ES2638821T3 - Un punto de corte en la expresión de la proteína PTEN que identifica tumores con precisión y es predictivo de la respuesta a fármacos a un inhibidor pan-ErbB - Google Patents

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Abstract

Un método para determinar el tratamiento para un paciente con cáncer de mama que comprende: obtener una célula tumoral y una célula no tumorigénica del paciente; determinar una medida cuantitativa de la expresión de la proteína PTEN en la célula tumoral y en la célula no tumorigénica; calcular un valor de expresión de proteína PTEN normalizado comparando la medida cuantitativa de la expresión de proteína PTEN en la célula tumoral con la medida cuantitativa de la expresión de proteína PTEN en la célula no tumorigénica; y determinar tratar al paciente con un inhibidor de la tirosina quinasa pan-ErbB si el valor de expresión de proteína PTEN es menor de 0,15.

Description

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DESCRIPCION
Un punto de corte en la expresion de la protema PTEN que identifica tumores con precision y es predictivo de la respuesta a farmacos a un inhibidor pan-ErbB
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un inhibidor de la tirosina quinasa panErbB para usar en metodos para tratar el cancer de mama. La presente invencion se refiere ademas a metodos para determinar el tratamiento para un paciente de cancer de mama. Mas particularmente, la invencion describe un punto de corte en un ensayo inmunohistoqmmico cuantitativo para la expresion de la protema PTEN que identifica tumores con precision con dos alelos inactivados del gen PTEN en muestras de biopsia de tumor humanos y que es predictiva de la respuesta a farmacos a un inhibidor pan-ErbB.
Antecedentes
El supresor de tumor PTEN es una fosfatasa de especificidad dual (lfpido y protema) que funciona como un controlador (o los “frenos”) sobre el complejo de senalizacion PI3K. PTEN media la defosforilacion del fosfatidilinositol-trifosfato (PIP3) a fosfatidilinositol-difosfato (PIP2), eliminando el sitio de union a membrana para la quinasa-1 dependiente de 3-fosfoinosttido (PDK1) y la Akt/protema quinasa B (PKB) y antagonizando asf la actividad de PI3K. El gen PTEN (en el locus 10q23) se inactiva en una serie de tumores malignos humanos, que incluyen canceres de mama, cerebro, endometrial, rinon, y prostata. La inactivacion de PTEN se correlaciona con la progresion de la enfermedad y mal pronostico, lo que suegiere un papel clave en la oncogenesis (Bose S, et al (2002) Reduced expresion of PTEN correlates with breast cancer progression. Hum. Pathol. 33: 405-409; Rubin MA, et al (2000) 10q23.3 loss of heterozygosity is higher in lymph node-positive (pT2-3,N+) versus lymph node-negative (pT2-3, N0) prostate cancer, Hum. Pathol. 31: 504-508, y Depowski PL, Rosenthal SI, Ross jS (2001) Loss of expression of the PTEN gene protein product is associated with poor outcome in breast cancer, Mod. Pathol. 14: 672-676).
En sistemas experimentales, se ha demostrado que la inactivacion de PTEN conduce a la activacion incontrolada de Akt/PKB. La actividad incontrolada de Akt/PKB conduce a la inhibicion de la apoptosis, el crecimiento celular, y la proliferacion aumentada, y posteriormente a un fenotipo oncogenico. La restauracion de la expresion de PTEN en sistemas de PTEN-nulo conduce a la perdida del fenotipo oncogenico.
En el cancer de mama, se han demostrado multiples mecanismos de perdida de funcion de PTEN, que incluyen mutaciones, supresiones genicas, y regulacion transcripcional a la baja a traves miRNA o silenciamiento genico. La mayona de estos mecanismos de inactivacion conducen a una reduccion significativa en la cantidad de protema PTEn que se produce en las celulas tumorales. En tumores que albergan dichos mecanismos de inactivacion, se ha observado una reduccion en los niveles de protema PTEN en cancer de mama usando diversas mediciones de protema, que incluyen un metodo estandar usado en diagnostico, inmunihistoqmmico (IHC). Usando IHC, varios estudios han informado PTEN reducida en 15% al 48% de los pacientes. El espectro de mutaciones PTEN, supresiones genicas, y eventos epigeneticos como mecanismos de inactivacion presentan un interesante estudio de biologfa tumoral, y las combinaciones variables de estos mecanismos de inactivacion son propensos a contribuir a la heterogeneidad publicada en la literatura acerca de la reduccion observada en la expresion de PTEN. Las mutaciones en el gen PTEN son bastante comunes en los tumores malignos, como el carcinoma de endometrio y el glioblastoma; sin embargo, tales mutaciones son relativamente raras en el cancer de mama. Se encuentran mutaciones en el gen PTEN en aproximadamente el 5% de los pacientes y la mayona representan mutaciones con desplazamiento de marco de lectura que pueden conducir a una protema desestabilizada. Por el contrario, el principal mecanismo de inactivacion de PTEN en cancer de mama parece ser la supresion del gen PTEN. Se han identificado multiples mecanismos adicionales de perdida de PTEN mas alla de la perdida del gen o mutaciones. A nivel transcripcional, se ha descrito silenciamiento epigenetico a traves de la metilacion del promotor o de la expresion de miRNA (p. ej., miR-21). Otros mecanismos para reducir la expresion de PTEN implican perdida de protemas estabilizantes, como Rak, que fosforila PTEN, protegiendola asf de la degradacion mediada por ubiquitina.
Se han publicado multiples enfoques para IHC de PTEN con la tentativa de correlacionar la respuesta a farmacos (Vease por ejemplo, Bems K et al. (2007) A functional genetic approach identifies the PI3K pathway as a major determinant of trastuzumab resistance in breast cancer; Cancel Cell 12: 395-402; y Nagata Y et al (2004) PTEn activation contributes to tumor inhibition by trastuzumab, and loss of PTEN predicts trastuzumab resistance in patients; Cancer Cell 6: 117-127).
Se ha mostrado que la perdida de expresion de PTEN y la activacion adicional de la ruta PI3K es un determinante principal de resistencia a trastuzumab en cancer de mama. Los inhibidores de la tirosina quinasa pan-ErbB, como neratinib, se cree que inhiben la union de PI3K a la porcion intracelular de miembros de la familia de ErbB-como ErbB2- incluso con perdida de expresion de PTEN y asf estos tumores permanecen sensibles al tratamiento con neratinib.
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Compendio de la invencion
En la presente descripcion se identifica un punto de corte en la expresion de protema PTEN usando resultados cuantitativos. Este punto de corte permitira la identificacion precisa de pacientes que se beneficiaran de la terapia inhibidora de pan-ErbB. El punto de corte identifica con precision tumores con dos alelos inactivados del gen PTEN en muestras de biopsias de tumores humanos y es predictivo de la respuesta a farmacos a un inhibidor pan-ErbB.
En una realizacion, la invencion se refiere a un metodo para la determinacion de tratar a un paciente con cancer de mama. El metodo comprende obtener una celula tumoral y una celula no tumorigenica del paciente; determinar una medida cuantitativa de la expresion de protema PTEN en la celula tumoral y en la celula no tumorigenica; y calcular un valor normalizado de expresion de protema PTEN comparando estas dos medidas cuantitativas de la expresion de protema PTEN. El paciente se trata con un inhibidor de la tirosina quinasa pan-ErbB si el valor normalizado de la expresion de protema PTEN es menor de 0,15. En algunas realizaciones de la invencion, la celula no tumorigenica es una celula de estroma o una celula endotelial. En algunas realizaciones de la invencion la celula tumoral y la celula no tumorigenica son de la misma muestra.
En algunas realizaciones de la invencion el inhibidor de la tirosina quinasa pan-ErbB previene la union de PIK3CA a la porcion intracelular de ErbB de una manera irreversible. En realizaciones particulares de la invencion, el inhibidor de la tirosina quinasa pan-ErbB es neratinib. En algunas realizaciones de la invencion, la medida cuantitativa de la expresion de protema PTEN comprende una o mas de: matriz de protemas en fase reversa, transferencia de Western, inmunohistoqmmica semi-cuantitativa o cuantitativa (IHC). En realizaciones particulares de la invencion, la medida cuantitativa de la expresion de protema PTEN comprende IHC.
En algunas realizaciones, el metodo de la invencion comprende determinar una medida cuantitativa de la expresion de protema PTEN que comprende tenir la celula tumoral y la celula no tumorigenica. En algunas realizaciones de la invencion, determinar una medida cuantitativa de la expresion de protema PTEN comprende ademas obtener una imagen digital de las celulas tenidas. En realizaciones particulares de la invencion, el valor de PTEN nulo es menor de 0,15.
En una realizacion, la invencion se refiere a un inhibidor de la tirosina quinasa pan-ErbB para usar en un metodo de tratamiento de cancer en un paciente. El metodo comprende obtener una celula tumoral y una celula no tumorigenica del paciente; determinar una medida cuantitativa de la expresion de protema PTEN en la celula tumoral y en la celula no tumorogenica; y calcular un valor normalizado de la expresion de protema PTEN comparando estas medidas cuantitativas de expresion de la protema PTEN. El paciente se trata con el inhibidor de la tirosina quinasa pan-ErbB si el valor normalizado de la expresion de protema PTEN comprende cualquier valor menor de 0,15.
Descripcion detallada
La descripcion proporciona un punto de corte, identificado usando resultados cuantitativos, que permite con precision la identificacion de pacientes que se beneficiaran de la terapia con inhibidor de la tirosina quinasa pan- ErbB. En una realizacion, los resultados cuantitativos se obtienen usando IHC. Los pacientes con un valor normalizado de PTEN de menos de 0,15 (definido como “PTEN nulo”) se trataran con la terapia de inhibidor de la tirosina quinasa pan-ErbB. En una realizacion, el valor normalizado de PTEN se calcula dividiendo el valor de la densidad optica (DO) de la expresion de PTEN tumoral entre el valor de DO de expresion de PTEN del tejido no maligno.
En una realizacion, el metodo comprende generar dos valores de DO de expresion de PTEN usando imagen digital, un valor para las celulas tumorales y un valor para las celulas no malignas. Las celulas no malignas (p. ej. celulas de estroma o celulas endoteliales) y las celulas tumorales pueden estar contenidas en la misma seccion de tejido. El valor PTEN normalizado global se calcula como la relacion del valor de expresion DO PTEN obtenido para las celulas tumorales entre el valor de DO de expresion PTEN obtenido para las celulas normales, no malignas. El punto de corte definido por la invencion permite que cada muestra del paciente sea identificada como PTEN inactivo (con un valor PTEN normalizado de 0), PTEN reducido (con un valor PTEN normalizado>0 pero menor de 0,15) y PTEN activado (con un valor de PTEN normalizado igual o superior a 0,15).
Un paciente con un valor PTEN normalizado que cae en la categona de ya sea PTEN inactivo (valor de 0) o PTEN reducido (con un valor normalizado mayor que 0 pero menor que 0,15) se definira como “PTEN nulo”, y el paciente se tratara con un inhibidor de la tirosina quinasa pan-ErbB. Si el valor PTEN normalizado es PTEN activado, el paciente se puede tratar con trastuzumab. En algunas realizaciones de la invencion, el valor de DO de expresion PTEN es inferior al 15% del valor de DO de expresion del tejido normal, lo que da lugar a un valor PTEN normalizado de menos de 0,15 y una designacion de PTEN reducido.
Esta disponible la clasificacion de los tumores segun, p. ej., analisis de mutacion, numero de copias de ADN, estado de metilacion, y patrones de expresion de genes o protemas. Desde la aprobacion del trastuzumab, casi la mitad de todos los nuevos compuestos aprobados por la Administracion de Alimentos y Farmacos de Estados Unidos para tratar tumores se han asociado con alguna forma de biomarcador de seleccion de pacientes. Estos ejemplos se centran principalmente en la medicion de la biologfa diana en muestras tumorales. Un desarrollo mas reciente en la seleccion de los pacientes es la identificacion de los mecanismos de resistencia a los farmacos en un esfuerzo para
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distinguir aquellos pacientes que van a lograr un beneficio clmico de un agente espedfico de aquellos que no lo haran. Por ejemplo, el estado de mutacion de [KRAS] del sarcoma de rata de Kirsten V-Ki-ras2 identifica aquellos pacientes que no se beneficiaran de la adicion de inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR) basados en anticuerpos en cancer de colon (Allegra CJ, Jessup JM, Somerfield MR et al (2009) American Society of Clinical Oncology opinion clmica provisional: testing for KRAS gene mutations in patients with metastatic colorectal carcinoma to predict response to anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody therapy. J. Clin. Oncol. 27: 2091-2096).
Miembros de la familia RTK ErbB (EGFR, HER2, HER3, HER4) experimentan eventos geneticos que dan lugar a la activacion de la senalizacion en multiples tipos de canceres humanos; aquellos que mas a menudo se senalan en el cancer de mama incluyen amplificaciones, mutaciones, y repeticiones intronicas con un papel en la activacion transcripcional. PI3K es una de las varias cascadas de senalizacion relacionadas con los complejos RTK oncogenicos en la membrana y puede representar una diana terapeutica clave (recientemente revisado por Engelman JA (2009) Targeting PI3K signalling in cancer: opportunities, challenges and limitations. Nat. Rev. Cancer 9: 550-562). El papel cntico de este nodo de senalizacion en el cancer se pone de relieve por la proporcion de tumores malignos humanos con lesiones geneticas en genes que codifican los componentes de la casacada, es decir PIK3CA, PTEN, PDK1, y AKT.
Las lesiones geneticas que dan lugar a la activacion de la via constitutiva en diversos tumores estan en frentes opuestos. Por ejemplo, se observan mutaciones de ganancia de funcion o de activacion en o la amplificacion de la subunidad p110a del gen PIK3CA en algunos tumores y actuan como los “aceleradores” de la cascada de senalizacion, mientras que los eventos de perdida de funcion (es decir, supresion, metilacion del promotor, o mutaciones) se ven generalmente para PTEN y actuan como los “frenos” en el sistema.
Los enfoques terapeuticos actuales en el cancer de mama que se dirigen a esta via incluyen inhibidores de via ErbB (p. ej., trastuzumab, lapatinib, neratinib, BIBW2992), inhibidores de PI3K (p. ej., XL147, Px-866), inhibidores mTOR (p. ej., temsirolimus, everolimus), e inhibidores duales PI3K-mTOR (p. ej., BEZ235). La activacion de la via PI3K se ha asociado con la resistencia a la terapia dirigida por ErbB2 en cancer de mama, asf como a resistencia a citotoxicos. Dado que existen multiples opciones terapeuticas y que la actividad PI3K predice la resistencia a farmacos en muchos entornos, surge la pregunta de si se pueden desarrollar los ensayos que permiten la predicion de la “via PI3K” en muestras de tejido tumoral humano preservadas para el desarrollo clmico.
El neratinib (tambien llamado HKI-272) inhibe la fosforilacion de los receptores ErbB y los sustratos corriente abajo; debido a esta actividad, se ha demostrado que el neratinib inhibe la fosforilacion y activacion del complejo PI3K en modelos preclmicos. Vease, p. ej., paginas 6-7 de la publicacion PCT N° WO09/052264; parrafos 7 y 21 de la solicitud de publicacion de patente de E.E.U.U. N° US20070104721; y Patente de E.E.U.U. N° 7.399.865.
Se ha asociado una disminuion de la expresion de la protema PTEN con la resistencia al tratamiento del cancer de mama Her2+ con trastuzumab. Usando el ensayo de inmunohistoqmmica semicuantitativo (IHC), se han asociado estos cambios con la resistencia a trastuzumab en cancer de mama (vease Berns K, et al. (2007) Cancer Cell (4): 395-402).
La perdida de PTEN se ha estudiado de forma rutinaria en la clmica usando enfoques de IHC estandar, generalmente con un anticuerpo que reconoce un epftopo C-terminal de la protema. Usando un anticuerpo dirigido frente al extremo C-terminal de la protema dara lugar a poca o ninguna senal generada en tumores que albergan mutaciones que producen formas truncadas de la protema. Existen en la literatura varios ejemplos de concordancia frente a discordancia entre los eventos de perdida genetica conocidos y la expresion de PTEN por IHC; esto puede dar lugar a algunos problemas en la interpretacion de la biologfa subyacente (Bose S, et al. (2002) Reduced expression of PTEN corelates with breast cancer progression, Hum. Pathol. 33: 405-409, y Bettendorf O, et al. (2008) Chromosomal imbalances, loss of heterozygosity, and immunohistochemical expression of TP53, RB1, and PTEN in intraductal cancer, intraepithelial neoplasia, and invasive adenocarcinoma of the prostate, Genes Chromosomes Cancer 47: 565-572). Existen varias explicaciones potenciales para la discordancia entre el porcentaje de pacientes con lesiones geneticas y aquellos con niveles de protema disminuidos. Sin pretender imponer ninguna teona, los metodos IHC pueden ser cualitativos o semicuantitativos y las diferencias en la interpretacion pueden dar lugar a resultados diferentes. Los metodos IHC detectan todas las especies de protema de longitud completa (funcionales o disfuncionales) y niveles “bajos” de protema pueden derivar de cualquiera de las mutaciones desestabilizantes, expresion de miRNA, o protemas estabilizadoras co-expresadas, mientras que se puede observar un complemento completo de la protema PTEN con una mutacion puntual en el dominio fosfatasa (Mahema T (2007) PTEN: its deregulation and tumorigenesis. Biol. Pharm. Bull. 30: 1624-1627, y Yim EK, Peng G, Dai H et al (2009) Rak functions as a tumor supresor by regulating PTEN protein stability and function, Cancer Cell 15: 304-314).
En algunas realizaciones, el neratinib se administra a un sujeto a una dosis entre 100 y 500 mg por dfa, entre 200 y 400 mg por dfa, y a una dosis de aproximadamente 250 mg por dfa.
En algunas realizaciones, la invencion proporciona neratinib para usar en un metodo de tratamiento del cancer de mama con neratinib en conjuncion con otro tratamiento para el cancer de mama. Tratamiento o tratamientos
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adicionales pueden incluir cirugfa, radiacion o agentes quimioterapicos adicionales seleccionados entre uno o mas de los siguientes: inhibidores de la aromatasa, que incluyen letrozol (Femara), anastrazol (Arimidex) y examestano (Aromasin); goserelina (Zoladex); antraciclinas, que incluyen doxorrubicina (Adriamicina), epirubicina (Ellence), y doxorrubicina liposomal (Doxil); taxanos, que incluyen docetaxel (Taxotere), paclitaxel (Taxol), y paclitaxel unido a protema (Abraxane), Ciclofosfamida (Cytoxan); Capecitabina (Xeloda) y 5 fluorouracilo (5 FU), Vinorelbina (Navelbine); Gemcitabina (Gemzar); y Trastuzumab (Herceptin).
El termino “tratar” como se usa en esta memoria, a menos que se indique lo contrario, significa revertir, aliviar, o inhibir el progreso del trastorno o afeccion a la que se aplica dicho termino, o uno o mas smtomas de tal trastorno o afeccion. El termino “terapia” y “tratamiento”, como se usa en esta memoria, a menos que se indique lo contrario, se refiere al acto de tratar como se acaba de definir “tratar”. Como se usa en esta memoria, “sujeto” y “paciente” se usan indistintamente.
“No maligno” y “no tumorogenico” se usan indistintamente en esta memoria.
En una realizacion, se usan metodos IHC estandar para tenir tumores para la expresion de la protema PTEN. Se obtienen imagenes digitales y se obtienen valores numericos de DO tanto para expresion de PTEn de tejido normal (p. ej. celula de estroma o endotelial), asf como para compartimentos PTEN tumorales. El valor de PTEN normalizado de las muestras se calcula como el valor de DO de expresion de PTEN tumoral dividido por el valor de DO de expresion de PTEN de tejido normal (o no maligno). Este proceso de normalizacion de la DO de PTEN espedfica de tumor con la DO de tejido normal, no maligno permite la correccion de las diferencias de tincion usando el control interno de la tincion de tejido no maligno para cada muestra.
Una disminucion en el valor de PTEN normalizado significa una disminucion de los niveles de protema PTEN en comparacion con los niveles de protema PTEN vistos en celulas normales, no malignas o no tumorigenicas (p. ej. celulas de estroma o endoteliales). Las celulas de estroma o endoteliales pueden estar presentes en la misma seccion de tejido como las celulas tumorales.
“Neratinib” es un inhibidor irreversible 4-anilinoquinolina-3-carbonitrilo 6,7-disustituido disponible por via oral del receptor de tirosina quinasa HER-2 con potencial actividad antineoplasica. El neratinib se une al receptor HER-2 irreversiblemente, reduciendo de este modo la autofosforilacion en las celulas, aparentemente orientando un residuo de cistema en el bolsillo de union de ATP del receptor. El tratamiento de las celulas con este agente da lugar a una inhibicion de los eventos de transduccion de senal corriente abajo y las vfas reguladoras del ciclo celular; detencion de la transicion a la fase G1-S (Gap 1/smtesis de ADN) del ciclo de division celular; y, por ultimo, disminucion de la proliferacion celular. El neratinib tambien inhibe la quinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR) y la proliferacion de las celulas dependientes de EGFR.
“Trastuzumab” y “Herceptin” se refieren a un anticuerpo monoclonal que se une al dominio de membrana externo del receptor HER2/Neu. Los receptores ErbB/HER son protemas que estan embebidas dentro de la membrana celular y comunican senales moleculares desde fuera de la celula hacia dentro de la celula, y activan y desactivan genes. Las protemas ErbB/HER regulan las funciones de crecimiento, supervivencia, adhesion, migracion, y diferenciacion celulares que se amplifican o se debilitan en las celulas cancerosas.
La inmunohistoqmmica cuantitativa se usa para evaluar la expresion de protema de la protema PTEN en muestras preservadas de tumores humanos de pacientes. Los niveles de protema PTEN se miden usando sistemas de imagen digital que son capaces de cuantificar los niveles de expresion de protema (p. ej. como el Aperio Digital Pathology Environment (Vista, California) o el Automated Quantitative Analysis (AQUA; HistoRx, New Haven, Connecticut). Estos sistemas para analisis de imagen usan pixeles para determinar el valor numerico de IHC cuantitativa para la DO de las celulas que se seleccionan para el analisis.
Un “valor de PTEN normalizado” se define como la relacion de la expresion de protema PTEN en una muestra de tejido tumoral dividido entre la expresion de protema PTEN en una muestra de tejido no tumorogenico. Las muestras de tejido no tumorogenico y las muestras de tejido tumoral se pueden encontrar en la misma seccion de tejido de mama.
El “valor de PTEN” se calcula como la relacion de valor de DO de expresion de PTEN de la celula tumoral, normalizado (dividido por) el valor de DO de expresion de PTEN del tejido normal. La expresion de tejido normal se puede definir como el valor de DO de expresion de PTEN en celulas de estroma o celulas endoteliales (o cualquier otra celula de tejido normal que estan tenidas). Las celulas de tejido no tumorogenico y las celulas de tejido tumoral se pueden tenir en la misma seccion de tejido.
Como se usa en esta memoria, los valores de PTEN normalizados se pueden definir como PTEN nulo o PTEN activado. El PTEN nulo comprende el grupo de pacientes con valores de PTEN de PTEN inactivado y de PTEN reducido. El valor PTEN de PTEN inactivado corresponde a una muestra de tejido con expresion de protema PTEN no detectable (valor de DO de expresion de PTEN de 0). Esta muestra de tejido tendra un valor PTEN normalizado de 0. Un valor PTEN de PTEN reducido corresponde a una muestra de tejido con un intervalo detectable de expresion de protema PTEN (es decir, el valor de DO de expresion de PTEN tumoral es >0 pero menos de 15% del valor total para el tejido no tumorogenico). En una realizacion, la denominacion de PTEN reducido se origina cuando
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una muestra de paciente demuestra un valor de PTEN normalizado de mas de 0 pero menos que 0,15. En una realizacion, la denominacion de PTEN reducido se origina a partir de una muestra de paciente con un valor de PTEN normalizado de mas de 0 pero menor que igual a 0,10. Un valor PTEN normalizado igual a o mayor que 0,15 corresponde a PTEN ACTIVADO. Una denominacion de PTEN ACTIVADO se define como un valor de PTEN donde se detecta al menos un alelo de PTEN funcional, normal en ensayos geneticos. Un valor de PTEN nulo es un valor de PTEN normalizado de menos de 0,15. El valor de PTEN nulo puede ser cualquier numero entre 0 y 0,15, por ejemplo 0,1, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, o cualquier porcion del mismo.
Como se usa en la especificacion y las reivindicaciones, la forma singular de “un”, “una”, y “el/la” incluyen referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por ejemplo, el termino “una celula” incluye una pluralidad de celulas, incluyendo mezclas de las mismas.
Los valores de DO de expresion de PTEN tumoral vanan generalmente de 0 a 30 (usando la imagen digital y la DO). En una realizacion, usando metodos IHC estandar, semi-cuantitativos, una intensidad 3+ (o valor muy alto) se representa generalmente mediante valores de DO de expresion de 20 o mayores. Un valor de DO de expresion de gama media sena generalmente de 5-20 (generalmente intensidad de 1+ a 2+ usando metodos semi-cuantitativos) y bajo de 0-5 (que probablemente representa una mezcla de 0 e intensidad 1+ usando IHC semi-cuantitativo estandar). Todos estos valores de DO de expresion se normalizan despues con un valor de DO de expresion de PTEN de “tejido normal” generalmente en el intervalo 20-25 en el ensayo actual que se esta usando que es una mancha marron de IHC estandar con el sistema de imagen digital Aperio. El sistema de imagen digital Aperio genera una densidad optica (DO) para el tejido y parametro de tincion seleccionado.
Un punto de corte en el valor de PTEN normalizado que identifica el gruo “PTEN nulo” de tumores selecciona de forma fiable los tumores con protema PTEN no funcional. El punto de corte se determinara como ese valor de expresion de PTEN normalizado que identifica de manera fiable las muestras de tumores de pacientes con desregulacion de ambos alelos de PTEN. Ademas, los pacientes con tumores que caen dentro del grupo de “PTEN nulo” se preve que sean aquellos con respuesta clmica superior a un inhibidor pan-ErbB.
Enfoques semi-cuantitativos anteriores han dividido los pacientes en multiples segmentos basados en la tincion inmunohistoqmmica de PTEN. La mayona de estos estudios no han encontrado que los diferentes niveles de PTEN observados en muestras tumorales de pacientes se correlacionan con la respuesta al farmaco. Se han demostrado diferentes resultados con respecto a la informacion pronostica proporcionada por la tincion de PTEN en el cancer renal. Vease por ejemplo, Pantuck AJ et al. (2007) Prognostic relevance of the mTOR pathway in renal cell carcinoma: implications for molecular patient selection for targeted therapy, Cancer 109(11): 2257-2267; y Hager M et al. (2007) PTEN expression in renal cell carcinoma and oncocytoma and prognosis, Pathology 39(5): 482-485.
Existen dos alelos de PTEN en el locus 10q23. En muchos tumores, ambos loci se ven afectados por uno de varios mecanismos de inactivacion como metilacion del promotor, supresion genica, o mutacion. Un punto de corte en la expresion de protema PTEN determinara que se identifiquen de forma fiable aquellos tumores con dianas en ambos alelos del gen PTEN y por lo tanto, protema PTEN minima o no funcional.
En el cancer de mama, se han demostrado multiples mecanismos de perdida de funcion de PTEN, que incluyen mutaciones, supresiones genicas, y regulacion transcripcional a la baja a traves de miRNA o silenciamiento genico. Se observa reduccion en los niveles de protema PTEn en cancer de mama usando inmunohistoqmmica (IHC); varios estudios han informado PTEN reducida en el 15% a 48% de los pacientes (Depowski PL, Rosenthal SI, y Ross JS (2001) Loss of expression of the PTEN gene protein product is associated with poor outcome in breast cancer, Mod. Pathol. 14: 672-676; Bose S, et al (1998) Allelic loss of chromosome 10q23 is associated with tumor progression in breast carcinomas, Oncogene 17: 123-127.34; Perez-Tenorio G, et al (2007) PIK3CA mutations and PTEN loss correlate with similar prognostic factors and are not mutually exclusive in breast cancer, Clin. Cancer Res. 13: 3577-3584; Saal LH, et al (2005) PIK3CA mutations correlate with hormone receptors, node metastasis, and ERBB2, and are mutually exclusive with PTEN loss in human breast carcinoma, Cancer Res. 65: 2554-2559; y Perren A, et al (1999) Immunohistochemical evidence of loss of PTEN expression in primary ductal adenocarcinomas of the breast, Am. J. Pathol. 155: 1253-1260).
El espectro de mutaciones, supresiones genicas, y eventos epigeneticos de PTEN como mecanismos de inactivacion presentan un estudio interesante de biologfa tumoral, y las combinaciones de variables de estos mecanismos de inactivacion son propensos a contribuir a la heterogeneidad publicada en la literatura a cerca de la reduccion observada en la expresion de PTEN. Las mutaciones en el gen PTEN son bastante comunes en tumores malignos, como carcinoma endometrial y glioblastoma; sin embargo, tales mutaciones se encuentran en solo aproximadamente el 5% de los pacientes de cancer de mama. La mayona de estas mutaciones representan mutaciones de desplazamiento del marco de lectura, que si el gen retiene la capacidad de ser traducido, conduce a menudo a una protema desestabilizada. Por el contrario, el principal mecanismo de inactivacion de PTEN en el cancer de mama parece ser la supresion del gen PTEN. Se han identificado multiples mecanismos adicionales de perdida de PTEN mas alla de la perdida genica o mutaciones, que representan a menudo el mecanismo de desregulacion del segundo alelo, no suprimido en tumores. A nivel transcripcional, se ha descrito silenciamiento epigenetico a traves de metilacion del promotor o expresion de miRNA (p. ej., miR-21). Otros mecanismos para reducir la expresion de PTEN implican la perdida de protemas estabilizadoras, como Rak, que fosforila PTEN,
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protegiendola as^ de la degradacion mediada por ubiquitina.
Se contemplan metodos alternativos para evaluar la expresion de protema PTEN para usar en la practica de la invencion. Metodos cuantitativos, como tecnolog^a de microarrays de protemas en fase inversa o un metodo IHC cuantitativo, pueden permitir la deteccion de mmimos cambios en los niveles de protema que no se detectan mediante IHC estandar. Estos metodos han mostrado una mejor corcordancia entre la interpretacion de los niveles de protema PTEN y la genetica (Yim EK, et al (2009) Rak functions as a tumor supressor by regulating PTEN protein stability and function, Cancer Cell 15: 304-314; Stemke-Hale K, et al (2008) An integrative genomic and proteomic analysis of PIK3CA, PTEN, and AKT mutations in breast cancer, Cancer Res. 68: 6084-6091; Zhou J, et al (2007) Activation of the PTEN/mTOR/STAT3 pathway in breast cancer stem-like cells is required for viability and maintenance, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104: 16158-16163). Estas nuevas mediciones cuantitativas de protema son aplicables en muestras preservadas y como ensayos son potencialmente mas fiables en el estudio de la biologfa de la via subyacente en comparacion con la IHC estandar. Metodos cuantitativos alternativos como el RPPA tambien requeriran el desarrollo del punto de corte para el valor de expresion de protema PTEN.
Ejemplos
Ejemplo 1
La presente invencion se refiere a metodos para determinar el tratamiento de un paciente con cancer de mama. Se obtiene una seccion de tejido entero de un paciente y se tine usando inmunohistoqmmica (IHC), para la expresion de protema PTEN usando un anticuerpo que reconoce el dominio C-terminal de la protema. Se obtiene una imagen digital del tejido tenido para identificar las celulas tumorales y las celulas de tejido normal en la muestra. Se obtiene el valor de DO de expresion de protema PTEN de la celula tumoral y se obtiene el valor de DO de expresion del normal, no maligno. Una comparacion de la DO de expresion de protema PTEN en celulas tumorales con la DO de expresion de protema PTEN en celulas de tejido normal proporciona un valor de PTEN normalizado (DO de PTEN de celula tumoral/ DO de PTEN de tejido normal).
Los valores de PTEN normalizados vanan generalmente de 0 a 1. En base a los valores de PTEN normalizados, el paciente se clasifica como PTEN inactivado, PTEN reducido, o PTEN activado. Pacientes con un valor de PTEN normalizado de 0 se colocan en la categona de PTEN inactivado. La denominacion clmica de “PTEN nulo” incluye aquellos pacientes sin expresion de la protema PTEN y aquellos pacientes con un valor de DO de expresion de protema PTEN tan bajo que no es detectable por IHC (valor de PTEN normalizado de 0 o PTEN inactivado). Los pacientes con un valor de PTEN normalizado mayor que 0 pero menor que 0,15 (o que tienen un valor de DO de expresion de PTEN tumoral que es menor de 15% del valor de DO de expresion del tejido normal) se colocan dentro de la clasificacion de PTEN reducido. Los grupos de PTEN inactivado y PTEN reducido se correlacionan ambos con una perdida casi completa de la funcion genica de PTEN a traves de alcances a los dos alelos del gen de PTEN. La funcion apropiada de al menos uno de los dos alelos de PTEN produce un valor normalizado de al menos 0,15. Los pacientes con un valor de PTEN normalizado de al menos 0,15 se colocan dentro de la clasificacion de PTEN ACTIVADO.
Los pacientes identificados como “PTEN nulo” (en la categona de cualquiera de PTEN inactivado o PTEN reducido, o que tienen un valor de PTEN normalizado de menos de 0,15) se tratan con neratinib y los pacientes identificados como PTEN ACTIVADO se pueden tratar con una terapia diferente.
Ejemplo 2
Se determinaron los valores manuales de PTEN de estroma (no maligno) y de PTEN tumoral por un patologo usando metodos estandar, semi-cuantitativos. Se determinaron los valores de DO de PTEN de estroma y de PTEN tumoral usando imagen digital, como el sistema de imagen digital Aperio. El sistema de imagen digital Aperio genera una densidad optica (DO) para el tejido y parametro de tincion seleccionados. Las celulas no malignas (es decir, celulas de estroma) y las celulas tumorales estan normalmente contenidas en la misma seccion de tejido. El valor de la relacion PTEN (normalizado) se calculo como el valor de DO de PTEN obtenido para las celulas tumorales dividido por el valor de DO de PTEN obtenido de celulas de estroma. Se proporcionan los valores de PTEN y las relaciones para un grupo de 27 pacientes en la Tabla A:
Numero de sujeto
Valor manual de PTEN de estroma Valor de DO de PTEN de estroma Valor manual de PTEN tumoral Valor de DO de PTEN tumoral Valor de la relacion de PTEN
1
3+ 21 0 0 0,00*
2
2+ 12 2+ 10 0,83
3
2+ 13 0 0 0,00*
4
2+ 17 0 0 0,00*
5
1 + 18 2+ 19 1,06
6
2+ 17 1 + 9 0,53
7
2+ 18 2+ 16 0,89
8
3+ 20 2+ 12 0,60
9
2+ 21 2+ 22 1,05
10
2+ 15 2+ 12 0,80
11
2+ 18 2+ 10 0,56
12
3+ 24 3+ 21 0,88
13
3+ 21 2+ 14 0,67
14
2+ 21 2+ 21 1,00
15
1 + 16 2+ 13 0,81
16
2+ 23 1 + 15 0,65
17
3+ 23 3+ 21 0,91
18
3+ 16 1 + 12 0,75
19
2+ 20 2+ 26 1,30
20
2+ 18 0 0 0,00*
21
3+ 21 0 0 0,00*
22
2+ 11 2+ 10 0,91
23
1 + 11 2+ 14 1,27
24
2+ 11 2+ 13 1,18
25
3+ 17 2+ 19 1,12
26
2+ 16 0 0 0,00*
27
2+ 19 2+ 13 0,68
El punto de corte definido por la invencion permite que cada muestra de paciente sea identificada como PTEN inactivado (con un valor de la relacion PTEN de 0), PTEN reducido (con un valor de la relacion PTEN >0 pero menos de 0,15) y PTEN ACTIVADO (con un valor de la relacion PTEN igual a o mas de 0,15). Los pacientes identificados 5 como “PTEN nulo” (en la categona de cualquiera de PTEN inactivado o de PTEN reducido o que tiene un valor de la relacion PTEN de menos de 0,15- identificados en la Tabla A con “*”) se tratan con un inhibidor de la tirosina quinasa pan-ErbB como neratinib. (Los pacientes identificados como PTEN ACTIVADO se pueden tratar con una terapia diferente, p. ej. trastuzumab).
Todas las publicaciones y solicitudes de patentes mencionadas en la especificacion son indicativas del nivel de 10 aquellos expertos en la tecnica a la que pertenece esta invencion.
Aunque la invencion anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustracion y ejemplo para propositos de claridad de comprension, se pueden practicar ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (16)

  1. 5
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    15
    20
    25
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    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para determinar el tratamiento para un paciente con cancer de mama que comprende: obtener una celula tumoral y una celula no tumorigenica del paciente;
    determinar una medida cuantitativa de la expresion de la protema PTEN en la celula tumoral y en la celula no tumorigenica;
    calcular un valor de expresion de protema PTEN normalizado comparando la medida cuantitativa de la expresion de protema PTEN en la celula tumoral con la medida cuantitativa de la expresion de protema PTEN en la celula no tumorigenica; y
    determinar tratar al paciente con un inhibidor de la tirosina quinasa pan-ErbB si el valor de expresion de protema PTEN es menor de 0,15.
  2. 2. El metodo de la reivindicacion 1, en donde la celula no tumorigenica es una celula de estroma o una celula endotelial.
  3. 3. El metodo de la reivindicacion 1 o 2, en donde la celula tumoral y la celula no tumorigenica son de la misma muestra.
  4. 4. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el inhibidor de la tirosina quinasa pan-ErbB previene la union de PIK3CA a la porcion intracelular de ErbB de una forma irreversible.
  5. 5. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el inhibidor de la tirosina quinasa pan-ErbB es neratinib.
  6. 6. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la medida cuantitativa de la expresion de protema PTEN comprende uno o mas de: matriz de protemas en fase reversa, transferencia de western, e inmunohistoqmmica (IHC) semi-cuantitativa o cuantitativa.
  7. 7. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde determinar una medida cuantitativa de expresion de protema PTEN comprende tenir la celula tumoral y la celula no tumorigenica, y en donde dicha determinacion de una medida cuantitativa de expresion de protema PTEN comprende opcionalmente obtener una imagen digital de las celulas tenidas.
  8. 8. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la medida cuantitativa de la expresion de protema PTEN es un valor de densidad optica de expresion de PTEN.
  9. 9. Un inhibidor de la tirosina quinasa pan-ErbB para usar en un metodo para tratamiento del cancer en un paciente que comprende:
    obtener una celula tumoral y una celula no tumorigenica del paciente;
    determinar una medida cuantitativa de expresion de protema PTEN en la celula tumoral y en la celula no tumorigenica;
    calcular un valor normalizado de la expresion de protema PTEN comparando la medida cuantitativa de expresion de protema PTEN en la celula tumoral con una medida cuantitativa de la expresion de protema PTEN en la celula no tumorigenica; y
    tratar al paciente con el inhibidor de la tirosina quinasa pan-ErbB si el valor normalizado de la expresion de protema PTEN comprende cualquier valor de menos de 0,15.
  10. 10. El inhibidor de la tirosina quinasa pan-ErbB para uso de la reivindicacion 9, en donde la celula no tumorigenica es una celula de estroma o una celula endotelial.
  11. 11. El inhibidor de la tirosina quinasa pan-ErbB para uso de la reivindicacion 9 o 10, en donde el inhibidor de la tirosina quinasa pan-ErbB previene la union de PIK3CA a la porcion intracelular de ErbB de una forma irreversible.
  12. 12. El inhibidor de la tirosina quinasa pan-ErbB para uso de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde el inhibidor de la tirosina quinasa pan-ErbB es neratinib.
  13. 13. El inhibidor de la tirosina quinasa pan-ErbB para uso de cualquiera de las reivindicaciones 9 o 12, en donde la medida cuantitativa de expresion de protema PTEN comprende una o mas de: matriz de protemas en fase reversa, transferencia de western, e inmunohistoqmmica (IHC) semi-cuantitativa o cuantitativa.
  14. 14. El inhibidor de la tirosina quinasa pan-ErbB para uso de las reivindicaciones 9 a 13, en donde la celula
    tumoral y la celula no tumoral son de la misma muestra.
  15. 15. El inhibidor de la tirosina quinasa pan-ErbB para uso de cualquiera de las reivindicaciones 9 o 14, en donde determinar una medida cuantitativa de expresion de protema PTEN comprende tenir la celula tumoral y la celula no tumoral, y en donde dicha determinacion de una medida cuantitativa de expresion de protema PTEN
    5 comprende opcionalmente una imagen digital de las celulas tenidas.
  16. 16. El inhibidor de la tirosina quinasa pan-ErbB para uso de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15, en donde la medida cuantitativa de expresion de protema PTEN es un valor de densidad optica de expresion de PTEN.
ES11700467.1T 2010-01-13 2011-01-04 Un punto de corte en la expresión de la proteína PTEN que identifica tumores con precisión y es predictivo de la respuesta a fármacos a un inhibidor pan-ErbB Active ES2638821T3 (es)

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