JP2013513659A - 腫瘍治療における有効なツールとしての腫瘍血管をターゲティングする新規なワクチン - Google Patents

Abstract

本発明は、種々の癌処置のための組成物に関する。組成物は、ＥＤＢ、ＥＤＡ、アネキシンＡ１、エンドシアリン、テネイシンＣのＣドメイン、マジックラウンドアバウト（ＭＲ）、またはそのフラグメントの配列を単独で、または１種または数種の異種外来キャリア分子にカップリングした組み合わせで含むワクチンである。ワクチンは、腫瘍血管中および腫瘍血管周囲に優先的に発現する自己タンパク質に対する抗体を産生する。ワクチンを、好ましくは、アジュバントと共に投与する。

Description

本発明は、免疫系を刺激して腫瘍血管(tumor vessel)をほとんど排他的にターゲティングする抗体を産生するように考案された、新規な方法に関する。腫瘍血管中および腫瘍血管周囲に優先的に発現する自己タンパク質に対するこれらの抗体により、腫瘍血管が免疫攻撃され、それにより、腫瘍成長が劇的に低下する。本発明は概略としては、哺乳動物で用いるワクチンに関するが、好ましい実施形態はヒト、イヌ、ネコ、またはウマで用いるワクチンに関する。本発明を、一般的且つヒト、ネコ、イヌ、およびウマ用のワクチンなどを参照して記載する。

血管形成、即ち新規な毛細血管の形成は、血管形成を必要とする発生条件および生理学的条件（創傷治癒および月経周期など）において不可欠である。しかし、健康な男性では、血管形成は稀であり、内皮細胞プールの代謝回転時間は数百日である。しかし、長期にわたる過剰な血管形成は、多数の病理学的過程、即ち、関節リウマチ、網膜症、および腫瘍成長に関与している。正常な脈管構造は、天然に存在する血管新生誘発因子と抗血管新生因子との間のバランスによって厳重に制御されている。かかる因子のうちで非常に重要な因子の１つは、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）であり、この因子は、胚形成中の脈管系の発生に必要であり、成人血管新生の主な制御因子でもある［１］。

今日までに、血管形成を負に調節する多数の内因性因子が記載されている［２］。記載の
インヒビターは、今までのところ、主に以下の３つの群に分類されている；血漿タンパク質、基底膜タンパク質、およびセリンプロテアーゼインヒビター（セルピン）。血管形成の内因性インヒビターの例は、トロンボスポンジン（ＴＳＰ）、基底膜タンパク質、エンドスタチン、コラーゲンＸＶＩＩＩのフラグメント、アンギオスタチン、プラスミノゲンおよびタムスタチンのフラグメント、コラーゲンＩＶのフラグメントである。その作用機構は、受容体としてのインテグリンの使用または異なる基質成分への特異的結合のいずれかによる内皮細胞アポトーシスの誘導および／またはインテグリン機能の妨害を含む。遺伝学的証拠が、血管形成の負の制御因子としてのこれらの分子の役割を裏付けている。マウス皮膚内でのＴＳＰ−１の過剰発現によって皮膚癌発生が遅延および軽減される一方で、ＴＳＰ−２を欠くマウスは皮膚脈管形成が増加し、発癌が増強される［３］。さらに、タムスタチンまたはエンドスタチンのいずれかの発現を欠くマウスは、腫瘍成長および脈管形成が促進される［４］。

過剰な血管形成によって特徴づけられる疾患を処置するための臨床的ストラテジーとしての抗血管形成は、多くの場合、特に化学療法と組み合わせた場合に魅力的である。脈管形成の減少による腫瘍の枯渇は腫瘍区画をターゲティングせず、故に、遺伝的に不安定であることが公知の腫瘍細胞の特質に依存しない。今日までに、５つの抗血管形成薬（その全てがＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲ２のいずれかをターゲティングする）が、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されている［１］。臨床的に、最も成功しているのは、今までのところ、２００４年の初期に承認されたＶＥＧＦ−中和抗体ベバシズマブ（アバスチン）である。化学療法と組み合わせて投与した場合、アバスチンは、転移性結腸癌、肺癌、および乳癌患者を延命する。ＦＤＡによって承認された第２の抗血管形成薬は、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）の処置で使用される抗ＶＥＧＦアプタマーペガプタニブ／マクゲンである。さらに、受容体チロシンキナーゼインヒビターであるスニチニブ（スーテント）およびソラフェニブ（ネクサバール）（ＶＥＧＦＲ２（ＰＤＧＦ−受容体β、Ｆｌｔ３、およびｃ−Ｋｉｔも同様）をターゲティングする）は、それぞれ、腎臓癌および消化管癌処置について２００６年１月および２００５年１２月に承認された。ＶＥＧＦ誘導性シグナル伝達をターゲティングする第５の薬物は、ＶＥＧＦ−中和抗体フラグメントであるラニビズマブ（ルセンチス）（加齢性黄斑変性（西洋における失明の主因）の処置について２００６年６月にＦＤＡで承認）である。
血管形成処置は、腫瘍内の非形質転換細胞をターゲティングするので、一般に化学療法に関連する薬物耐性に関連する問題に悩まされないであろうということが以前に仮定されていた。しかし、この仮説は、完全に正確であると証明されていない。データ蓄積により、疾患が進行するにつれて他の血管形成経路にＶＥＧＦが置き換えられ得ることが示されている［５］。したがって、腫瘍学者が現在使用している一連の細胞毒性薬剤に類似する血管形成性の管の異なる機能をターゲティングする臨床用の種々の抗血管形成薬を開発することが重要である。

これらの上記方法のいくつかは非常に高額であり、最大の効果を得るために薬物を毎週、
毎日、または時には１日に数回静脈内または筋肉内に注射する必要があり、また、しばしば、非常に限られた癌形態のみに効果を示す。したがって、より容易に投与され、より対費用効果が高く、腫瘍形態の対象範囲がより広い新規な薬物が必要である。

ワクチン接種は、多くの疾患型に魅力的なアプローチである。不治であり生命を脅かす容態（ポリオ、ジフテリア、および天然痘など）をほぼ全滅させるために、広範なワクチン接種プログラムが役立っている。癌の処置ストラテジーとしてもワクチン接種を使用する可能性は、暫くの間、中心的研究対象でもあった。しかし、今までのところ、この疾患のための臨床的用途としてのワクチン接種は存在しない。癌処置用ワクチンの開発がより困難である理由がいくつか存在する。第１に、ターゲティングすべき抗原は、非常に多くの場合、自己抗原であり、生理学的条件下でも発現する可能性があるが、低レベルであるか、胚形成中に発現する。したがって、外来のウイルスまたは細菌の抗原に対するワクチン接種と対照的に、抗原に対する免疫系の自己耐性(self-tolerance)を破壊する必要がある。第２に、腫瘍細胞は、免疫系による認識を避けるための機構を発達させ、腫瘍細胞抗原に対するワクチン接種をさらに複雑にしている。第３に、自己抗原に対してワクチン接種する場合、疾患特異的標的を使用することが重要である。

本明細書において、本発明者らは、自己抗原（腫瘍血管標的）を相当数のＴ細胞エピトープを含むのに十分に大きなサイズの非自己抗原にカップリングすることによる、腫瘍ワクチンの有効性を増強するための新規なストラテジーを示す。これにより、ほとんどのＭＨＣバックグラウンドにおけるＴ細胞による認識およびヒトのような異系交配で使用することができるワクチンが保証される。血管の優先的ターゲティングはまた、腫瘍細胞が処置に耐性を示すようになる可能性を低くする。

さらに、抗血管形成ワクチン接種は、薬物の反復投与および長期投与にかわる対費用効果が高い代替法を提供することができる。遺伝性形態の癌を発生するリスクが高い個体のために、抗血管形成ワクチン接種は予防的処置としても役立ち得る。

癌ワクチンの開発のために選択された抗原は、成人期において腫瘍脈管構造中に優先的に発現される以下の６つの異なる抗原である：フィブロネクチンのエキストラドメインＢ（ＥＤＢ）［６］、フィブロネクチンのエキストラドメインＡ（ＥＤＡ）［６］、テネイシン−ＣのエキストラドメインＣ［７］、アネキシンＡ１［８］、エンドシアリン（ｅｎｄｏｓｉａｌｉｎ）［９、１０］、およびマジックラウンドアバウト（ｍａｇｉｃ ｒｏｕｎｄａｂｏｕｔ）（ＭＲ）［１１］。ＥＤＢは、オルタナティブスプライシングによってフィブロネクチンに挿入された９１アミノ酸ドメインである。ＥＤＢは胚形成中に発現されるが、正常状態の成人には発現しない。しかし、ＥＤＢは、多数の固形腫瘍内に高度に発現する［６］。放射性薬剤または細胞毒性薬剤にカップリングした抗体の投与によるＥＤＢのターゲティングにより、マウス癌モデルおよび第ＩＩ相臨床試験で非常に有望な結果が得られている（アップデートされた情報については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｈｉｌｏｇｅｎ．ｃｏｍ／を参照のこと）。ＥＤＡは、同様にオルタナティブスプライシング（ＲＥＦ）によってフィブロネクチンに挿入された別のエキストラドメインである。このドメインは、一定の腫瘍組織内に発現されるが、一般に成人の他の組織内に発現されないことが認められている［６］。テネイシンＣのＣドメインは、種々の腫瘍型（例えば、高悪性度星状細胞腫）で過剰発現されるが、ほとんどの正常な成人組織内で検出不可能である［７］。同様に、ＭＲは、活動的な血管形成部位（腫瘍など）で発現するが、胚形成中を除いて正常組織中では発現しない［７］。同様に、エンドシアリンおよびアネキシンＡ１の両方は、腫瘍組織内に優先的に発現する。

先行技術
癌を処置するためのワクチン接種ストラテジーは、医薬品産業および学術研究者の両方にとって非常に活発な研究分野である。しかし、成功は非常に限られている。この不成功についての１つの非常に重要な要因は、ほとんどの臨床試験および前臨床試験を未修飾タンパク質を使用して行ってきたからであった。これが、腫瘍生物学分野内のほとんど全てのグループが活性な腫瘍ワクチンを得ることが不可能であると結論づけている理由である。したがって、いくつかのグループおよび会社が、モノクローナル抗体の使用に着手している。配列が非常に十分に保存されていてマウスまたはラットにおいてヒトタンパク質に対するモノクローナル抗体を作製することはほとんど不可能であり、治療用のＥＤＢ結合構造を得るためにファージディスプレイテクノロジーが使用されているということがＥＤＢの状況をさらに困難にしている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｈｉｌｏｇｅｎ．ｃｏｍ／を参照のこと）。しかし、修飾タンパク質を使用した癌ワクチンを研究している会社が少なくとも１つ存在し、その会社はデンマーク国のＰｈａｒｍｅｘａである。この会社は種々の非自己タンパク質由来のいわゆる免疫優性エピトープ（ｉｍｍｕｎｏｄｏｍｉｎａｔ ｅｐｉｔｏｐｅ）を使用している。これらの短い免疫優性エピトープを、標的分子に挿入している（ｗｗｗ．ｐｈａｒｍｅｘａ．ｃｏｍ）。しかし、免疫優性エピトープへの挿入の背景となる概念は、この免疫優性エピトープが特定のＭＨＣクラスＩまたはクラスＩＩ分子に非常に強固に結合するエピトープであるという点である。これにより、これらのワクチンは高度に変化するパラメーター（ＭＨＣ分子のペプチド特異性）に依存するようになる。融合タンパク質をより多数のペプチドと共に使用することにより、本発明者らは、単一の免疫優性エピトープに関する問題を克服し、より汎用性の高いワクチンを得ている。全ての以前に試験したワクチンも腫瘍をターゲティングしているが、血管関連抗原はターゲティングしていない。腫瘍抗原は容易に下方制御されることが認められており、それにより、腫瘍がこれらの処置方法を比較的容易に逃れることができる。これは、腫瘍細胞の高い適応性に起因する。しかし、全ての腫瘍が生存および成長するのに血管を必要とし、単独または最大６つの異なる腫瘍特異的脈管標的の組み合わせからなる新規でより強力な治療ワクチンを使用したこの血管をターゲティングするストラテジーは、攻撃的で成長の早い腫瘍でさえもターゲティングする、新規且つより強力な方法である。

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本発明の目的は、腫瘍脈管構造（腫瘍成長の必須の部分）のターゲティングによる種々の癌型を処置するための便利であり、効率的であり、対費用効果の高い方法を提供することである。種々の癌形態の処置のためのフィブロネクチンの細胞外ドメインＢ（ＥＤＢ）、ＥＤＡ、アネキシンＡ１、エンドシアリン、テネイシンＣのエキストラドメインＣ、またはマジックラウンドアバウト（ＭＲ）（これらの融合タンパク質の１つずつか２〜６種の組み合わせ）と任意の非自己起源の外来キャリア分子との間の融合タンパク質からなるワクチンでの処置である。

上記の目的は、本発明によれば１つのワクチンまたはワクチンの組み合わせによって達成され、このワクチンまたはワクチンの組み合わせは、１つ以上の異種キャリアタンパク質にカップリングしたその元の形態または多量体化形態のワクチン接種すべき種由来のＥＤＢ、ＥＤＡ、アネキシンＡ１、エンドシアリン、テネイシンＣのエキストラドメインＣ、またはマジックラウンドアバウト（ＭＲ）の全アミノ酸配列または５アミノ酸を超える前述のアミノ酸配列のセグメントを有する単一または２〜６種のタンパク質の組み合わせを含み、場合によりアジュバントを含むことを特徴とする。

図１Ａは、ヒトＥＤＢのアミノ酸配列を示す。 図１Ｂは、ＥＤＡのアミノ酸配列を示す。 図１Ｃは、テネイシンＣのエキストラドメインＣのアミノ酸配列を示す。 図１Ｄは、アネキシンＡ１のアミノ酸配列を示す。 図１Ｅは、エンドシアリンのアミノ酸配列を示す。 図１Ｆは、マジックラウンドアバウト（ＭＲ）のアミノ酸配列を示す。 図２は、ＥＬＩＳＡコーティング抗原としての免疫化およびマウス腫瘍モデルにおける概念の証明する研究のために使用したチオレドキシン−ＥＤＢおよびＧＳＴ−ＥＤＢ構築物ならびに前述の構築物由来の精製タンパク質の略図を示す。 図３は、ワクチン接種後の腫瘍重量に及ぼす影響を示す。一連のワクチン接種マウスおよびコントロールマウスにおける抗体力価を示す。 図４は、マウス腫瘍モデルにおけるワクチン接種ストラテジーによる腫瘍サイズに及ぼす顕著な影響を示す。

抗ＥＤＢ、抗ＥＤＡ、抗アネキシンＡ１、抗エンドシアリン、抗テネイシンＣのエキストラドメインＣ、または抗マジックラウンドアバウト（ＭＲ）抗体を、能動免疫化（いわゆる、ワクチン接種）によって宿主内で産生する。修飾したＥＤＢ、ＥＤＡ、アネキシンＡ１、エンドシアリン、テネイシンＣのエキストラドメインＣ、またはマジックラウンドアバウト（ＭＲ）の宿主への注射により、宿主の免疫系よりＥＤＢ、ＥＤＡ、アネキシンＡ１、エンドシアリン、テネイシンＣのエキストラドメインＣ、またはマジックラウンドアバウト（ＭＲ）自体に対してポリクローナル抗体応答が得られ、それにより、免疫系による攻撃のための腫瘍特異的血管をターゲティングする。宿主の免疫系が修飾自己タンパク質を非自己タンパク質として認識するように、抗原を修飾することが主として重要である。これは、非自己アミノ酸領域を、ＥＤＢ、ＥＤＡ、アネキシンＡ１、エンドシアリン、テネイシンＣのエキストラドメインＣ、またはマジックラウンドアバウト（ＭＲ）、または処置すべき種由来のこれら３つの分子のうちのいずれかの選択された領域に共有結合することによって達成することができる。次いで、非自己領域内のペプチドが非耐性Ｔ細胞を誘引して活性化し、潜在的な自己反応型Ｂ細胞を補助する。

これらの自己タンパク質の修飾を行うための異なるストラテジーは少なくとも３つ存在する。１つの方法は、原核生物または真核生物の発現系内で非自己タンパク質と自己のＥＤＢ、テネイシンＣ、またはＭＲの全体または５アミノ酸を超える選択されたフラグメントとの融合タンパク質を産生することである。次いで、ＥＤＢ、ＥＤＡ、アネキシンＡ１、エンドシアリン、テネイシンＣのエキストラドメインＣ、またはマジックラウンドアバウト（ＭＲ）の読み取り枠を、図１中のヒトＥＤＢ、ＥＤＡ、アネキシンＡ１、エンドシアリン、テネイシンＣのエキストラドメインＣ、またはマジックラウンドアバウト（ＭＲ）によって例示されるように、細菌、真菌、または真核生物のベクターに最初にクローン化する。次いで、この融合タンパク質構築物を、所望の融合タンパク質産生のために哺乳動物宿主または原核生物宿主にトランスフェクションする。融合パートナーは、ここでは、１０アミノ酸から数百ｋＤまでの任意のサイズの、任意の非自己タンパク質であり得る。しかし、通常は、自己タンパク質とほぼ同じサイズの融合パートナーを使用することが好ましい。

あるいは、未修飾のＥＤＢ、ＥＤＡ、アネキシンＡ１、エンドシアリン、テネイシンＣのエキストラドメインＣ、またはマジックラウンドアバウト（ＭＲ）を、哺乳動物または原核生物の宿主または宿主細胞株中で産生し、次いで、化学的カップリングによってキャリアタンパク質に共有結合させることができる。

第３の代替法（本発明者らは、あまり魅力的でないと考える）は、ＥＤＢ、ＥＤＡ、アネキシンＡ１、エンドシアリン、テネイシンＣのエキストラドメインＣ、またはマジックラウンドアバウト（ＭＲ）配列の選択された領域を合成ペプチドとして産生し、次いで、これらのペプチドを化学的カップリングによって外来キャリア分子に結合させることである。この第３の代替法は、通常、患者への注射後、未変性の適切に折り畳まれたタンパク質に対する結合活性が低い抗体応答が得られ、それにより、臨床的効果がより低い。

産生後、ワクチン抗原を精製し、発熱物質の含有量および他の夾雑物質の潜在的含有量について試験する。自己エピトープに対して十分に強力な免疫応答を得るために、ワクチン抗原を、（場合により）アジュバントと混合し、患者に注射する。患者への投与後、ワクチンはワクチン抗原に対して免疫応答を誘導する。ワクチン抗原中の自己エピトープの存在により、このタンパク質は、標的分子（ここでは、ＥＤＢ、ＥＤＡ、アネキシンＡ１、エンドシアリン、テネイシンＣのエキストラドメインＣ、またはマジックラウンドアバウト（ＭＲ））に対する抗体応答も誘導し、それにより、免疫系をターゲティングして腫瘍血管を攻撃し、腫瘍の成長を減少させ、腫瘍を完全に除去する可能性がある。

本発明の有効性を試験するために、ヒトおよびマウスのフィブロネクチンの９１アミノ酸の長い細胞外ドメインＢ（ＥＤＢ）とサイズがおよそ１０ｋＤの細菌抗原（大腸菌チオレドキシン）との融合タンパク質を、ワクチン抗原として使用して、動物モデルにおける影響を研究した。ＥＤＢドメインは非常に高度に保存されており、研究されたほとんど全ての哺乳動物胎盤で同一である。この融合タンパク質は、原核生物宿主中でほとんど均一に産生された（図２）。次いで、チオレドキシン−ＥＤＢ−融合タンパク質を、アジュバントと共にマウスに注射した。３週間後、マウスにブースター量のワクチンを投与し、処置から５週間後にこれらの動物由来の血清を抗ＥＤＢ抗体の産生量について試験した。図３から認められるように、全動物が高力価の抗ＥＤＢ抗体を示したのに対して、全コントロールが負であった。これは、ワクチンが試験動物において相当量の抗ＥＤＢ抗体の産生を誘導する能力を有することを示す。

次いで、これらの抗体のインビボ有効性を、マウス腫瘍モデルで試験した。ワクチン接種および宿主抗体の免疫系の誘発後に産生された抗体は、これらの動物内で腫瘍サイズが有効に減少したことが認められた（図４）。抗ＥＤＢ抗体はまた、電子顕微鏡試験によって認められるように、腫瘍組織を顕著に変化させた（データ示さず）。抗ＥＤＢ抗体の腫瘍脈管構造への結合により、免疫細胞が顕著に浸潤し、免疫系がこれらの血管を攻撃することは明らかである。脈管構造に及ぼすこの影響がワクチン接種した動物で認められた腫瘍サイズの顕著な減少の原因である可能性が最も高い。

結論として、本発明者らは、癌ワクチンに対するほとんどの以前の研究と対照的に、高力価および生物学的に活性な抗体の両方がワクチンによって誘導され、腫瘍成長に良好な治療効果を有することを示す。

Claims (25)

1. キャリア分子および薬学的に許容可能なアジュバントにカップリングされる元の形態または多量体化形態のＥＤＢ、ＥＤＡ、アネキシンＡ１、エンドシアリン、テネイシンＣのエキストラドメインＣ、マジックラウンドアバウト（ＭＲ）、または少なくとも１つのそのフラグメントのアミノ酸配列の単独または組み合わせからなるワクチン。
2. 元の形態または多量体化形態の少なくとも１つのＥＤＢのフラグメントをキャリア分子にカップリングする、請求項１に記載のワクチン。
3. 前記ＥＤＢがヒト、イヌ、ネコ、またはウマ起源である、請求項１または２に記載のワクチン。
4. 医学的使用のための、請求項１または２に記載のＥＤＢワクチン。
5. 医療用ワクチンの産生のための処置すべき種由来のＥＤＢの全体または一部および外来キャリアタンパク質からなる融合タンパク質の使用。
6. 元の形態または多量体化形態の少なくとも１つのＥＤＡのフラグメントをキャリア分子にカップリングする、請求項１に記載のワクチン。
7. 前記ＥＤＡがヒト、イヌ、ネコ、またはウマ起源である、請求項１または６に記載のワクチン。
8. 医学的使用のための、請求項１または６に記載のＥＤＡワクチン。
9. 医療用ワクチンの産生のための処置すべき種由来のＥＤＢの全体または一部および外来キャリアタンパク質からなる融合タンパク質の使用。
10. 元の形態または多量体化形態の少なくとも１つのアネキシンＡ１のフラグメントをキャリア分子にカップリングする、請求項１に記載のワクチン。
11. 前記アネキシンＡ１がヒト、イヌ、ネコ、またはウマ起源である、請求項１または１０に記載のワクチン。
12. 医学的使用のための、請求項１または１０に記載のアネキシンＡ１ワクチン。
13. 医療用ワクチンの産生のための処置すべき種由来のアネキシンＡ１の全体または一部および外来キャリアタンパク質からなる融合タンパク質の使用。
14. 元の形態または多量体化形態の少なくとも１つのエンドシアリンのフラグメントをキャリア分子にカップリングする、請求項１に記載のワクチン。
15. 前記エンドシアリンがヒト、イヌ、ネコ、またはウマ起源である、請求項１または１４に記載のワクチン。
16. 医学的使用のための、請求項１または１４に記載のエンドシアリンワクチン。
17. 医療用ワクチンの産生のための処置すべき種由来のエンドシアリンの全体または一部および外来キャリアタンパク質からなる融合タンパク質の使用。
18. 元の形態または多量体化形態の少なくとも１つのテネイシンＣのエキストラドメインＣのフラグメントをキャリア分子にカップリングする、請求項１に記載のワクチン。
19. 前記テネイシンＣのエキストラドメインＣがヒト、イヌ、ネコ、またはウマ起源である、請求項１または１８に記載のワクチン。
20. 医学的使用のための、請求項１または１８に記載のテネイシンＣのエキストラドメインＣワクチン。
21. 医療用ワクチンの産生のための処置すべき種由来のテネイシンＣのエキストラドメインＣの全体または一部および外来キャリアタンパク質からなる融合タンパク質の使用。
22. 元の形態または多量体化形態の少なくとも１つのマジックラウンドアバウト（ＭＲ）のフラグメントをキャリア分子にカップリングする、請求項１に記載のワクチン。
23. 前記マジックラウンドアバウト（ＭＲ）がヒト、イヌ、ネコ、またはウマ起源である、請求項１または２２に記載のワクチン。
24. 医学的使用のための、請求項１または２２に記載のマジックラウンドアバウト（ＭＲ）ワクチン。
25. 医療用ワクチンの産生のための処置すべき種由来のマジックラウンドアバウト（ＭＲ）の全体または一部および外来キャリアタンパク質からなる融合タンパク質の使用。

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