,N0) prostate cancer)」(Hum. Pathol. 31:504-508)、及びDepowski PL, Rosenthal SI, Ross JSらの文献(2001)「PTEN遺伝子のタンパク質産物の発現消失は乳癌における不良転帰に関連している(Loss of expression of the PTEN gene protein product is associated with poor outcome in breast cancer)」(Mod. Pathol. 14:672-676)。
本発明は、乳癌患者の治療を決定する方法に関する。全組織切片を患者から得て、PTENタンパク質のC末端ドメインを認識する抗体を使用して、PTENタンパク質の発現を調べるために免疫組織化学(IHC)により該組織切片を染色する。染色組織のデジタル画像を得て、サンプルにおける腫瘍細胞と正常組織細胞を識別する。腫瘍細胞発現OD値を得、そして正常な良性発現OD値を得る。腫瘍細胞におけるPTENタンパク質発現ODと正常組織細胞におけるPTENタンパク質発現ODとの比較により、正規化PTENスコア(PTEN腫瘍細胞OD/PTEN正常組織OD)が得られる。
PTEN間質(良性)手動スコア及びPTEN腫瘍手動スコアを、病理学者が標準的な半定量的方法を使用して決定した。PTEN間質ODスコア及びPTEN腫瘍ODスコアを、デジタル画像システム、例えば、Aperioデジタル画像システムを用いて決定した。Aperioデジタル画像システムは、組織の光学濃度(OD)及び選択される染色パラメータを生成する。良性細胞(すなわち、間質細胞)及び腫瘍細胞は、通常は同じ組織切片に含まれている。(正規化)PTEN比スコアを、腫瘍細胞で得られたPTEN ODスコアを間質細胞で得られたPTEN ODスコアで除して求めた。27人の患者群のPTENスコア及び比を表Aに示す:
Claims (20)
- 乳癌患者に対する治療を決定する方法であって:
該患者から腫瘍細胞及び非腫瘍形成性細胞を得る工程:
該腫瘍細胞及び該非腫瘍形成性細胞におけるPTENタンパク質発現の定量的測定を行う工程;
該腫瘍細胞におけるPTENタンパク質発現の該定量的測定値を該非腫瘍形成性細胞におけるPTENタンパク質発現の該定量的測定値と比較することによって、正規化PTENタンパク質発現スコアを算出する工程;及び
該正規化PTENタンパク質発現スコアがPTENヌルである場合は、pan-ErbBチロシンキナーゼ阻害剤で該患者を治療すると決定する工程を含む、前記方法。 - 前記非腫瘍形成性細胞が、間質細胞又は内皮細胞である、請求項1記載の方法。
- 前記腫瘍細胞及び前記非腫瘍形成性細胞が、同じサンプルからのものである、請求項1記載の方法。
- 前記pan-ErbBチロシンキナーゼ阻害剤が、PIK3CAのErbBの細胞内部分への不可逆的な結合を防止する、請求項1記載の方法。
- 前記pan-ErbBチロシンキナーゼ阻害剤がネラチニブである、請求項1記載の方法。
- PTENタンパク質発現の前記定量的測定が:逆相タンパク質アレイ、ウエスタンブロット、又は半定量的もしくは定量的免疫組織化学(IHC)の1つ以上を含む、請求項1記載の方法。
- 前記腫瘍細胞及び前記非腫瘍形成性細胞が、同じサンプルからのものである、請求項6記載の方法。
- PTENタンパク質発現の定量的測定を行う前記工程が、前記腫瘍細胞及び前記非腫瘍形成性細胞を染色する工程を含み、PTENタンパク質発現の定量的測定を行う該工程が、該染色細胞のデジタル画像を得る工程を任意に含む、請求項1記載の方法。
- 前記正規化PTENヌルのスコアが0.15未満である、請求項1記載の方法。
- PTENタンパク質発現の前記定量的測定値が、PTENの光学濃度発現値である、請求項1記載の方法。
- 患者の癌を治療する方法であって:
該患者から腫瘍細胞及び非腫瘍形成性細胞を得る工程:
該腫瘍細胞におけるPTENタンパク質発現の定量的測定を行う工程;
該腫瘍細胞におけるPTENタンパク質発現の該定量的測定値を該非腫瘍形成性細胞におけるPTENタンパク質発現の定量的測定値と比較することによって、正規化PTENタンパク質発現スコアを算出する工程;及び
該正規化PTENタンパク質発現スコアがPTENヌルである場合は、pan-ErbBチロシンキナーゼ阻害剤で該患者を治療する工程を含む、前記方法。 - 前記非腫瘍形成性細胞が、間質細胞又は内皮細胞である、請求項11記載の方法。
- 前記腫瘍細胞及び前記非腫瘍形成性細胞が、同じサンプルからのものである、請求項11記載の方法。
- 前記pan-ErbBチロシンキナーゼ阻害剤が、PIK3CAのErbBの細胞内部分への不可逆的な結合を防止する、請求項11記載の方法。
- 前記pan-ErbBチロシンキナーゼ阻害剤がネラチニブである、請求項11記載の方法。
- PTENタンパク質発現の前記定量的測定が:逆相タンパク質アレイ、ウエスタンブロット、又は半定量的もしくは定量的免疫組織化学(IHC)の1つ以上を含む、請求項11記載の方法。
- 前記腫瘍細胞及び前記非腫瘍形成性細胞が、同じサンプルからのものである、請求項16記載の方法。
- PTENタンパク質発現の定量的測定を行う前記工程が、前記腫瘍細胞及び前記非腫瘍形成性細胞を染色する工程を含み、PTENタンパク質発現の定量的測定を行う該工程が、該染色細胞のデジタル画像を得る工程を任意に含む、請求項11記載の方法。
- 前記正規化PTENヌルのスコアが、0.15未満のあらゆるスコアを含む、請求項11記載の方法。
- PTENタンパク質発現の前記定量的測定値が、PTENの光学濃度発現値である、請求項11記載の方法。
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