JP2013512221A - 医薬および診断組成物用の担体としてのクラウンエーテルのオルトエステル誘導体 - Google Patents
医薬および診断組成物用の担体としてのクラウンエーテルのオルトエステル誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013512221A JP2013512221A JP2012540429A JP2012540429A JP2013512221A JP 2013512221 A JP2013512221 A JP 2013512221A JP 2012540429 A JP2012540429 A JP 2012540429A JP 2012540429 A JP2012540429 A JP 2012540429A JP 2013512221 A JP2013512221 A JP 2013512221A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- crown
- group
- crown ether
- formula
- groups
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *OC(C(C(C(O*)=O)O1)OC11OCCOCC(OC2C(O*)=O)(OC2C(O*)=O)OCCOCC(OC2C(O*)=O)(OC2C(O*)=O)OCCOC1)O Chemical compound *OC(C(C(C(O*)=O)O1)OC11OCCOCC(OC2C(O*)=O)(OC2C(O*)=O)OCCOCC(OC2C(O*)=O)(OC2C(O*)=O)OCCOC1)O 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D323/00—Heterocyclic compounds containing more than two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
式中、mは、4、5、6、7または8であり、各々のiは、独立して、1または2であり;各々のR1およびR2は、水素;直鎖状もしくは分枝状の、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、アルケニルおよびアルキニル;ならびに10個迄の原子で構成された環を有する置換もしくは非置換のアリールから独立して選択され;またはR1およびR2は、一緒になってオキソ基を形成し;クラウンエーテル内の少なくとも1つのR1、R2と、R1およびR2が結合しかつ式(I)のエーテル酸素に直接結合している炭素とは、一緒になって、式(II)
の基を形成し、式中、Lは、存在しないか、または共有結合および(CR5R6)nから選択されるリンカーであり、各々のR5およびR6は、水素;直鎖状または分枝状の、置換または非置換のC1〜C10アルキル、アルケニルおよびアルキニル;ならびに10個迄の原子で構成された環を有する置換または非置換のアリールから独立して選択され、nは、1、2または3であり;XおよびYは、互いに独立してOおよびSから選択され;各々のZは、独立して、存在しないか、または電子吸引基であり;各々のR3およびR4は、独立して、水素;直鎖状または分枝状の、置換または非置換のC1〜C10アルキル、アルケニルおよびアルキニル;10個迄の原子で構成された環を有する置換または非置換のアリール;H(OCH2CH2)k−およびH(OCH2CH2)kO−から選択され、式中、kは、1〜10迄の整数であり;置換基は、存在する場合、OH、O−CH3およびハロゲンから選択される。
Description
〜C10アルキル、アルケニルおよびアルキニル;ならびに10個迄の原子で構成された環を有する置換もしくは非置換のアリールから独立して選択され;またはR1およびR2は、一緒になってオキソ基を形成し;クラウンエーテル内の少なくとも1つのR1、R2と、R1およびR2が結合しかつ式(I)のエーテル酸素に直接結合している炭素とは、一緒になって、式(II)
択されるリンカーであり、各々のR5およびR6は、水素;直鎖状または分枝状の、置換または非置換のC1〜C10アルキル、アルケニルおよびアルキニル;ならびに10個迄の原
子で構成された環を有する置換または非置換のアリールから独立して選択され、nは、1、2または3であり;XおよびYは、互いに独立してOおよびSから選択され;各々のZは、独立して、存在しないか、または電子吸引基であり;各々のR3およびR4は、独立して、水素;直鎖状または分枝状の、置換または非置換のC1〜C10アルキル、アルケニル
およびアルキニル;10個迄の原子で構成された環を有する置換または非置換のアリール;H(OCH2CH2)k−およびH(OCH2CH2)kO−から選択され、式中、kは、1〜10迄の整数であり;置換基は、存在する場合、OH、O−CH3およびハロゲンから
選択される。)
皮(transdermal)経路による非侵襲的投与は、多数の薬物、特にペプチドおよびタンパ
ク質にて除外され、これはそれらが帯電しているためである。帯電の存在は、細胞膜を、これらの薬物にとって打ち勝つことができないバリアにする。電荷を除去するための共有結合修飾は、ポリペプチド構造の誤った折り畳みを含む有害効果を有し得る。共有結合修飾の他の欠点は、前記修飾により得られる化合物が、認可されている薬物とは異なることである。
mは、4、5、6、7または8であり、各々のiは、独立して、1または2であり;
各々のR1およびR2は、水素;直鎖状もしくは分枝状の、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、アルケニルおよびアルキニル;ならびに10個迄の原子で構成された環を有
する置換もしくは非置換のアリールから独立して選択され;またはR1およびR2は、一緒になってオキソ基を形成し;
クラウンエーテル内の少なくとも1つのR1、R2と、R1およびR2が結合しかつ式(I)のエーテル酸素に直接結合している炭素とは、一緒になって、式(II)
Lは、存在しないか、または共有結合および(CR5R6)nから選択されるリンカーであ
り、各々のR5およびR6は、水素;直鎖状または分枝状の、置換または非置換のC1〜C10アルキル、アルケニルおよびアルキニル;ならびに10個迄の原子で構成された環を有
する置換または非置換のアリールから独立して選択され、nは、1、2または3であり;XおよびYは、互いに独立してOおよびSから選択され;
Zは、独立して、存在しないか、または電子吸引基であり;
各々のR3およびR4は、独立して、水素;直鎖状または分枝状の、置換または非置換のC1〜C10アルキル、アルケニルおよびアルキニル;10個迄の原子で構成された環を有す
る置換または非置換のアリール;H(OCH2CH2)k−およびH(OCH2CH2)kO−から選択され、式中、kは、1〜10迄の整数であり;
置換基は、存在する場合、OH、O−CH3およびハロゲンから選択される。ハロゲンは
、F、ClおよびBrであることが好ましい。)
C6、より好ましくはC1〜C4である。アリールは、5または6員環が好ましい。好まし
いアリール基は、フェニルを含む。
ウンエーテルは、少なくとも一つのオルトエステルまたはそのチオ類似体を含む。チオ類似体では、XおよびYの一方または両方がSである。以下に使用されるように、用語「オルトエステル」は、前記チオ類似体を包含する。オルトエステルは、エーテル酸素に隣接してカルボニル基を有するクラウンエーテル−そのようなクラウンエーテルは、エステル基を含む−の一つの等価物と、アルコールまたはチオールの二つの等価物との誘導体として理解し得る。式(II)に示される、二つの自由原子価を有する炭素原子は、クラウンエーテル環の一部であることが理解される。
R6CR5R6であり、R5およびR6は上記に定義されている。前記チオールまたはそのチ
オ類似体は、更なる官能基を含んでもよい。R5およびR6の定義において、分枝状アルキル、アルケニルおよびアルキニル基よりも線状アルキル、アルケニルおよびアルキニル基が好ましい。更に、非置換の基R5およびR6が好ましい。用語「置換」は置換基の存在を指し、前記置換基はOHおよびハロゲンから選択される。アルキル、アルケニルおよびアルキニルでは、アルキルが好ましい。アルキル、アルケニルおよびアルキニルの好ましい鎖長は、C1〜C6、より好ましくはC1〜C4である。アリールは、5または6員環が好ましい。好ましいアリール基は、フェニルを含む。上記に示したように、更に、各々のR5
およびR6が水素である実施形態が好ましい。
/または膜、粘膜を横切る送達、細胞もしくは生命体内での標的部位への送達、を向上させまたは変更するのに有用であり得る。
原子の自由原子価は、水素で飽和される。Lが存在しない場合、オルトエステルは、エステル基と、アルコールまたはチオールまたはそれらの混合物とを含むクラウンエーテルの誘導体と考えることができる。非環式オルトエステルを含む本発明の好ましいクラウンエーテルは、式(VII)および(X)のクラウンエーテルである。式(X)の化合物の一例を、下記の式(XII)に示す。
びR4が好ましい。用語「置換」は置換基の存在を指し、前記置換基はOHおよびハロゲ
ンから選択される。アルキル、アルケニルおよびアルキニルでは、アルキルが好ましい。アルキル、アルケニルおよびアルキニルの好ましい鎖長は、C1〜C6、より好ましくはC1〜C4である。アリールは、5または6員環が好ましい。好ましいアリール基は、フェニルを含む。H(OCH2CH2)k−およびH(OCH2CH2)kO−に関しては、以下のkの値が好ましい:1、2、3、4および5。特に好ましいkの値は、3および5である。
含まないことが理解される。Zが存在しない場合、H(OCH2CH2)kO−が、H(O
CH2CH2)k−およびH(OCH2CH2)kO−の好ましい選択肢である。
イオン性基との錯体に関する。本発明のクラウンエーテルは、酸素が錯体形成に利用できる酸素含有官能基を提供する。
トニトリル、ブタノン、1,1,1−トリフルオロエタノール(TFE)、ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)、酢酸エチル、四塩化炭素、ブタノール、ジブチルエーテル、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、塩化メチレン(ジクロロメタン)、ヘキサン、酢酸ブチル、ジ−イソプロピルエーテル、ベンゼン、ジペンチルエーテル、クロロホルム、ヘプタン、テトラクロロエチレン、トルエン、ヘキサデカン、ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリドン(NMP)、ジメチルアセトアミド(DMA)、テトラヒドロフラン(THF)およびジオキサンである。
おり、および/またはそれらの使用は、処置される個人の健康を脅かすものではない。故意に予想される特定の非水性溶媒は、上述した有機溶媒を含む。用語「非水性溶媒」には、飽和または不飽和であってもよいオリーブ油および脂肪酸を含む油等の天然製品も含まれる。別の好ましい非水性溶媒は、例えば非限定的に−クレモフォアELおよびアシルグリセロール、特にC6〜C24−アシルグリセロールまたはC6〜C20−アシルグリセロール等のFDA認可の疎水性ビヒクルまたは希釈剤である。本発明によれば、アシルグリセロールは、飽和および不飽和であってもよい。C8〜C10−モノ−アシルグリセロールおよ
びC21〜C24不飽和モノアシルグリセロールが特に興味深い。
オキソ基を有する炭素原子が前記クラウンエーテルの環構造のエーテル酸素原子に直接隣接することによって、エステル基を生じさせることが好ましい。
記クラウンエーテルの環構造は、18−クラウン−6と、一つ置きの構成単位上に位置する選択肢(a)〜(c)のいずれかによる三つの基とにより提供され、前記構成単位は、上記の式(I)の角括弧内の基である。選択肢(a)〜(c)のいずれかによる三つの基は、3回対称性が存在するように位置することが、より好ましい。3回対称性の例を下記に示す。
更なる好ましい実施形態では、XおよびYの両方がOである。
(=O)−および/またはR4−O−C(=O)−である。
独立して選択される。より好ましい実施形態では、R3およびR4は、同一であるよう選択される。
CH2)5−O−C(=O)−から選択される。R3−ZおよびR4−Zは、同一であることが好ましい。特に好ましくは、R3−Zおよび/またはR4−Zはエチル−オキシ−カルボニルである。
〜C10アルキル、アルケニルおよびアルキニル;10個迄の原子で構成された環を有する置換または非置換のアリール;ならびにH(OCH2CH2)k−(式中、kは1〜10の
整数である)から選択され;置換基は、存在する場合、OHおよびハロゲンから選択される。)
はエチルである。
本発明はまた、本発明に定義される一種以上のクラウンエーテルを含有する組成物に関する。
される、7〜19個の炭素原子を有する飽和脂肪酸が挙げられる。不飽和脂肪酸の例としては、好ましくはパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、およびα−リノール酸から選択される、7〜19個の炭素原子を有するものが挙げられる。
S15、ソルビタン−モノオレエート、ポロキサマー407、Labrafil M−1944CS、Labrafil M−2125CS、Labrasol、Gellucire 44/1が挙げられるが、これらに限定されない。
Ca2+、20mM Mg2+、4mM Cl-、10mM HCO3 -、11mM HPO4 2-およびH2PO4 -、1mM SO4 2-、45mMクレアチンリン酸、14mMカルノシン、8mMアミノ酸、9mMクレアチン、1.5mMラクテート、5mM ATP、3.7mMヘキソース一リン酸、4mMタンパク質および4mM尿素を含む。例示的な間質内条件は、140mM Na+、4mM K+、1.2mM Ca2+、0.7mM Mg2+、108mM Cl-、28.3mM HCO3 -、2mM HPO4 2-およびH2PO4 -、0.
5mM SO4 2-、2mMアミノ酸、0.2mMクレアチン、1.2mMラクテート、5
.6mMブドウ糖、0.2mMタンパク質および4mM尿素を含む。
「小有機分子」は、炭素骨格と、場合により、好ましくはO、N、SおよびPから選択される一つ以上のヘテロ原子とを含む小分子である。
第一級アミノ基、プロトン化第二級アミノ基およびプロトン化グアニジニウム基の量、または負に帯電したカルボキシレートにおける有機および無機対イオンを含む任意の正に帯電した部分の量を越えるクラウンエーテルの量を指す。本発明のクラウンエーテルの不在下では、ペプチド/タンパク質は、縣濁液、コロイド縣濁液を生成し、または粒子の形態で沈殿する。
、10-5mol-1lまたは10-6mol-1l未満であることが好ましい。
とが好ましい。用語「頬内」は、口内で吸収される組成物を含む。上記に述べたように、今までの所、侵襲的方法でのみ送達できる活性薬剤が、本発明の教示を考慮して、今では本発明のクラウンエーテルとの錯化形態で得ることができ、かつ非侵襲的方法で投与できることは、本発明の利点の一つである。上記に述べた理由により、皮下投与も好ましい。
A)、snoRNA(核小体低分子RNA)およびsnRNA(核内低分子RNA)が含まれる。
Ther. 2005 Aug;107(2):222-39; de Fougerolles et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2007, 6: 443-453参照)。更に、細胞または生命体内での例えば酵素ダイサーによるプロセ
シング後、siRNAを生じさせる二本鎖リボ核酸が含まれる。
用することにより、更に修飾されてもよい。免疫グロブリン鎖のアミノ酸配列の基礎を為すDNA配列にそれらの修飾を導入する方法は、当業者に周知である;例えばSambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, 1989を参照されたい。
、ナプロキセン、ジクロフェナク;複素環(Etherocyclic)酢酸:インドメタシン(Indomethacine)、クロメタシン(Clometacine)、スリンダク、ゾメピラク、チアプロフェン(Thiapropheic)酸;アンスラニル酸:メフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、ニフルミン酸、(d)抗凝固薬:ヘパリン(ナトリウムまたはカルシウム誘導体のいずれか)、デルマタン硫酸、エノキサパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム;(e)利尿薬:フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、チエニル酸、トリアムテレン、アミロライド、;(e)様々:バルプロ酸(抗てんかん薬)、クラブラン酸(β−ラクタマーゼの阻害剤)、リチウム塩(抗精神病薬)。
的適応症は、考慮下の小分子を用いて予防、回復または治癒され得る適応症である。
ら、拮抗特性と増大された受容体親和性とを付与する9個のアミノ酸置換の導入により得られる(米国特許第5,849,535号参照)。先端巨大症を処置するためには、任意の他の成長ホルモン(GH)−受容体拮抗薬(GH−受容体拮抗薬B2036の代わりにまたはGH−受容体拮抗薬B2036に加えて)が予想される;(x)(ポリ)ペプチドがトラスツズマブであり、疾病が癌である;(y)(ポリ)ペプチドがエキセンディン−4であり、疾病がII型糖尿病または肥満症である;(z)ペプチドがPTH 1−34(テリパラチド)であり、疾病が骨粗鬆症である;(aa)ペプチドがタスポグルチドであり、疾病がII型糖尿病または肥満症である;(bb)ペプチドがリラグルチドであり、疾病がII型糖尿病または肥満症である;(cc)ペプチドがアルビグルチドであり、疾病がII型糖尿病または肥満症である;(dd)ペプチドがタスポグルチドであり、疾病がII型糖尿病または肥満症である;(ee)ペプチドがZP10(AVE0010)であり、疾病がII型糖尿病または肥満症である;(ff)ペプチドがOP−286であり、疾病がII型糖尿病または肥満症である。本明細書で使用される用語(ポリ)ペプチドは、ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質を含むことが理解される。
存在は、本発明のクラウンエーテルの不在下では、前記薬剤を処方および送達する可能性を制限する。好ましい実施形態において、前記第一級または前記第二級アミノ基は、各々、第一級または第二級脂肪族アミノ基である。また、前記グアニジニウム基は、脂肪族グアニジニウム基、即ち脂肪族部分に結合したグアニジニウム基が好ましい。前記活性薬剤がペプチド、ポリペプチド、タンパク質または抗体の場合、「第一級脂肪族アミノ基」は、Lysのアミノ基を含みまたは指し、「脂肪族グアニジニウム基」は、Argのグアニジニウム基を含みまたは指し、「第二級アミノ基」は、HisおよびTrpを指すことが理解される。
)活性薬剤の安定性を改善することが可能であり、前記活性薬剤は、一つ以上のプロトン化第一級および/もしくはプロトン化第二級アミノ基ならびに/またはプロトン化グアニジニウム基を含む。活性薬剤という用語には、医薬的活性薬剤または薬物、診断的活性薬剤、ならびに機能性食品の構成成分および栄養補助食品の構成成分が含まれる。
関門(BBB)通過を向上させることによって脳送達を標的とする非経口薬物送達(注入)において、また医薬製剤中の機能的担体材料として作用して、効率的で正確な送達を得
るための制御薬物送達において好適であることが期待される。
。前記活性薬剤の製剤形態の改善は、膜貫通または経粘膜送達の改善による明白な結果または外挿ではないことを理解するべきである。本発明によるクラウンエーテルは、環状化合物との錯化後の医薬的または診断的活性薬剤の疎水性の増大をもたらす。同時に、プロトン化第一級もしくは第二級アミノ基またはプロトン化グアニジニウム基の正電荷の遮蔽が起こる。疎水性の増大と、医薬的または診断的活性薬剤上に存在する正電荷の遮蔽は、以前利用できなかった処方の可能性を開く。例えば、抗体を含むペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質等の有意に親水性の活性薬剤は、それらの非錯化形態での溶解度が低く、または0である溶媒に(それらの錯化形態で)溶解することができる。そのような溶媒は、非水性溶媒を含む。更に、錯化形態での活性薬剤の疎水性の増大は、今日迄、静脈内等の侵襲的方法でのみ投与できる活性薬剤の新たな投与経路を開く。そのような侵襲的投与(静脈内投与を含む)が、肝臓内での活性薬剤の部分的なまたは有意な分解等の公知の欠点を有するにも係わらず、特にタンパク性活性薬剤を含む多数の活性薬剤には、今までの所、他の選択肢を利用することができない。本発明によるクラウンエーテルとの錯化後、活性薬剤は十分に疎水性となり、粘膜または皮膚内に存在する細胞膜等の細胞膜を通した十分な浸透が確実にされる。その結果、更に以下に詳細する、それら活性薬剤のための非侵襲的送達経路を考慮することができる。代替的に、非侵襲的送達は非錯化形態の活性薬剤の選択肢でもあり得るが、粘膜または皮膚の透過が制限される欠点を有する。そのような場合、本発明によるクラウンエーテルとの錯化が送達を向上させ、非侵襲的送達を好ましい送達経路とする。活性薬剤の疎水性錯体が疎水性担体の使用を可能にすることに注目すると、本発明の使用により得られる医薬または診断組成物は、疎水性であることが好ましい。組成物の疎水性(および親油性)により、対象に送達した後の活性薬剤の放出は、疎水性が比較的低い従来の製剤と比較して遅延され得る。換言すれば、本発明により得られる所定の組成物は、活性薬剤を含む遅延形態である。
の低い混和性、または混和性を有さないことを示す。用語「親油性の」および「親油性」は、本明細書にて等価な意味で使用される。疎水性を定量化するのに通常使用されるパラメータは、logP値である。
性/疎水性の特性を示すのに対して、1未満のPおよびDの値、ならびに0未満のlogP、logDおよびπX値は、各々の分子または置換基の親水性の特性を示す。
physical chemistry, John Wiley & Sons, Chichester (1997)参照)。
て、所定の範囲にて変動するであろう。
およびNa+等の金属イオンが挙げられる。選択性とは、前記化合物の大部分が前記第一
級および/もしくは第二級プロトン化アミノ基ならびに/またはプロトン化グアニジニウム基と錯体(「錯体A」;「錯体A」は、一方では前記環状化合物と、他方では前記第一級および/もしくは第二級プロトン化アミノ基ならびに/またはプロトン化グアニジニウム基との間で形成された錯体の量または濃度を示す)を形成する一方、残り(または残りの一部)が一つ以上の競合種と錯体(「錯体B」;「錯体B」は、競合種との錯体の量または濃度の合計を示す)を形成することを意味する。換言すれば、錯体A/錯体Bの比は、1を越える。前記比は、1.2;1.5;2;3;4;5;10;100、1000またはそれ以上が好ましい。
成要素であり、リシンは、第一級アミノ基を提供する構成要素である。同様に、プロカインペニシリンの場合、ペニシリンは、カルボキシレートを提供する前記塩の構成要素であり、プロカインは、第一級および第二級アミノ基を提供する構成要素である。これらは単に特定の例であるが、(i)カルボン酸官能基を含み、(ii)第一級もしくは第二級アミンまたはグアニジニウム基を含む化合物との塩である任意の薬物が、本発明の化合物との錯体として処方され得ることが予想される。そのような薬物としては、イブプロフェンリシネート、およびプロカインペニシリンまたはアミノグリコシド等の抗生物質を含む、これら二つの必要条件を満たす抗炎症性薬物が挙げられる。
前記アミノアルコールは、4−アミノ−1−ブタノールまたは6−アミノ−1−ヘキサノールが好ましい。Aspおよび/またはGluのエステル化形態は、本明細書では「シュードリシン」と称され、これは、線状アルキル鎖が一方の末端部によりカルボキシレートに結合し(エステル結合を介して)、アルキル鎖の他方の末端部が第一級アミノ基を有する点で、Lysと同様である構造が生成されるためである。代替的に、またはそれに加えて、ω−グアニジニウム−アルコールを使用してもよく、それによりグアニジニウム基とエステル官能基との間に10〜2個の炭素、より好ましくは4〜2個の炭素からなる炭素鎖を有する「シュードアルギニン」を生成する。場合により、グアニジニウム基は、窒
素においてN−メチル化されて、前記グアニジニウム基により第二級アミンの一部を形成してもよい(クレアチンの場合のように)。更なる実施形態では、ポリオールリンカー(1,1,1−トリス−(ヒドロキシメチル)エタン、グリセロールまたは同様の構造)を使用して二つのグアニジニウム基を単一のAspまたはGlu残基に結合してもよい。後者の場合、グリセロールまたはポリオールリンカーの一つのヒドロキシル基がAspまたはGlu側鎖カルボン酸でエステル化され、残りのヒドロキシル部分は、グアニジニウムアルカン酸の一つ、二つまたはそれ以上の分子でエステル化され得る。
たはグアニジニウム基の等モル量を越える、前記化合物の量に関する。そのような過剰は、錯化される前記第一級および/もしくは第二級アミノ基ならびに/またはグアニジニウム基の相当の部分または全部の錯化を確実にするのに使用され得る。等モル量は、この目的のために十分であり得るが、3〜10倍のモル過剰、またはより好ましくは3〜5倍のモル過剰のような過剰を用いることが好ましい。
実施例は、本発明を説明する。
スキーム1に、本発明の化合物に至る合成経路を示す。保護されたHEAA誘導体3および10を各々、2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エタノール1(市販のまたはジエチレングリコールのTHP選択的一保護から得られた)および市販の2−(ベンジルオキシ)エタノール8から出発して調製した。アルコール1をブロモ酢酸と反応させた後、ベンジルアルコールとDIC/DMAP促進カップリングさせることによる酸2の形成を含む二工程手順により、完全に保護された3を得た。更にTHP保護基を除去してアルコール4を得、これを酸2とカップリングさせて、二量体5を収率82%で与えた。酸性処理による最終的な脱保護は、所望のアルコール6、三量体化合物11の第一の構成単位の獲得をもたらした。この変換は少量のアルコール7の形成ももたらし、かくしてこれらの条件における後者の不安定性が反映された(二量体アルコール6の分子内トランスエステル化の可能性)。純粋な二量体6の獲得の試みは、フラッシュクロマトグラフィーにより乏しい収率のみを与え、粗残留物は、最終的に、更に精製されることなく次の工程に使用された。
ルコール7が反応関与体中に少量存在することに一部起因するが、これらの条件下でカップリングさせる前の、二量体アルコールの分子内トランスエステル化にも起因する可能性がある。それ故、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、化合物11および12が75/25比で得られ、また所望の主要化合物11は収率48%で単離された。水素化による最終的な保護基の除去により、セコ酸13を定量的に得、これをMitsunobu手順により環化して、化合物14を収率60%で与えた。この合成の連続は、環状HEAA誘導体14を10工程にて全体の収率8%で得ることを可能にした。続いて、還流トルエン中でLawesson試薬を使用して、この後者を選択的にジチオ化してジチオラクトン15を与え、これを脱硫/縮合プロセスにてL−酒石酸ジエチルと反応させて、標的のビス−オルトエステル16を得た。
00ml)に溶解し、ジ−THP化合物が除去される迄(TLC)、エーテル(2×50ml)で抽出した。水性層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層をMgSO4
上で乾燥し、濾過し、濃縮して純粋な化合物3を与え、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
ンチし、エーテルで2回抽出した。水性層をpH2〜3に酸性化し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して純粋な化合物2を淡黄
色油(6.93g、85%)として与え、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
NaHCO3および水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状残留物(712mg、90%)を更に精製することなく次の工程に使用した。
ィー(EtOAc/ペンタン 1/4)により、エステル9を油(1.749g、59%)として得た。
0(2g、95%)を油として与え、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
ラクトン(1mmol)およびLawesson試薬(1.5、7または8mmol)の溶液を24時間加熱還流した(油浴温度125℃)後、室温に冷まし、濾過した。固体をジクロロメタン/ペンタン混合物で洗浄し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる注意深い精製により、チオラクトン誘導体を得た。
激しく撹拌しているチオラクトン(1mmol)のアセトニトリル溶液に、室温で酒石酸ジエチル(3または6mmol)を加え、その後AgOTf(2.5または5mmol、一部で)を加え、その直後、トリエチルアミン(4または6mmol)を滴加することにより加えた。混合物を室温で30〜45分間撹拌した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、オルトエステル誘導体を得た。
Ire and Uekama(1999), Advanced Drug Delivery Reviews 36:101-123.
Lifson, S., Felder, C.E. and Shanzer, A. (1983), J.Am. Chem. Soc,105, 3866-3875.Lifson, S., Felder, C.E. and Shanzer, A. (1984), J. Am. Chem. Soc, 23, 2577-2590.
McGeary and Bruget (2000). Tetrahedron 56:8703-8713.
Challa et al. (2005). AAPS PharmSciTech 6: E329-E357.
Claims (19)
- 式(I)のクラウンエーテル。
mは、4、5、6、7または8であり、各々のiは独立して、1または2であり;
各々のR1およびR2は、水素;直鎖状もしくは分枝状の、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、アルケニルおよびアルキニル;ならびに10個迄の原子で構成された環を有
する置換もしくは非置換のアリールから独立して選択され;またはR1およびR2は、一緒になってオキソ基を形成し;
クラウンエーテル内の少なくとも1つのR1、R2と、R1およびR2が結合しかつ式(I)のエーテル酸素に直接結合している炭素とは、一緒になって、式(II)
Lは、存在しないか、または共有結合および(CR5R6)nから選択されるリンカーであ
り、各々のR5およびR6は、水素;直鎖状または分枝状の、置換または非置換のC1〜C10アルキル、アルケニルおよびアルキニル;ならびに10個迄の原子で構成された環を有
する置換または非置換のアリールから独立して選択され、nは、1、2または3であり;XおよびYは、互いに独立してOおよびSから選択され;
各々のZは、独立して、存在しないか、または電子吸引基であり;
各々のR3およびR4は、独立して、水素;直鎖状または分枝状の、置換または非置換のC1〜C10アルキル、アルケニルおよびアルキニル;10個迄の原子で構成された環を有す
る置換または非置換のアリール;H(OCH2CH2)k−およびH(OCH2CH2)kO−から選択され、式中、kは、1〜10迄の整数であり;
置換基は、存在する場合、OH、O−CH3およびハロゲンから選択される。) - クラウンエーテル内の少なくとも1つのR1およびR2が、一緒になってオキソ基を形成する、請求項1に記載のクラウンエーテル。
- 前記クラウンエーテルの環構造が、18−クラウン−6、12−クラウン−4、13−クラウン−4、14−クラウン−4、15−クラウン−5、16−クラウン−5、17−クラウン−5、20−クラウン−6、21−クラウン−7または24−クラウン−8により提供される、請求項1または2に記載のクラウンエーテル。
- 一つまたは二つのオキソ基が存在する、請求項1〜3のいずれか一項に記載のクラウンエーテル。
- 環内のエーテル酸素原子の数が偶数であり、一つ置きのエーテル酸素原子に隣接して一つのオキソ基が存在する、前記請求項のいずれか一項に記載のクラウンエーテル。
- 全てのR1およびR2が、オキソ基または式(II)の基を形成しない範囲において水素
である、前記請求項のいずれか一項に記載のクラウンエーテル。 - (a)一つの式(II)の基および二つのオキソ基が存在し;または
(b)二つの式(II)の基および一つのオキソ基が存在し;または
(c)三つの式(II)の基が存在し、オキソ基は存在しない、
前記請求項のいずれか一項に記載のクラウンエーテル。 - (a)一つの式(II)の基および二つのオキソ基が存在し、クラウンエーテルの環構造の一部である前記式(II)の基の炭素原子が、オキソ基を有する炭素原子に直接結合し;または
(b)二つの式(II)の基が存在し、クラウンエーテルの環構造の一部である前記二つの式(II)の基の二つの炭素原子が、互いに結合している、
請求項1〜6のいずれか一項に記載のクラウンエーテル。 - Lが共有結合である、前記請求項のいずれか一項に記載のクラウンエーテル。
- XおよびYの両方がOである、前記請求項のいずれか一項に記載のクラウンエーテル。
- Zが−O−C(=O)−、−C(=O)−O−および−C(=O)−から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載のクラウンエーテル。
- R3およびR4が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、2,3−ジヒドロキシ−プロピル、およびH(OCH2CH2)5−から独立して選択される、前記請求
項のいずれか一項に記載のクラウンエーテル。 - R3−Zおよび独立してR4−Zが、エチル−オキシ−カルボニル−、2,3−ジヒドロキシ−プロピル−オキシ−カルボニル−,およびH(OCH2CH2)5−O−C(=O)
−から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載のクラウンエーテル。 - 請求項1〜14のいずれか一項に記載の一つ以上のクラウンエーテルと、医薬的または診断的活性薬剤とを含有する医薬または診断組成物であって、前記医薬的もしくは診断的活性薬剤が、一つ以上の第一級および/もしくは第二級プロトン化アミノ基ならびに/またはプロトン化グアニジニウム基を含み、ならびに/または前記医薬的もしくは診断的活性薬剤が、金属イオンもしくはアンモニウムイオンとの塩である、医薬または診断組成物。
- 経皮および/または粘膜貫通送達用に調合されている、請求項15に記載の医薬または診断組成物。
- 医薬的または診断的活性薬剤の製剤における請求項1〜14のいずれか一項に記載のク
ラウンエーテルの使用であって、前記活性薬剤が、一つ以上のプロトン化第一級および/もしくはプロトン化第二級アミノ基ならびに/またはプロトン化グアニジニウム基を含み、ならびに/もしくは前記医薬的もしくは診断的活性薬剤が、金属イオンもしくはアンモニウムイオンとの塩である、使用。 - 請求項1〜14のいずれか一項に記載のクラウンエーテルを医薬的または診断的活性薬剤と接触させる工程を含む、医薬または診断組成物の調製方法であって、前記薬剤が、一つ以上の第一級および/もしくは第二級プロトン化アミノ基ならびに/またはプロトン化グアニジニウム基を含み、ならびに/または金属イオンもしくはアンモニウムイオンとの塩である、方法。
- 前記活性薬剤が、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、小分子、単糖、多糖、および核酸、好ましくはRNAi剤からなる群から選択される、請求項15もしくは16に記載の医薬もしくは診断組成物、請求項17に記載の使用、または請求項18に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09014693.7 | 2009-11-25 | ||
EP09014693A EP2332929A1 (en) | 2009-11-25 | 2009-11-25 | Orthoester derivatives of crown ethers as carriers for pharmaceutical and diagnostic compositions |
PCT/EP2010/068224 WO2011064300A1 (en) | 2009-11-25 | 2010-11-25 | Orthoester derivatives of crown ethers as carriers for pharmaceutical and diagnostic compositions |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013512221A true JP2013512221A (ja) | 2013-04-11 |
JP2013512221A5 JP2013512221A5 (ja) | 2014-01-09 |
JP5848708B2 JP5848708B2 (ja) | 2016-01-27 |
Family
ID=42101959
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012540429A Active JP5848708B2 (ja) | 2009-11-25 | 2010-11-25 | 医薬および診断組成物用の担体としてのクラウンエーテルのオルトエステル誘導体 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8624044B2 (ja) |
EP (2) | EP2332929A1 (ja) |
JP (1) | JP5848708B2 (ja) |
CN (1) | CN102770421B (ja) |
AU (1) | AU2010323101B2 (ja) |
BR (1) | BR112012012539B8 (ja) |
CA (1) | CA2783306C (ja) |
ES (1) | ES2557916T3 (ja) |
IL (1) | IL219966A (ja) |
WO (1) | WO2011064300A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022518996A (ja) * | 2018-10-12 | 2022-03-18 | アドヴァンスド アクセラレーター アプリケーションズ インターナショナル エセ.アー. | 放射性標識されたgprpアンタゴニスト及び界面活性剤を含む医薬組成物 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112012012945A2 (pt) | 2009-11-25 | 2020-12-29 | Arisgen Sa | Composição de liberação mucosal, seu método de produção, complexo de peptídeo pré-formado, kit e uso de um agente ativo de peptídeo |
EP2526971A1 (en) * | 2011-05-25 | 2012-11-28 | ArisGen SA | Mucosal delivery of drugs |
EP3000811B1 (en) | 2014-09-24 | 2017-11-08 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Crown Ether Complexes and Methods for Poducing the Same |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4113739A (en) * | 1974-01-28 | 1978-09-12 | The Dow Chemical Company | Process for preparation of (poly)cyclic polyethers |
JP2010504934A (ja) * | 2006-09-27 | 2010-02-18 | ボッティ,パオロ | 環状化合物を含む製剤 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4474963A (en) * | 1980-11-03 | 1984-10-02 | W. R. Grace & Co. | Crown ether compositions with sidearms affording enhanced cation binding |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
IL162181A (en) | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
DE69638117D1 (de) | 1995-09-21 | 2010-03-04 | Genentech Inc | Varianten des menschlichen Wachstumshormons |
-
2009
- 2009-11-25 EP EP09014693A patent/EP2332929A1/en not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-11-25 EP EP10784504.2A patent/EP2504327B1/en active Active
- 2010-11-25 AU AU2010323101A patent/AU2010323101B2/en not_active Ceased
- 2010-11-25 ES ES10784504.2T patent/ES2557916T3/es active Active
- 2010-11-25 BR BR112012012539A patent/BR112012012539B8/pt active IP Right Grant
- 2010-11-25 CA CA2783306A patent/CA2783306C/en active Active
- 2010-11-25 US US13/511,837 patent/US8624044B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-25 WO PCT/EP2010/068224 patent/WO2011064300A1/en active Application Filing
- 2010-11-25 CN CN201080062354.9A patent/CN102770421B/zh active Active
- 2010-11-25 JP JP2012540429A patent/JP5848708B2/ja active Active
-
2012
- 2012-05-23 IL IL219966A patent/IL219966A/en active IP Right Grant
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4113739A (en) * | 1974-01-28 | 1978-09-12 | The Dow Chemical Company | Process for preparation of (poly)cyclic polyethers |
JP2010504934A (ja) * | 2006-09-27 | 2010-02-18 | ボッティ,パオロ | 環状化合物を含む製剤 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6014048066; Sensors and Actuators B Vol.18-19, 1994, pp.383-386 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022518996A (ja) * | 2018-10-12 | 2022-03-18 | アドヴァンスド アクセラレーター アプリケーションズ インターナショナル エセ.アー. | 放射性標識されたgprpアンタゴニスト及び界面活性剤を含む医薬組成物 |
JP7480132B2 (ja) | 2018-10-12 | 2024-05-09 | アドヴァンスド アクセラレーター アプリケーションズ インターナショナル エセ.アー. | 放射性標識されたgprpアンタゴニスト及び界面活性剤を含む医薬組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2504327A1 (en) | 2012-10-03 |
IL219966A0 (en) | 2012-07-31 |
CN102770421A (zh) | 2012-11-07 |
EP2504327B1 (en) | 2015-07-29 |
AU2010323101A1 (en) | 2012-06-07 |
CN102770421B (zh) | 2014-11-26 |
BR112012012539B1 (pt) | 2021-05-11 |
AU2010323101B2 (en) | 2014-10-02 |
CA2783306A1 (en) | 2011-06-03 |
EP2332929A1 (en) | 2011-06-15 |
JP5848708B2 (ja) | 2016-01-27 |
ES2557916T3 (es) | 2016-01-29 |
BR112012012539A2 (pt) | 2016-05-03 |
US20120301401A1 (en) | 2012-11-29 |
BR112012012539B8 (pt) | 2021-05-25 |
CA2783306C (en) | 2021-01-19 |
US8624044B2 (en) | 2014-01-07 |
WO2011064300A1 (en) | 2011-06-03 |
IL219966A (en) | 2014-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
IL220003A (en) | A drug release device | |
JP5335677B2 (ja) | 環状化合物を含む製剤 | |
CN114728886B (zh) | 用于细胞内递送治疗剂的含碳酸酯的脂质化合物和组合物 | |
Wan et al. | Structure‐guided engineering of cytotoxic cabazitaxel for an adaptive nanoparticle formulation: Enhancing the drug safety and therapeutic efficacy | |
JP5848708B2 (ja) | 医薬および診断組成物用の担体としてのクラウンエーテルのオルトエステル誘導体 | |
EA011351B1 (ru) | Полимерные реагенты, способы их получения, а также содержащие их конъюгаты и фармацевтические препараты | |
EP4028447B1 (en) | Polymer and composition from renewable source | |
CN112300099A (zh) | 药物的缩酮衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
TWI694838B (zh) | 用於疏水性藥物傳送的新穎以聚合物爲基礎的增溶物 | |
US20200316213A1 (en) | Macromolecular platform for targeting scavenger receptor a1 | |
CN115212314A (zh) | 一种白蛋白结合型抗肿瘤药及其纳米复合物、制备方法和应用 | |
CA3186654A1 (en) | Size-dependent brain and lymphatic distribution of macromolecular drug delivery platform | |
KR20070071027A (ko) | 파클리탁셀 또는 이의 유도체를 포함하는 수용성 프로드럭화합물 및 이의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131112 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20131112 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20141113 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141118 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150217 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150313 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150414 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150709 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20151104 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20151127 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5848708 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |