JP2013516491A - 強心配糖体で神経学的状態を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、強心配糖体化合物又はそれらを含有する調製物で神経学的状態を治療する方法に関する。特に、本発明は、その必要がある対象者への強心配糖体の投与によって神経学的疾患又は障害を治療するための方法に関する。
神経学的疾患又は障害は脳機能に影響を与える。これらの疾患及び障害についての治癒的な又は改善的な療法を開発するために、多くの努力がなされてきた;しかし、様々な異なる疾患及び障害に対して有効であることが判明した多数の薬物療法学的アプローチがたとえ存在するとしても、包括的な又は普遍的に治癒的な療法は開発されていない。
ポンプによって調節されるそれらの静止膜電位(testing membrane potential)及び機能を維持する。虚血は、不可逆的な組織損傷を潜在的にもたらす、イオン恒常性の変化を誘発する。損なわれたNa,K−ATPアーゼ活性は、局所虚血及び外傷性脳損傷のあるモデルにおける神経病理学的アポトーシスプロセスにおいて役割を果たすことが示唆された。脳卒中仲介虚血性脳損傷におけるNa,K−ATPアーゼの役割は、いくつかの異なる分子機構と関連することが報告された。Na,K−ATPアーゼ触媒活性の阻害は、例えば、虚血再灌流の間のATP消費の減少をもたらし得る。さらに、細胞質ゾルCa2+の欠失は、ニューロンの細胞死を引き起こし得る。従って、強心配糖体によるような、Na,K−ATPアーゼの阻害は、細胞内Ca2+レベルの増加及びNa−Ca交換体による細胞内Ca2+の排出の減少を生じさせ得る。これと一致して、海馬CA1ニューロン中の細胞内Ca2+の比較的より低いレベルが、一過性虚血の3日後に観察され、カルシウムレベルの上昇は、広範囲の虚血後治療時間にわたって遅発性神経細胞死に対する保護を提供すると考えられる。
n)、及び他の強心配糖体化合物がある。商標ANVIRZEL(商標)で販売される、ネリウム・オレアンダーの熱水抽出によって得られたオレアンドリン抽出物は、ネリウム・オレアンダーの熱水抽出物の濃縮形態又は粉末形態を含有する。熱水オレアンダー抽出物(即ち、Anvirzel(商標))の第I相試験が完了した(非特許文献6)。約57 ugオレアンドリン/日を提供する、オレアンダー抽出物は、1.2 ml/m2/dまでの用量で安全に投与され得ると結論付けられた。用量制限毒性は見られなかった。
本発明は、神経学的状態を治療する方法であって、該神経学的状態を治療するための有効量で強心配糖体を含有する組成物をその必要がある対象者(subject)へ投与する工程を含む方法を提供する。
対象者が、変化したNa,K−ATPアーゼα3アイソフォーム対α1アイソフォームサブユニット比と関連するか又は変化したNa,K−ATPアーゼ活性と関連する病因を有する神経学的疾患又は障害を有することを決定する工程;及び
対象者への強心配糖体を含む組成物の投与を指示する工程
を含む方法を提供する。
対象者における神経学的状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、脳卒中又は他の神経学的状態であるか否かを決定する工程;
強心配糖体の投与を指示する工程;
一定期間の間、処方された初期投薬計画に従って対象者へ初期用量の強心配糖体を投与する工程;
強心配糖体での治療に対する対象者の臨床反応及び/又は治療反応の妥当性を定期的に決定する工程;及び
対象者の臨床反応及び/又は治療反応が妥当である場合、所望の臨床的エンドポイントが達成されるまで必要に応じて強心配糖体での治療を継続する工程;又は
対象者の臨床反応及び/又は治療反応が初期用量及び初期投薬計画で妥当でない場合、対象者において所望の臨床反応及び/又は治療反応が達成されるまで用量を段階的に増加させるか又は段階的に減少させる工程;
を含む方法を提供する。
対象者が脳卒中に罹った後の受容可能な遅延期間内に、初期投薬計画に従って初期用量の強心配糖体を投与する工程;
強心配糖体での治療に対する対象者の臨床反応及び/又は治療反応の妥当性を決定する工程;及び
対象者の臨床反応及び/又は治療反応が妥当である場合、所望の臨床的エンドポイントが達成されるまで必要に応じて強心配糖体での治療を継続する工程;又は
対象者の臨床反応及び/又は治療反応が初期用量及び初期投薬計画で妥当でない場合、対象者において所望の臨床反応及び/又は治療反応が達成されるまで用量を段階的に増加させるか又は段階的に減少させる工程;
を含む方法を提供する。
ある実施態様において、ニューロンはCA−1ニューロンである。
本発明は、その必要がある対象者への有効用量の強心配糖体の投与によって神経学的状態を治療する方法を提供する。強心配糖体は、治療される神経学的状態についての従来の臨床プラクティス及び臨床治療エンドポイントに従って臨床的に決定される用量及び投薬計画の適切性である、対象者に最も適した投薬計画に従って投与される。
CD006455);しかし、1つ又はそれ以上のこれらの他の薬物を受ける対象者へのオレアンドリン又はオレアンドリン含有抽出物を含有する投薬形態の投与は、神経学的障害を有する対象者に、これらの薬剤を欠くオレアンドリンの投与と比較して改善された臨床効果を提供することが、予想される。
トリグリセリド、油、ヒマシ油、トウモロコシ油、ビタミンE、ビタミンE誘導体、オレイン酸、脂肪酸、オリーブ油、ソフチザン645(ジグリセリルカプリレート/カプレート/ステアレート/ヒドロキシステアレートアジペート)、ミグリオール、キャプテックス(captex)(Captex350:グリセリルトリカプリレート/カプレート/ラウレートトリグリセリド;Captex 355:グリセリルトリカプリレート/カプレートトリグリセリド;Captex 355 EP/NF:グリセリルトリカプリレート/カプレート中鎖トリグリセリド)が挙げられる。
粉末状のオレアンダーの葉の超臨界流体抽出
方法A.二酸化炭素を用いて
オレアンダーの葉材料を収集、洗浄及び乾燥し、次いでオレアンダーの葉材料を粉砕及び脱水装置、例えば米国特許第5,236,132号、第5,598,979号、第6,517,015号及び第6,715,705号に記載されるものに通過させることによって、粉末状のオレアンダーの葉を製造した。使用した出発材料の質量は、3.94kgであった。
オレアンダーの葉材料を収集、洗浄及び乾燥し、次いでオレアンダーの葉材料を粉砕及び脱水装置、例えば米国特許第5,236,132号、第5,598,979号、第6,517,015号及び第6,715,705号に記載されるものに通過させることによって、粉末状のオレアンダーの葉を製造した。使用した出発材料の質量は、3.85kgであった。
粉末状のオレアンダーの葉の熱水抽出
熱水抽出は、通常、オレアンダーの葉からオレアンドリン及び他の活性成分を抽出するために使用される。熱水抽出方法の例は、米国特許第5,135,745号及び第5,869,060号に見られ得る。
アルツハイマー病を含むがこれに限定されない神経学的状態の治療
方法A.強心配糖体療法
アルツハイマー病を示す対象者に強心配糖体を処方し、ある期間の間、処方された投薬計画に従って対象者へ治療的に適切な用量を投与した。治療反応の対象者のレベルを定期的に測定した。治療反応のレベルがある用量で低すぎた場合、対象者において所望のレベルの治療反応が達成されるまで、予め決定された用量段階的増加スケジュールに従って用量を段階的に増加させた。強心配糖体での対象者の治療を必要に応じて継続し、用量又は投薬計画は、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで必要に応じて調節され得た。
アルツハイマー病又はその症状の治療用の1つ又はそれ以上の他の治療剤を対象者に処方及び投与したこと以外、上記方法Aに従った。その場合、1つ又はそれ以上の他の治療剤を強心配糖体の前、後又はと共に投与することができた。1つ又はそれ以上の他の治療剤の用量の段階的な増加(又は段階的な減少)も行うことができた。適切な1つ又はそれ以上の他の治療剤としては、ナメンダ(商標)(メマンチンHCl)、アリセプト(商標)(ドネペジル)、ラザダイン(商標)(ガランタミン)、エクセロン(商標)(リバスチグミン)、及びコグネックス(商標)(タクリン)が含まれた。
ハンチントン病を含むがこれに限定されない神経学的状態の治療
方法A.強心配糖体療法
ハンチントン病を示す対象者に強心配糖体を処方し、ある期間の間、処方された投薬計画に従って対象者へ治療的に適切な用量を投与した。治療反応の対象者のレベルを定期的に測定した。治療反応のレベルがある用量で低すぎた場合、対象者において所望のレベルの治療反応が達成されるまで、予め決定された用量段階的増加スケジュールに従って用量を段階的に増加させた。強心配糖体での対象者の治療を必要に応じて継続し、用量又は投薬計画は、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで必要に応じて調節され得た。投与した用量は、実施例3又はそうでなければ本明細書に記載のものと同様であり得た。
ハンチントン病又はその症状の治療用の1つ又はそれ以上の他の治療剤を対象者に処方及び投与したこと以外、上記方法Aに従った。1つ又はそれ以上の他の治療剤を強心配糖体の前、後又はと共に投与することができた。1つ又はそれ以上の他の治療剤の用量の段階的な増加(又は段階的な減少)も行うことができた。適切な1つ又はそれ以上の他の治療剤としては、ビタミンE、バクロフェン(CoQ10の誘導体)、ラモトリギン(抗痙攣薬)、レマセミド(低親和性NMDAアンタゴニストである麻酔薬)、及びリルゾール(Naチャネル遮断薬)が含まれた。
虚血性脳卒中を含むがこれに限定されない神経学的状態の治療
方法A.強心配糖体療法
虚血性脳卒中を示す対象者に強心配糖体を処方し、ある期間の間、処方された投薬計画に従って対象者へ治療的に適切な用量を投与した。治療反応の対象者のレベルを定期的に測定した。治療反応のレベルがある用量で低すぎた場合、対象者において所望のレベルの治療反応が達成されるまで、予め決定された用量段階的増加スケジュールに従って用量を段階的に増加させた。強心配糖体での対象者の治療を必要に応じて継続し、用量又は投薬計画は、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで必要に応じて調節され得た。投与した用量は、実施例3又はそうでなければ本明細書に記載のものと同様であり得た。
虚血性脳卒中又はその症状の治療用の1つ又はそれ以上の他の治療剤を対象者に処方及び投与したこと以外、上記方法Aに従った。1つ又はそれ以上の他の治療剤を強心配糖体の前、後又はと共に投与することができた。1つ又はそれ以上の他の治療剤の用量の段階的な増加(又は段階的な減少)も行うことができた。
オレアンドリンを含有する溶液のHPLC分析
サンプル(オレアンドリン標準、SCF抽出物及び熱水抽出物)を、以下の条件:Symmetry C18カラム(5.0μm,150×4.6mm ID.;Waters);移動相 MeOH:水=54:46(v/v)、及び流速1.0ml/分を使用してHPLC(Waters)で分析した。検出波長は、217nmに設定した。化合物又は抽出物を固定量のHPLC溶媒に溶解してオレアンドリンのおよその標的濃度を達成することによって、サンプルを調製した。
正常なニューロン組織におけるα3及びα1発現の測定
Phoenix Biotechnology, Inc.の名前で2008年11月6日に出願されたPCT国際出願第PCT/US08/82641号に記載の手順に従うことができ、この全開示は参照により本明細書に組み入れられる。
脳卒中及び非脳卒中についてのインビトロアッセイにおける強心配糖体の評価
方法A.脳卒中:皮質脳スライスの作製及びOGD
新皮質脳スライスをPND 7 Sprague−Dawleyラットの仔から作製した。大脳皮質を切開し、400ミクロン厚のスライスへ切断し、平板培養の前に、1 uM MK−801と共に冷人工脳脊髄液を含有する容器中へ移した;MK−801はその後の手順に含めなかった。一過性酸素グルコース欠乏(OGD)を使用して虚血性損傷を模倣するために、各脳の一方の半球からのスライスを、低O2(0.5%)環境において7.5分間、グルコースフリーのN2通気した人工脳脊髄液へ曝した。次いで、OGDを行わなかったことを除いては同一に作製したニトロセルロース又はMillicell(Millipore)透過膜上の対側の半球由来のコントロールスライスと並んで、OGDスライスを平板培養した。平板培養の30分後、脳スライス対をトランスフェクションし、24ウェルプレートへ移し、加湿したチャンバ中において5% CO2下にて37℃でインキュベートした。各実験において、5〜6分の酸素グルコース欠乏(OGD)を使用し、24時間まで健康な皮質ニューロンの>50%損失を誘発した(図1A中の最初の2つのバーを比較する)。設定濃度(3μM)のネリイホリンを内部ポジティブコントロールとして使用した。オレアンドリンについて、0.3〜3μMの全ての3つの濃度は、最初の2つの実験(図1A及び1B)において神経保護を提供するようであり、従って、試験したオレアンドリン濃度を第3実行(図1C)において下げ、神経保護についての閾値濃度は0.1〜0.3μMにあることが示唆された。
オレアンドリン及びPBI−05204を、「非脳卒中」脳スライス;即ち、スライスしYFPをトランスフェクションしたがOGDによる追加の外傷へ供しなかったものにおいて試験した。上記に概説した実験手順を参照のこと。本発明者らは、ネリイホリンを含む多数の神経保護化合物が、恐らくスライス及び培養自体のプロセスによって引き起こされた外傷から保護することによって、このような脳スライスへ適度のレベルの神経保護を提供し得ることを観察した。図2A〜2Cにおいて見られ得るように、オレアンドリンは、ネリイホリンと同様のレベルまでこのような「非OGD」脳スライスへ神経保護を提供することができるようであり、このことは、強心配糖体が酸素又はグルコース欠乏の非存在下でさえ神経保護を媒介することを表している。
アルツハイマー病についてのインビトロAPPアッセイにおける強心配糖体の評価
皮質錐体ニューロンのAPP/Aβ誘発変性についてのラット脳スライスモデルにおいて、微粒子銃トランスフェクションを使用し、YFPなどのバイタルマーカーを導入しただけでなく、脳スライス中の同一のニューロン集団中へ疾患遺伝子構築物も導入した。従って、APP/Aβ脳スライスモデルにYFP及びAPPアイソフォームを同時トランスフェクションし、脳スライス作製及びトランスフェクション後の3〜4日間にわたって皮質錐体ニューロンの進行性変性がもたらされた。図3A〜3Cにおける3つの実行において見られ得るように、オレアンドリン及びPBI−05204は両方とも、APPがトランスフェクションされた脳スライスに対して用量依存性神経保護を提供することができるようであり、BACE阻害薬によって提供され得るものに近いレベルへ救出された。
ハンチントン病についてのインビトロ皮質線条体共培養アッセイにおける強心配糖体の評価
このアッセイにおいて、インタクトな脳スライスを使用する代わりに、突然変異httを、96ウェルプレート中に配置された皮質ニューロン、線条体ニューロン及びグリアの高密度混合共培養物中へエレクトロポレーションによって導入した。このアッセイプラットフォームの目的は、インビボでの疾患関連ニューロン集団の相互接続性の重要な局面を再現する複合初代培養系の生物学的/臨床的な関連性と、大規模完全自動スクリーニングキャンペーンを行う能力とを組み合わせることであった。このアッセイにおいて、インビトロで1〜2週間にわたって、トランスフェクションされた突然変異htt構築物は、線条体ニューロン及び皮質ニューロンの両方の進行性変性を誘発し、これらを、Cellomics Arrayscan VTIプラットフォームにおいて自動画像獲得及びオブジェクト検出アルゴリズムを使用して続いて定量化した。各データポイントを、自動的にキャプチャーされた各ウェル中16個の画像を伴って6個のウェルから引き抜き、処理し、Cure Huntington's Disease Initiativeの協力によって大規模スクリーニングキャンペーンが行われている間に開発されたプロトコルを使用してCellomics Arrayscanにおいて分析した。全実行において、約25,000個の画像を収集し、4サイクル/週で、各サイクルにおいて分析した。
コンフルエントなグリアベッドを有する96ウェルプレートを確立するためにニューロン平板培養より前に、純粋なグリア培養物を作製した。次いで、皮質及び線条体組織を別々に分離し、適切なDNA構築物で「ヌクレオフェクション(nucleofected)」し、YFP、CFP、及びmCherryなどの異なる蛍光タンパク質の発現によって後で識別可能とした。これらの別々にトランスフェクションされた皮質ニューロン及び線条体ニューロンを、次いで、徹底的に混合し、前もって平板培養されたグリア単層を含有する96ウェルプレート中へ平板培養した。
脳卒中及び非脳卒中についてのインビトロアッセイにおける本発明の強心配糖体及び抽出物の評価
方法A.脳卒中:皮質脳スライスの作製及びOGD
新皮質脳スライスをPND 7 Sprague−Dawleyラットの仔から作製した。大脳皮質を切開し、400μ厚のスライスへ切断し、平板培養の前に、1 uM MK−801と共に冷人工脳脊髄液を含有する容器中へ移した;MK−801はその後の手順に含めなかった。一過性酸素グルコース欠乏(OGD)を使用して虚血性損傷を模倣するために、各脳の一方の半球からのスライスを、低O2(0.5%)環境において7.5分間、グルコースフリーのN2通気した人工脳脊髄液へ曝した。次いで、OGDを行わなかったことを除いては同一に作製したニトロセルロース又はMillicell(Millipore)透過膜上の対側の半球由来のコントロールスライスと並んで、OGDスライスを平板培養した。平板培養の30分後、脳スライス対をトランスフェクションし、24ウェルプレートへ移し、加湿したチャンバ中において5% CO2下にて37℃でインキュベートした。各実験において、5〜6分の酸素グルコース欠乏(OGD)を使用し、24時間まで健康な皮質ニューロンの>50%損失を誘発した。設定濃度(3μM)のネリイホリン(強心配糖体)を内部ポジティブコントロールとして使用した。オレアンドリン(強心配糖体)について、0.3〜3μMの全ての3つの濃度は、最初の2つの実験において神経保護を提供するようであり、従って、試験したオレアンドリン濃度を第3実行において下げ、神経保護についての閾値濃度は0.1〜0.3μMにあることが示唆された。例えば、ネリウム種の未分画抽出物、又はそのフラクションもまた、オレアンドリンについて記載したように使用することができた。
オレアンドリン、及びネリウム・オレアンダーの未分画SCF抽出物であるPBI−05204を、「非脳卒中」脳スライス;即ち、スライスしYFPをトランスフェクションしたがOGDによる追加の外傷へ供しなかったものにおいて試験した。上記に概説した実験手順を参照のこと。本発明者らは、ネリイホリンを含む多数の神経保護化合物が、恐らくスライス及び培養自体のプロセスによって引き起こされた外傷から保護することによって、このような脳スライスへ適度のレベルの神経保護を提供し得ることを観察した。データは、オレアンドリン及び抽出物は、ネリイホリンと同様のレベルまでこのような「非OGD」脳スライスへ神経保護を提供することができるようであることを実証しており、このことは、強心配糖体が酸素又はグルコース欠乏の非存在下でさえ神経保護を媒介することを表している。
SCF抽出物のHPLC分析
このアッセイの目的は、強心配糖体を含有する抽出物を同定することであった。各抽出物からのサンプルを以下のように分析した。抽出物(1〜3 mg)を水性メタノール(水中80%メタノール)1〜5 mlに溶解した。移動相として水中80%メタノール、0.7 mL/分の流量、及び以下の波長でのDAD−UV流出物モニタリング:203、210、217、230、254、280、310及び300 nmを使用して、希釈サンプル(10〜25μl)をAgilent Zorbax SB−C18カラムを用いて分析した。ポジティブ同定は、抽出物サンプルの保持時間及びスペクトルを参照サンプルと比較した場合のクロマトグラム上のピーク形成によって確認された。
神経保護の測定についての時間遅延脳スライスアッセイ
このアッセイを、以下の変更を行ったことを除いては、実施例11に従って行った。OGDと提案される神経保護剤の導入との間で、指定の長さの時間を可能にした。OGD処理のタイミングと比べて処理を遅らせた場合の、脳スライスへ神経保護を提供するPBI−05204の能力を、測定した。データは、ネリウム・オレアンダー抽出物の2時間遅延は十分に許容されたことを示し、これは、OGD処理直後のPBI−05204の適用で達成されるものと同様のレベルの神経保護を示している。神経保護的利益は、PBI−05204の投与の4〜6時間の遅延で減少したが、依然として著しくかつ生理学的に関連性がある神経保護レベルであった。
Claims (23)
- 対象者における神経学的状態を治療する方法であって、該神経学的状態を治療するための有効量で強心配糖体を含有する組成物をその必要がある対象者へ投与する工程を含み、ここで、強心配糖体が、オレアンダー植物マスからの超臨界流体抽出によって調製された抽出物中に含まれるオレアンドリンであり、抽出物が、抽出中に強心配糖体と共に得られた1つ又はそれ以上の他の治療有効薬剤をさらに含む、上記方法。
- 治療の必要がある対象者における神経学的状態を治療する方法であって、
対象者における神経学的状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、脳卒中又は他の神経学的状態であるか否かを決定する工程;
強心配糖体の投与を指示する工程;
一定期間の間、処方された初期投薬計画に従って対象者へ初期用量の強心配糖体を投与する工程;
強心配糖体での治療に対する対象者の臨床反応及び/又は治療反応の妥当性を定期的に決定する工程;及び
対象者の臨床反応及び/又は治療反応が妥当である場合、所望の臨床的エンドポイントが達成されるまで必要に応じて強心配糖体での治療を継続する工程;又は
対象者の臨床反応及び/又は治療反応が初期用量及び初期投薬計画で妥当でない場合、対象者において所望の臨床反応及び/又は治療反応が達成されるまで用量を段階的に増加させるか又は段階的に減少させる工程;
を含む、請求項1に記載の方法。 - 神経学的状態が、変化したNa,K−ATPアーゼ活性と関連する病因を有する神経学的疾患又は障害であり、強心配糖体を含む組成物を用いる請求項1に記載の方法であって、
対象者が、
変化したNa,K−ATPアーゼα3アイソフォーム対α1アイソフォームサブユニット比と関連するか又は変化したNa,K−ATPアーゼ活性と関連する、
病因を有する神経学的疾患又は障害を有することを決定する工程;及び
対象者への強心配糖体を含む組成物の投与を指示する工程;
を含む、上記方法。 - 神経学的状態が、変化したHIF−1α活性と関連する病因を有する神経学的疾患又は障害であり、強心配糖体を含む組成物を用いる請求項1に記載の方法であって、
対象者が、変化したHIF−1α活性と関連する病因を有する神経学的疾患又は障害を有することを決定する工程;及び
対象者への強心配糖体を含む組成物の投与を指示する工程;
を含む、上記方法。 - 神経学的状態を有する対象者の集団中の統計的に有意な数の対象者の臨床状態を改善する方法であって、強心配糖体又は強心配糖体含有組成物を対象者の集団へ投与する工程;及び対象者の臨床状態を測定する工程を含み、ここで、強心配糖体が、オレアンダー植物マスからの超臨界流体抽出によって作製された抽出物中に含まれるオレアンドリンであり、抽出物が、抽出の間に強心配糖体と共に得られた1つ又はそれ以上の他の治療有効薬剤をさらに含む、上記方法。
- 神経学的状態の発生の危険性がある対象者の集団におけるその発生を予防する又は発生率を下げる方法であって、アルツハイマー病、ハンチントン病、脳卒中又は他の神経学的状態などの神経学的状態に罹患する危険性がある対象者の集団中の1又はそれ以上の対象者へ、長期間、繰り返しベースで、有効用量の強心配糖体を投与し、それによって集団における神経学的状態の発生を予防する又は発生率を下げる工程を含み、ここで、強心配糖体が、オレアンダー植物マスからの超臨界流体抽出によって作製された抽出物中に含まれるオレアンドリンであり、抽出物が、抽出の間に強心配糖体と共に得られた1つ又はそれ以上の他の治療有効薬剤をさらに含む、上記方法。
- 対象者における脳卒中を治療する時間遅延方法であって、
対象者が脳卒中に罹った後の受容可能な遅延期間内に、初期投薬計画に従って初期用量の強心配糖体を投与する工程;
強心配糖体での治療に対する対象者の臨床反応及び/又は治療反応の妥当性を決定する工程;及び
対象者の臨床反応及び/又は治療反応が妥当である場合、所望の臨床的エンドポイントが達成されるまで必要に応じて強心配糖体での治療を継続する工程;又は
対象者の臨床反応及び/又は治療反応が初期用量及び初期投薬計画で妥当でない場合、対象者において所望の臨床反応及び/又は治療反応が達成されるまで用量を段階的に増加させるか又は段階的に減少させる工程;
を含み、
ここで、強心配糖体が、オレアンダー植物マスからの超臨界流体抽出によって作製された抽出物中に含まれるオレアンドリンであり、抽出物が、抽出の間に強心配糖体と共に得られた1つ又はそれ以上の他の治療有効薬剤をさらに含む、
上記方法。 - 投与後、強心配糖体が、血液脳関門を通過し、少なくとも8時間の期間中、脳組織中に保持される、請求項1に記載の発明。
- 神経学的状態が虚血性脳卒中又は脳卒中仲介虚血性脳損傷である、請求項1に記載の発明。
- 強心配糖体を含む組成物の治療的に適切な用量を対象者に処方及び投与する、請求項1に記載の発明。
- 処方された投薬計画に従って、強心配糖体を含む組成物を対象者に投与する、請求項1に記載の発明。
- 組成物が1つ又はそれ以上の他の治療有効薬剤をさらに含む、請求項1に記載の発明。
- 強心配糖体を含む植物又は動物源の熱水抽出物を2mg〜22.5mg/日、又は強心配糖体を含む植物又は動物源の超臨界CO2抽出物又は有機溶媒抽出物0.6〜4.8mg/日を、対象者に投与する、請求項1に記載の発明。
- 繰り返しベースが、毎日、1日おき、2日ごと、3日ごと、4日ごと、5日ごと、6日ごと、毎週、1週おき、2週ごと、3週ごと、毎月、隔月、半月ごと、1ヶ月おき 2ヶ月ごと、四半期ごと、1四半期おき、三半期ごと、季節ごと、半年ごと及び/又は毎年である、請求項6に記載の発明。
- 長期間が、1週又はそれ以上、1ヶ月又はそれ以上、1四半期又はそれ以上、及び/又は1年又はそれ以上である、請求項6に記載の発明。
- 有効用量を1日に1回又はそれ以上投与する、請求項6に記載の発明。
- 方法が、アルツハイマー病、ハンチントン病、脳卒中又は他の神経学的状態などの神経学的状態に罹患する危険性がある対象者の集団を同定する工程をさらに含む、請求項6に記載の発明。
- 危険性がある対象者の集団が、対象者の加齢、神経学的状態の家族歴、神経学的状態の発生の遺伝的素因、対象者におけるApoE4遺伝子の存在及び発現、女性、心血管疾患、糖尿病、ダウン症候群、頭部外傷、低レベルの正規の教育、喫煙、過剰なアルコール摂取及び/又は薬物乱用によって特徴付けられる、請求項17に記載の発明。
- 遅延期間が、10時間又はそれ未満、8時間又はそれ未満、6時間又はそれ未満、4時間又はそれ未満、3時間又はそれ未満、2時間又はそれ未満、1時間又はそれ未満、45分又はそれ未満、30分又はそれ未満、20分又はそれ未満又は10分又はそれ未満である、請求項7に記載の発明。
- 対象者の臨床及び/又は治療反応の妥当性を決定する工程が、身体の片側の顔、腕及び/又は脚のいずれかの脱力、身体の片側の顔、腕及び/又は脚の知覚低下、音声言語を理解することができないこと、話す又は明瞭に話すことができないこと、書くことができないこと、めまい及び/又は歩行不均衡、複視並びに異常に重篤な頭痛の評価によって行われる、請求項2に記載の発明。
- 神経変性疾患が、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ウシ海綿状脳症、多発性硬化症、糖尿病性神経障害、自閉症及び若年型神経セロイドリポフスチン症からなる群より選択される、請求項1に記載の発明。
- 強心配糖体が、4L/hr以下の脳組織についてのクリアランス速度を有する、請求項1に記載の発明。
- 強心配糖体が、ネリイホリンを除く、請求項1に記載の発明。
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