RU2674679C2 - Способ лечения неврологических состояний сердечными гликозидами - Google Patents
Способ лечения неврологических состояний сердечными гликозидами Download PDFInfo
- Publication number
- RU2674679C2 RU2674679C2 RU2016109107A RU2016109107A RU2674679C2 RU 2674679 C2 RU2674679 C2 RU 2674679C2 RU 2016109107 A RU2016109107 A RU 2016109107A RU 2016109107 A RU2016109107 A RU 2016109107A RU 2674679 C2 RU2674679 C2 RU 2674679C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oleandrin
- individual
- dose
- disease
- stroke
- Prior art date
Links
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 title claims abstract description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 103
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 title 1
- JLPDBLFIVFSOCC-XYXFTTADSA-N oleandrin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1C[C@@H](CC[C@H]2[C@]3(C[C@@H]([C@@H]([C@@]3(C)CC[C@H]32)C=2COC(=O)C=2)OC(C)=O)O)[C@]3(C)CC1 JLPDBLFIVFSOCC-XYXFTTADSA-N 0.000 claims abstract description 169
- 229950010050 oleandrin Drugs 0.000 claims abstract description 155
- JLPDBLFIVFSOCC-UHFFFAOYSA-N Oleandrin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1CC(CCC2C3(CC(C(C3(C)CCC32)C=2COC(=O)C=2)OC(C)=O)O)C3(C)CC1 JLPDBLFIVFSOCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 154
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 57
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 56
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 39
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 claims description 47
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 37
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 35
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 26
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 23
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 16
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 13
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 claims description 12
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 claims description 12
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 10
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 10
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 claims description 10
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- VPUNMTHWNSJUOG-XOMUPIDMSA-N 3-[(3s,5r,10s,13r,14s)-3-[(2r,3s,4r,5s,6s)-3,5-dihydroxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2h-furan-5-one Chemical compound O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@H](CCC2[C@]3(CCC([C@@]3(C)CCC32)C=2COC(=O)C=2)O)[C@]3(C)CC1 VPUNMTHWNSJUOG-XOMUPIDMSA-N 0.000 claims description 5
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 claims description 3
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000003164 Diplopia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018756 Variant Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005881 bovine spongiform encephalopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029444 double vision Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026762 inability to speak Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 2
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000018316 severe headache Diseases 0.000 claims description 2
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 claims 2
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 claims 2
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 abstract description 175
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 abstract description 175
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 abstract description 175
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 abstract description 147
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 58
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract description 41
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 113
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 41
- 238000000194 supercritical-fluid extraction Methods 0.000 description 38
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 32
- 241000893864 Nerium Species 0.000 description 29
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 29
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 27
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 26
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 description 21
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- -1 bufaline Chemical class 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 244000187664 Nerium oleander Species 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 15
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 15
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 15
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 13
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 8
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091005957 yellow fluorescent proteins Proteins 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 7
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 5
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 5
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 5
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 5
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 5
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 5
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 240000001923 Thevetia neriifolia Species 0.000 description 4
- XLIJUKVKOIMPKW-BTVCFUMJSA-N [O].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O Chemical compound [O].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XLIJUKVKOIMPKW-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 4
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 4
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 210000001176 projection neuron Anatomy 0.000 description 4
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 102100021257 Beta-secretase 1 Human genes 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000894895 Homo sapiens Beta-secretase 1 Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000191416 Thevetia Species 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 3
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 3
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 3
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 3
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 2
- YSGASDXSLKIKOD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(1,2-diphenylpropan-2-yl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 YSGASDXSLKIKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPUNMTHWNSJUOG-OHIZAEECSA-N 3-[(3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-[(2r,3r,4r,5s,6s)-3,5-dihydroxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2h-furan-5-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@H](CC[C@H]2[C@]3(CC[C@@H]([C@@]3(C)CC[C@H]32)C=2COC(=O)C=2)O)[C@]3(C)CC1 VPUNMTHWNSJUOG-OHIZAEECSA-N 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 2
- IWCNCUVTGOMGKG-UHFFFAOYSA-N 5alpha-oleandrigenin Natural products CC(=O)OC1CC2(O)C3CCC4CC(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1C1=CC(=O)OC1 IWCNCUVTGOMGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 2
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QEEBRPGZBVVINN-UHFFFAOYSA-N Desacetyl-bufotalin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C1(O)CCC2C=1C=CC(=O)OC=1 QEEBRPGZBVVINN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 2
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 2
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical class COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 229940108366 exelon Drugs 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 2
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 2
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 2
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N methyl propyl carbinol Natural products CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 229940033872 namenda Drugs 0.000 description 2
- 230000001423 neocortical effect Effects 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- IWCNCUVTGOMGKG-YOVVEKLRSA-N oleandrigenin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C[C@H]5CC[C@H]4[C@@]3(O)C[C@@H]2OC(=O)C)=CC(=O)OC1 IWCNCUVTGOMGKG-YOVVEKLRSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940051845 razadyne Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229950000659 remacemide Drugs 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N (2r,5s)-1-benzyl-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CN[C@@H](C)CN1CC1=CC=CC=C1 WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- IIZBNUQFTQVTGU-PTTKHPGGSA-N (z)-octadec-9-enoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O IIZBNUQFTQVTGU-PTTKHPGGSA-N 0.000 description 1
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTORMSBGFMQNEO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl decanoate;2,3-dihydroxypropyl octanoate;(3-hydroxy-2-octanoyloxypropyl) octanoate;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO.CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO.CCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCC YTORMSBGFMQNEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]acetic acid Chemical compound OCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPPFYBPQAPISCT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl acetate Chemical compound CC(O)COC(C)=O PPPFYBPQAPISCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound COC1COC2C(OC)COC21 MEJYDZQQVZJMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 9-cis,12-cis-Octadecadienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000031277 Amaurotic familial idiocy Diseases 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 1
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 1
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010060159 Apolipoprotein E4 Proteins 0.000 description 1
- 206010003062 Apraxia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 235000021537 Beetroot Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 244000017106 Bixa orellana Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 241000269418 Bufo bufo Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- ZQEOGELFLULIGO-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCC(=O)OCC(O)COCC(O)CO Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)COCC(O)CO ZQEOGELFLULIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N Capric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 240000004160 Capsicum annuum Species 0.000 description 1
- 235000008534 Capsicum annuum var annuum Nutrition 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- SCULJPGYOQQXTK-OLRINKBESA-N Cinobufagin Chemical compound C=1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C[C@H]5CC[C@H]4[C@@]43O[C@@H]4[C@@H]2OC(=O)C)C=CC(=O)OC=1 SCULJPGYOQQXTK-OLRINKBESA-N 0.000 description 1
- SCULJPGYOQQXTK-UHFFFAOYSA-N Cinobufagin Natural products CC(=O)OC1C2OC22C3CCC4CC(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1C=1C=CC(=O)OC=1 SCULJPGYOQQXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 244000163122 Curcuma domestica Species 0.000 description 1
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 102000016252 Huntingtin Human genes 0.000 description 1
- 108050004784 Huntingtin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229930182559 Natural dye Natural products 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004078 Snake Bites Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005393 Sodium-Potassium-Exchanging ATPase Human genes 0.000 description 1
- 108010006431 Sodium-Potassium-Exchanging ATPase Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- FKHNQSIOGWGQNY-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].[O-]S[O-] Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S[O-] FKHNQSIOGWGQNY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012665 annatto Nutrition 0.000 description 1
- 239000010362 annatto Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 231100000871 behavioral problem Toxicity 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002439 beta secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004641 brain development Effects 0.000 description 1
- 150000001652 bufadienolides Chemical class 0.000 description 1
- QEEBRPGZBVVINN-BMPKRDENSA-N bufalin Chemical compound C=1([C@H]2CC[C@]3(O)[C@H]4[C@@H]([C@]5(CC[C@H](O)C[C@H]5CC4)C)CC[C@@]32C)C=CC(=O)OC=1 QEEBRPGZBVVINN-BMPKRDENSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- ATLJNLYIJOCWJE-CWMZOUAVSA-N bufogenin Chemical compound C=1([C@H]2C[C@H]3O[C@@]43[C@H]3[C@@H]([C@]5(CC[C@H](O)C[C@H]5CC3)C)CC[C@@]42C)C=CC(=O)OC=1 ATLJNLYIJOCWJE-CWMZOUAVSA-N 0.000 description 1
- 229950006858 bufogenin Drugs 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical class CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000001511 capsicum annuum Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002987 choroid plexus Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011198 co-culture assay Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009433 disease-worsening effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003617 erythrocyte membrane Anatomy 0.000 description 1
- IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L erythrosin B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 1
- 229940011411 erythrosine Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 229940051147 fd&c yellow no. 6 Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- ISXSFOPKZQZDAO-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;sodium Chemical compound [Na].O=C ISXSFOPKZQZDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013761 grape skin extract Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 101150113725 hd gene Proteins 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- QFXPAJZGNGVMAD-UHFFFAOYSA-N hexanedioic acid;2-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O QFXPAJZGNGVMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N hypodiphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)P(O)(O)=O TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 1
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000019948 ion homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000012006 liquid chromatography with tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003923 mental ability Effects 0.000 description 1
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940037959 monooctanoin Drugs 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000000978 natural dye Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N octanoic acid ethyl ester Natural products CCCCCCCC(=O)OCC YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066429 octoxynol Drugs 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940082663 other cardiac glycosides in atc Drugs 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQPLDXQVILYOOL-UHFFFAOYSA-I pentasodium;2-[bis[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(=O)[O-])CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O LQPLDXQVILYOOL-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M potassium metaphosphate Chemical compound [K+].[O-]P(=O)=O OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099402 potassium metaphosphate Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940116422 propylene glycol dicaprate Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N rac-1-monodecanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- ATLJNLYIJOCWJE-UHFFFAOYSA-N resibufogenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C11OC1CC2C=1C=CC(=O)OC=1 ATLJNLYIJOCWJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000036390 resting membrane potential Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- DZCAZXAJPZCSCU-UHFFFAOYSA-K sodium nitrilotriacetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CC([O-])=O DZCAZXAJPZCSCU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003815 supercritical carbon dioxide extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 231100000723 toxicological property Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/24—Apocynaceae (Dogbane family), e.g. plumeria or periwinkle
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5082—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms
- G01N33/5088—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms of vertebrates
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/28—Neurological disorders
- G01N2800/2814—Dementia; Cognitive disorders
- G01N2800/2821—Alzheimer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/28—Neurological disorders
- G01N2800/2835—Movement disorders, e.g. Parkinson, Huntington, Tourette
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/28—Neurological disorders
- G01N2800/2871—Cerebrovascular disorders, e.g. stroke, cerebral infarct, cerebral haemorrhage, transient ischemic event
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
Abstract
Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения таких неврологических состояний, как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона или инсульт. Для этого вводят сердечный гликозид олеандрин в интервале доз от 12 до 1200 мкг. Введение этого препарата в указанном интервале доз позволяет достигать концентрации олеандрина в плазме в диапазоне от 0,005 до 10 нг/мл, что, в свою очередь, обеспечивает нейропротективное действие препарата. 3 н. и 26 з.п. ф-лы, 13 пр., 7 ил., 1 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу лечения неврологических состояний соединениями сердечных гликозидов или содержащими их препаратами. В частности, изобретение относится к способу лечения неврологического заболевания или нарушения посредством введения сердечного гликозида нуждающемуся в этом индивидууму.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Неврологические заболевания и нарушения влияют на функционирование головного мозга. Предпринимали множество попыток разработать лечебные или смягчающие способы терапии данных заболеваний и нарушений; однако, не разрабатывали всеобъемлющую или универсальную лечебную терапию, хотя существует множество медикаментозных подходов, доказавших свою эффективность против различных заболеваний и нарушений.
Болезнь Хантингтона (HD) является наследственным заболеванием головного мозга, затрагивающим нервную систему. Оно вызвано дефектным геном, который передается от родителя к ребенку. Ген HD влияет на производство конкретного белка, известного как "хантингтин", по-видимому, являющегося ключевым для правильного развития мозга. Классические признаки HD включают эмоциональные, когнитивные и моторные нарушения. Болезнь Хантингтона характеризуется отрывистыми непроизвольными движениями (хореей), но иногда вызывает ригидность без аномальных движений, изменения в использовании конечностей (апраксию), потерю контроля функций организма и деменцию, в том числе прогрессирующее ухудшение памяти, скорости мышления, суждения и недостаточное осознание проблем и планирования. Не существует известного лечения болезни Хантингтона. Хотя существует ряд лекарственных средств для помощи в контролировании симптомов, связанных с HD, таких как эмоциональные и двигательные проблемы, не существует лечения для остановки или реверсирования течения заболевания. Болезнь Хантингтона понимают как заболевание с общей мембранной аномалией. В мембранах эритроцитов и базальных ганглиев пациентов с болезнью Хантингтона наблюдают значимо повышенные уровень и активность (10-кратное повышение) Na/K-АТФазы по сравнению с нормальными (Butterfield DA, Oeswein JQ, Prunty ME, Hisle K.C., Markesbery W.R.). Increased sodium, potassium adenosine triphosphatase activity in erythrocyte memberanes in Huntington’s diseased. Ann Neurology, 4:60-62, 1978) мембранами фибробластов, полученных из кожи пациентов с болезнью Хантингтона (Schroeder F, Goetz IE, Roberts E, Membrane anomalies in Huntington's disease fibroblasts. J. Neurochem. 43: 526-539, 1984).
Болезнь Альцгеймера является формой деменции, нейродегенеративным заболеванием, поражающим мыслительные функции головного мозга (память, ориентацию, вычисление и т.д.), но обычно с сохранением его моторной функции. При болезни Альцгеймера умственные способности постепенно ухудшаются, вызывая потерю памяти, спутанность сознания, дезориентацию, нарушенное суждение и другие проблемы, которые могут влиять на способность индивидуума выполнять нормальную повседневную деятельность. Тип, тяжесть, последовательность и прогрессирование психических изменений сильно различаются. Не существует известного лечения болезни Альцгеймера и известного способа замедлять ее прогрессирование. Для некоторых людей на ранних или средних стадиях заболевания лекарственное средство, такое как такрин, может облегчать некоторые когнитивные симптомы. Арисепт (донепезил) и экселон (ривастигмин) являются обратимыми ингибиторами ацетилхолинэстеразы, предписываемыми для лечения от легкой до умеренной деменции по типу болезни Альцгеймера. Данные лекарственные средства (называемые ингибиторами холинэстераз) действуют, повышая уровни нейромедиатора ацетилхолина в головном мозге, помогая восстанавливать связь между клетками головного мозга. Некоторые лекарственные средства могут помогать контролировать поведенческие симптомы, такие как бессонница, возбуждение, бродяжничество, тревожность и депрессия. Данные способы лечения направлены на то, чтобы пациенту стало комфортнее. Хотя не известно лекарственное средство для излечения болезни Альцгеймера, ингибиторы холинэстераз могут улучшать выполнение повседневной деятельности или снижать поведенческие проблемы. Тестируемые в настоящее время лекарственные средства для лечения болезни Альцгеймера включают эстрогены, нестероидные противовоспалительные средства, витамин E, селегилин (карбекс, элдеприл) и растительный препарат гинкго билоба.
В нормальных условиях нейроны сохраняют свой мембранный потенциал покоя и функции, регулируемые мембраносвязанными, гомеостатическими, энергозависимыми Na/K-АТФазными насосами. Ишемия запускает изменения ионного гомеостаза, потенциально приводящие к необратимым повреждениям ткани. Предполагают, что нарушенная активность Na/K-АТФазы играет роль в нейропатологическом и апоптотическом процессах на некоторых моделях фокальной ишемии и травматического повреждения головного мозга. Показано, что роль Na/K-АТФазы в инсульт-опосредованном ишемическом повреждении головного мозга связана с несколькими различными молекулярными механизмами. Ингибирование каталитической активности Na/K-АТФазы может, например, приводить к снижению потребления АТФ при ишемии-реперфузии. Кроме того, удаление цитозольного Ca2+ может вызывать гибель нервных клеток. Таким образом, ингибирование Na/K-АТФазы, такое как ингибирование сердечными гликозидами, может приводить к повышению уровней внутриклеточного Ca2+ и снижению выхода внутриклеточного Ca2+ через Na-Ca обменник. В соответствии с этим, в нейронах гиппокампа CA1 наблюдают относительно низкие уровни внутриклеточного Ca2+ через три дня после транзиторной ишемии и считают, что повышение уровней кальция обеспечивает защиту от поздней гибели нейронов в широком диапазоне времени постишемического лечения.
Один из фармакологических механизмов действия сердечных гликозидов включает их способность связываться с ионообменным насосом, Na/K-АТФазой, и ингибировать активность данного конкретного фермента. Na/K-АТФаза, трансмембранный белок, катализирующий активный транспорт Na+ и K+ через цитоплазматическую мембрану, является общепризнанным фармакологическим рецептором для сердечных гликозидов. Данный фермент гидролизует АТФ и использует свободную энергию для запуска транспорта K+ в клетку и Na+ из клетки против их электрохимических градиентов (Hauptman, P. J., Garg, R., и Kelly, R. A. Cardiac glycosides in the next millennium. Prog. Cardiovasc. Dis. 41: 247-254, 1999).
Na/K-АТФаза состоит из двух гетеродимерных субъединиц, каталитической α-субъединицы и гликозилированной β-субъединицы. Также существует γ-субъединица, но она не изучена подробно. α-субъединица имеет участки связывания для АТФ, Na+, K+ и сердечных гликозидов. β-субъединица действует, стабилизируя α-субъединицу, а также может играть регуляторную роль. В клетках млекопитающих идентифицировали четыре различные α-изоформы (α1, α2, α3, α4) и три различные β-изоформы (β1, β2 и β3). Относительная экспрессия каждого типа субъединиц значимо изменяется в нормальном и патологическом состояниях. Кроме того, кажущееся сродство сердечных гликозидов к различным изоформам сильно отличается. Связывание сердечных гликозидов с изоформой α1 является меньшим, чем связывание с изоформами α2 и α3, более чувствительными к ингибированию данным типом лекарственных средств в 250 раз или больше (Blanco, G. и Mercer, R. W. Isozymes of the Na,K-ATPase: heterogeneity in structure, diversity in function. Am. J. Physiol. 275 (Renal Physiol. 44): F633-F650, 1998). Sakai et al. (FEBS Letters 563: 151-154, 2004) сообщали, что в клетках колоректального рака человека экспрессия α3-изоформы субъединицы повышена по сравнению с нормальными клетками толстого кишечника.
Существует широкий диапазон относительной водорастворимости в противоположность жирорастворимости сердечных гликозидов. В то время как большинство сердечных гликозидов может связываться с Na/K-АТФазой и ингибировать ее активность, сердечные гликозиды, относительно более водорастворимые (гидрофильные), чем жирорастворимые (липофильные или гидрофобные) обладают только ограниченной способностью преодолевать липидный барьер в головном мозге, известный как гематоэнцефалический барьер. Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) является границей межу циркулирующей кровью и цереброспинальной жидкостью (CSF), поддерживаемой хориоидным сплетением в центральной нервной системе (ЦНС). Эндотелиальные клетки ограничивают диффузию микроскопических объектов (например, бактерий) и больших или гидрофильных молекул в CSF, в то же время позволяя диффундировать небольшим гидрофобным молекулам (O2, гормонам, жирорастворимым сердечным гликозидам и т.д.)
Nerium oleander является декоративным растением, широко распространенным в субтропической Азии, юго-восточной части США и Средиземноморье. Его медицинские и токсикологические свойства уже давно признаны. Его применяют, например, в лечении геморроя, язв, проказы, укусов змей и даже в вызывании абортов. Олеандрин, важный, но не единственный компонент экстракта олеандра, является сердечным гликозидом.
Экстракция гликозидов из растений видов Nerium предоставляет фармакологически/терапевтически активные ингредиенты Nerium oleander. Среди них олеандрин, нерифолин и другие соединения сердечных гликозидов. Олеандриновые экстракты, получаемые экстракцией горячей водой из Nerium oleander, продаваемые под торговой маркой ANVIRZEL™, содержат концентрированную форму или порошковую форму экстракта Nerium oleander, полученного экстракцией горячей водой. Завершена фаза I исследования экстракта олеандра, полученного экстракцией горячей водой (т.е. Anvirzel™) (Mekhail et al., Am. Soc. Clin. Oncol., vol. 20, p. 82b, 2001). Сделан вывод, что экстракт олеандра, обеспечивающий приблизительно 57 мкг олеандрина/сутки, можно безопасно вводить в дозах до 1,2 мл/м2/сутки. Не обнаруживали ограничивающую дозы токсичность.
Huachansu является экстрактом, получаемым из кожи жабы, и он содержит буфадиенолиды, такие как буфалин, сердечный гликозид. HuaChanSu является одобренным лекарственным средством для лечения злокачественных новообразований в Китае. Его применяют для лечения различных злокачественных новообразований, включая рак печени, желудка, легких, кожи и пищевода.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к способу лечения неврологического состояния, включающему введение нуждающемуся в этом индивидууму композиции, содержащей сердечный гликозид в эффективном количестве, для лечения указанного неврологического состояния.
Другой аспект изобретения относится к способу лечения у нуждающегося в этом индивидуума неврологического заболевания или нарушения с этиологией, связанной с измененной активностью Na/K-АТФазы, композицией, содержащей сердечный гликозид, где способ, включает:
определение того, что индивидуум страдает неврологическим заболеванием или нарушением с этиологией,
связанной с измененным отношением Na/K-АТФаза α3-изоформы и α1-изоформы субъединицы или
связанной с измененной активностью Na/K-АТФазы; и
указание по введению индивидууму композиции, содержащей сердечный гликозид.
Некоторые варианты осуществления изобретения включают варианты, где: 1) индивидууму назначают и вводят терапевтически адекватную дозу композиции, содержащей сердечный гликозид; 2) индивидууму вводят композицию, содержащую сердечный гликозид, по предписанной схеме дозирования; 3) индивидууму вводят композицию, содержащую экстракт, содержащий сердечный гликозид; 4) экстракт дополнительно содержит одно или несколько других терапевтически эффективных средств, получаемых при экстракции вместе с сердечным гликозидом; 5) экстракт дополнительно содержит одно или несколько других терапевтически эффективных средств, получаемых при экстракции вместе с сердечным гликозидом; 6) композиция дополнительно содержит один или несколько других терапевтически эффективных средств, не являющихся сердечными гликозидами; и/или 7) индивидууму вводят экстракт, полученный экстракцией горячей водой из растительного или животного источника, содержащий сердечные гликозиды, в диапазоне от 2 мг до 22,5 мг в сутки, или концентрированный экстракт (например, экстракты, полученные экстракцией сверхкритическим CO2 или экстракцией органическими растворителями) из растительного или животного источника сердечных гликозидов в диапазоне от 0,6 до 4,8 мг, или чистую химическую форму сердечного гликозида в диапазоне от 10 до 500 мкг.
Изобретение также относится к способу лечения неврологического состояния у нуждающегося в этом индивидуума, включающему:
определение того, является ли или нет неврологическое состояние у индивидуума болезнью Альцгеймера, болезнью Хантингтона, инсультом или другим неврологическим состоянием;
указание по введению сердечного гликозида;
введение начальной дозы сердечного гликозида индивидууму по предписанной начальной схеме дозирования в течение периода времени;
периодическое определение адекватности клинического ответа и/или терапевтического ответа индивидуума на лечение сердечным гликозидом; и
если клинический ответ и/или терапевтический ответ индивидуума является адекватным, то продолжают лечение сердечным гликозидом по мере необходимости до достижения желаемой клинической конечной точки; или
если клинический ответ и/или терапевтический ответ индивидуума является неадекватным при начальной дозе и начальной схеме дозирования, то применяют повышенную или сниженную дозу до достижения желаемого клинического ответа и/или терапевтического ответа индивидуума.
Изобретение также относится к способу предотвращения или снижения частоты развития неврологического состояния в популяции индивидуумов с риском такового, где способ, включает:
введение эффективной дозы сердечного гликозида на регулярной основе в течение продолжительного периода времени одному или нескольким индивидуумам в популяции индивидуумов с риском развития неврологического состояния, такого как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, инсульт или другое неврологическое состояние, таким образом, предотвращая или снижая частоту неврологического состояния в популяции.
Изобретение также включает варианты осуществления, где: a) способ дополнительно включает указание по введению сердечного гликозида одному или нескольким индивидуумам; b) способ дополнительно включает введение эффективной дозы сердечного гликозида индивидууму по предписанной схеме дозирования в течение периода времени; c) способ дополнительно включает периодическое определение адекватности клинического ответа и/или терапевтического ответа одного или нескольких индивидуумов на лечение сердечным гликозидом; d) если клинический ответ и/или терапевтический ответ индивидуума является адекватным, то способ дополнительно включает продолжение лечения сердечным гликозидом по мере необходимости до достижения желаемой клинической конечной точки; e) если клинический ответ и/или терапевтический ответ индивидуума является неадекватным при начальной дозе и начальной схеме дозирования, то способ дополнительно включает повышение или снижение дозы до достижения желаемого клинического ответа и/или терапевтического ответа индивидуума; f) сердечный гликозид вводят многим индивидуумам в популяции; г) регулярная основа представляет собой введение ежедневно, через день, каждый второй день, каждый третий день, каждый четвертый день, каждый пятый день, каждый шестой день, еженедельно, через неделю, каждую вторую неделю, каждую третью неделю, ежемесячно, дважды в месяц, раз в полмесяца, через месяц, каждый второй месяц, раз в квартал, через квартал, раз в триместр, сезонно, раз в полгода и/или ежегодно; h) продолжительный период представляет собой одну или несколько недель, один или несколько месяцев, один или несколько кварталов и/или один год или несколько лет; i) эффективную дозу вводят один или несколько раз в сутки; j) способ дополнительно включает идентификацию популяции индивидуумов с риском развития неврологического состояния, такого как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, инсульт или другое неврологическое состояние; и/или k) популяция индивидуумов с риском отличается преклонным возрастом индивидуумов, семейным анамнезом неврологического состояния, генетической предрасположенностью к неврологическому состоянию, наличием и экспрессией гена ApoE4 у индивидуумов, женским полом (женщины заболевают болезнью Альцгеймера в два раза чаще мужчин), сердечно-сосудистым заболеванием (например, высоким артериальным давлением и высокими уровнями холестерина), диабетом (в особенности, типа 2 или формы данного заболевания с началом во взрослом возрасте), синдромом Дауна, повреждением головы, низким уровнем формального образования, курением, избыточным потреблением алкоголя и/или лекарственной зависимостью.
Изобретение также относится к отсроченному способу лечения инсульта у индивидуума, включающему:
введение начальной дозы сердечного гликозида по начальной схеме дозирования в течение приемлемого периода задержки после развития инсульта у индивидуума;
определение адекватности клинического ответа и/или терапевтического ответа индивидуума на лечение сердечным гликозидом; и
если клинический ответ и/или терапевтический ответ индивидуума является адекватным, то продолжают лечение сердечным гликозидом по мере необходимости до достижения желаемой клинической конечной точки; или
если клинический ответ и/или терапевтический ответ индивидуума является неадекватным при начальной дозе и начальной схеме дозирования, то повышают или снижают дозу до достижения желаемого клинического ответа и/или терапевтического ответа индивидуума.
Некоторые варианты осуществления изобретения включают варианты, где: 1) период задержки составляет 10 часов или менее, 8 часов или менее, 6 часов или менее, 4 часа или менее, 3 часа или менее, 2 часа или менее, 1 час или менее, 45 минут или менее, 30 минут или менее, 20 минут или менее или 10 мин или менее; 2) определение адекватности клинического и/или терапевтического ответа индивидуума осуществляют посредством оценки любой слабости лица, руки и/или ноги на одной стороне тела, онемения лица, руки и/или ноги на одной стороне тела, неспособности понимать устную речь, неспособности говорить или говорить четко, неспособности писать, головокружения и/или нарушения походки, двоения в глазах и необычно тяжелой головной боли; или 3) их сочетание.
Изобретение также относится к применению сердечного гликозида в производстве лекарственного средства для лечения неврологического состояния у индивидуума. В некоторых вариантах осуществления производство такого лекарственного средства включает: получение сердечного гликозида; включение дозы сердечного гликозида в фармацевтическую лекарственную форму; и упаковку фармацевтической лекарственной формы. В некоторых вариантах осуществления производство можно осуществлять, как описано в международной заявке PCT № PCT/US06/29061. Производство также может включать один или несколько дополнительных этапов, таких как: доставка упакованной лекарственной формы поставщику (оператору розничной торговли, оптовику и/или дистрибьютору); продажа или иное предоставление упакованной лекарственной формы индивидууму с неврологическим состоянием; включение в упаковку вместе с лекарственным средством ярлыка и вкладыша, представляющего инструкции по применению, схему дозирования, введения, описание содержимого и токсикологический профиль лекарственной формы. В некоторых вариантах осуществления лечение неврологического состояния включает: определение того, что индивидуум имеет неврологическое заболевание или нарушение; указание по введению сердечного гликозида индивидууму по схеме дозирования; введение индивидууму одной или нескольких фармацевтических лекарственных форм, содержащих сердечный гликозид, где одну или несколько фармацевтических лекарственных форм вводят по схеме дозирования.
Изобретение также относится к сердечному гликозиду или содержащей сердечный гликозид композиции, т.е. фармацевтическому составу или лекарственной форме, для лечения неврологического состояния. В некоторых вариантах осуществления содержащая сердечный гликозид композиция является такой, как описано в настоящем документе или в патенте США № 7402325, международной заявке PCT № PCT/US06/29061, заявке США № 12/019435, полное описание которых включено, таким образом, в качестве ссылки.
В некоторых вариантах осуществления индивидуум с неврологическим состоянием, т.е. нуждающийся в этом индивидуум, является частью популяции таких индивидуумов. Изобретение относится к способу улучшения клинического статуса статистически значимого числа индивидуумов в популяции индивидуумов с неврологическим состоянием, способ, включающий: введение популяции индивидуумов сердечного гликозида или содержащей сердечный гликозид композиции; и определение клинического статуса индивидуумов. В некоторых вариантах осуществления статистически значимое количество составляет, по меньшей мере, 5% популяции.
В некоторых вариантах осуществления неврологическое состояние является болезнью Альцгеймера, болезнью Хантингтона, инсультом или другим неврологическим состоянием, таким, как описано в настоящем документе. Лекарственное средство можно производить посредством включения сердечного гликозида в фармацевтическую лекарственную форму, содержащую один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Лечение индивидуума сердечным гликозидом продолжают по мере необходимости. Дозу или схему дозирования по мере необходимости можно регулировать до достижения пациентом желаемой клинической конечной точки (точек), такой как снижение или смягчение специфических неврологических симптомов, связанных с заболеванием. Определение адекватности клинического ответа и/или терапевтического ответа может осуществлять практикующий врач, хорошо знакомый с подвергаемым лечению неврологическим состоянием.
В некоторых вариантах осуществления неврологическое состояние выбрано из группы, состоящей из неврологического заболевания, неврологического нарушения и инсульта. В некоторых вариантах осуществления неврологическое заболевание является нейродегенеративным заболеванием. В некоторых вариантах осуществления нейродегенеративное заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота, рассеянного склероза, диабетической нейропатии, аутизма и ювенильного нейронального восковидного липофусциноза. В некоторых вариантах осуществления инсульт является ишемическим инсультом или инсульт-опосредованным ишемическим повреждением.
В некоторых вариантах осуществления: 1) сердечный гликозид выбран из группы, состоящей из олеандрина, уабаина, буфалина, дигитоксина, цинобуфаталина, цинобуфагина и резибуфогенина; 2) сердечный гликозид находится в чистой форме, полученной посредством экстракции из растительного или животного источника, синтезированной или произведенной посредством химической модификации (например, получения производных) доступного сердечного гликозида; 3) сердечный гликозид присутствует в экстракте; 4) сердечный гликозид присутствует в фармацевтическом составе или композиции; 5) сердечный гликозид получают из растительной массы олеандра; 6) растительная масса олеандра содержит виды Nerium, такие как Nerium oleander, или виды Thevetia, такие как Thevetia neriifolia (известный также как желтый олеандр); 7) после введения индивидууму сердечный гликозид преодолевает гематоэнцефалитический барьер (ГЭБ); 8) экстракт с сердечным гликозидом получали сверхкритической флюидной экстракцией (SCF), необязательно, в присутствие модификатора; 9) сердечный гликозид является олеандрином; 10) сердечный гликозид имеет скорость выведения для ткани головного мозга не более чем 4 л/час; и/или 11) после введения любым из путей, описываемых в настоящем документе, сердечный гликозид остается в ткани головного мозга в течение периода, по меньшей мере, 8 часов. В некоторых вариантах осуществления сердечный гликозид исключает нерифолин.
В некоторых вариантах осуществления: 1) SCF-экстракт дополнительно содержит, по меньшей мере, одно другое фармакологически активное средство помимо сердечного гликозида, указанное другое фармакологически активное средство получали вместе с сердечным гликозидом при экстракции, применяемой для получения экстракта; 2) SCF-экстракт дополнительно содержит, по меньшей мере, одно другое фармакологически активное средство, не являющееся сердечным гликозидом; 3) другое фармакологически активное средство может способствовать терапевтической эффективности сердечного гликозида при введении экстракта индивидуума; 4) другое фармакологически активное средство функционирует аддитивно или синергично, способствуя терапевтической эффективности сердечного гликозида; и/или 5) экстракт получали из кожи жабы или ее выделений.
В некоторых вариантах осуществления неврологическое состояние обладает этиологией, связанной со специфическими изменениями активности Na/K-АТФазы через повышение активности фермента, например, связанной с ювенильным аутизмом (Clin. Biochem. 2009; 42(10-11), 949-957), снижение активности фермента, например, наблюдаемое при диабетической нейропатии (Neuroscience 2009), болезни Баттена (Exp. Cell Res. 2008, 314(15):2895-2905), возрастной деменции и болезни Альцгеймера (J. Alzheimers Dis. 2008, 14(1): 85-93; Neurobiol. Aging 2007, 28(7):987-994), или конкретными мутациями структуры субъединицы Na/K-АТФазы, например, связанными с болезнью Паркинсона (Human Gen. 2009, 126(3):431-447).
Отдельные этапы способов по изобретению можно осуществлять в различных группах обслуживания или в одной группе.
В некоторых вариантах осуществления нейроны находятся in vitro, ex vivo или in vivo. В некоторых вариантах осуществления нейроны являются нейронами CA-1.
Изобретение также относится к: способу лечения неврологического состояния; способу лечения неврологического заболевания или нарушения с этиологией, связанной с измененной активностью Na/K-АТФазы, у нуждающегося в этом индивидуума; применению сердечного гликозида в производстве лекарственного средства для лечения неврологического состояния; и/или сердечному гликозиду или содержащей сердечный гликозид композиции для лечения неврологического состояния, по-существу, как показано и описано в настоящем документе.
Изобретение включает все сочетания аспектов, вариантов осуществления и подвариантов осуществления описываемого в настоящем документе изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Следующие фигуры образуют часть настоящего описания, и с их помощью описывают примеры вариантов осуществления описываемого в заявке изобретения. В свете данных фигур и описания в настоящем документе специалисты в данной области будут способны осуществлять изобретение на практике без излишнего экспериментирования.
На фиг. 1A-1C изображены результаты сравнительной оценки олеандрина и нерифолина в анализе нейропротективного действия при "инсульте" на основе срезов головного мозга (пример 8), где количество здоровых кортикальных нейронов определяют после 5-6 минут кислородного и глюкозного голодания (OGD) в присутствие или отсутствие данных средств. Представлены результаты трех независимых экспериментов.
На фиг. 1D изображены данные концентрация-ответ, полученные при сравнительной оценке олеандрина и нерифолина, контроля, в анализе нейропротективного действия при "инсульте" на основе срезов головного мозга (пример 11), где количество здоровых кортикальных нейронов определяют после 5-6 минут кислородного и глюкозного голодания (OGD) в присутствие или отсутствие данных средств.
На фиг. 1E изображены результаты анализа концентрация-ответ для содержащего олеандрин SCF-экстракта в анализе нейропротективного действия при "инсульте" на основе срезов головного мозга, как описано в настоящем документе (пример 11), где не применяли кислородное или глюкозное голодание в качестве контроля.
На фиг. 2A-2C изображены результаты сравнительной оценки олеандрина и нерифолина в анализе нейропротективного действия при "не-инсульте" на основе срезов головного мозга (пример 8), где количество здоровых кортикальных нейронов определяют без OGD в присутствие или отсутствие данных средств.
На фиг. 3A-3C изображены результаты сравнительной оценки олеандрина и олеандринового экстракта в анализе нейропротективного действия при "болезни Альцгеймера" на основе срезов головного мозга (пример 9), где количество здоровых кортикальных нейронов определяют после ΑΡΡ/Αβ-индуцированной дегенерации в присутствие или отсутствие изменяющегося количества данных средств.
На фиг. 4A-4D изображены результаты дублируемых экспериментов при сравнительной оценке олеандрина в анализе нейропротективного действия при "болезни Хантингтона" при совместном культивировании кортико-стриарных нейронов (пример 10), где процент сохраненных относительно контроля кортикальных нейронов и стриарных нейронов, трансфицированных мутантной формой белка хантингтина (htt), определяют в присутствие или отсутствие изменяющегося количества олеандрина.
На фиг. 4E изображена кривая концентрация-ответ для олеандрина в контексте его относительной способности предотвращать нейрональное повреждение и гибель по причине трансфекции болезни Хантингтона (результаты анализа in vitro; пример 10).
На фиг. 5 изображены результаты анализа отсроченного нейропротективного действия при "инсульте" на основе срезов головного мозга, как описано в настоящем документе (пример 13), где "подвергнутую инсульту" ткань головного мозга обрабатывают содержащим сердечный гликозид раствором (содержащий олеандрин SCF-экстракт) после истечения приблизительно 2, приблизительно 4 или приблизительно 6 часов после OGD.
На фиг. 6 изображен график отношения концентрация-время в плазме и ткани головного мозга для олеандрина в течение 24-часового периода после i.p. введения содержащего олеандрин SCF-экстракта (треугольники, идентификационный код: PBI-05204) и олеандрина мыши CD1 (круги). Представлена средняя концентрация +SD олеандрина в головном мозге (нг/г) и плазме (нг/мл) для 5 мышей. PBI-05204 (38 мг/кг, содержащие 0,8 мг/кг олеандрина, 50 мкл) и олеандрин (3 мг/кг, 100 мкл) растворяли в наполнителе DMSO:PEG400, 50:50 об./об. (PBI-05204, 28,6 мг/мл) или 25:75 об./об. (олеандрин, 1 мг/мл). Контрольные группы получали только наполнитель DMSO:PEG400. Через 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 часов плазму и ткань головного мозга собирали для анализа жидкостной хроматографией с тандемной масс-спектрометрией. Быстрое и длительное проникновение в ЦНС наблюдали после введения и PBI-05204, и олеандрина.
На фиг. 7A и 7B изображены результаты анализа нейропротективного действия на основе срезов головного мозга, проведенного, как описано в настоящем документе. На фиг. 7A изображена кривая концентрация-ответ, демонстрирующая отношение для олеандрина (серые закрашенные круги). Совокупность 6 серий экспериментов, нормализованных по различию между внутренним положительным (не-OGD) и отрицательным (OGD) контролями для каждой серии экспериментов на 100%; представлены средние + SEM. Отношение концентраций для нерифолина (незакрашенные квадраты) перепечатано из Wang et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2006), 103(27), 10461-10466) для сравнения. На фиг. 7B изображена кривая концентрация-ответ, демонстрирующая отношение для PBI-05204 (закрашенные черным квадраты). Совокупность 13 серий экспериментов, нормализованных по различию между внутренним положительным (не-OGD) и отрицательным (OGD) контролями для каждой серии экспериментов на 100%; представлены средние + SEM. Данные из фиг. 7A для олеандрина перечерчены на фиг. 7B с учетом 3% композиции для олеандрина в экстракте PBI-05204.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к способу лечения неврологического состояния введением нуждающемуся в этом индивидууму эффективной дозы сердечного гликозида. Сердечный гликозид вводят по схеме дозирования, наиболее подходящей индивидууму, пригодность дозы и схемы дозирования определяют клинически в соответствии с общепринятой клинической практикой и клиническими конечными точками лечения для подвергаемого лечению неврологического состояния.
В некоторых вариантах осуществления подвергаемое лечению нейродегенеративное нарушение или неврологическое состояние обладает этиологией, связанной со связывающей активностью Na/K-АТФазы или с нарушением регуляции Na/K-АТФазы в клетке или ткани. В некоторых вариантах осуществления подвергаемое лечению нейродегенеративное нарушение или неврологическое состояние обладает этиологией, связанной со связывающей активностью HIF-1α или с нарушением регуляции HIF-1α в клетке или ткани. Такое нарушение регуляции может происходить, например, в виде значительного изменения степени ферментативной активности. В свою очередь это может являться результатом изменения функции фермента, содержания фермента или даже его распределения в пораженной ткани.
Подвергаемый лечению индивидуум по изобретению будет проявлять терапевтический ответ. "Терапевтический ответ" означает, что индивидуум страдающий заболеванием или нарушением, получает пользу, по меньшей мере, от одного из следующих клинических преимуществ в результате лечения сердечным гликозидом: облегчения заболевания или нарушения, снижения развития симптомов, связанных с заболеванием или нарушением, частичной ремиссии заболевания или нарушения, полной ремиссии заболевания или нарушения или увеличения времени до прогрессирования. Другими словами, терапевтический ответ может являться полным или частичным терапевтическим ответом.
Терапевтический ответ также можно описывать, как ответ, при котором улучшают качество жизни пациента, страдающего нейродегенеративным заболеванием. Улучшение качества жизни может происходить, например, через снижение развития, частоты или тяжести связанных с заболеванием симптомов (например, тремора, непроизвольных сокращений мышц, потери или частичную потери нервно-мышечной координации, сохранения в памяти и т.д.).
"Предотвращение развития неврологического состояния в популяции индивидуумов с риском" означает, что неврологическое состояние не будет возникать в течение заранее определенного периода времени в демографически заранее определенной популяции индивидуумов с риском развития неврологического состояния. Предотвращение в течение заранее определенного периода времени происходит в результате того, что индивидуумам в данной популяции вводят сердечный гликозид по способам по изобретению. Например, если содержащую сердечный гликозид композицию вводят в течение заранее определенного периода времени индивидуумам в популяции индивидуумов с риском развития инсульта, инсульт не будет возникать у тех индивидуумов в течение заранее определенного периода времени. В частности, содержащую сердечный гликозид композицию постоянно вводят в течение одного года популяции индивидуумов с риском развития болезни Альцгеймера, и индивидуумы в такой популяции не проявляют симптомы, связанные с болезнью Альцгеймера, в течение этого одного года.
"Снижение частоты развития неврологического состояния в популяции индивидуумов с риском" относится к "предотвращению повышения частоты", за исключением того, что "снижение частоты развития" допускает развитие неврологического состояния в демографически заранее определенной популяции индивидуумов, но с интенсивностью развития или уровнем тяжести, сниженными по сравнению с иной демографически схожей заранее определенной популяцией индивидуумов с риском, которым не вводят содержащую сердечный гликозид композицию по способам по изобретению.
Как применяют в настоящем документе, "время до прогрессирования" является периодом, продолжительностью или длительностью времени после диагностики (или лечения) заболевания до начала ухудшения заболевания. Оно представляет собой период времени, в течение которого уровень заболевания сохраняется без дальнейшего прогрессирования заболевания, и период времени заканчивается, когда заболевание снова начинает прогрессировать. Прогрессирование заболевания определяют по "стадийности заболевания" у индивидуума, страдающего неврологическим состоянием до терапии или в начале терапии. Например, неврологический статус индивидуума определяют до терапии или в начале терапии. Затем индивидуума лечат сердечным гликозидом и периодически проверяют неврологический статус. Через некоторый момент времени симптомы неврологического состояния могут ухудшаться, таким образом, отмечая прогрессирование заболевания и конец "времени до прогрессирования". Период времени, в течение которого заболевание не прогрессирует или в течение которого уровень или тяжесть заболевания не ухудшается, является "временем до прогрессирования".
Схема дозирования включает терапевтически адекватную дозу (или эффективную дозу) одного или нескольких сердечных гликозидов, вводимых по схеме дозирования. Таким образом, терапевтически адекватная доза является терапевтической дозой, при которой наблюдают терапевтический ответ на лечение сердечным гликозидом при заболевании или нарушении и при которой индивидууму можно вводить сердечный гликозид без чрезмерного количества нежелательных или вредоносных побочных эффектов. Терапевтически адекватная доза является нелетальной для индивидуума, даже если она может вызывать у пациента некоторые побочные эффекты. Она является дозой, при которой уровень клинического преимущества для индивидуума, которому вводят сердечный гликозид, превышает уровень вредоносных побочных эффектов, испытываемых индивидуумом из-за введения сердечного гликозида. Терапевтически адекватная доза будет варьироваться среди индивидуумов в соответствии с множеством общепринятых фармакологических, фармакодинамических и фармакокинетических принципов. Однако, терапевтически адекватная доза (адекватная, например, для олеандрина), как правило, не будет превышать 25, 100, 250, 500 или 1000 микрограммов сердечного гликозида/сутки, или она может находиться в диапазоне 25-500 или 25-1000 микрограммов сердечного гликозида/сутки. В данной области известно, что точное количество лекарственного средства, необходимое для получения намеченного терапевтического результата у индивидуума, может варьироваться среди индивидуумов в соответствии с основными принципами фармакологии.
Терапевтически адекватную дозу можно вводить по любой схеме дозирования, как правило, применяемой при лечении неврологических или нейродегенеративных заболеваний или нарушений. Терапевтически адекватную дозу можно вводить один, два, три или более раз в сутки по схеме дозирования. Ее можно вводить через день, каждый третий день, каждый четвертый день, каждый пятый день, раз в полнедели, еженедельно, два раза в неделю, каждые три недели, каждые четыре недели, ежемесячно, дважды в месяц, раз в полмесяца, каждые три месяца, каждые четыре месяца, раз в полгода, ежегодно или в соответствии с сочетанием любых из перечисленных выше для достижения подходящей схемы дозирования. Например, терапевтически адекватную дозу можно вводить один раз в сутки в течение одной или нескольких недель.
Приведенные ниже примеры включают доказательство эффективности сердечных гликозидов при неврологических состояниях, таких как неврологические заболевания, неврологические нарушения и инсульт. В примере 3 подробно описывают способ лечения болезни Альцгеймера сердечным гликозидом или сочетанием сердечного гликозида с одним или несколькими другими терапевтическими средствами. В примере 4 подробно описывают способ лечения болезни Хантингтона сердечным гликозидом или сочетанием сердечного гликозида с одним или несколькими другими терапевтическими средствами. В примере 5 подробно описывают способ лечения инсульт-опосредованного ишемического повреждения головного мозга сердечным гликозидом или сочетанием сердечного гликозида с одним или несколькими другими терапевтическими средствами.
В основном, индивидуума с неврологическим состоянием лечат следующим образом. Индивидуума с неврологическим состоянием оценивают для определения того, является ли неврологическое состояние болезнью Альцгеймера, болезнью Хантингтона, инсультом или другим неврологическим состоянием. Предписывают введение сердечного гликозида. Начальные дозы сердечного гликозида вводят индивидууму по предписанной схеме дозирования в течение периода времени. Периодически определяют клинический ответ и уровень терапевтического ответа индивидуума. Если уровень терапевтического ответа слишком низок при одной дозе, то дозу повышают по заранее определенной схеме повышения дозы до достижения желаемого уровня терапевтического ответа индивидуума. Лечение индивидуума сердечным гликозидом продолжают по мере необходимости. Дозу или схему дозирования можно регулировать по мере необходимости до достижения пациентом желаемой клинической конечной точки (точек), такой как прекращение самого заболевания, снижение связанных с заболеванием симптомов и/или снижение прогрессирования патологического процесса.
В примере 8 представлено подробное описание анализа in vitro, применяемого для оценки эффективности сердечных гликозидов для лечения инсульт-опосредованного ишемического повреждения нейронов. Анализ является анализом на основе срезов головного мозга при кислородном и глюкозном голодании (OGD), применяемом для индукции >50% потери здоровых кортикальных нейронов через 24 часа. Сердечный гликозид нерифолин (3 мкМ) применяют в качестве положительного контроля. Олеандрин тестировали на подвергнутых OGD срезах головного мозга (модель инсульта, фиг. 1A-1C) и не подвергнутых OGD срезах головного мозга (модель не-инсульта, фиг. 2A-2C). Данные свидетельствуют о том, что олеандрин обеспечивает значительное нейропротективное действие, если срезы головного мозга (нейроны) подвергали воздействию растворов олеандрина с диапазоном концентраций от 0,1 до 3 мкМ. Хотя не проводили прямых измерений на головном мозге человека после системной дозы олеандрина, из полученных в фазе I исследования данных для экстракта олеандра, а также ранее полученных в исследованиях грызунов данных, в которых исследовали способность олеандрина специфически преодолевать гематоэнцефалитический барьер, можно предполагать, что уровень дозы для достижения данной концентрации олеандрина в головном мозге человека, вероятно, будет составлять приблизительно 1-10 нг, приблизительно 3-6 нг или приблизительно 4 нг.
Доказательство наличия в SCF-экстракте одного или нескольких фармакологически активных компонентов, иных, чем олеандрин, получали сравнением кривых концентрация-ответ для раствора, содержащего чистый олеандрин, с раствором, содержащим SCF-экстракт. На фиг. 1D изображены результаты анализа концентрация-ответ для водного раствора, содержащего чистый олеандрин, в анализе нейропротективного действия при "инсульте" на основе срезов головного мозга, как описано в примере 11. Концентрация олеандрина в водном растворе варьировалась от 0,0069 до 230 мкг/мл. На фиг. 1E изображены результаты анализа концентрация-ответ для содержащего олеандрин SCF-экстракта видов Nerium в анализе нейропротективного действия при "инсульте" на основе срезов головного мозга, как описано в настоящем документе (пример 11). Данные свидетельствуют о том, что экстракт более эффективен, чем чистый олеандрин, это означает, что экстракт содержит одно или несколько фармакологически активных средств, обеспечивающих нейропротективное действие.
В примере 11 представлено подробное описание анализа in vitro, применяемого для оценки эффективности экстракта или его композиции для лечения инсульт-опосредованного ишемического повреждения нейронов. Анализ является анализом на основе срезов головного мозга при кислородном и глюкозном голодании (OGD), применяемом для индукции >50% потери здоровых кортикальных нейронов через 24 часа. Исходный нефракционированный SCF-экстракт видов Nerium, например, Nerium oleander, применяют в качестве положительного контроля.
Таким образом, изобретение относится к способу защиты нейронов от потери активности, вызываемой кислородным голоданием или кислородным и глюкозным голоданием, посредством воздействия на подвергнутые кислородному и/или глюкозному голоданию нейроны эффективным количеством олеандрина или содержащего олеандрин экстракта для минимизации потери активности, снижения скорости потери активности, прекращения потери активности, замедления развития потери активности и/или потери защиты функции нейронов, вызываемой воздействием состояний с кислородным и/или глюкозным состоянием.
В примере 9 представлено подробное описание анализа in vitro, применяемого для оценки эффективности сердечных гликозидов для лечения болезни Альцгеймера. Анализ представляет собой анализ на основе срезов головного мозга при ΑΡΡ/Αβ-индуцированной (APP: белок-предшественник амилоида) дегенерации кортикальных пирамидальных нейронов. После расщепления ферментом секретазой APP восстанавливается до пептидов Αβ, которые, как считают, являются этиологическим фактором в образовании бета-амилоидных бляшек. Αβ-белки связаны с образованием бета-амилоидных бляшек и считаются отличительным признаком, если не этиологическим фактором при болезни Альцгеймера. Для введения витальных маркеров, таких как YFP (маркерный желтый флуоресцентный белок), и для введения конструкций гена заболевания в те же популяции нейронов в срезах головного мозга применяют биолистическую трансфекцию. YFP котрансфицируют с изоформами APP, приводящими к прогрессирующей дегенерации кортикальных пирамидальных нейронов в течение трех-четырех дней после получения срезов головного мозга и трансфекции. Данные (фиг. 3A-3C) свидетельствуют о том, что олеандрин и содержащий олеандрин SCF-экстракт обеспечивали зависящее от концентрации нейропротективное действие в APP-трансфицированных срезах головного мозга, таким образом, поддерживая уровни, близкие к уровням, обеспечиваемым ингибирующими BACE лекарственными средствами, т.е. лекарственными средствами-ингибиторами бета-секретазы. Фермент бета-секретаза расщепляет белок-предшественник APP до токсического Αβ-белка. Содержащий олеандрин SCF-экстракт, по-видимому, обеспечивает большее нейропротективное действие, чем олеандрин в отдельности. Данные на фиг. 3A-3C являются значимыми для тех нескольких соединений или терапевтических стратегий по литературным данным, демонстрировавших любой значимый протективный эффект для нейронов при данном анализе in vitro, представляющем болезнь Альцгеймера. Данные свидетельствуют о том, что сердечные гликозиды, такие как олеандрин, будут эффективными в качестве единственных средств, или при наличии в экстрактах, применяемых в качестве монотерапии, или в сочетании с другими препаратами, такими как ингибиторы BASE, для лечения болезни Альцгеймера.
Таким образом, изобретение относится к способу защиты нейронов от потери активности, вызываемой болезнью Альцгеймера, способу, включающему: подвергание нейронов, проявляющих характеристики болезни Альцгеймера, воздействию эффективного количества олеандрина или содержащего олеандрин экстракта для минимизации потери активности, снижения скорости потери активности, прекращения потери активности, замедления развития потери активности и/или потери критической функции нейронов, вызываемой болезнью Альцгеймера.
В примере 10 представлено подробное описание анализа, применяемого для оценки эффективности сердечных гликозидов для лечения болезни Хантингтона. Мутантный белок htt вводят посредством электропорации в смешанные совместные культуры кортикальных нейронов, стриарных нейронов и глии с высокой плотностью. Стриарные и кортикальные нейроны трансфицировали различными цветными флуоресцентными белками, таким образом, облегчая раздельную идентификацию различных типов нейронов в совместной культуре. Цветные флуоресцентные белки являются флуоресцентными и "испускают" цвет после активации источником света с подходящей длиной волны. Данные (фиг. 4A-4D) свидетельствуют о том, что олеандрин и содержащий олеандрин SCF-экстракт являются более эффективными, чем KW6002 (антагонист рецептора аденозина 2a) в контексте сохранения большего количества выживших нейронов. Таким образом, изобретение относится к способу защиты нейронов от потери активности, вызываемой болезнью Хантингтона, способу, включающему: подвергание нейронов, проявляющих характеристики болезни Хантингтона, воздействию эффективного количества олеандрина или содержащего олеандрин экстракта для минимизации потери активности, снижения скорости потери активности, прекращения потери активности, замедления развития потери активности, и/или потери нормальной функции нейронов, вызываемой болезнью Хантингтона.
В примере 13 подробно описывают пример анализа срезов головного мозга, применяемого в качестве модели для оценки эффективности сердечного гликозида в лечении инсульта у индивидуума после завершения периода задержки после инсульта. Анализ срезов головного мозга с кислородным и глюкозным голоданием проводили, как описано в настоящем документе; однако, чаще, чем профилактическую обработку срезов головного мозга сердечным гликозидом, проводили обработку сердечным гликозидом после периодов задержки 0, 1, 2, 4 и 6 часов. Данные, приведенные на фиг. 5, свидетельствуют о том, что сердечный гликозид, такой как олеандрин или содержащий олеандрин SCF-экстракт, эффективен в обеспечении значимого нейропротективного действия в течение периода задержки до 1, до 2, до 3, до 4, до 5, до приблизительно 6 часов после инсульта.
Таким образом, изобретение относится к отсроченному способу лечения инсульта у индивидуума посредством введения дозы сердечного гликозида индивидууму после развития инсульта у индивидуума. В течение приемлемого периода задержки после развития инсульта у индивидуума вводят начальную дозу сердечного гликозида по начальной схеме дозирования. Затем определяют адекватность клинического ответа и/или терапевтического ответа индивидуума на лечение сердечным гликозидом. Если клинический ответ и/или терапевтический ответ индивидуума является адекватным, то лечение сердечным гликозидом продолжают по мере необходимости до достижения желаемой клинической конечной точки. Альтернативно, если клинический ответ и/или терапевтический ответ индивидуума является неадекватным при начальной дозе и начальной схеме дозирования, дозу повышают или снижают до достижения желаемого клинического ответа и/или терапевтического ответа индивидуума. Повышение или снижение дозы можно осуществлять в сочетании с изменением схемы дозирования, таким как изменение частоты дозирования или общего периода введения дозы.
Некоторые анализы срезов головного мозга в настоящем документе проводят в условиях, где ткань головного мозга обрабатывают сердечным гликозидом до OGD. В этих условиях данные доказывают применимость сердечных гликозидов, применяемых профилактически, обеспечивающих нейропротективное действие при повреждении, вызываемым инсультом.
Если врач собирается лечить индивидуума с неврологическим состоянием сочетанием сердечного гликозида и одного или нескольких других терапевтических средств, и известно, что конкретное неврологическое состояние, которым страдает индивидуум, является, по меньшей мере, частично терапевтически отвечающим на лечение указанными одним или несколькими другими терапевтическими средствами, то настоящий способ по изобретению включает: введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически адекватной дозы сердечного гликозида и терапевтически адекватной дозы указанного одного или нескольких других терапевтических средств, где сердечный гликозид вводят по первой схеме дозирования и одно или несколько других терапевтических средств вводят по второй схеме дозирования. В некоторых вариантах осуществления первая и вторая схемы дозирования одинаковы. В некоторых вариантах осуществления первая и вторая схемы дозирования отличаются.
Если подвергаемое лечению неврологическое состояние является болезнью Альцгеймера, одно или несколько других терапевтических средств можно выбирать из группы, состоящей из ингибиторов BACE или ингибиторов ацетилхолинэстеразы. В некоторых вариантах осуществления одно или несколько других терапевтических средств можно выбирать из группы, состоящей из Namenda™ (хлорида мемантина), Aricept™ (донепезила), Razadyne™ (галантамина), Exelon™ (ривастигмина) и Cognex™ (такрина).
Если подвергаемое лечению неврологическое состояние является болезнью Хантингтона, одно или несколько других терапевтических средств можно выбирать из группы, состоящей из природных препаратов, антиконвульсантов, антагонистов рецептора NMDA (n-метил-d-аспартата) и блокаторов натриевых каналов. Примеры средств включают витамин E, баклофен (производное CoQ10), ламотригин (антиконвульсант), ремацемид (анестетик, являющийся низкоаффинным антагонистом NMDA) и рилузол (блокатор Na-каналов). Эффективность каждого из данных средств считают низкой (Mestre T. et al, Chochrane Database Systematic Reviews 8 July 2009; 8(3): CD006455) в отдельности; однако, ожидают, что введение лекарственной формы, содержащей олеандрин или содержащий олеандрин экстракт, индивидуумам, получающим одно или несколько данных других средств, будет обеспечивать улучшенный клинический эффект у индивидуума с неврологическим нарушением по сравнению с введением данных средств без олеандрина.
Если подвергаемое лечению неврологическое состояние является инсульт-опосредованным ишемическим повреждением головного мозга (ишемическим инсультом), то терапевтические способы лечения, описываемые в литературе (Gutierrez M. et al. "Cerebral protection, brain repair, plasticity и cell therapy in ischemic stroke" Cerebrovasc. Dis. 2009; 27 Suppl 1: 177-186), например, внутривенный тромболизис, можно применять в дополнение к способу по изобретению на основе олеандрина или олеандринового экстракта. В некоторых вариантах осуществления одно или несколько других терапевтических средств можно выбирать из группы, состоящей из лекарственных средств, таких как альтеплаза (тромболитическое средство).
Одно или несколько других терапевтических средств можно вводить в дозах и по схемам дозирования, признанным врачом терапевтически эффективными, или в дозах, признанных врачом терапевтически субэффективными. Клиническое преимущество и/или терапевтический эффект, обеспечиваемый введением сочетания сердечного гликозида и одного или нескольких других терапевтических средств, может являться аддитивным или синергичным, такой уровень преимущества или эффекта, определяемый сравнением введения сочетания с введением сердечного гликозида и одного или нескольких других терапевтических средств в отдельности. Одно или несколько других терапевтических средств можно вводить в дозах и по схемам дозирования, рекомендуемым или описанным Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств, Всемирной организацией здравоохранения, Европейским агентством по контролю за оборотом лекарственных средств (E.M.E.A.), Австралийской администрацией лекарственных средств (TGA, Australia), Панамериканской организацией здравоохранения (PAHO), Управлением по безопасности лекарственных средств и изделий медицинского назначения Новой Зеландии (Medsafe, New Zealand) или различными министерствами здравоохранения по всему миру.
Сердечный гликозид может являться любым сердечным гликозидом, о котором известно, что он обладает связывающей Na/K-АТФазу активностью и/или связывающей HIF-1α (индуцируемый гипоксией фактор альфа) активностью. Сердечный гликозид способен преодолевать гематоэнцефалический барьер и сохраняться в ткани головного мозга в течение продолжительного периода времени после введения. В связи с этим сердечный гликозид должен сохраняться в головном мозге в течение, по меньшей мере, 8 часов после введения сердечного гликозида по причине связывания тканью и, в результате, низкой скоростью выведения.
Сердечный гликозид может присутствовать в чистой форме или в качестве смеси с одним или несколькими другими соединениями. Сердечный гликозид может присутствовать в качестве экстракта. Экстракт можно получать сверхкритической экстракцией (SCF) диоксидом углерода (CO2) или химической модификацией такого экстракта (например, экстракта, включающего этанол или полученного с применением SCF CO2 и этанола; пример 1). Экстракт можно получать экстракцией из растительного материала с применением органического растворителя, например, этанола, метанола, пропанола или других таких растворителей. Экстракт можно получать из растительного или животного материала. Животный материал может являться выделениями жабы (например, Bufo bufo). Растительный материала может являться растительной массой, например, получаемой из видов Nerium, таких как Nerium oleander, или видов Thevetia, таких как Thevetia neriifolia или Thevetia puruviana (также известного как желтый олеандр). Способ экстракции можно осуществлять на высушенном порошке листьев Nerium oleander, полученном по способу, описываемому в рассматриваемой в настоящее время предварительной заявке США № 60/653210, зарегистрированной 15 февраля 2005 года от имени Addington, или заявке США №. 11/340016, зарегистрированной 26 января 2006 года от имени Addington, заявке США № 11/191650, зарегистрированной 28 июля 2006 года (в настоящее время патенте США № 7402325, опубликованном 22 июля 2008 года) от имени Addington, или международной патентной заявке PCT № PCT/US06/29061, зарегистрированной 26 июля 2006 года, полное описание которых включено, таким образом, в качестве ссылки, или по описываемому в настоящем документе способу.
Как применяют в настоящем документе, термин "олеандрин" означает все известные формы олеандрина, если не указано иначе. Олеандрин может присутствовать в рацемической, оптически чистой или оптически обогащенной форме. Материал растения Nerium oleander можно получать, например, от коммерческих поставщиков растений, таких как Aldridge Nursery, Atascosa, Texas.
Наша работа показала, что олеандрин обладает хорошей способностью преодолевать ГЭБ и оставаться в тканях головного мозга в течение продолжительного периода времени. Т.е. продолжительность переработки олеандрина в головном мозге больше ожидаемой с учетом клиренса данной молекулы из плазмы экспериментальных животных. В связи с этим относительно большая продолжительность переработки олеандрина в головном мозге представляет явное преимущество данного жирорастворимого сердечного гликозида по сравнению с водорастворимыми сердечными гликозидами, такими как дигоксин.
Экстракт можно получать модифицированной (например, этанолом) или немодифицированной сверхкритической флюидной экстракцией из содержащей сердечный гликозид растительной массы. Экстракт, полученный сверхкритической флюидной экстракцией, может содержать, по меньшей мере, одно другое фармакологически активное средство, являющееся сердечным гликозидом, и/или, по меньшей мере, одно другое фармакологически активное средство, не являющееся сердечным гликозидом, способствующее терапевтической эффективности сердечного гликозида, если экстракт вводят индивидууму. Оно может действовать аддитивно или синергично по отношению к терапевтической эффективности сердечного гликозида. Как применяют в настоящем документе, термин "фармакологически активное средство, не являющееся сердечным гликозидом" (или компонент) означает соединение, не являющееся сердечным гликозидом.
Экстракт можно получать множеством различных способов. Экстракт можно получать способом, разработанным Dr. Huseyin Ziya Ozel (патент США № 5135745), описывающим способ получения экстракта растения в воде. Как сообщают, водный экстракт содержит несколько полисахаридов с молекулярными массами, варьирующимися от 2 кДа до 30 кДа, олеандрин и олеандригенин, одорозид и нериталозид. Как сообщают, полисахариды включают кислые гомополигалктуронаны или арабиногалактуронаны. В патенте США № 5869060 Selvaraj et al. описывают экстракт, полученный экстракцией горячей водой из видов Nerium, и способы его получения, например, в примере 2. Затем получаемый экстракт можно лиофилизировать для получения порошка. В патенте США № 6565897 (патентная заявка США № 20020114852, опубликованная через 18 месяцев с даты приоритета, и международная публикация PCT № WO 2000/016793 Selvaraj et al.) описывают способ экстракции горячей водой для получения, по-существу, стерильного экстракта. Erdemoglu et al. (J. Ethnopharmacol. (2003) Nov. 89(1), 123-129) описывают результаты сравнения водного и этанолового экстрактов растений, включая Nerium oleander, в зависимости от их антиноцицептивной и противовоспалительной активностей. Экстракты Nerium oleander, получаемые с помощью органических растворителей, описывают Adome et al. (Afr. Health Sci. (2003) Aug. 3(2), 77-86; этаноловый экстракт), el-Shazly et al. (J. Egypt Soc. Parasitol. (1996), Aug. 26(2), 461-473; этаноловый экстракт), Begum et al. (Phytochemistry (1999) Feb. 50(3), 435-438; метаноловый экстракт), Zia et al. (J. Ethnolpharmacol. (1995) Nov. 49(1), 33-39; метаноловый экстракт) и Vlasenko et al. (Farmatsiia. (1972) Sept.-Oct. 21(5), 46-47; спиртовой экстракт). В патентной заявке США № 20040247660 Singh et al., опубликованной через 18 месяцев с даты приоритета, описывают получение белкового стабилизированного липосомальный состав олеандрина для применения в лечении злокачественного новообразования. В патентной заявке США № 20050026849 Singh et al., опубликованной через 18 месяцев с даты приоритета, описывают водорастворимый состав олеандрина, содержащий циклодекстрин. В патентной заявке США № 20040082521 Singh et al., опубликованной через 18 месяцев с даты приоритета, описывают получение белковых стабилизированных составов наночастиц с олеандрином из экстракта, полученного с помощью горячей воды.
SCF-экстракцию можно осуществлять в присутствие модификатора в сверхкритической жидкости, такого как этанол, для усиления экстракции желаемого соединения (соединений) из растительной массы. Как правило, модификаторы обладают летучестью между таковой сверхкритической жидкости и экстрагируемого соединения, и они должны являться смешиваемыми со сверхкритической жидкостью. В некоторых вариантах осуществления модификатор является жидким в условиях окружающей среды. В качестве неограничивающего примера, модификатор можно выбирать из группы, состоящей из этанола, метанола, пропанола, ацетона, этилацетата, метиленхлорида и т.д.
Экстракт является смесью фармакологически активных соединений, таких как олеандрин или другие сердечные гликозиды, олеазид и другие растительные материалы. Олеандриновый экстракт, полученный сверхкритической флюидной экстракцией, теоретически содержит олеандрин в диапазоне от 0,9% до 2,5% по массе. Получали SCF-экстракты, содержащие различное количество олеандрина. В одном из вариантов осуществления SCF-экстракт содержит приблизительно 2% по массе олеандрина.
SCF-экстракт может содержать смесь различных компонентов. Некоторые из этих компонентов включают олеандрин, олеазид A, олеандригенин, нериталозид, одорозид (Wang X, Plomley JB, Newman RA and Cisneros A. LC/MS/MS analyses of an oleander extract for cancer treatment, Analytical Chem. 72: 3547-3552, 2000) и другие неопределенные компоненты. SCF-экстрагируемые неопределенные компоненты SCF-экстракта могут включать, по меньшей мере, один другой фармакологически активный компонент, являющийся сердечным гликозидом и/или, по меньшей мере, один другой фармакологически активный компонент, не являющийся сердечным гликозидом, способствующий эффективности олеандрина в SCF-экстракте. Т.е., по меньшей мере, один другой SCF-экстрагируемый компонент действует аддитивно или синергично с олеандрином для обеспечения наблюдаемой эффективности.
Определяли, что экстракт, содержащий олеандрин или олеандрин и один или несколько других фармакологически активных компонентов (являющихся и/или не являющихся сердечными гликозидами), может обеспечивать нейропротективное действие. Таким образом, SCF-экстракт по изобретению содержит (или, по-существу, состоит из) олеандрин и один или несколько других биологически активных компонентов, которые сами по себе могут являться сердечным гликозидом или не являться сердечным гликозидом, обеспечивающих нейропротективное действие.
Другое доказательство наличия одного или нескольких биологически активных компонентов, иных, чем олеандрин, в SCF-экстракте получали при сравнении кривых концентрация-ответ для водного раствора, содержащего чистый олеандрин, и раствора, содержащего SCF-экстракт. На фиг. 1D изображены результаты анализа концентрация-ответ для водного раствора, содержащего чистый олеандрин, в анализе нейропротективного действия при "инсульте" на основе срезов головного мозга, как описано в примере 11. Концентрация олеандрина в водном растворе варьировалась от 0,0069 до 230 мкг/мл.
На фиг. 1E изображены результаты анализа концентрация-ответ для содержащего олеандрин SCF-экстракта в анализе нейропротективного действия при "инсульте" на основе срезов головного мозга, как описано в настоящем документе. Данные демонстрируют, что экстракт более эффективен, чем чистый олеандрин, свидетельствуя о том, что экстракт содержит одно или несколько фармакологически активных средств, обеспечивающих нейропротективное действие.
Возможно, экстракты также отличаются по своим относительным показателям, как определяют по эффективности в анализах, включенных в настоящий документ. Тем не менее, если сердечный гликозид присутствует в количестве или концентрации в экстракте, достаточно большом для получения терапевтически адекватной дозы, то экстракт считают частью изобретения.
Сердечный гликозид можно составлять в любой подходящей фармацевтически приемлемой лекарственной форме. Парентеральные, ушные, офтальмологические, назальные, ингаляционные, буккальные, сублингвальные, энтеральные, местные, пероральные (oral), пероральные (peroral) и инъекционные лекарственные формы являются особенно пригодными. Конкретные лекарственные формы включают твердые или жидкие лекарственные формы. Примеры подходящих лекарственных форм включают таблетку, капсулу, пилюлю, каплет, пастилку, саше, раствор, суспензию, дисперсию, сосуд, мешочек, бутыль, жидкость для инъекций, i.v. (внутривенно), i.m. (внутримышечно) или i.p. (интраперитонеально) вводимую жидкость и другие такие лекарственные формы, известные специалисту в фармации.
Количество сердечного гликозида, включенного в дозу по изобретению, будет составлять, по меньшей мере, одну или несколько лекарственных форм, и ее можно выбирать в соответствии с известными принципами фармации. Специально предусматривают эффективное количество или терапевтически адекватное количество терапевтического соединения. Под термином "эффективное количество" следует понимать, в отношении, например, лекарственных средств, что предусматривают фармацевтически эффективное количество. Фармацевтически эффективное количество является количеством (amount) или количеством (quantity) активного ингредиента, достаточным для требуемого или желаемого терапевтического ответа, или другими словами, количеством, достаточным, чтобы вызывать значимый биологический ответ при введении пациенту. Значимый биологический ответ может происходить в результате введения однократной или многократных доз активного вещества. Доза может содержать одну или несколько лекарственных форм. Следует понимать, что конкретный уровень доз для любого пациента будет зависеть от множества факторов, включая подвергаемое лечению показание, тяжесть показания, здоровье пациента, возраст, пол, вес, питание, фармакологический ответ, конкретная применяемая лекарственная форма и другие такие дозы.
Желаемая доза для перорального введения составляет до 5 лекарственных форм, можно вводить от одной до десяти лекарственных форм. Примеры лекарственных форм содержат 0,6 мг SCF-экстракта на лекарственную форму, в совокупности - от 0,6 до 60 мг (от 1 до 10 уровней доз) на дозу.
Сердечный гликозид может присутствовать в лекарственной форме в количестве, достаточном для обеспечения индивидуума начальной дозой олеандрина от 12 до 1200 мкг, или более, или менее. Лекарственная форма может содержать от 0,01 до 100 мг олеандрина, олеандринового экстракта или экстракта Nerium oleander, содержащего олеандрин.
Для применения в лечении млекопитающих сердечный гликозид можно включать в лекарственную форму. Некоторые варианты осуществления лекарственной формы не покрыты кишечнорастворимой оболочкой и высвобождают содержащуюся в них дозу сердечного гликозида в течение периода от 0,5 до 1 часов или менее. Некоторые варианты осуществления лекарственной формы покрыты кишечнорастворимой оболочкой и высвобождают содержащуюся в них дозу сердечного гликозида ниже желудка, например, в тощей, подвздошной, тонкой кишке и/или толстой кишке (ободочной кишке). Покрытые кишечнорастворимой оболочкой лекарственные формы будут высвобождать сердечные гликозиды в системный кровоток в течение 1-10 часов после перорального введения.
На основе предварительных данных по дозировке у животных ожидают, что от 50 до 75% вводимой дозы экстракта олеандра будут перорально биодоступными, таким образом, обеспечивая от 0,25 до 0,4 мг, от 0,1 до 50 мг, от 0,1 до 40 мг, от 0,2 до 40 мг, от 0,2 до 30 мг, от 0,2 до 20 мг, от 0,2 до 10 мг, от 0,2 до 5 мг, от 0,2 до 2,5 мг, от 0,2 до 2 мг, от 0,2 до 1,5 мг, от 0,2 до 1 мг, от 0,2 до 0,8 мг, от 0,2 до 0,7 или от 0,25 до 0,5 мг олеандрина на лекарственную форму. Принимая средний объем крови взрослых людей как 5 литров, ожидаемая концентрация олеандрина в плазме будет находиться в диапазоне от 0,05 до 2 нг/мл, от 0,005 до 10 нг/мл, от 0,005 до 8 нг/мл, от 0,01 до 7 нг/мл, от 0,02 до 7 нг/мл, от 0,03 до 6 нг/мл, от 0,04 до 5 нг/мл или от 0,05 до 2,5 нг/мл. Рекомендуемая суточная доза олеандрина, присутствующего в SCF-экстракте, как правило, составляет от приблизительно 0,25 до приблизительно 50 мг дважды в сутки, или от приблизительно 0,9 до 5 мг дважды в сутки или приблизительно каждые 12 часов. Доза может составлять от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг/сутки, от приблизительно 1 до приблизительно 80 мг/сутки, от приблизительно 1,5 до приблизительно 60 мг/сутки, от приблизительно 1,8 до приблизительно 60 мг/сутки, от приблизительно 1,8 до приблизительно 40 мг/сутки. Максимальная переносимая доза может составлять приблизительно 100 мг/сутки, приблизительно 80 мг/сутки, приблизительно 60 мг/сутки, приблизительно 40 мг/сутки, приблизительно 38,4 мг/сутки или приблизительно 30 мг/сутки экстракта олеандра, содержащего олеандрин, и the минимальная эффективная доза может составлять приблизительно 0,5 мг/сутки, приблизительно 1 мг/сутки, приблизительно 1,5 мг/сутки, приблизительно 1,8 мг/сутки, приблизительно 2 мг/сутки или приблизительно 5 мг/сутки.
Следует отметить, что соединение в настоящем документе может обладать одной или несколькими функциями в составе по изобретению. Например, соединение может действовать как поверхностно-активное вещество и смешиваемый с водой растворитель, или как поверхностно-активное вещество и несмешиваемый с водой растворитель.
Жидкая композиция может содержать один или несколько фармацевтически приемлемых жидких носителей. Жидкий носитель может являться водным, неводным, полярным, неполярным и/или органическим носителем. Жидкие носители включают, в качестве неограничивающих примеров, смешиваемый с водой растворитель, несмешиваемый с водой растворитель, воду, буфер и их смесь.
Как применяют в настоящем документе, применяемые взаимозаменяемо термины "водорастворимый растворитель" или "смешиваемый с водой растворитель" относятся к органической жидкости, не образующей двухфазную смесь с водой или достаточно растворимой в воде для получения водной смеси растворителя, содержащей, по меньшей мере, пять процентов растворителя без разделения жидких фаз. Растворитель подходит для введения людям или животным. Примеры водорастворимых растворителей включают, в качестве неограничивающих примеров, PEG (полиэтиленгликоль), PEG 400 (полиэтиленгликоль с приблизительной молекулярной массой приблизительно 400), этанол, ацетон, алканол, алкоголь, простой эфир, пропиленгликоль, глицерин, триацетин, полипропиленгликоль, PVP (поливинилпирролидон), диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, формамид, Ν,Ν-диметилацетамид, пиридин, пропанол, N-метилацетамид, бутанол, солюфор (2-пирролидон), pharmasolve (N-метил-2-пирролидон).
Как применяют в настоящем документе, применяемые взаимозаменяемо термины "нерастворимый в воде растворитель" или "несмешиваемый с водой растворитель" относятся к органической жидкости, образующей двухфазную смесь с водой или обеспечивающей разделение фаз, если концентрация растворителя в воде превышает пять процентов. Растворитель подходит для введения людям или животным. Примеры нерастворимых в воде растворителей включают, в качестве неограничивающих примеров, триглицериды со средней/длинной цепью, масло, касторовое масло, кукурузное масло, витамин E, производные витамина E, олеиновая кислота, жирная кислота, оливковое масло, софтизан 645 (диглицерил каприлат/капрат/стеарат/гидроксистеаратадипинат), миглиол, каптекс (Каптекс 350: Глицерилтрикаприлат/капрат/лауринат триглицерид; Каптекс 355: глицерилтрикаприлат/Капрат триглицерид; Каптекс 355 EP/ NF: Глицерилтрикаприлат/Капрат триглицерид средней цепи).
Подходящие растворители приведены в "International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) guidance for industry Q3C Impurities: Residual Solvents" (1997), в котором содержаться рекомендации относительно того, какие количества остаточных растворителей признают безопасными в лекарственных средствах. Примеры растворителей приведены как растворители класса 2 или класса 3. Растворители класса 3 включают, например, уксусную кислоту, ацетон, анизол, 1-бутанол, 2-бутанол, бутил, трет-бутилметиловый простой эфир, кумол, этанол, этиловый эфир, этилацетат, этилформиат, муравьиную кислоту, гептан, изобутилацетат, изопропилацетат, метилацетат, метил-1-бутанол, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, 2-метил-1-пропанол, пентан, 1-пентанол, 1-пропанол, 2-пропанол или пропилацетат.
Другие материалы, которые можно применять в качестве несмешиваемых с водой растворителей в изобретении включают: Каптекс 100: пропиленгликоль дикапрат; Каптекс 200: пропиленгликоль дикаприлат/дикапрат; Каптекс 200 P: пропиленгликоль дикаприлат/дикапрат; пропиленгликоль дикаприлокапрат; Каптекс 300: глицерилтрикаприлат/капрат; Каптекс 300 EP/NF: глицерилтрикаприлат/капрат триглицеридов средней цепи; Каптекс 350: глицерилтрикаприлат/капрат/лауринат; Каптекс 355: глицерилтрикаприлат/капрат; Каптекс 355 EP/NF: глицерилтрикаприлат/капрат триглицеридов средней цепи; Каптекс 500: Триацетин; Каптекс 500 P: Триацетин (фармацевтической категории); Каптекс 800: Пропиленгликоль ди(2-этитексаноат); Каптекс 810 D: глицерилтрикаприлат/Капрат/линолеат; Каптекс 1000: глицерилтрикапрат; Каптекс CA: триглицериды средней цепи; Каптекс MCT-170: триглицериды средней цепи; Капмул GMO: глицерилмоноолеат; Капмул GMO-50 EP/NF: глицерилмоноолеат; Капмул MCM: моно- и диглицериды средней цепи; Капмул MCM C8: глицерилмонокаприлат; Капмул MCM C10: глицерилмонокапрат; Капмул PG-8: пропиленгликоль монокаприлат; Капмул PG-12: пропиленгликоль монолауринат; Капрол 10G10O: декаглицерин декаолеат; Капрол 3GO: триглицерилмоноолеат; Капрол ET: полиглицериновый сложный эфир смеси жирных кислот; Капрол MPGO: гексаглицерилдиолеат; Капрол PGE 860: декаглицерилмоно-, диолеат.
Как применяют в настоящем документе, "поверхностно-активное вещество" относится к соединению, содержащему полярные или заряженные гидрофильные остатки, а также неполярные гидрофобные (липофильные) остатки; т.е. поверхностно-активное вещество является амфифильным. Термин поверхностно-активное вещество может относиться к одному или смеси соединений. Поверхностно-активное вещество может являться солюбилизатором, эмульгатором или диспергирующим средством. Поверхностно-активное вещество может являться гидрофильным или гидрофобным.
Гидрофильное поверхностно-активное вещество может являться любым гидрофильным поверхностно-активным веществом, пригодным для применения в фармацевтических композициях. Такие поверхностно-активные вещества могут являться анионными, катионными, цвиттерионными или неионными, хотя в настоящий момент предпочтительны неионные гидрофильные поверхностно-активные вещества. Как указано выше, данные неионные гидрофильные поверхностно-активные вещества, как правило, будут обладать величинами HLB больше чем приблизительно 10. Смеси гидрофильных поверхностно-активных веществ также включены в объем изобретения.
Аналогично, гидрофобное поверхностно-активное вещество может являться любым гидрофобным поверхностно-активным веществом, пригодным для применения в фармацевтических композициях. В основном, подходящие гидрофобные поверхностно-активные вещества будут обладать величиной HLB менее чем приблизительно 10. Смеси гидрофобных поверхностно-активных веществ также включены в объем изобретения.
Примеры дополнительного подходящего солюбилизатора включают: спирты и полиолы, такие как этанол, изопропанол, бутанол, бензиловый спирт, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутандиолы и их изомеры, глицерин, пентаэритритол, сорбит, маннит, транскутол, диметилизосорбид, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлозу и другие производные целлюлозы, циклодекстрины и производные циклодекстринов; простые эфиры полиэтиленгликолей со средней молекулярной массой от приблизительно 200 до приблизительно 6000, такие как простой эфир тетрагидрофурфурилового спирта и PEG (гликофурол, коммерчески доступный в BASF под торговой маркой Тетрагликоль) или метокси PEG (Union Carbide); амиды, такие как 2-пирролидон, 2-пиперидон, капролактам, N-алкилпирролидон, N-гидроксиалкилпирролидон, N-алкилпиперидон, N-алкилкапролактам, диметилацетамид и поливинилпирролидон; сложные эфиры, такие как этилпропионат, трибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, триэтилцитрат, этилолеат, этилкаприлат, этилбутират, триацетин, пропиленгликоль моноацетат, пропиленгликоль диацетат, капролактон и его изомеры, валеролактон и его изомеры, бутиролактон и его изомеры; и другие солюбилизаторы, известные в данной области, такие как диметилацетамид, диметилизосорбид (Arlasolve DMI (ICI)), N-метил пирролидоны (Parmasolve (ISP)), монооктаноин, диэтиленгликоль моноэтиловый простой эфир (доступный в Gattefosse под торговой маркой Транскутол) и воду. Смеси солюбилизаторов также включены в объем изобретения.
Кроме указанных исключений, указанные в настоящем документе соединения легкодоступны в стандартных коммерческих источниках.
Чистая жидкая композиция является визуально чистой при осмотре невооруженным взглядом, т.к. она будет содержать менее чем 5%, менее чем 3% или менее чем 1% по массе суспендированных твердых веществ в зависимости от общей массы композиции.
Хотя и не обязательно, композиция или набор по настоящему изобретению могут включать хелатирующее средство, консервант, антиоксидант, адсорбенты, подкислитель, подщелачивающее средство, противовспениватель, буферное средство, краситель, электролит, соль, стабилизатор, модификатор тоничности, разбавитель, другой фармацевтический эксципиент или их сочетание.
Как применяют в настоящем документе, термин "антиоксидант" означает средство, ингибирующее окисление, и его, таким образом, применяют для предотвращения деградации препаратов посредством окислительного процесса. Такие соединения включают, в качестве неограничивающих примеров, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, витамин E, производные витамина E, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гипофосфорную кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, формальдегид сульфоксилат натрия, метабисульфит натрия и другие такие материалы, известные специалистам в данной области.
Как применяют в настоящем документе, термин "хелатирующее средство" означает соединение, хелатирующее ионы металлов в растворе. Примеры хелатирующих средств включают ЭДТА (этилендиаминтетраацетат тетранатрия), DTPA (пентанатрия диэтилентриамин-пентаацетат), HEDTA (тринатриевую соль N-(гидроксиэтил)-этилен-диаминтриуксусной кислоты), NTA (нитрилотриацетат тринатрия), этанолдиглицин динатрия (Na2EDG), диэтанолглицин натрия (DEGNa), лимонную кислоту и другие соединения, известные специалистам в данной области.
Как применяют в настоящем документе, термин "адсорбент" означает средство, способное удерживать другие молекулы на своей поверхности физическими или химическими (хемисорбция) средствами. Такие соединения включают, в качестве неограничивающих примеров, порошковый и активированный уголь, и другие материалы, известные специалисту в данной области.
Как применяют в настоящем документе, термин "подщелачивающее средство" означает соединение, применяемое для получения щелочной среды. Такие соединения включают, в качестве неограничивающих примеров, аммиачный раствор, карбонат аммония, диэтаноламин, моноэтаноламин, гидроксид калия, борат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин и троламин, и другие средства, известные специалистам в данной области.
Как применяют в настоящем документе, термин "подкислитель" означает соединение, применяемое для получения кислой среды. Такие соединения включают, в качестве неограничивающих примеров, уксусную кислоту, аминокислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту и другие альфа-гидроксикислоты, соляную кислоту, аскорбиновую кислоту и азотную кислоту, и другие средства, известные специалистам в данной области.
Как применяют в настоящем документе, термин "противовспениватель" означает соединение или соединения, предотвращающие или снижающие количество пены, образующейся на поверхности заполняющей композиции. Подходящие противовспениватели включают, в качестве неограничивающих примеров, диметикон, симетикон, октоксинол, и другие средства, известные специалистам в данной области.
Как применяют в настоящем документе, термин "буферное средство" означает соединение, применяемое для противодействия изменению pH после разбавления или добавления кислоты или щелочи. Такие соединения включают, в качестве неограничивающих примеров, метафосфат калия, фосфат калия, одноосновный ацетат натрия и безводный цитрат натрия и дегидрат, и другие такие материалы, известные специалистам в данной области.
Как применяют в настоящем документе, термин "разбавитель" или "наполнитель" означает инертные вещества, применяемые в качестве наполнителей для достижения желаемого объема, реологических свойств и характеристик компрессии при получении таблеток и капсул. Такие соединения включают, в качестве неограничивающих примеров, двухосновный фосфат кальция, каолин, лактозу, сахарозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, осажденный карбонат кальция, сорбит и крахмал, и другие материалы, известные специалисту в данной области.
Как применяют в настоящем документе, термин "консервант" означает соединение, применяемое для предотвращения роста микроорганизмов. Такие соединения включают, в качестве неограничивающих примеров, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бензойную кислоту, бензиловый спирт, хлорид цетилпиридиния, хлорбутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, фенилмеркурнитрат, фенилмеркурацетат, тимеросал, метакрезол, хлорид миристил-гамма-пиколиния, бензоат калия, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия, сорбиновую кислоту, тимол и метил-, этил-, пропил- или бутил-парабены, и другие средства, известные специалистам в данной области.
Как применяют в настоящем документе, термин "краситель" означает соединение, применяемое для придания цвета фармацевтическим препаратам. Такие соединения включают, в качестве неограничивающих примеров, FD&C Red № 3, FD&C Red № 20, FD&C Yellow № 6, FD&C Blue № 2, FD&C Green № 5, FD&C Orange № 5, FD&C Red № 8, карамель и оксид железа (черный, красный, желтый), другие красители FD&C и природные красители, такие как экстракт кожицы винограда, свекольный порошок, бета-каротин, аннато, кармин, куркуму, паприку их сочетания, и другие такие материалы, известные специалистам в данной области.
Как применяют в настоящем документе, термин "стабилизатор" означает соединение, применяемое для стабилизации активного средства в отношении физических, химических или биохимических процессов, в ином случае снижающих терапевтическую активность средства. Подходящие стабилизаторы включают, в качестве неограничивающих примеров, альбумин, сиаловую кислоту, креатинин, глицин и другие аминокислоты, никотинамид, ацетилтриптофонат натрия, оксид цинка, сахарозу, глюкозу, лактозу, сорбит, маннит, глицерин, полиэтиленгликоли, каприлат натрия и сахарин натрия, и другие средства, известные специалистам в данной области.
Как применяют в настоящем документе, термин "модификатор тоничности" означает соединение или соединения, которые можно применять для регуляции тоничности жидкого состава. Подходящие модификаторы тоничности включают глицерин, лактозу, маннит, декстрозу, хлорид натрия, сульфат натрия, сорбит, трегалозу и другие средства, известные специалисту в данной области.
Композиция по изобретению также может включать масла, такие как жирные масла, арахисовое масло, сезамовое масло, хлопковое масло, кукурузное масло и оливковое масло; жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, стеариновая кислота и изостеариновая кислота; и сложные эфиры жирных кислот, такие как этил олеат, изопропил миристат, глицериды жирных кислот и ацетилированные глицериды жирных кислот. Композиция также может включать спирт, такой как этанол, изопропанол, гексадециловый спирт, глицерин и пропиленгликоль; глицеролкетали, такие как 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол; простые эфиры, такие как полиэтиленгликоль 450; нефтяные углеводороды, такие как минеральное масло и петролатум; воду; фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, суспендирующее средство или эмульгатор; или их смесь.
Следует понимать, что соединения, применяемые в области фармацевтического состава, как правило, служат для множества функций или целей. Таким образом, если соединение, названное в настоящем документе, указано только один раз, или его применяют для обозначения нескольких терминов в настоящем документе, его цель или функция не ограничена только указанной целью (целями) или функцией (функциями).
Один или несколько компонентов состава могут присутствовать в виде своего свободного основания или его фармацевтически или аналитически приемлемой соли. Как применяют в настоящем документе, "фармацевтически или аналитически приемлемая соль" относится к соединению, модифицированному реакцией с кислотой по мере необходимости для образования пары с ионной связью. Примеры приемлемых солей включают общепринятые нетоксичные соли, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Подходящие нетоксичные соли включают полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сульфоновая, сульфаминовая, фосфорная, азотная и другие кислоты, известные специалистам в данной области. Соли, полученные из органических кислот, таких как аминокислоты, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтиновая и другие кислоты, известные специалистам в данной области. Списки других подходящих солей можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th. ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, соответствующее описание которого, таким образом, включено в качестве ссылки.
Фразу "фармацевтически приемлемый" применяют в настоящем документе в отношении тех соединений, материалов, композиций, и/или лекарственных форм, которые в соответствии с медицинской оценкой пригодны для применения в контакте с тканями человека и животных и не обладают излишней токсичностью, не вызывают раздражение, аллергический ответ или любую другую проблему или осложнение в соответствии с разумным соотношением польза/риск.
Лекарственную форму можно получать любыми общепринятыми средствами, известными в фармацевтической промышленности. Жидкую лекарственную форму можно получать, предоставляя, по меньшей мере, один жидкий носитель и олеандрин или содержащий олеандрин экстракт в контейнере. В жидкую лекарственную форму можно включать один или несколько других эксципиентов. Твердую лекарственную форму можно получать, предоставляя, по меньшей мере, один твердый носитель и олеандрин или содержащий олеандрин экстракт. В твердую лекарственную форму можно включать один или несколько других эксципиентов.
Лекарственную форму можно упаковывать с применением общепринятого упаковочного оборудования и материалов. Ее можно включать в пачку, бутыль, сосуд, мешок, шприц, оболочку, пакет, блистерную упаковку, коробку, ампулу или другой такой контейнер.
Изобретение относится к способу улучшения клинического статуса статистически значимого количества индивидуумов в популяции индивидуумов с неврологическим состоянием, способу, включающему: введение популяции индивидуумов сердечного гликозида или содержащей сердечный гликозид композиции; и определение клинического статуса индивидуумов. В некоторых вариантах осуществления статистически значимое количество составляет, по меньшей мере, 5%, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 30%, по меньшей мере, 40%, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80% или, по меньшей мере, 90% популяции. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит олеандрин или экстракт, содержащий олеандрин. Экстракт необязательно содержит одно или несколько других фармакологически активных соединений, взаимодействующих с олеандрином для улучшения клинического статуса индивидуумов.
Как применяют в настоящем документе, "производное" является: a) химическим веществом, структурно относящимся к первому химическому веществу и теоретически происходящему от него; b) соединением, образованным из схожего первого соединения или соединения, которое, как можно представить, возникло из другого первого соединения, если один атом первого соединения заменять другим атомом или группой атомов; c) соединением, произошедшим или полученным из родительского соединения и содержащим важные элементы родительского соединения; или d) химическим соединением, которое можно получать из первого соединения со схожей структурой за один или несколько этапов.
Учитывая приведенное выше описание и приведенные ниже примеры, специалист в данной области способен осуществлять изобретение на практике, как заявлено, без излишнего экспериментирования. Вышесказанное будет более понятным с учетом следующих примеров, в которых подробно описывают способы получения вариантов осуществления настоящего изобретения. Все ссылки на эти примеры приведены в иллюстративных целях. Следующие примеры не следует считать исчерпывающими, но исключительно иллюстративными всего для нескольких из множества вариантов осуществления, предусматриваемых настоящим изобретением.
Олеандрин можно приобретать в Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO).
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Сверхкритическая флюидная экстракция из порошка листьев олеандра
Способ A. С применением диоксида углерода.
Порошок листьев олеандра получали, собирая, промывая и высушивая материал листьев олеандра, затем пропуская материал листьев олеандра через измельчающее и высушивающее устройство, такое как описывают в патентах США №№ 5236132, 5598979, 6517015, и 6715705. Масса применяемого начального материала составляла 3,94 кг.
Начальный материал объединяли в экстракторе с чистым CO2 при давлении 300 бар (30 мПа, 4351 фунт/дюйм2) и температуре 50°C (122°F). Всего применяли 197 кг CO2 для получения отношения растворителя к исходному материалу 50:1. Затем смесь CO2 и исходного материала пропускали через сепаратор, изменяющий давление и температуру смеси и отделяющий экстракт от диоксида углерода.
Экстракт (65 г) получали в виде коричневатого, липкого, вязкого материала с приятным ароматом. Вероятно, цвет определяется хлорофиллом. Для точного определения выхода пробирки и сепаратор промывали ацетоном, и ацетон выпаривали для получения дополнительных 9 г экстракта. Общее количество экстракта составляло 74 г. Учитывая массу начального материала, выход экстракта составлял 1,88%. Содержание олеандрина в экстракте вычисляли с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии как 560,1 мг или выход 0,76%.
Способ B. С применением смеси диоксида углерода и этанола
Порошок листьев олеандра получали, собирая, промывая и высушивая материал листьев олеандра, затем пропуская материал листьев олеандра через измельчающее и высушивающее устройство, такое как описывают в патентах США №№ 5236132, 5598979, 6517015, и 6715705. Масса применяемого начального материала составляла 3,85 кг.
Начальный материал объединяли в экстракторе с чистым CO2 и 5% этанолом в качестве модификатора при давлении 280 бар (28 мПа, 4061 фунт/дюйм2) и температуре 50°C (122°F). Всего применяли 160 кг CO2 и 8 кг этанола для получения отношения растворителя к исходному материалу 43,6:1. Затем смесь CO2, этанола и исходного материала пропускали через сепаратор, изменяющий давление и температуру смеси и отделяющий экстракт от диоксида углерода.
После удаления этанола получали экстракт (207 г) в виде темно-зеленой, липкой, вязкой массы, очевидно содержащей некоторое количество хлорофилла. Учитывая массу начального материала, выход экстракта составлял 5,38%. Содержание олеандрина в экстракте вычисляли с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии как 1,89 г или выход 2,1%.
Пример 2
Экстракция горячей водой из порошка листьев олеандра.
Экстракцию горячей водой, как правило, применяют для экстракции олеандрина и других активных компонентов из листьев олеандра. Примеры способы экстракции горячей водой можно найти в патентах США №№ 5135745 и 5869060.
Экстракцию горячей водой осуществляли с применением 5 г порошка листьев олеандра. Десять объемов кипящей воды (по массе начального материала олеандра) добавляли к порошку листьев олеандра и смесь непрерывно перемешивали в течение 6 часов. Затем смесь фильтровали, собирали остатки листьев и снова экстрагировали в тех же условиях. Фильтраты объединяли и лиофилизировали. Внешне экстракт являлся коричневым. Высушенный экстрагированный материал весил приблизительно 1,44 г. 34,21 мг экстрагированного материала растворяли в воде и подвергали анализу содержания олеандрина с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии. Количество олеандрина определяли как 3,68 мг. Учитывая количество экстракта, выход олеандрина вычисляли как 0,26%. В таблице ниже приведено сравнение выходов олеандрина для двух экстракций суперкритическим диоксидом углерода из примера 1 и экстракции горячей водой.
Сравнение выходов | |
Экстрагент | Выход олеандрина с учетом общей массы экстракта |
Суперкритический диоксид углерода: пример 1, способ А | 0,76% |
Суперкритический диоксид углерода: пример 1, способ В | 2,1% |
Экстракция горячей водой: пример 2 | 0,26% |
Пример 3
Лечение неврологического состояния, включая, в качестве неограничивающих примеров, болезнь Альцгеймера.
Способ A. Терапия сердечным гликозидом
Индивидууму с болезнью Альцгеймера предписывают сердечный гликозид и вводят индивидууму терапевтически адекватные дозы по предписанной схеме дозирования в течение периода времени. Периодически определяют уровень терапевтического ответа индивидуума. Если уровень терапевтического ответа слишком низок при одной дозе, то дозу повышают по заранее определенной схеме повышения дозы до достижения желаемого уровня терапевтического ответа индивидуума. Лечение индивидуума сердечным гликозидом продолжают по мере необходимости, и дозу или схему дозирования можно регулировать по мере необходимости до достижения пациентом желаемой клинической конечной точки.
Способ B. Комбинированное лечение: сердечный гликозид с другим средством
Следует приведенный выше способ A за исключением того, что индивидууму предписывают и вводят одно или несколько других терапевтических средств для лечения болезни Альцгеймера или его симптомов. Затем одно или несколько других терапевтических средств можно вводить до, после или вместе с сердечным гликозидом. Также можно осуществлять повышение (или снижение) дозы одного или нескольких других терапевтических средств. Подходящие одно или несколько других терапевтических средств включают Namenda™ (хлорид мемантина), Aricept™ (донепезил), Razadyne™ (галантамин), Exelon™ (ривастигмин) и Cognex™ (такрин).
Пример 4
Лечение неврологического состояния, включая, в качестве неограничивающих примеров, болезнь Хантингтона.
Способ A.
Терапия сердечным гликозидом
Индивидууму с болезнью Хантингтона предписывают сердечный гликозид и вводят индивидууму терапевтически адекватные дозы по предписанной схеме дозирования в течение периода времени. Периодически определяют уровень терапевтического ответа индивидуума. Если уровень терапевтического ответа слишком низок при одной дозе, то дозу повышают по заранее определенной схеме повышения дозы до достижения желаемого уровня терапевтического ответа индивидуума. Лечение индивидуума сердечным гликозидом продолжают по мере необходимости, и дозу или схему дозирования можно регулировать по мере необходимости до достижения пациентом желаемой клинической конечной точки. Вводимые дозы могут являться схожими с таковыми в примере 3 или иными, описываемыми в настоящем документе.
Способ B. Комбинированное лечение: сердечный гликозид с другим средством
Следует приведенный выше способ A за исключением того, что индивидууму предписывают и вводят одно или несколько других терапевтических средств для лечения болезни Хантингтона или его симптомов. Одно или несколько других терапевтических средств можно вводить до, после или вместе с сердечным гликозидом. Также можно осуществлять повышение (или снижение) дозы одного или нескольких других терапевтических средств. Подходящие одно или несколько других терапевтических средств включают витамин E, баклофен (производное CoQ10), ламотригин (антиконвульсант), ремацемид (анестетик, являющийся низкоаффинным антагонистом NMDA) и рилузол (блокатор натриевых каналов).
Пример 5
Лечение неврологического состояния, включая, в качестве неограничивающих примеров, ишемический инсульт.
Способ A.
Терапия сердечным гликозидом
Индивидууму с ишемическим инсультом предписывают сердечный гликозид и вводят индивидууму терапевтически адекватные дозы по предписанной схеме дозирования в течение периода времени. Периодически определяют уровень терапевтического ответа индивидуума. Если уровень терапевтического ответа слишком низок при одной дозе, то дозу повышают по заранее определенной схеме повышения дозы до достижения желаемого уровня терапевтического ответа индивидуума. Лечение индивидуума сердечным гликозидом продолжают по мере необходимости, и дозу или схему дозирования можно регулировать по мере необходимости до достижения пациентом желаемой клинической конечной точки. Вводимые дозы могут являться схожими с таковыми в примере 3 или иными, описываемыми в настоящем документе.
Способ B. Комбинированное лечение: сердечный гликозид с другим средством
Следует приведенный выше способ A за исключением того, что индивидууму предписывают и вводят одно или несколько других терапевтических средств для лечения ишемического инсульта или его симптомов. Одно или несколько других терапевтических средств можно вводить до, после или вместе с сердечным гликозидом. Также можно осуществлять повышение (или снижение) дозы одного или нескольких других терапевтических средств.
Пример 6
ВЭЖХ-анализ содержащих олеандрин растворов
Образцы (стандарт олеандрина, SCF-экстракт и экстракт, полученный экстракцией горячей водой) анализировали на ВЭЖХ (Waters) с применением следующих условий: колонки Symmetry C18 (5,0 мкм, 150×4,6 мм I.D.; Waters); подвижная фаза MeOH:вода=54:46 (об./об.) и скорость потока 1,0 мл/мин. Длину волны детектирования устанавливали на 217 нм. Образцы получали растворением соединения или экстракта в фиксированном количестве растворителя для ВЭЖХ для достижения приблизительной целевой концентрации олеандрина.
Пример 7
Определение экспрессии α3 и α1 в нормальной нервной ткани
Можно следовать способам, изложенным в международной заявке PCT № PCT/US08/82641, зарегистрированной 6 ноября 2008 года от имени Phoenix Biotechnology, Inc., полное описание которой, таким образом, включено в качестве ссылки.
Пример 8
Оценка сердечного гликозида в анализе in vitro для инсульта и не-инсульта
Способ A. Инсульт: Получение кортикальных срезов головного мозга и OGD.
Неокортикальные срезы головного мозга получали из крысят линии Спрага-Доули на 7 день после рождения. Кору головного мозга рассекали, делали срезы толщиной 400 мкм и переносили в контейнер, содержащий холодную искусственную цереброспинальную жидкость с 1 мкМ MK-801, перед нанесением; MK-801 не включали в любые последующие способы. Для имитации ишемического повреждения с применением транзиторного кислородно-глюкозного голодания (OGD) срезы из одного полушария каждого головного мозга подвергали воздействию несодержащей глюкозу N2-барботированной искусственной цереброспинальной жидкости в течение 7,5 мин в атмосфере с низким содержанием O2 (0,5%). Затем срезы после OGD наносили на нитроцеллюлозную проницаемую мембрану или мембрану Millicell (Millipore) параллельно с контрольными срезами из противоположного полушария, которые получали идентичным образом за исключением OGD. Через тридцать минут после нанесения пары срезов головного мозга трансфицировали, переносили на 24-луночные планшеты и инкубировали при 37°C и 5% CO2 во влажной камере. В каждом эксперименте применяли 5-6 минут кислородно-глюкозного голодания (OGD) для индукции >50% потери здоровых кортикальных нейронов через 24 часа (сравни первые два столбика на фиг. 1A). В качестве внутреннего положительного контроля применяли фиксированную концентрацию (3 мкМ) нерифолина. В случае олеандрина все три концентрации от 0,3 до 3 мкМ, по-видимому, обеспечивали нейропротективное действие в первых двух экспериментах (фиг. 1A и 1B), таким образом, в третьей серии экспериментов снижали тестируемые концентрации олеандрина (фигура 1C) и предполагали, что пороговая концентрация для нейропротективного действия находится в диапазоне от 0,1 до 0,3 мкМ.
Способ B. Не-инсульт: анализ срезов головного мозга.
Олеандрин и PBI-05204 тестировали на срезах головного мозга при "не-инсульте"; т.е. срезы получали и трансфицировали YFP, но не подвергали дополнительному повреждению посредством OGD. Смотри указанный выше экспериментальный способ. Мы наблюдали, что ряд нейропротективных соединений, включая нерифолин, может обеспечивать умеренные уровни нейропротективного действия на таких срезах головного мозга, по-видимому, посредством защиты от повреждения, вызываемого самим процессом получения срезов и культивирования. Как можно видеть на фиг. 2A-2C, олеандрин, по-видимому, способен обеспечивать нейропротективное действие на таких срезах головного мозга "без OGD" на схожих с нерифолином уровнях, это свидетельствует о том, что сердечные гликозиды опосредуют нейропротективное действие даже в отсутствие кислородного или глюкозного голодания.
Пример 9
Оценка сердечного гликозида в анализе APP in vitro в случае болезни Альцгеймера
В данной модели срезов головного мозга крысы для APP/Aβ-индуцированной дегенерации кортикальных пирамидальных нейронов применяли биолистическую трансфекцию не только для введения витальных маркеров, таких как YFP, но также и для введения конструкций гена заболевания в те же популяции нейронов на срезах головного мозга. Таким образом, в ΑΡΡ/Αβ-модели срезов головного мозга YFP котрансфицируют с изоформами APP, что приводит к прогрессирующей дегенерации кортикальных пирамидальных нейронов в течение 3-4 дней после получения срезов головного мозга и трансфекции. Как можно видеть на фиг. 3A-3C для трех серий экспериментов, и олеандрин, и PBI-05204, по-видимому, способны обеспечивать дозо-зависимое нейропротективное действие на APP-трансфицированных срезах головного мозга, поддерживая уровни, близкие к уровням, обеспечиваемым ингибирующими BACE лекарственными средствами.
Пример 10
Оценка сердечного гликозида в анализе кортикостриарных совместных культур in vitro в случае болезни Хантингтона
В данном анализе вместо применения интактных срезов головного мозга мутантный htt вводят посредством электропорации в смешанные совместные культуры кортикальных нейронов, стриарных нейронов и глии с высокой плотностью, анализируемые в 96-луночных планшетах. Целью анализа на данной платформе является сочетание биологической/клинической применимости комплексной системы первичной культуры, обобщающей ключевые аспекты взаимосвязи соответствующих заболеванию популяций нейронов in vivo со способностью проводить крупномасштабные полностью автоматизированные скрининговые исследования. В данном анализе в течение 1-2 недель in vitro трансфицированные конструкции мутантного htt вызывали прогрессирующую дегенерацию стриарных и кортикальных нейронов, которые затем подсчитывали с применением алгоритмов автоматизированной обработки изображений и обнаружения объектов на платформе Cellomics Arrayscan VTI. Каждую точку данных брали из 6 лунок с 16 изображениями для каждой лунки, автоматически полученными, обработанными и проанализированными на Cellomics Arrayscan с применением протоколов, разработанных при крупномасштабном скрининговом исследовании, проведенном совместно с Cure Huntington's Disease Initiative. В совокупности в каждом цикле отбирали некие 25000 изображений и анализировали, 4 цикла в неделю.
Платформа для анализа совместных кортикостриарных культур.
До нанесения нейронов получали чистые глиальные культуры для получения 96-луночных планшетов с конфлюэнтным глиальным покрытием. Затем кортикальную и стриарную ткань разделяли и "нуклеофицировали" соответствующими ДНК-конструкциями, и они являлись различимо более поздними по экспрессии различных флуоресцентных белков, таких как YFP, CFP и mCherry. Затем данные раздельно трансфицированные кортикальные и стриарные нейроны тщательно перемешивали и наносили на 96-луночные планшеты, содержащие ранее нанесенные монослои глии.
Тестировали олеандрин и PB 1-05204 (суперкритический CO2-экстракт из Nerium oleander) на данной платформе совместных кортикостриарных культур, и, предварительно, данные соединения, по-видимому, являются сильнейшими попаданиями, наблюдаемыми к настоящему времени из >400 современных молекул лекарственных средств, оцениваемых в данной системе анализа. Для сравнения включен график доза-ответ для KW6002 (антагониста аденозин-2a-рецептора), соединения, которое мы регулярно включаем в качестве положительного контроля для данного анализа совместных культур (смотри фиг. 4E). Эффективность олеандрина находится на одном уровне с KW6002, в то время как его активность, по-видимому, примерно в 100 раз выше.
Пример 11
Оценка сердечного гликозида и экстракта по изобретению в анализе in vitro для инсульта и не-инсульта
Способ A. Инсульт: Получение кортикальных срезов головного мозга и OGD.
Неокортикальные срезы головного мозга получали из крысят линии Спрага-Доули на 7 день после рождения. Кору головного мозга рассекали, делали срезы толщиной 400 мкм и переносили в контейнер, содержащий холодную искусственную цереброспинальную жидкость с 1 мкМ MK-801, перед нанесением; MK-801 не включали в любые последующие способы. Для имитации ишемического повреждения с применением транзиторного кислородно-глюкозного голодания (OGD) срезы из одного полушария каждого головного мозга подвергали воздействию несодержащей глюкозу N2-барботированной искусственной цереброспинальной жидкости в течение 7,5 мин в атмосфере с низким содержанием O2 (0,5%). Затем срезы после OGD наносили на нитроцеллюлозную проницаемую мембрану или мембрану Millicell (Millipore) параллельно с контрольными срезами из противоположного полушария, которые получали идентичным образом за исключением OGD. Через тридцать минут после нанесения пары срезов головного мозга трансфицировали, переносили на 24-луночные планшеты и инкубировали при 37°C и 5% CO2 во влажной камере. В каждом эксперименте применяли 5-6 минут кислородно-глюкозного голодания (OGD) для индукции >50% потери здоровых кортикальных нейронов через 24 часа. В качестве внутреннего положительного контроля применяли фиксированную концентрацию (3 мкМ) нерифолина (сердечного гликозида). В случае олеандрина (сердечного гликозида) все три концентрации от 0,3 до 3 мкМ, по-видимому, обеспечивали нейропротективное действие в первых двух экспериментах, таким образом, в третьей серии экспериментов снижали тестируемые концентрации олеандрина и предполагали, что пороговая концентрация для нейропротективного действия находится в диапазоне от 0,1 до 0,3 мкМ. Нефракционированный экстракт, например, из видов Nerium, или его фракцию также можно применять, как описано для олеандрина.
Способ B. Не-инсульт: анализ срезов головного мозга.
Олеандрин и PBI-05204, нефракционированный SCF-экстракт Nerium oleander, тестировали на срезах головного мозга при "не-инсульте"; т.е. срезы получали и трансфицировали YFP, но не подвергали дополнительному повреждению посредством OGD. Смотри указанный выше экспериментальный способ. Мы наблюдали, что ряд нейропротективных соединений, включая нерифолин, может обеспечивать умеренные уровни нейропротективного действия на таких срезах головного мозга, по-видимому, посредством защиты от повреждения, вызываемого самим процессом получения срезов и культивирования. Данные демонстрируют, что олеандрин и экстракт, по-видимому, способны обеспечивать нейропротективное действие на таких срезах головного мозга "без OGD" на схожих с нерифолином уровнях, это свидетельствует о том, что сердечные гликозиды опосредуют нейропротективное действие даже в отсутствие кислородного или глюкозного голодания.
Пример 12
ВЭЖХ-анализ SCF-экстракта
Целью данного анализа является идентификация содержащего сердечный гликозид экстракта. Образец каждого экстракта анализировали следующим образом. Экстракт (1-3 мг) растворяли в 1-5 мл водно-метанолового раствора (80% метанола в воде). Разбавленный образец (10-25 мкл) анализировали на колонке Agilent Zorbax SB-C18 с применением 80% метанола в воде в качестве подвижной фазы, скорость потока 0,7 мл/мин и DAD-UV-контроль элюата при следующих длинах волн: 203210217, 230254280, 310 и 300 нм. Положительную идентификацию подтверждают формированием пика на хроматограмме при сравнении времени удержания и спектров образцов экстракта с референсными образцами.
Пример 13
Отсроченный анализ срезов головного мозга для определения нейропротективного действия
Данный анализ проводили в соответствии с примером 11 за исключением следующих изменений. Разрешали конкретный период времени между OGD и введением предполагаемого нейропротективного средства. Определяли способность PBI-05204 обеспечивать нейропротективное действие на срезах головного мозга, если обработку задерживали относительно времени подвергания OGD. Данные демонстрируют, что 2-часовая задержка введения экстрактов Nerium oleander хорошо переносима, демонстрируя схожие уровни нейропротективного действия с таковыми, достигнутыми при нанесении PBI-05204 непосредственно после подвергания OGD. Нейропротективное действие снижалось при задержке введения PBI-05204 от 4 до 6 часов, но находилось на уровне все еще значимого и физиологически адекватного нейропротективного действия.
Как применяют в настоящем документе, термин "приблизительно (about)" или "приблизительно (approximately)" означает +10%, +5%, +2,5% или +1% от конкретного значения. Как применяют в настоящем документе, термин "по-существу" означает "в большей степени" или "по меньшей мере, большинство" или "более 50%".
Выше изложено подробное описание конкретных вариантов осуществления изобретения. Следует понимать, что хотя в настоящем документе в иллюстративных целях описывают конкретные варианты осуществления изобретения, можно осуществлять различные модификации без отступления от сущности и объема изобретения. Таким образом, изобретение не ограничено, кроме как заявленной формулой изобретения. Все варианты осуществления, описываемые и заявленные в настоящем документе, можно осуществлять и выполнять без излишнего экспериментирования в свете настоящего описания.
Claims (44)
1. Способ лечения неврологического состояния у индивидуума, включающий: введение нуждающемуся в этом индивидууму дозы олеандрина от 12 до 1200 мкг.
2. Способ по п. 1, включающий:
определение того, является ли или нет неврологическое состояние у индивидуума болезнью Альцгеймера, болезнью Хантингтона, инсультом или другим неврологическим состоянием;
указание по введению олеандрина;
введение начальной дозы олеандрина от 12 до 1200 мкг индивидууму по предписанной начальной схеме дозирования в течение периода времени;
периодическое определение адекватности клинического ответа и/или терапевтического ответа индивидуума на лечение олеандрином; и
если клинический ответ и/или терапевтический ответ индивидуума является адекватным, то продолжают лечение олеандрином по мере необходимости до достижения желаемой клинической конечной точки; или
если клинический ответ и/или терапевтический ответ индивидуума является неадекватным при начальной дозе и начальной схеме дозирования, то повышают или снижают дозу до достижения желаемого клинического ответа и/или терапевтического ответа индивидуума.
3. Способ по п. 1, где неврологическое состояние является неврологическим заболеванием или нарушением с этиологией, связанной с измененной активностью Na/K-АТФазы, где способ включает:
определение того, что индивидуум страдает неврологическим заболеванием или нарушением с этиологией, связанной с измененным отношением субъединиц Na/K-АТФазы α3-изоформы и α1-изоформы или связанной с измененной активностью Na/K-АТФазы; и
указание по введению индивидууму на регулярной основе дозы олеандрина от 12 до 1200 мкг.
4. Способ по п. 1, где неврологическое состояние является неврологическим заболеванием или нарушением с этиологией, связанной с измененной активностью HIF-1α, где способ включает:
определение того, что индивидуум страдает неврологическим заболеванием или нарушением с этиологией, связанной с измененной активностью HIF-1α; и
указание по введению индивидууму на регулярной основе дозы олеандрина от 12 до 1200 мкг.
5. Способ по п. 1, где лечение неврологического состояния обеспечивает улучшение клинического статуса индивидуума, при этом олеандрин обеспечивает улучшение клинического статуса по сравнению с введением эквивалентной дозы нерифолина.
6. Способ по п. 2, где неврологическое состояние представляет собой инсульт, при этом способ включает:
введение начальной дозы олеандрина от 12 до 1200 мкг по начальной схеме дозирования в течение периода 10 часов или менее после развития инсульта у индивидуума;
определение адекватности клинического ответа и/или терапевтического ответа индивидуума на лечение олеандрином; и
если клинический ответ и/или терапевтический ответ индивидуума является адекватным, то продолжают лечение олеандрином по мере необходимости до достижения желаемой клинической конечной точки; или
если клинический ответ и/или терапевтический ответ индивидуума является неадекватным при начальной дозе и начальной схеме дозирования, то повышают или снижают дозу до достижения желаемого клинического ответа и/или терапевтического ответа индивидуума.
7. Способ по п. 1, где после введения олеандрина он преодолевает гематоэнцефалитический барьер и остается в ткани головного мозга в течение периода, по меньшей мере, 8 часов.
8. Способ по п. 1, где неврологическое состояние является ишемическим инсультом или инсульт-опосредованным ишемическим повреждением головного мозга.
9. Способ по п. 1, где введение дозы обеспечивает концентрацию олеандрина в плазме индивидуума в диапазоне от 0,005 до 10 нг/мл.
10. Способ по п. 1, где индивидууму дополнительно вводят одно или несколько других терапевтически эффективных средств.
11. Способ по п. 3 или 4, где регулярная основа представляет собой введение ежедневно, через день, каждый второй день, каждый третий день, каждый четвертый день, каждый пятый день, каждый шестой день, еженедельно, через неделю, каждую вторую неделю, каждую третью неделю, ежемесячно, дважды в месяц, раз в полмесяца, через месяц, каждый второй месяц, раз в квартал, через квартал, раз в триместр, сезонно, раз в полгода и/или ежегодно.
12. Способ по п. 1, где олеандрин вводят в течение продолжительного периода времени, представляющего собой одну или несколько недель, один или несколько месяцев, один или несколько кварталов и/или один год или несколько лет.
13. Способ по п. 1, где эффективную дозу вводят один или несколько раз в сутки.
14. Способ по п. 6, где определение адекватности клинического и/или терапевтического ответа индивидуума осуществляют посредством оценки любой слабости лица, руки и/или ноги на одной стороне тела, онемения лица, руки и/или ноги на одной стороне тела, неспособности понимать устную речь, неспособности говорить или говорить четко, неспособности писать, головокружения и/или нарушения походки, двоения в глазах и необычно тяжелой головной боли.
15. Способ по п. 1, где неврологическое состояние выбрано из группы, состоящей из болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота, рассеянного склероза, диабетической нейропатии, аутизма и ювенильного нейронального восковидного липофусциноза.
16. Способ по п. 1, где олеандрин присутствует в фармацевтическом составе или композиции.
17. Способ по п. 1, где олеандрин преодолевает гематоэнцефалический барьер после введения индивидууму.
18. Способ по п. 1, где олеандрин обеспечивает улучшение клинической пользы по сравнению с нерифолином, введенным в эквивалентной дозе.
19. Способ по п. 1, где олеандрин является единственным активным средством, вводимым для лечения неврологического состояния.
20. Способ по п. 1, где дозу вводят один или несколько раз в сутки.
21. Способ по п. 1, где неврологическое состояние представляет собой инсульт, при этом способ включает:
введение дозы олеандрина от 12 до 1200 мкг в течение приемлемого периода задержки после развития инсульта у индивидуума.
22. Способ по п. 21, где введение дозы обеспечивает концентрацию олеандрина в плазме индивидуума в диапазоне от 0,005 до 10 нг/мл.
23. Способ по п. 22, дополнительно включающий повышение или снижение дозы до достижения желаемого клинического ответа и/или терапевтического ответа индивидуума.
24. Способ по п. 21, где олеандрин является единственным активным средством, вводимым для лечения инсульта.
25. Способ по п. 21, где период задержки составляет 10 часов или менее.
26. Способ по п. 1, где неврологическое состояние является ишемическим инсультом или инсульт-опосредованным ишемическим повреждением головного мозга, при этом способ включает введение дозы олеандрина от 12 до 1200 мкг в течение приемлемого периода задержки после развития инсульта у индивидуума.
27. Способ по п. 21, где активность олеандрина от 10 до 100 раз выше, чем активность нерифолина.
28. Способ лечения неврологического состояния у индивидуума, включающий: введение нуждающемуся в этом индивидууму композиции, содержащей олеандрин в эффективном количестве для лечения указанного неврологического состояния, при этом индивидууму назначают и вводят терапевтически эффективную дозу композиции, содержащей олеандрин, один или несколько раз ежедневно для обеспечения концентрации олеандрина в плазме индивидуума в диапазоне от 0,005 до 10 нг/мл, и композиция обеспечивает улучшенное лечение по сравнению с введением эквивалентной дозы нерифолина.
29. Способ лечения неврологического состояния у индивидуума, включающий: введение нуждающемуся в этом индивидууму композиции, содержащей олеандрин в эффективном количестве для лечения указанного неврологического состояния, при этом индивидууму назначают и вводят терапевтически эффективную дозу олеандрина от 12 до 1200 мкг один или несколько раз ежедневно, и доза обеспечивает улучшенное лечение по сравнению с введением эквивалентной дозы нерифолина.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29381210P | 2010-01-11 | 2010-01-11 | |
US61/293,812 | 2010-01-11 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012134341/15A Division RU2582223C2 (ru) | 2010-01-11 | 2011-01-10 | Способ лечения неврологических состояний сердечными гликозидами |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016109107A3 RU2016109107A3 (ru) | 2018-11-26 |
RU2016109107A RU2016109107A (ru) | 2018-11-26 |
RU2674679C2 true RU2674679C2 (ru) | 2018-12-12 |
Family
ID=44258983
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016109107A RU2674679C2 (ru) | 2010-01-11 | 2011-01-10 | Способ лечения неврологических состояний сердечными гликозидами |
RU2012134341/15A RU2582223C2 (ru) | 2010-01-11 | 2011-01-10 | Способ лечения неврологических состояний сердечными гликозидами |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012134341/15A RU2582223C2 (ru) | 2010-01-11 | 2011-01-10 | Способ лечения неврологических состояний сердечными гликозидами |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8481086B2 (ru) |
EP (1) | EP2523563B1 (ru) |
JP (1) | JP5917413B2 (ru) |
KR (2) | KR101774181B1 (ru) |
CN (1) | CN102834010B (ru) |
AU (4) | AU2011203933B2 (ru) |
BR (1) | BR112012017073A2 (ru) |
CA (1) | CA2786123C (ru) |
ES (1) | ES2638070T3 (ru) |
MX (2) | MX2012007977A (ru) |
RU (2) | RU2674679C2 (ru) |
WO (1) | WO2011085307A1 (ru) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10307450B2 (en) | 2010-01-11 | 2019-06-04 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method of treating neurological conditions with extract of Nerium species or Thevetia species |
EP2523563B1 (en) | 2010-01-11 | 2017-06-21 | Phoenix Biotechnology Inc. | Method of treating neurological conditions with cardiac glycosides |
US9011937B2 (en) | 2010-11-22 | 2015-04-21 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method of treating neurological conditions with extract of Nerium species or Thevetia species |
US10383886B2 (en) | 2010-01-11 | 2019-08-20 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method of treating neurological conditions with oleandrin |
US20140088056A1 (en) * | 2010-09-28 | 2014-03-27 | President And Fellows Of Harvard College | Cardiac glycosides are potent inhibitors of interferon-beta gene expression |
CN107412775B (zh) * | 2010-11-22 | 2021-01-05 | 菲尼克斯生物技术公司 | 用夹竹桃属物种或黄花夹竹桃属物种的提取物治疗神经病症的方法 |
CN104721195B (zh) * | 2013-12-20 | 2018-04-27 | 张震东 | 华蟾素在制备治疗糖尿病胰岛素抵抗的药物中的用途 |
US9962485B2 (en) * | 2013-12-30 | 2018-05-08 | Cerner Innovation, Inc. | Automatically disassociating medical devices from patients |
US10596186B2 (en) | 2016-09-14 | 2020-03-24 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and compositions for treating viral infections |
US10729735B1 (en) | 2016-09-14 | 2020-08-04 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and compostitions for treating coronavirus infection |
ES2874187T3 (es) | 2016-09-14 | 2021-11-04 | Phoenix Biotechnology Inc | Método y composiciones para el tratamiento de una infección viral |
US10702567B2 (en) | 2016-09-14 | 2020-07-07 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and compositions for treating viral infection |
GB201708456D0 (en) * | 2017-05-26 | 2017-07-12 | Medical Res Council | Senolytic compounds |
JP6820450B2 (ja) | 2017-09-14 | 2021-01-27 | フェニックス・バイオテクノロジー・インコーポレイテッド | ウイルス感染を治療するための方法および組成物 |
KR20200083969A (ko) * | 2017-09-14 | 2020-07-09 | 피닉스 바이오테크놀러지 인코포레이티드. | 신경학적 상태를 치료하기 위한 방법 및 개선된 신경보호 조성물 |
US11331291B2 (en) | 2017-09-14 | 2022-05-17 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method of and improved composition for treating triterpene-responsive conditions, diseases or disorders |
CA3095354A1 (en) * | 2017-11-15 | 2019-05-23 | Universite Laval | Use of srsf3 agents for the treatment and/or prevention of neurological conditions, cancer, bacterial infections or viral infections |
WO2020242752A1 (en) * | 2019-05-29 | 2020-12-03 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and compositions for treating htlv-1 virus infection |
CN111603473B (zh) * | 2019-09-30 | 2022-11-25 | 上海和黄药业有限公司 | 一种对神经细胞损伤具有保护作用的组合物及其制剂和用途 |
SG11202105728YA (en) | 2020-03-31 | 2021-11-29 | Phoenix Biotechnology Inc | Method and compositions for treating coronavirus infection |
EP4009981B1 (en) | 2020-03-31 | 2023-08-16 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and compositions for treating coronavirus infection |
US11806359B2 (en) | 2020-03-31 | 2023-11-07 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and compositions for treating Coronavirus infection |
KR20230016196A (ko) * | 2020-05-24 | 2023-02-01 | 피닉스 바이오테크놀러지 인코포레이티드. | 올레안드린을 함유한 추출물 및 이의 제조 방법 |
US20240166684A1 (en) * | 2021-03-10 | 2024-05-23 | Gerold Schmitt-Ulms | Compounds for altering levels of one or more nka alpha subunits and their use in treating prion diseases or brain diseases associated with cellular prion protein |
CN114404425A (zh) * | 2022-01-27 | 2022-04-29 | 南京中医药大学 | 一种磷酸二酯酶的抑制剂及其应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5977174A (en) * | 1997-11-26 | 1999-11-02 | Neuromedica, Inc. | Cholinergic compositions and uses thereof |
WO2003099011A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Cardiac glycosides to treat cystic fibrosis and other il-8 dependent disorders |
WO2006044916A2 (en) * | 2004-10-18 | 2006-04-27 | Bionaut Pharmaceuticals, Inc. | Use of na+/ k+-atpase inhibitors and antagonists thereof |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL373648A1 (en) | 2002-05-28 | 2005-09-05 | Ortho Tain | Dental appliances and systems and methods for distributing dental appliances |
US7402325B2 (en) * | 2005-07-28 | 2008-07-22 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Supercritical carbon dioxide extract of pharmacologically active components from Nerium oleander |
EP1928470A4 (en) | 2005-08-02 | 2010-09-15 | Bionaut Pharmaceuticals Inc | HYPOXIC INDUCIBLE FACTOR-1 MODULATORS AND RELEVANT APPLICATIONS FOR THE TREATMENT OF EYE DISEASES |
JP4428481B2 (ja) * | 2006-01-16 | 2010-03-10 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 神経因性疼痛治療剤 |
EP2231165B1 (en) * | 2007-11-13 | 2013-05-15 | Phoenix Biotechnology Inc. | Method of determining the probability of a therapeutic response in cancer chemotherapy with cardiac glycoside |
ES2326065B1 (es) | 2008-03-28 | 2010-07-08 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) | Utilizacion de un triterpeno pentaciclico para la preparacion de una composicion farmaceutica destinada al tratamiento de la esclerosis multiple. |
MX339704B (es) * | 2008-04-29 | 2016-06-06 | Gunvant Devichand Oswal | Una formulacion homeopatica. |
EP2523563B1 (en) | 2010-01-11 | 2017-06-21 | Phoenix Biotechnology Inc. | Method of treating neurological conditions with cardiac glycosides |
US9011937B2 (en) | 2010-11-22 | 2015-04-21 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method of treating neurological conditions with extract of Nerium species or Thevetia species |
TWI495307B (zh) | 2013-03-14 | 2015-08-01 | Realtek Semiconductor Corp | 訊號準位決定裝置及方法 |
-
2011
- 2011-01-10 EP EP11732277.6A patent/EP2523563B1/en active Active
- 2011-01-10 BR BRBR112012017073-2A patent/BR112012017073A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-01-10 CN CN201180005716.5A patent/CN102834010B/zh active Active
- 2011-01-10 RU RU2016109107A patent/RU2674679C2/ru active
- 2011-01-10 ES ES11732277.6T patent/ES2638070T3/es active Active
- 2011-01-10 KR KR1020167002807A patent/KR101774181B1/ko active IP Right Grant
- 2011-01-10 AU AU2011203933A patent/AU2011203933B2/en active Active
- 2011-01-10 JP JP2012548205A patent/JP5917413B2/ja active Active
- 2011-01-10 WO PCT/US2011/020672 patent/WO2011085307A1/en active Application Filing
- 2011-01-10 MX MX2012007977A patent/MX2012007977A/es active IP Right Grant
- 2011-01-10 US US12/987,693 patent/US8481086B2/en active Active
- 2011-01-10 RU RU2012134341/15A patent/RU2582223C2/ru active
- 2011-01-10 CA CA2786123A patent/CA2786123C/en active Active
- 2011-01-10 KR KR1020127018043A patent/KR101811462B1/ko not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-07-09 MX MX2014006702A patent/MX352950B/es unknown
-
2013
- 2013-06-04 US US13/909,613 patent/US9358293B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-06-04 US US13/909,562 patent/US9220778B2/en active Active
-
2016
- 2016-01-12 AU AU2016200181A patent/AU2016200181B2/en active Active
- 2016-04-15 AU AU2016202421A patent/AU2016202421B2/en active Active
- 2016-05-02 US US15/143,973 patent/US9877979B2/en active Active
- 2016-11-25 AU AU2016262784A patent/AU2016262784B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5977174A (en) * | 1997-11-26 | 1999-11-02 | Neuromedica, Inc. | Cholinergic compositions and uses thereof |
WO2003099011A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Cardiac glycosides to treat cystic fibrosis and other il-8 dependent disorders |
WO2006044916A2 (en) * | 2004-10-18 | 2006-04-27 | Bionaut Pharmaceuticals, Inc. | Use of na+/ k+-atpase inhibitors and antagonists thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
DUNN D.E. et al. "In vitro and in vivo neuroprotective activity of the cardiac glycoside oleandrin from Nerium oleznder in brainslice-based stroke models". J Neurochem 2011 Nov; 119(4):805-14. WANG JKT et al. "Vardiac glycosides provide neuroprotectiob against ischemic stroke: discovery by a brain slice-based compound screening platform". PNAS july 5,2006 vol.103 no.27, 10461-10466. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2674679C2 (ru) | Способ лечения неврологических состояний сердечными гликозидами | |
US10226497B2 (en) | Composition for and method of treating neurological conditions | |
US10383886B2 (en) | Method of treating neurological conditions with oleandrin | |
AU2011332248B2 (en) | Method of treating neurological conditions with extract of nerium species or thevetia species | |
US10960037B2 (en) | Method of treating neurological conditions with extract of Nerium species or Thevetia species |