CN102770421B - 作为药物和诊断组合物的载体的冠醚的原酸酯衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用作药物的和诊断组合物的载体的式（I）的冠醚，其中m是4、5、6、7、或8，并且i每次出现独立地是1或2；在冠醚中至少一次出现R1、R2以及R1和R2连接在其上的碳，所述碳直接地结合到式（I）的醚氧上，共同形成式（II）的基团，其中L是连接子，其不存在或选自共价键和(CR5R6)n，

Description

作为药物和诊断组合物的载体的冠醚的原酸酯衍生物
本发明涉及式（I）的冠醚
其中m是4、5、6、7、或8，并且i每次出现独立地是1或2；每次出现R1和R2独立地选自氢；直链的或支链的以及取代的或未取代的C1至C10烷基、烯基和炔基；并且取代的或未取代的具有达到10个环原子的芳基；或R1和R2共同形成氧代基团；在所述冠醚中至少一次出现R1、R2以及R1和R2连接到其上的碳，所述碳直接地结合到式（I）的醚氧上，共同形成式（II）的基团
其中L是连接子，其不存在或选自共价键和（CR5R6）n，每次出现R5和R6独立地选自氢；直链的或支链的以及取代的或未取代的C1至C10烷基、烯基和炔基；和取代的或未取代的具有达到10个环原子的芳基，n是1、2或3；X和Y，彼此独立地选自O和S；Z每次出现独立地是不存在的或吸电子基团；R3和R4每次出现独立地选自氢；直链的或支链的以及取代的或未取代的C1至C10烷基、烯基和炔基；取代的或未取代的具有达到10个环原子的芳基；H(OCH2CH2)k-和H(OCH2CH2)kO-，其中k是从1到10的整数；其中如果存在，取代基选自OH、O-CH3和卤素。
本说明书中，引用包括专利申请和厂商手册的许多文献。这些文献的公开，在不认为与本发明的专利性有关的同时，其全部内容通过引用结合于此。
越来越多的药物是肽或蛋白质性质的药物。在很多情形中这些药物具有有限的保存期限和/或只能以入侵的方式（invasive manner）实现它们的给药。静脉给药常常随后伴随肝中药物的重要降解。如果它可能以包围肝降解系统的方式递送药物，则可避免后面的降解。此外，对于病人和医务人员来说，非入侵的给药是较少麻烦的和更方便的。然而，非入侵的给药，例如通过口、口腔、舌下、鼻、肺部、皮肤或透皮的途径是很多药物不能使用的途径，具体的是肽和蛋白质，因为它们携带静电荷。静电荷的存在使细胞膜成为这些药物难以逾越的屏障。去除电荷的共价修饰可能具有有害的作用，包括多肽结构的错误折叠。共价修饰的其他缺点是通过所述修饰获得的化合物不同于经过批准获得的药物。
环状聚酯（多聚内酯）是文献中已知的阳离子载体。例如，无活菌素（nonactine）和四抗菌素（tetranactine）是调整金属离子的浏阳霉素类抗生素（macrotetrolide antibiotics）。依赖具有某些选择性的调节某些阳离子的许多单元（环的大小），发现并通过从头开始分子轨道计算研究了其他类型的环状聚酯（聚乙二醇酯或乳酸酯）（McGeary and Bruget (2000)、Lifson等人(1983)、Lifson等人(1984)）。
环状聚醚或冠醚是文献中已知的复合阳离子（complex cations）。例如，18-冠-6是已知的环状聚醚，复合很多阳离子包括Na+、K+和NH4 +。
仍存在修饰药物的需求，具体是肽或蛋白质的药物，核酸药物如siRNAs和包括阳离子的药物，从而改善它们的制剂，和有关的，它们的给药性质。术语“给药性质”应理解为包括适合于特定的制剂中的特定的活性试剂的可采取的给药的途径。
本发明的技术问题是提供用于修饰药物或诊断的活性试剂的制剂性能的手段和方法。
因此，本发明涉及式（I）的冠醚
其中m是4、5、6、7、或8，并且i每次出现独立地是1或2；
每次出现R1和R2独立地选自氢；直链的或支链的以及取代的或未取代的C1至C10烷基、烯基和炔基；并且取代的或未取代的具有达到10个环原子的芳基；或R1和R2共同形成氧代基团；
在所述冠醚中至少一次出现R1、R2以及R1和R2连接到其上的碳，所述碳直接地结合到式（I）的醚氧上，共同形成式（II）的基团
其中L是连接子，其不存在或选自共价键和（CR5R6）n，每次出现R5和R6独立地选自氢；线性或支链的和取代的或未取代的C1至C10的烷基、烯基和炔基；和取代的或未取代的具有达到10个环原子的芳基，n是1、2或3；
X和Y，彼此独立地选自O和S；
Z每次出现独立地是不存在的或是吸电子基团（electron-withdrawinggroup）；
R3和R4每次出现独立地选自氢；直链的或支链的以及取代的或未取代的C1至C10烷基、烯基和炔基；取代的或未取代的具有达到10个环原子的芳基；H(OCH2CH2)k-和H(OCH2CH2)kO-，其中k是从1到10的整数；
其中如果存在，取代基选自OH、O-CH3和卤素。优选的卤素是F、Cl和Br。
式（I）中的成直角的线代表方括号中连接第一个出现的部分的氧原子与方括号中最后出现的部分的最后碳原子的一个共价单键。
方括号中的结构单元重复m次。优选的m值是6。进一步优选的m值是5和7。每一个结构单元，根据i的值，包含两个或三个形成冠醚环的碳原子，其中给予i＝1的选择，例如，每一个结构单元的两个碳原子有助于冠醚环。术语“冠醚环”、“冠醚大环”和“所述冠醚的环结构”涉及由式（I）中示出的所有氧和碳形成的环或大环。在m是6和i是1的优选的实施例的情形中，这种环或大环是18-冠-6的环或大环，例如，它包含6个氧和12个碳，产生18元的大环。
除了原酸酯的功能性之外，可通过如上述定义的R1和R2进一步修饰冠醚。R1和R2的定义内，线性烷基、烯基和炔基基团优于支链的烷基、烯基和炔基基团。此外，优选的是未取代的基团R1和R2。术语“取代的”涉及取代基的存在，所述取代基选自OH和卤素。烷基、烯基和炔基内，优先给予烷基。烷基、烯基和炔基的优选的链长度是C1到C6，更优选的C1到C4。芳基优选地是五或六元的环。优选的芳基基团包括苯基。
假定其中每次出现R1和R2是氢的实施例优先权，以致它们不形成式（II）的基团。进一步优选的实施例中，R1和R2各自是氢，以致它们不形成式（II）的基团和不形成氧代基团。
式（I）的冠醚中，根据需要通过式（II）修饰至少一个直接地结合到式（I）的醚氧上的碳原子。结果，冠醚包含至少一个原酸酯或它的含硫类似物（thio-analogue）。含硫类似物中，一个或两个X和Y是S。如下列应用的，术语“原酸酯”包含所述含硫类似物。能将原酸酯看作是具有邻近醚氧的羰基基团冠醚的一个等效的衍生物-这种冠醚包含酯基团-和醇或巯基的两个等效物。应该理解，如式（II）中示出的具有两个自由价的碳原子是冠醚环的一部分。
如果存在连接子L，则原酸酯是环状的。环包含X和Y。可将环状原酸酯认为是包含酯基团的冠醚的衍生物，通过利用二醇（或乙二醇）或它的含硫类似物如二巯基化物（dithiol）处理包含酯基团的所述冠醚可获得所述衍生物。也设计了具有一个羟基和一个硫醇基团的醇并归入术语“二醇的含硫类似物”下。在邻二醇或它的含硫类似物如乙二醇或丙二醇的情形中，合成的环状原酸酯中的L是共价键。在N、N+2二醇（N和N+2是许多携带羟基的碳原子）或它的含硫类似物的情形中，N＋2不超过所述二醇或它的含硫类似物中的碳原子的数目，合成的环状原酸酯中的L是亚甲基基团或CR5R6，R5和R6如上述定义的并在下面进一步限定。类似地，N、N+3二醇或它的含硫类似物的情形下，N+3不超过所述二醇或它的含硫类似物中的碳原子的数目，合成的环状原酸酯中的L是CH2CH2或CR5R6CR5R6，R5和R6是上述定义的。所述硫醇或它的含硫类似物可包含其他官能团。R5和R6的定义内，直链的烷基、烯基和炔基基团优于支链的烷基、烯基和炔基基团。此外，优选的是未取代的R5和R6基团。术语“取代的”涉及取代基的出现，所述取代基选自OH和卤素。烷基、烯基和炔基内，烷基更优选。烷基、烯基和炔基优选的链长是C1到C6，更优选的是C1到C4。芳基优选地是五或六元的环。优选的芳基基团包括苯基。如上述指示的，此外给予其中每次出现R5和R6是氢的实施例优先权。
优选的包含其他官能团的邻二醇是酒石酸；参见，例如，式（III）到（VI）、（VIII）和（IX）。如下面具体的优选的结构中示出的，可利用醇，例如，丙三醇或乙醇酯化原酸酯的酒石酸部分的羧基基团；参见，例如，式（VIII）和（IX）。在吸电子基团的情形中，Z是酯基团。如期望的，丙三醇的自由羟基可用于进一步的衍生作用。这种进一步的衍生作用可包括聚合体或低聚物的连接，如聚乙二醇（PEG）或具有脂肪酸的酯化作用，所述脂肪酸优选的是饱和的或不饱和的C4到C20的链烷酸。在增强或修饰生物适应性和/或穿过跨膜、黏膜递送，或递送到在细胞或有机体内的目标位点中，这种进一步的衍生作用可以是有用的。
包括其他官能团的进一步优选的邻二醇是2,3-二羟基-丙酸；参见，例如，式（XI）。可进一步衍生2,3-二羟基-丙酸的羧基基团，例如，酯化；参见，例如，式（XI）中R的选择。
如果不存在L，X和Y不能形成环的部分。那种情形中，碳原子的自由价分别地结合到X或Y上，利用氢使产生的Z（在Z不存在的情形中，或者是R3和/或R4）饱和。如果不存在L，将原酸酯认为是包含酯基团和醇或硫醇或它的混合物的冠醚的衍生物。包括无环原酸酯的本发明的优选的冠醚是式（VII）和（X）的冠醚。在下面式（XII）中示出式（X）的化合物的实例。
Z是吸电子基团，其可在一个或两个出现中不存在。如果不存在Z，R3和/或R4直接地结合到碳原子上，其依次分别直接地结合到X或Y上。优选在式（II）的一个基团内出现一次或两次Z优先权。
在R3和R4的定义内，线性烷基、烯基和炔基基团优于支链的烷基、烯基和炔基基团。此外，优选的是未取代的R3和R4基团。术语“取代的”涉及取代基的存在，所述取代基选自OH和卤素。在烷基、烯基和炔基内，优先烷基。烷基、烯基和炔基优选的链长是C1到C6，更优选的是C1到C4。芳基优选地是五或六元的环。优选的芳基基团包括苯基。如考虑H(OCH2CH2)k-和H(OCH2CH2)kO-，给予下列k值：1、2、3、4和5优先权。具体地优选的k值是3和5。
优选的实施例中，R3和R4每次出现独立地选自氢、甲基、乙基、n-丙基、i-丙基和(H(OCH2CH2)5-)。具体地优选的R3和/或R4是乙基。
如果存在Z，H(OCH2CH2)k-是H(OCH2CH2)k-和H(OCH2CH2)kO-的优先选择。应该理解，本发明的冠醚不包含过氧化氢基团。如果不存在Z，H(OCH2CH2)kO-是H(OCH2CH2)k-和H(OCH2CH2)kO-的优先选择。
式（I）的冠醚表现醚官能团和至少一个原酸酯官能团。氧的孤电子对可用于与配体形成复合物。下面进一步描述设计了的配体。复合物的具体的相关性是在它们的紧密的邻近中不具有吸电子基团（如羰基）的醚氧。这个方面中，本发明的环状化合物类似于现有技术的冠醚（参见上述）。然而，现有技术的冠醚，特别是其中醚基团只是含氧官能团的那些，在适于复合时，其缺点是它们不是生物降解的或不能生物降解到充分的程度。
关于原酸酯官能团，我们注意，原酸酯服从有机体中的水解，因而是可生物降解的。一个或两个吸电子基团的存在（指定的“Z”）进一步有利于原酸酯的除去（也称作“清除”）。具体地优选的Z基团是酯，其在水解中产生在生理pH下带有负电荷的基团，因而允许原酸酯的更多迅速的除去。为了进一步解释，两个酯基团（具有直接地结合到式（II）中指示的环状结构上的酯基团的羰基）产生两个带有负电荷的羧酸酯，因此进一步促进除去。依照本发明，还可通过如上述定义的一个或多个氧代基团的存在进一步促进冠醚的降解。
同样地，如一个或多个原酸酯官能团赋予的，依照本发明的冠醚提供复合能力和生物降解能力之间的有利的平衡。
因此，依照本发明，化合物是可生物降解的和生物相容的。术语“可生物降解的”涉及其在活的有机体中可降解的物质。术语“生物相容的”表示优选地无论以它们的完整的形式还是当他们降解时，均不能引起人类或动物机体的有害反应的物质。术语“生物相容的”相当于“通常认为安全的（GRAS）”。本领域已知的评价生物相容的手段，包括在细胞系上执行的体外实验、动物的体内实验和人类的临床实验，和这里没有进一步描述的实验。关于通常认为化合物是否安全的（GRAS）评价，优选地使用的是，管理部门（regulatory authorities）必需的或推荐的任何实验。
可以定量的形式表达生物降解能力，例如，根据血浆中本发明的冠醚的半衰期。测定血浆中半衰期的手段和方法是本领域已知的。例如，利用血浆池的中与血浆混合的冠醚，然后在37℃孵育，同时搅动。在特定的时间点上，取出等分试样，且通过HPLC分析。
术语“半衰期”涉及打开式（I）的环结构需要的时间。典型地，在血浆中或在生理学的条件下发生下列连续反应。首先，如果存在，水解可水解基团Z如酯基团。如果酯基团的羰基直接地结合到式（II）的环状结构上，水解产生连接到原酸酯上的羧酸酯。然后，通过羧酸酯的促进，除去原酸酯。结果，打开式（I）的环状结构。如果在所有的出现中都不存在Z，原酸酯除去将通常是发生第一反应（如果那样的话没有通过吸电子基团的促进）。任一情形中，环的打开是当在血浆中或在生理学的条件下测定半衰期时测定的发生。因此，生物降解能力涉及在生物环境中打开环的能力，更具体地是在血浆中或在生理学的条件下。下面给出生理学的条件的实例。
环一旦打开，进一步反应，将随后导致进一步的降解。如果存在超过一个原酸酯，和所有的原酸酯具有相同的结构，应该期望，在第一原酸酯去除之后，将迅速地除去剩余的原酸酯。在原酸酯是不同的结构的情形中，更多稳定的原酸酯的除去，例如只具有一个或没有Z基团存在的那些，将以平均延时的方式发生。如果只存在一个原酸酯，可通过如上述定义的一个或多个氧代基团的存在促进进一步的降解。依照优选的实施例，带有氧代基团的碳原子直接地接近冠醚的环状结构的醚氧，因此产生醚基团。在血浆中和在生理学的条件下，这种醚基团是可水解的。
优选的实施例中，在血浆中本发明的冠醚的半衰期小于24小时，更优选地小于12小时、6小时、3小时、2小时、1小时、30分钟、20分钟、10分钟或5分钟。术语“可生物降解的”涉及所述冠醚的降解，其中应该理解，降解由所述冠醚的至少一个原酸酯基团的断裂或水解组成或包括所述冠醚的至少一个原酸酯基团的断裂或水解。
术语“复合的”和“复合”是本领域已知的和涉及通过非共价的化学键的分子、原子、或离子的可逆的缔合。通常暗示两个相互作用的搭档，一种复合介质具有多个官能团和多个官能团结合的小分子、原子或离子。如此处应用的，术语复合的不能限制于结合到复合介质上的金属离子。它通常涉及本发明的化合物和阳离子或阳离子基团也称作配体之间的复合。本发明的冠醚提供含氧官能团，氧可用于复合物形成。
下面中，依照本发明的冠醚有时称作本发明的“化合物”或本发明的“环状化合物”。此外，应该理解，优选冠醚，其能够改善下列的至少一个：（a）横跨膜的和/或横跨黏膜的递送；（b）非水溶液中的溶解性；和（c）试剂的稳定性，下面进一步定义所述试剂。也应该理解，本发明的化合物的任何描述或图示涉及一定原子价和稳定性许可的这种化合物。
术语“跨膜递送”涉及所述活性试剂穿过细胞膜的能力。因为细胞膜包含由膜脂质的亲脂性部分形成的疏水层，所以带电的分子不能容易地穿过膜。结果，穿过膜的递送是可以忽略的或是零。应该理解，跨膜递送的改进也伴随，例如，经过皮肤的递送和经过上皮的递送的改进。
术语“跨黏膜递送”涉及所述活性试剂穿过黏膜的能力。设计了任何黏膜，包括口、胃、肠、鼻和肺的黏膜。因为任何黏膜包含细胞膜，涉及上述的细胞膜需要考虑的事项，也应用于黏膜。
术语“改进的溶解性”涉及在所述非水溶剂中溶解性的任何增加。优选地，溶解性的增加是1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、百倍或千倍。也有意地设计了通过超过三个数量级的溶解性的增加。
如此处应用的术语“非水溶剂”涉及不在水的基础上的溶剂。术语“非水溶剂”包括无水的溶剂，但不限于上述的那些。换句话说，非水溶剂可包含微量的水。优选地，水的量少于5vol.-%，然后是2％vol.-%、1%vol.-%，更优选的少于0.5vol.-%，少于0.1vol.-%、少于0.01vol.-%或少于0.001vol.-%。术语包括有机溶剂，具体的是非极性有机溶剂、具有比水小的偶极矩的有机溶剂和疏水的有机溶剂，例如，几乎不与水混合或一点也不与水混合的溶剂。术语“有机溶剂”是本领域已知的，和涉及通常用于化学工业中的碳基础的物质，能够溶解或分散一个或多个物质。一般而言，有机溶剂是比水更亲脂性的或疏水性的。因而，它们的logP值通常大于零。依照本发明，有机溶剂涉及未取代的烃类溶剂如石蜡族的、脂肪族的和芳香族的烃和它们的含有杂原子的衍生物，如氧（醇、酮、乙二醇酯）、卤素（例如四氯化碳）、氮（例如，DMF、二甲基甲酰胺和乙腈）或硫（例如，DMSO、二甲基亚砜）。通常地使用的有机溶剂是甲醇、乙醇、丙二醇（PG）、丙三醇、C3到C10的醇、乙腈、丁酮、1,1,1-三氟乙烷（TFE）、六氟异丙醇（HFIP）、乙酸乙酯、四氯化碳、丁醇、二丁基醚、二乙基醚、环己胺、甲叉二氯（二氯甲烷）、己烷、乙酸丁酯、二异丙基醚、苯、二戊醚（dipentyl ether）、氯仿、庚烷、四氯乙烯、甲苯、十六烷、二甲基甲酰胺（DMF）、N-甲基吡咯烷酮（N-methylpyrrolidone）（NMP）、二甲基乙酰胺（DMA）、四氢呋喃（THF）和二氧杂环乙烷。
依照本发明优选的非水溶剂包括可用作药物或诊断组合物的溶剂和/或可在所述药物或诊断组合物的制造和配制期间使用的溶剂。换句话说，这种溶剂的医学应用是批准的和/或它们的应用对要治疗的个体的健康不引起威胁。有意地设计了的具体的非水溶剂包括上述描述的有机溶剂。术语“非水溶剂”也包括天然产物，如包括橄榄油和脂肪酸的油，其可以是饱和的或不饱和的。另一个优选的非水溶剂是FDA批准的疏水载体（或赋形物）或稀释液，例如，但不限于聚氧乙烯蓖麻油（Cremofor EL）和酰基甘油（acyl glycerols），具体的C6-到C24-酰基甘油或C6-到C20-酰基甘油。依照本发明，酰基甘油可以是饱和的和不饱和的。具体的感兴趣的酰基甘油是C8-到C10-单酰基甘油和C21-C24不饱和单酰基甘油。
术语“稳定性”包括纯净形式中的活性试剂的或包含活性试剂的制剂的保存期限。同样地，术语“稳定性”涉及活性试剂的两种固体形式（纯的复合物或固体药物学上的或诊断的组合物）中，最好还是液体/溶液形式（包括液体制剂）中的稳定性。此外，它包括热稳定性和对抗酶降解的稳定性。术语“稳定性”包括生物学的、药物学的和/或诊断的活性的维持。术语“稳定性”也涉及下面此处描述的成分或功能食物或食物增补剂的稳定性。应该理解，所述活性试剂的稳定性的改进不是明显的跨膜或跨黏膜递送的改进的结果或外推。事实上，通过活性试剂的分子之间相互作用的的环状化合物的稳定性调节的改进是与活性试剂和膜中或黏膜中的环境之间的相互作用的调节反相关的。这对于容易地可降解的活性分子是显著地有利的，包括核酸如RNAi剂。
依照本发明，冠醚具有进一步的优势，即它们的与活性试剂（下面进一步描述的）的相互作用（复合物形成）是短暂的。如此处应用的，术语“短暂的”涉及生理学上的条件下的可逆性。一旦穿过细胞膜、黏膜和/或皮肤，环状化合物要么从活性试剂上分离，例如作为竞争性配体的存在的结果如铵离子或伯位的或仲位的氨基化合物，和/或降解它们。
优选的实施例中，在所述冠醚中至少一次出现R1和R2共同形成氧代基团。
应该理解，（i）在那些其中超过一个氧代基团出现的情形中，没有酸酐出现，和（ii）在邻近相同的醚氧的两个位置上，不出现氧代基团和式（II）的基团，提示在这种情形中，将在包含式（II）的基团的原酸酯的水解后形成酸酐。
进一步优选的实施例中，提供18-冠-6、12-冠-4、13-冠-4、14-冠-4、15-冠-5、16-冠-5、17-冠-5、20-冠-6、21-冠-7或24-冠-8的所述冠醚的环结构。具体地优选的是18-冠-6。
进一步优选的实施例中，出现一个或两个氧代基团。
优选的是，带有氧代基团的碳原子直接地接近所述冠醚的环状结构的醚氧原子，因此产生酯基团。
进一步优选的实施例中，环中的醚氧原子的数目是偶数的并且每隔一个醚氧原子邻近出现一个氧代基团。
进一步优选的实施例中，出现（a）式（II）的一个基团和两个氧代基团；（b）式（II）的两个基团和一个氧代基团；或（c）式（II）的三个基团且没有氧代基团。具体地优选的实施例中，提供18-冠-6的所述冠醚的环状结构，和依照选择（a）到（c）任一项的三个基团位于每隔一个结构单元上，所述结构单元是上述式（I）的方括号中的基团。更优选地，依照选择（a）到（c）任一项的三个基团位于出现三重对称的那里。下面示出三重对称的实例。
依照上述描述的实施例，利用式（II）的基团取代一个、两个或三个显示的氧代基团。
可替换的优选的实施例中，（a）出现式（II）的一个基团和一个氧代基团，其中式（II）的所述基团的碳原子，所述碳原子是冠醚的环状结构的部分，直接地结合到带有氧代基团的碳原子上；或（b）出现式（II）的两个基团，其中式（II）的所述两个基团的两个碳原子，所述碳原子是冠醚的环状结构的部分，直接地彼此结合。
这个实施例包括其中看出冠醚包含草酸部分的实施例，其中所述草酸部分的两个羧基基团涉及冠醚环中的酯键，和此外修饰一个或两个所述酯键，从而成为原酸酯。具体地优选的这种类型的冠醚是式（V）到（VII）的冠醚。
进一步优选的实施例中，L是共价键。
进一步优选的实施例中，X和Y都是O。
优选的实施例中，Z选自-O-C(=O)-、-C(=O)-O-和-C(=O)-。具体地优选的是R3Z和/或R4Z是R3-O-C(=O)-和/或R4-O-C(=O)-。
进一步优选的实施例中，R3和R4独立地选自氢、甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、2,3-二羟基-丙基、和H(OCH2CH2)5-。更优选的实施例中，R3和R4是同样的选择。
进一步优选的实施例中，R3-Z和独立地R4-Z选自乙基-氧-羰基、2,3-二羟基-丙基-氧-羰基、和H(OCH2CH2)5-O-C(=O)-。优选地，R3-Z和R4-Z是同样的。具体地优选的是R3-Z和/或R4-Z是乙基-氧-羰基。
下面示出本发明的具体地优选的冠醚。
其中，R每次出现独立地选自氢；直链的或支链的以及取代的或未取代的C1至C10的烷基、烯基或炔基；取代的或未取代的具有达到10个环原子的芳基；和H(OCH2CH2)k-，其中k是从1到10的整数；其中，如果存在，取代基选自OH和卤素。
优选的实施例中，R每次出现独立地选自氢、甲基、乙基、n-丙基、i-丙基和(H(OCH2CH2)5-)。具体地优选的是R是乙基。
此外，优选的是，实施例中具有超过一次出现的R，所有出现的R是相同的选择。
式（VII）的情形中，具体地优选的基团R是乙基。
本发明也涉及包含一个或多个如此处定义的冠醚的组合物。
依照本发明，包含冠醚的优选的组合物（见下文组合物的进一步详情）是温和的酸，优选地具有pH范围从大约3到5，更优选地从大约3.5到4。
如下面进一步声明的，也提供包含依照本发明的一个或多个冠醚的药物或诊断组合物和如下面进一步定义的药物或诊断的活性试剂。这种活性试剂优选的实例是肽。关于在酸pH低于6.5下肽是不能溶解的和/或不稳定的，优选的组合物是非离子物质。优选地这种非离子组合物包含或由，除了一个或更过上述定义的肽之外，单酰基甘油、中性有机溶剂（例如，非酸的和非碱的）和随意地非离子物质表面活性剂组成。
优选地这种组合物进一步包含脂质。具体的感兴趣的脂质是，其中脂质分子包含一个或多个脂肪酸部分的脂质。这种脂质的实例是三酯酰甘油、二酯酰甘油、单酯酰甘油和磷脂。优选的脂肪酸是渗透性-增强的脂肪酸如脂肪族的羧酸，其可以是饱和的或不饱和的、支链的或直链的。也设计了的是包含超过一个脂肪酸部分的脂质分子内不同的脂肪酸部分的存在。此外，不同的脂质的混合物设计了成上述定义的组合物的成分。具体的感兴趣的脂肪酸的实例包括具有7-19个碳原子的饱和的脂肪酸，优选地选自羊脂酸、辛酸、壬酸、葵酸、十一酸（undecanoic acid）、十二酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、和花生酸（arachidic acid）。不饱和脂肪酸的实例包括具有7-9个碳原子的那些，优选地选自棕榈油酸（palmitoleicacid）、油酸、亚油酸、和α-亚油酸。另外优选的脂质是蓖麻油（聚氧乙烯蓖麻油）、d-α生育酚（维他命E）、β胡萝卜素和维他命A。
优选的制剂是其中包含至少一个酰基甘油、至少一个脂质，和随意地，至少一个有机溶剂，如水可溶解的有机溶剂的非水的疏水载体。另一个优选的制剂是其中包含至少一个酰基甘油、至少一个水可溶解的有机溶剂、随意地非离子表面活性剂，和随意地一个脂质的非水的疏水载体。
进一步优选的实施例中，可只利用一个或多个本发明的冠醚配制，根据本发明的活性试剂，优选地肽。换句话说，提供优选地由一个或多个活性试剂，优选地一个或多个肽，和一个或多个本发明的冠醚组成的药物学的和诊断的组合物。这种实施例中，冠醚也可作为载体行使功能。
非离子表面活性剂的实施例包括，但不限于，聚氧乙烯35（polyoxyl35）、聚氧乙烯40氢化蓖麻油（氢化蓖麻油（Cremophor RH 40））、和聚氧乙烯60氢化蓖麻油（氢化蓖麻油60），和d-α生育酚、聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、山梨醇酐-单十二酸酯（司盘20）、山梨醇酐单棕榈酸酯（司盘40）、山梨醇酐单硬脂酸酯（司盘60）、山梨醇酐单油酸酯（司盘80）、聚乙二醇硬脂酸酯15、山梨醇酐单油酸酯、泊洛沙姆407（poloxamer 407）、油酸聚乙二醇甘油酯（Labrafil M-1944CS）、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯（Labrafil M-2125CS）、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯（Labrasol）、月硅酸聚乙二醇甘油酯（Gellucire 44/1）。
进一步优选的制剂是其中脂质是脂肪酸的制剂。优选的脂肪酸是上述给出的。在这种条件下，原酸酯中一个或两个吸电子基团Z的存在对本发明的冠醚具有稳定的作用。优选的组合物是如下面进一步描述的药物或诊断组合物。
在其中大约pH-中性的条件下，包括生理上的条件，根据本发明的冠醚是更易分解的。一般而言，在碱性pH上原酸酯是更稳定的，随着朝向中性pH稳定性减少。当出现一个或多个Z基团时，Z基团是具有直接地结合到式（II）的环状结构上的羰基基团的酯，将在中性pH上和生理上的条件下清除酯，因此引起产生Z基团的原酸酯的除去。在生理条件下本发明的冠醚的不稳定性是所希望的，提示在与本发明的一个或多个冠醚复合的药物或诊断活性试剂的递送之上，通常不需要任何更多的所述冠醚和优选的是它们的降解。
依照本发明，可显著地改变生理上的条件，例如，当将细胞的内部和细胞外空间比较时。作为例证的细胞内条件包含14mM Na+、140mM K+、10-7mM Ca2+、20mM Mg2+、4mM Cl-、10mM HCO3 -、11mM HPO4 2-和H2PO4 -、1mM SO4 2-、45mM磷酸肌酸、14mM肌肽、8mM氨基酸、9mM肌氨酸、1.5mM乳酸酯、5mM ATP，3.7mM己糖单膦酸酯、4mM蛋白质和4mM尿素。作为例证的空隙的条件包含140mM Na+、4mM K+、1.2mM Ca2+、0.7mM Mg2+、108mM Cl-、28.3mM HCO3 -、2mM HPO4 2-和H2PO4 -、0.5mM SO4 2-、2mM氨基酸、0.2mM肌氨酸、1.2mM乳酸酯、5.6mM葡萄糖、0.2mM蛋白质和4mM尿素。
此外，本发明提供包含根据本发明的一个或多个冠醚的药物学上或诊断的组合物，和药物或诊断的活性试剂，所述药物或诊断的活性试剂包含一个或多个伯位和/或仲位的质化了的氨基基团和/或质化了的胍基和/或所述药物或诊断活性试剂是具有金属离子或具有铵离子（NH4 +）的盐。术语“药物学上的活性试剂”涉及任何能够引起药物学作用的试剂。术语“药物”此处等效地使用。根据本发明的药物学的组合物包含一个或多个药物学上的活性试剂。它也可包含根据本发明的超过一个的冠醚。
结合根据本发明的组合物，此处描述根据本发明的药物学的和诊断的组合物的进一步优选的特征和成分。具体地，温和地酸性组合物，优选地具有pH在大约3到5范围中，更优选地大约3.5到4。
所述组合物中，由于根据本发明的一个或多个冠醚的存在，改进（a）横跨膜的和/或跨黏膜递送；（b）非水溶剂中的溶解性；和/或（c）所述试剂的稳定性。因此，应该设计了，根据优选的实施例，制作所述组合物，用于经皮肤的和/或横跨黏膜的递送。术语“制剂”涉及药物学上的和诊断的组合物的制备或制作。
此外，本发明涉及根据本发明的冠醚在制备药物或诊断活性试剂中的应用，所述活性试剂包含一个或多个质子化的伯位和/或质子化的仲位氨基基团和/或质子化的胍基和/或所述药物或诊断的活性试剂是具有金属离子或具有铵离子的盐。
也提供制备药物或诊断组合物的方法，其包含引起根据本发明的冠醚与药物或诊断活性试剂接触的步骤，所述试剂包含一个或多个初级和/或二级质子化的氨基和/或质子化的胍基和/或是具有金属离子或具有铵离子的盐。
根据本发明“引起接触”是在适合于一个或多个初级和/或二级质子化的氨基和/或质子化的具有所述冠醚的胍基之间的复合物的形成的条件下的作用。
适合于复合物形成的条件包括所述药物或诊断活性试剂的溶解以及水和一个或多个有机溶剂的混合物中，或有机溶剂中（例如，水、乙腈和醇的混合物）所述冠醚的溶解，有机溶剂含有1到10vol.-%的水。优选的有机溶剂是极性的和/或质子溶剂，如甲醇或乙醇。可替换地，也可使用非极性的和疏质子溶剂如二氯甲烷。本发明的方法的优选的实施例中，在所述药物或诊断活性试剂的溶解中或在极性的和/或质子溶剂中的所述冠醚的溶解中发生所述引起接触。进一步优选的实施例中，随后清除所述极性的和/或质子溶剂，例如，通过蒸发作用。更优选的实施例中，在非极性的溶剂中或疏水混合物中接纳在蒸发作用之上的获得的复合物，其优选地是脂质混合物。脂质混合物可包括不同的脂质。如上述进一步声明的，术语“脂质”包含但不限于脂肪酸。优选的脂肪酸是渗透性-增强的脂肪酸如脂肪族的羧酸、酰基甘油、和非酸性的脂质如维他命A和E。脂质混合物随意地含有有机溶剂。优选的脂肪族羧酸是上述进一步定义的。与结合活性试剂、冠醚、和非极性和极性溶剂的“直接的”程序相比，这两步制备溶解在非极性和疏质子溶剂中的复合物的程序可生产所述活性试剂更高浓度的溶解。
优选地，所述活性试剂是肽、多肽、蛋白质、小分子、糖、多糖或核酸，更优选地RNAi剂。
术语“肽”涉及由等于30个氨基酸组成的氨基酸的聚合体。术语“多肽”涉及包含超过30个氨基酸的氨基酸的聚合体。此外术语“多肽”包含蛋白质，只要蛋白由单一的多肽组成。通常蛋白质也可包含超过一个多肽链。此处应用的也是术语（多）肽。这个术语包含肽和多肽两种。
术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”包括由一个或多个非天然地存在的氨基酸如β-丙氨酸、α-氨基丁酸、γ-氨基丁酸、α-氨基异丁酸、正缬氨酸、正亮氨酸、ε-赖氨酸、鸟氨酸、高丝氨酸和羟基脯氨酸组成的化合物。此外，可通过保护基团阻碍包括N-和C-末端的反应基。也有意地包括如本领域已知的肽、多肽和蛋白质的进一步衍生作用，包括天然地存在的遗传翻译后修饰。
“小分子”具有优选地低于1000，更优选地低于900、低于800、低于700或低于600g mol-1的分子量。优选的也是大约500或更少的分子量。然而，也不一定是生物分子的活性试剂选自肽、多肽、蛋白质、糖和核酸和设计了具有在500和5000gmol-1之间的分子量。
术语“小分子”包含有机的和无机的小分子。
“小的有机分子”是包含碳骨架和，随意地一个或多个杂原子，优选地选自O、N、S和P的小分子。
考虑本发明的冠醚的有利的作用，包括横跨膜的和/或横跨黏膜的递送的改进，非水溶剂中的溶解性的改进，和/或与本发明的冠醚复合的活性试剂的稳定性的改进，不仅仅观察到小分子的活性试剂，但是也观察到肽、多肽或蛋白质的活性试剂。这是特别地令人惊讶的，因为任一情形中，完全地不同的机制或作用是形成所述改进的原因。在小分子的情形中，与本发明的冠醚的复合典型地导致所述小分子的本质的保护。这是因为明智的大小（size-wise），它是小分子（冠醚）复合另外的小分子（药物学上的活性试剂）。另外，由于它们的小的大小（例如，在500道尔顿的范围中或更小），也能通过细胞旁路机制吸收小分子，例如，通过构成组织的细胞之间的小孔或通路。此外，如果实质中的小分子拥有其他特殊的特征，包括显著的疏水性，也通过跨细胞运输途径，例如，通过被动吸收吸收分子。另外，应该理解，任何性能，具体的是所述小分子的物理化学性能，所述性能连累例如横跨膜和/或横跨黏膜递送，变的更少与复合作用相关，因为由于大小相似性，复合作用承担全部小分子本质上的保护。
在生物高聚物的情形中，例如，肽、多肽、蛋白质、糖、多糖和核酸，另一方面，因为通常多肽或蛋白质的大小将显著地超过所述冠醚的大小，所以典型地不发生通过本发明的冠醚的全部分子的保护；然而，仍然发生所述改进。令人惊讶地，它产生不同的小分子，其是已知的跨膜分子，所述肽、多肽或蛋白质上的电荷的局部的保护，其反之不是已知的跨膜分子，足够承担所述改进。当完成所述改进时，全部的肽、多肽或蛋白质的完全的保护令人惊讶地不产生主要的驱动力。
上述描述的实施例中，可使用根据本发明的冠醚的混合物。然而，优选地使用的仅仅是一个化学物种。
能以直接的方式通过技术人员检验本发明的冠醚与所述质子化的伯位氨基或质子化的仲位氨基或质子化的胍基形成复合物的能力。
适当的检验包含有机溶剂中，例如甲醇、乙醇或二氯甲烷中的活性试剂如肽或蛋白质，例如胰岛素或红细胞生成素的溶解性的评价。第一个实验中，测定有机溶剂中的肽、多肽或蛋白质的溶解性。第二个实验中，1.1到十倍的质量的过量的，更优选地1.5到五倍质量过量的本发明的冠醚加入到肽或蛋白质和有机溶剂中。术语“质量过量的”涉及超过肽或蛋白质或任何带有正电荷部分的质子化的伯位氨基、质子化的仲位氨基和质子化的胍基量的冠醚的量，其中任何带有正电荷部分包括在带有负电荷的羧酸酯上的有机的和无机的抗衡离子。缺少本发明的冠醚时，肽/蛋白质产生悬浮液、胶状悬浮液或粒子形式的沉淀物。
检验的进一步的实施例中，可通过离心法清除任一实验中仍然出现的任何不能溶解的材料，随后通过本领域已知的手段测定溶液中的肽/蛋白质的浓度。这种手段包括离心法的上清液的HPLC分析和通过测定色谱中的肽/蛋白质峰的区域的肽或蛋白质的量的测定。
优选地，所述复合物的分裂常数KD小于10-3，更优选地小于10-4、10-5或10-6mol-1。
如此处应用的术语“金属离子”涉及任何金属离子。优选地它涉及那些在人体中出现的金属的离子。具体的优选的金属离子包括Na+、K+、Ca2+、Li+和Mg2+。
优选地，所述药物或诊断组合物以非入侵的方式递送，如口地、口腔地、舌下地、鼻地、肺部的、皮肤地、经皮地、眼睛地和/或直肠地。术语“口腔地”包括在口中吸收的组合物。如上述声明的，本发明的一个优势是，到目前为止只能以入侵的方式递送的活性试剂，考虑到本发明的学说，现在能以它们与本发明的冠醚的复合的形式获得，且以非入侵的方式给予。关于上述声明的理由，也优选的是皮下给药。
优选的糖和多糖是具有一个或多个磺酸基团（-SO3 -）的糖和多糖如肝磷脂。肝磷脂是直链阴离子粘多糖的异种基团，所述粘多糖具有抗凝血剂性能。尽管可出现其他，肝磷脂中出现的主要的糖是：（1）α-L-艾杜糖醛酸2-硫酸盐，（2）2-脱氧-2-硫氧二苯铵-α-D-葡萄糖6-硫酸盐，（3）β-D-葡萄糖醛酸，（4）2-乙酰氨基-2-脱氧-α-D-葡萄糖，和（5）α-L-艾杜糖醛酸。这些糖以渐减的量的形式出现，通常以(2)>(1)>(4)>(3)>(5)的顺序，且通过配糖键连接，形成多样化大小的聚合体。因为它的共价地连接的硫酸盐和羧酸基团的含量，肝磷脂是强酸。肝磷脂钠中，由钠离子部分地取代硫酸盐单元的酸性质子。下面示出代表性的肝磷脂钠的片段：
已经将肝磷脂钠、和肝磷脂钙批准为药物。期待本发明允许肝磷脂钠和肝磷脂钙的吸收、递送和/或稳定性（半衰期）的增强的应用。同样期待应用于肝磷脂赖氨酸盐。
在药物学上的活性试剂是核酸的情形下，应该设计了使用冠醚，以便带有负电荷的磷酸盐的抗衡离子的正电荷的保护。所述（带正电荷）的抗衡离子包括铵，氨基酸如Lys和它的衍生物，和金属离子。也包括其中利用烷基氨基或烷基胍基酯化的磷酸盐的核酸。依照本发明核酸包括DNA，如cDNA或染色体组的DNA、和RNA。此外，术语“核酸”包括单链的和双链的寡核苷酸。应该理解，如此处应用的术语“RNA”包含所有形式的RNA，包括mRNA、ncRNA（非编码RNA）、tRNA和rRNA。术语“非编码的RNA”包括siRNA（小干扰RNA）、miRNA（微RNA）、rasiRNA（重复序列相关的RNA（repeat associated RNA））、snoRNA（小分子核仁RNA）、和snRNA（小分子核RNA）。
优选的核酸是RNAi剂。RNAi剂是能够引起RNA干扰的试剂。RNAi剂包括小干扰RNAs。术语“小干扰RNA”（siRNA），有时称作短干扰RNA或沉默RNA，涉及一类通常短的和双链的RNA分子，其在生物学中表现多种作用，和涉及越来越多的范围，在各种疾病和情形的治疗中。更显著地，siRNA涉及其中siRNA干扰具体的基因的表达的RNA干扰（RNAi）途径（参见，例如，Zamore Nat Struct Biol 2001,8(9):746-50;Tuschl T.CHEMBIOCHEM.2001,2:239-245；Scherr and Eder,Cell Cycle.2007Feb;6(4):444-9；Leung  and  Whittaker,Pharmacol Ther.2005Aug;107(2):222-39；de Fougerolles等人,Nat.Rev.Drug Discov.2007,6:443-453）。此外，包含双链的核糖核酸，其在细胞或有机体的处理之上，例如通过酶Dicer，引起siRNAs。
优选的多肽或蛋白质是抗体。术语“抗体”包括单克隆抗体、多克隆抗体、单链抗体、或它的片段，也包括双特异抗体、合成的抗体、抗体片段，如Fab、aF(ab2)’、Fv或scFv片段等等，或这些任一项的化学地修饰的衍生物。能利用本领域已知的传统的技术进一步修饰使用的与本发明或它们的相应的免疫球蛋白链一致的抗体，例如，通过单独的或结合的方式使用氨基酸删除、插入、取代、添加、和/或重组和/或任何其他本领域已知的修饰。用于在免疫球蛋白链的氨基酸序列下的DNA序列中引入这种修饰的方法是本领域的技术人员已知的；参见，例如，Sambrook,MolecularCloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold SpringHarbor,NY，1989。
术语“单克隆的”或“多克隆的抗体”（参见Harlow and Lane,(1988),loc.cit.）也涉及保留或完全地保留它们的结合特异性的所述抗体的衍生物。
术语“scFv片段”（单链Fv片段）是本领域已知的和优选地由于它的体积小，从而通过重组体手段容易地产生这种片段的可能性。
本发明的应用或方法的具体地优选的实施例中，所述抗体或抗体结合部分是或源自于人类抗体或人源化的抗体。
术语“人源化的抗体”意味着，依照本发明，非人类起源的抗体，其中通过具有期望的特异性的人类起源的抗体的CDRs取代了可变区域中至少一个互补决定区（CDR）如CDR3和优选地所有的6CDRs。随意地，通过人类抗体的恒定区取代了抗体的非人类恒定区。例如，在EP-A1 0 239400和WO90/07861中描述人源化抗体的生产的方法。
术语“小分子”或其中可应用的，如此处应用的“小的有机分子”包括下列列出的试剂，其中也提供相应的医学迹象：（a）合成的和天然的抗生素：吡咯环衍生物（萘啶酸（Nalidixic acid）、恶喹酸（Oxolinic acid））、青霉素衍生物（青霉素G、苯氧甲基青霉素、二甲氧苯青霉素（Meticillin）、苯甲异噁唑青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、匹氨西林（Pivampicillin）、酞氨西林（Talampicillin）、羧苄青霉素、替卡西林（Ticarcillin））、头孢菌素衍生物（头孢菌素C、头孢甘酸（Cefaloglycine）、头孢噻肟（Cefotaxime）、头孢美唑（Cefmetazole）、头孢拉定（Cefradin）、头孢氨苄（Cefalexin）、头孢噻吩（Cefalotin）、头孢噻啶（Cefaloridin）、头孢唑林（Cefazolin）、头孢磺啶（Cefsulodin）、头孢乙氰（Cefacetril）、头孢匹林（Cefapyrin）、头孢呋辛（Cefuroxime）、头孢孟多（Cefamandol）、头孢西丁（Cefoxitin）、头孢唑林（Cefazol）、头孢哌酮（Cefoperazone）、头孢曲松（Ceftriaxone））、氨基糖苷类抗生素（链霉素、新霉素、庆大霉素、托普霉素、丁胺卡那霉素）、多烯烃（制霉菌素（Nistatin）、两性霉素B）、抗结合药（对氨基水杨酸（Para-amino salicylic acid））（b）神经递质（Neuro-transmitters）：儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素、L-多巴胺、左旋多巴、甲基左旋多巴（Melevodopa）（多巴甲基酯和它的类似物）、多巴胺、卡比多巴（Carbidopa）、血清胺、γ-氨基-丁酸（GABA））；（c）抗炎症的和止痛的类固醇：水杨酸、乙酰水杨酸；苯乙酸：异丁苯丙酸、苯氧洛芬（Phenoxyprofen）、酮洛芬（Ketoprofen）、甲氧萘丙酸、双氯芬酸（Diclofenac）；乙酸环状醚（Etherocyclic acetic acids）:消炎痛、氯美辛（Clometacine）、苏林酸（Sulindac）、佐美酸（Zomepirac）、噻洛芬酸（Thiapropheic acid）；邻氨基苯甲酸（Anthranilic acids）；甲灭酸（Mephenamic acid）、氟芬那酸（Fluphenamic acid）、甲氯芬那酸（Meclophenamic acid）、托芬那酸（Tolphenamic acid）、氟尼酸（Niflumicacid）。（d）抗-凝血剂：肝磷脂（钠或钙衍生物）、硫酸皮质素、依诺肝素钠（Enoxaparin Sodium）、达肝素钠（Dalteparin Sodium）；（e）利尿剂：利尿磺胺、丁尿胺、依他尼酸（Etacrinic acid）、替尼酸（Tienilic acid）、三氨蝶啶（Triamterene）、阿米洛利（Amiloride）；（e）多样的：丙戊酸（抗癫痫的（anti-epilectic））、克拉维酸（Clavulanic acid）（β-丙酰胺酶）、锂盐（抗精神病的）。
应该理解，本发明也涉及进一步治疗上有关的根据本发明的应用和方法修饰的小分子，例如，通过复合物形成。这种情形中，设计了的医学迹象是能利用研究中的小分子预防、改进或治愈的迹象。
根据本发明的术语“肽”和关联的要治疗的疾病包括：（a）肽是苯丁赖脯酸也称作转移酶抑制剂（Privinil）和疾病是高血压；（b）肽是胰高血糖素，合成的黄体部分的荷尔蒙-释放激素（LHRH）的十肽类似物和疾病是前列腺癌；（c）肽是降钙素和疾病是骨质疏松症；（d）肽是亮丙瑞林（Leuprolide）和疾病是前列腺癌；（e）肽是胰高血糖素和疾病是血糖过低；（f）肽是爱啡肽（Integrilin）和疾病是抗凝固；（g）肽是水蛭素和用作抗凝血剂和抗血栓形成的试剂；（h）肽是去氨加压素，其是抗利尿激素的类似物，和治疗上的用作抗利尿剂和用于患有某些形式的血友病和温韦伯氏病的个体的出血的处理，和其中如上述此处定义的修饰（多）肽，例如，通过与本发明的环状化合物的复合物的形成。
应该理解，本发明也涉及根据本发明修饰的（例如，复合的）进一步治疗上有关的肽的的应用。在这种情形中，设计了的医学迹象是能利用研究中的肽或多肽预防、改进或治愈的迹象。
根据本发明的术语“多肽”和要治疗的有关的疾病包括：（a）多肽是胰岛素（包括赖脯胰岛素（Insulin Lispro）、门冬胰岛素（insulin aspart）），和疾病是糖尿病；（b）多肽是促红细胞生成素α和疾病是贫血症；（c）多肽是促红细胞生成素α和疾病是贫血症；（d）多肽是达依泊汀（darbepoetin）和疾病是贫血症；（e）多肽是促红细胞省程序和疾病是贫血症或慢性肾衰竭；（f）多肽是白血球生成素（Filgrastim）和迹象是免疫紊乱、白血病、糖尿病足溃烂；白血球减少症和肿瘤病（neoplastic diseases）；（g）多肽是集落刺激因子（Lenograstim）和迹象是白血球减少症；（h）多肽是沙格莫丁（Sargramostin）和迹象是白血球减少症；（i）多肽是莫拉司亭（Molgramostim）和迹象是白血球减少症；（j）多肽是米立司亭（Mirimostim）和迹象是白血球减少症；（k）多肽是那托司亭（Nartograstim）和迹象是白血球减少症；（l）多肽是DCSF和疾病是化疗诱导的嗜中性白血球减少症；（m）多肽是GMCSF和迹象是自体同源的骨髓移植；（n）多肽是天冬酰胺酶和疾病是癌症；优选的服从天冬酰胺酶治疗的癌症形式是淋巴母细菌的白血病和大细胞淋巴瘤；（o）多肽是因子VIIα、因子VIII、因子IX产物（血液凝结因子）和疾病是血友病A、血友病b；（p）多肽是干扰素-α-（包括干扰素-α-2a、干扰素-α-2b、干扰素-α-1、干扰素-α-3n）和疾病是慢性肝炎B或C和某些类型的癌症；（q）多肽是干扰素β（其中-β-包括干扰素β-1a、和干扰素β1b），从而治疗多发性硬化和肝炎；（r）多肽是干扰素γ（其中-γ-包括干扰素γ-1b）和疾病是纤维化、肺结核、脑膜炎或癌症；（s）多肽是人类生长激素（hGH）和疾病是儿童人类生长不存在；（t）多肽是人蛋氨生长素（somatrem）/人生长激素（somatropin）和疾病是儿童生长激素不存在；（u）多肽是过氧化物歧化酶和疾病是脑伤害；（v）多肽是白细胞介素-2和疾病是癌症（转移性肾癌）或需要免疫刺激的情形；（w）人类生长激素（hGH）拮抗剂B2036是本领域已知的。B2036是从hGH获得的，通过九个氨基酸置换的引入赋予拮抗的性能和增加受体亲和力（参见美国专利5,849,535）。为了治疗肢端肥大症的目的，设计了任何其他生长肌酸（GH）-受体拮抗剂（可替换地或除了GH-受体拮抗剂B2036之外的）；（x）多肽是曲妥珠单抗（Transtuzumab）和疾病是癌症；（y）多肽是人重组促胰岛素分泌肽（exendin-4）和疾病是II型糖尿病或肥胖；（z）肽是PTH 1-34（特立帕肽（teriparatide））和疾病是骨质疏松症；（aa）肽是他司鲁泰（Taspoglutide）和疾病是II型糖尿病或肥胖；（bb）肽是利拉鲁肽（Liraglutide）和疾病是II型糖尿病或肥胖；（cc）肽是阿必鲁肽（Albiglutide）和疾病是II型糖尿病或肥胖；（dd）肽是他司鲁泰和疾病是II型糖尿病或肥胖；（ee）肽是ZP10（AVE0010）和疾病是II型糖尿病或肥胖；（ff）肽是OP-286和疾病是II型糖尿病或肥胖。应该理解，如此处应用的术语多肽包括肽、多肽和蛋白质。
应该理解，本发明也涉及根据本发明修饰的（例如，复合的）进一步治疗上有关的（多）肽的应用。这种情形中，设计了的医学迹象是能利用研究中的多肽预防、改进或治愈的迹象。
术语“诊断上的活性试剂”涉及任何适于实践诊断的方法的试剂。实例包括肽、多肽、抗体或小的有机分子，其结合出现的、不存在，和/或要测定的量的靶分子。靶分子依次可以是在健康的和/或疾病的状态中的人类或动物身体中出现的任何分子。术语“靶分子”包括肽、多肽和蛋白质。优选地，可探测地标记所述诊断上的活性试剂。
根据本发明的药物或诊断活性试剂表现一个或多个选自质子化的伯位氨基（-NH3 +）、质子化的仲位氨基基团（-NH2 +-）和质子化的胍基基团（-NH-C(=NH2 +)-NH2）的基团。一个或多个正电荷的存在限制在不存在本发明的冠醚时配制和递送所述试剂的可能性。优选的实施例中，所述初级或所述仲位氨基基团分别是伯位的或仲位的脂肪族氨基基团。所述胍基基团也优选地是脂肪族胍基基团，例如，连接在脂肪族部分上的胍基基团。那些其中所述活性试剂是肽、多肽、蛋白质或抗体的情形中，应该理解，“初级脂肪族氨基基团”包括或涉及Lys的氨基基团，“脂肪族胍基基团”包括或涉及Arg的胍基基团和“仲位氨基基团”涉及His和Trp。
除了药物或诊断的活性试剂，假如功能性食品的成分或食品增补剂的成分携带一个或多个质子化的伯位氨基团、质子化的仲位氨基团或质子化的胍基基团和/或是具有金属离子的盐，功能性食品或食品增补剂的成分可与本发明的化合物复合。在本发明的应用和方法中，这种成分（也称作活性试剂）可代替药物或诊断活性试剂。功能性食品的成分的实例是肌氨酸。
因此，本发明也涉及本发明的冠醚的应用；其中所述冠醚能够与质子化的伯位和/或质子化的仲位氨基和/或质子化的胍基和/或与具有金属离子的盐形成复合物，以便改进（a）横跨膜的和/或横跨黏膜的递送；（b）非水溶剂中的溶解性；和/或（c）活性试剂的稳定性，其中所述活性试剂包含一个或多个质子化的伯位和/或质子化的仲位氨基和/或质子化的胍基。术语活性试剂包含药物学上的活性试剂或药物、诊断上的活性试剂和功能性食品的成分以及食品增补剂的成分。
根据本发明的药物学上的组合物可进一步包含药物学上的可接受的载体、赋形剂和/或稀释液。适当的药物学上的载体、赋形剂和/或稀释液的实例是本领域已知的和包括磷酸缓冲的盐溶液、水、乳状液，如油/水乳液、各种类型的润湿剂、消过毒的溶液等等。下面进一步讨论用于横跨膜或横跨黏膜的递送的优选的载体或用于根据本发明的制剂的包括非水溶剂的稀释液。能通过已知的传统的方法配制包含这种载体的组合物。这些药物学的组合物能以适当的剂量给予受实验者。将通过主治的医师和依赖临床的因素决定给药方案。如医学领域已知的，用于任何一个病人的剂量依赖很多因素，包括病人的大小、身体表面积、年龄、要给予的具体的化合物、性别、给药的时间和途径、全面的健康、和其他同时地给予的药物。蛋白质的药物学上的活性物可出现在1ng和10mg/kg体重每剂量之间的量中；然而，特别是考虑到上述提及的因素，设计了这个作为例证的范围之下或之上的剂量。此外，设计了的制剂包含微球体、脂质体、微胶囊、和纳米颗粒或纳米胶囊。
为了进一步说明，通过在根据组合物的药物或诊断活性试剂上出现的正电荷的保护的增加疏水性，可能打开本发明的应用和方法，以便设计新的递送途径：例如，将活性组分包埋在（i）脂质体、（ii）微球体、（iii）微胶囊、（ⅳ）纳米颗粒/纳米胶囊中，其由下列物质组成，例如，但不限于，聚丙烯酸（PAA）、聚甲基丙烯酸（PMAA）、聚乳酸和羟基乙酸（PLGA）、甲磺酸加贝酯（gabexate mesylate）（GM）、壳聚糖、淀粉、对苯二甲酰氯（Terephthaloyl chloride）（TC）、环糊精交联体（crosslinkedcyclodextrines）、聚乙烯丙烯酸腈（poly(ethylcyanoacrilate)）（PECA）、PEGs，等等。
根据本发明的药物或诊断组合物另外的设计了的成分包括环式糊精（参见，例如，Irie和Uekama(1999)或Challa等人(2005)）和/或壳聚糖。包含环式糊精或壳聚糖的组合物可表现延迟的特征，例如，它们供给延迟的释放和/或超过活性试剂的延长的一段时间的释放。环式糊精与化合物中的疏水部分形成包含配合物。环式糊精是已知的具有亲脂性内部腔和亲水的外部表面和能够与很多分子相互作用的物质。环式糊精用于制剂，以便改进疏水的（贫乏的水可溶解的）药物的表观药物溶度，因而通过渐增的药物溶解性、分散、和/或药物渗透性增强不能溶解的药物的生物利用度。在本发明的背景中，由于通过本发明的冠醚正电荷的保护，活性试剂的增强的疏水性允许更直接的和更深的并入环式糊精结构的亲脂性的核心中。换句话说，非共价地和临时地与本发明的化合物复合的亲水性的活性试剂，改变它的生物物理学性能和变成疏水性的，如此以至于它-或疏水部分－能插入环式糊精的内部（亲脂性的核心）。结果，活性试剂可首先与本发明的环状化合物复合，其保护出现的正电荷，然后，第二步中，可允许通过活性试剂和所述环状化合物形成复合，以便与一个或多个环式糊精形成复合，因此产生总共两层的复合。期望双层的复合适于非入侵的药物递送，包括眼睛的、直肠的、皮肤的和经皮的递送，此外在肠胃外药物递送中（注射），通过增强血脑屏障（BBB）通道靶向脑递送，和在可控的药物递送中，在药物学的制剂中担当功能的载体材料，以便获得有效的和精确的递送。
因此，另一个优选的实施例中，要制造进一步包含一个或多个环式糊精的所述药物或诊断组合物。环式糊精是本领域已知的和包括α-环式糊精、β-环式糊精和γ-环式糊精。也可能打开这种途径，以便设计新的递送途径：例如，将活性组分包埋在（i）脂质体、（ⅱ）微球体、（ⅲ）微胶囊、（ⅳ）纳米颗粒/纳米胶囊。
此外，在医学和药物学的技术的领域中，药物学上的活性组分与本发明的冠醚的复合提供显著的优势。确实，特别是在主要地在水介质中操作的生物高聚物例如肽、多肽、蛋白质和核酸的情形中，在水中和有机溶剂中（作为与本发明的冠醚复合的）具有可溶解的药物学的成分的双重的和伴随的选择可允许改善药物形式，包含但不限于：药丸、药片、胶囊、栓剂、酏剂（elisirs）、气雾剂、滴剂、粉剂、冻干的、乳剂、凝胶体、乳剂、药膏和胶体。应该理解，所述活性试剂的药物形式的改进不是明显的横跨膜的或横跨黏膜的递送的改进的推论或结果。根据本发明的冠醚导致在与环状化合物的复合之上的药物学上的或诊断的活性试剂的疏水性的增加。伴随地，发生质子化的初级或仲位氨基或质子化的胍基基团的正电荷的保护。药物或诊断活性试剂上的疏水性的增加和正电荷的保护，打开先前制剂的不可用的可能性。例如，主要地亲水活性的试剂如包括抗体的肽、多肽或蛋白质可溶解在（以它们的复合的形式）溶剂中，其中它们的非复合的形式中的它们的溶解性是低的或是零。这种溶剂包括非水溶剂。此外，在它的复合的形式中的活性试剂的增加的疏水性打开活性试剂的给药的新的途径，其到目前为止只以入侵的方式给予如静脉内地。尽管这种入侵的给药（包括静脉内的给药）表现已知的缺点，如肝中活性试剂的部分的或重要的降解，对于包括具体的蛋白质的活性试剂的许多活性试剂来说，到目前为止没有可用的其他选择。在与根据本发明的冠醚的复合之上，活性试剂充分地表现疏水的，从而确保足够渗透细胞膜如黏膜中或皮肤中的细胞膜。结果，可将下面进一步详述的非-入侵的递送途径认为适于这种活性试剂。可替换地，非入侵的递送也可以是适于活性试剂的非复合形式的选择，然而，对黏膜或皮肤的渗透具有限制的缺点。这种情形中，与根据本发明的冠醚的复合增强递送和表现非-入侵的递送，优选的递送途径。根据本发明的应用获得的药物或诊断组合物优选地是疏水的，提示，活性试剂的疏水的复合物容许疏水的载体的使用。由于组合物的疏水性（和亲脂性），与传统的相比，在递送给受实验者之上，活性试剂的释放可表现更少的疏水形式。换句话说，依照本发明获得的某些组合物阻碍包含活性试剂的形式。
本发明的进一步的优势涉及入侵的递送，具体地涉及皮下的递送。固有地限制用于皮下的递送的药物或诊断组合物的体积。如果传统的制剂不允许获得注射的溶液，其中用于皮下注射的有限的体积包含需要的剂量，治疗是麻烦的（给药之间的短的间隔）或不可能的。提示，本发明的应用允许组合物的制备，其具有升高浓度的活性试剂，可克服现有技术中的这些难题。
优选的实施例中，本发明的冠醚具有比1大，更优选的比2大和还有更优选的比3大的logP值。
术语“疏水的”和“疏水性”是本领域已知的和指定与水和水的介质的低的或一点也没有的混合性。术语“亲脂性的”和“亲脂性”这里具有等效意义的使用。通常用于量化疏水性的参数是logP值。
通过它的亲脂性支配在两个不能混合的或完全地不能混合的溶剂的界面上的分子的质量流量。更亲脂性的分子是，在亲脂性的有机相中更可溶的。采取在水和n-辛醇之间观察的分子的分配系数（partition coefficient）作为亲脂性的标准的测量。物种A的分配系数P定义为比率P=[A]n-辛醇/[A]水。通常报道的表格是logP值，其是分配系数的对数。在分子是电离的的情形中，原则上将在两个相中出现多个完全不同的小物种（分子的电离的和非电离的形式）。定量描述的电离的物种的整体的亲脂性是分布系数D，定义为比率D＝[所有小物种的浓度的总数]n-辛醇/[所有小物种的浓度的总数]水。类似于logP，常常报道的是分布系数的对数，logD。
如果要评定和/或要定量的测定第一分子上的取代基的亲脂性的特征，可评定那个取代基相应的第二分子，其中获得所述第二分子，例如，通过破坏所述取代基与第一分子的剩余的连接的键，和因而获得的自由价与氢连接的键。
可替换地，可测定取代基对分子的logP的贡献。取代基对分子R-X的logP的贡献X定义为X=logPR-X-logPR-H，其中R-H是未取代的母体化合物。大于一的P和D的值和大于零的logP、logD和X值指示亲脂性的/疏水性的特征，然而小于一的P和D的值和小于零的logP、logD和X值指示各自的分子或取代基的亲水的特征。
可通过实验的手段测定和/或通过本领域已知的计算的方法预知上述描述的参数表现特征的依照本发明的亲脂性基团的亲脂性（参见，例如，Sangster,Octanol-water Partition Coefficients:fundamentals and physicalchemistry,John Wiley & Sons,Chichester(1997)）。实践中，根据具体的测量它们之下的条件，logP、logD和X值将在一定程度上变化。
示出了，具有能被很好的吸收的合理的可能性的药物或活性试剂，它们的log值必须不大于5。市场上药物的logP值的概率密度（参见，例如，http://www.organic-chemistry.org/prog/peo/cLogP.html）显示在3周围的logP值上的最大值。
本发明的应用和方法的进一步的优选的实施例中，所述冠醚与所述伯位的和/或二级质子化的氨基基团和/或质子化的胍基基团的复合物形成是选择性的。能通过熟练的工人以直截了当的方式评定选择性。到最后，在允许复合物形成的条件下，引起本发明的候选配体和冠醚接触。利用任何适当的手段测定配体和/或环状化合物的复合的和/或自由的形态。重复地执行这种检验（或平行地），其中检验的一个实现关注测定所述化合物与所述伯位和/或仲位的质子化的氨基基团和/或质子化的胍基基团的复合物形成，和检验的至少一个进一步的实现关注测定所述化合物与竞争性物种的复合物形成。竞争性物种包括金属离子如K+和Na＋。选择性意味着大部分所述化合物与所述伯位的和/或二级质子化的氨基基团和/或质子化的胍基基团形成复合物（“复合物A”；其中“复合物A”指示一个侧面上的所述环状化合物与另一个侧面上的所述伯位和/或仲位的质子化的氨基基团和/或质子化的胍基基团之间形成的复合物的量或浓度），然而剩余物（或剩余物的片段）与一个或多个竞争性物种形成复合物（“复合物B”；其中“复合物B”指示与竞争性物种形成复合物的总量或浓度）。换句话说，比率复合物A/复合物B大于1。优选地，所述比率是1.2；1.5；2；3；4；5；10；100；1000或更多。
本发明的应用和方法的进一步的优选的实施例中，将抗衡离子加到组合物中。优选的用于药物或诊断活性试剂的抗衡离子包含一个或多个质子化的初级和/或仲位的氨基基团和/或一个或多个质子化的胍基基团，具体的是用于肽、多肽和蛋白质，包括三氟醋酸盐（trifluoroacetate）（TFA）和链烷酸（alkanoic acids）的盐，优选地链烷酸具有2和30之间，更优选的2和20之间，还有更优选的2和10之间的碳原子。其他优选的实施例中，这种抗衡离子可包含芳基。这些抗衡离子可用于取代其他与所述初级和/或二级质子化的氨基和/或质子化的胍基基团形成盐的抗衡离子。链烷酸的盐比通常出现的抗衡离子如磷酸盐更亲脂。此外，TFA表现更低的pKa值，结果是一个侧面上的初级或二级质子化的氨基基团或质子化的胍基基团与另一个侧面上的TFA之间的更强的盐连接。芳基羧酸盐，如甲苯酸盐和水杨酸是适当的抗衡离子的进一步的实例。另一类优选的具体的用于肽、多肽和蛋白质的抗衡离子是烷基或芳基磺酸。优选的烷基磺酸具有1和30之间的烷基链，更优选的8和10之间的碳原子。在芳环上具有一个或多个烷基取代基的芳基磺酸，每一个烷基取代基优选地具有2和30，更优选的8和10之间的碳原子，是适当的抗衡离子的进一步的实例。实例是甲基磺酸（甲磺酸盐抗衡离子）和p-对甲基苯磺酸（甲苯磺酸盐抗衡离子）。另一类优选的抗衡离子，具体的用于肽、多肽和蛋白质，是在磷酸盐上具有至少一个酸性质子的磷酸酯，如具有一个酸性质子的磷脂酰甘油或磷脂酰糖，或具有两个酸性质子的磷脂酸。所述磷脂或磷脂酰部分中分别地包含的链烷酸，优选地具有4和30之间，更优选的6和20之间，还有更优选的8和18之间的碳原子。包含两个链烷酸的磷脂可以是对称的或不对称的。后面的情形中，磷脂分子包含两个不同的脂肪酸。另一个优选的实施例中，磷脂是天然来源的磷脂，例如，磷脂酰肌醇。
另一方面，用于酸性聚合体（例如肝磷脂）或其他酸性的药物或诊断活性试剂的优选的抗衡离子是携带正电荷的磷脂。优选地它们具有自由的伯位氨基基团。实例包括，但不限于磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺。
抗衡离子的增加的亲脂性增加本发明的环状化合物之间的复合物的稳定性，其中环状化合物具有所述的初级和/或仲位的质子化的氨基基团和/或质子化的胍基基团。
包含伯位的或仲位的胺的盐的药物学上的活性试剂的实例是赖氨酸布洛芬（ibuprofen lysinate），例如，布洛芬的赖氨酸盐，和普鲁卡因青霉素（procaine penicillin）。在赖氨酸布洛芬的情形中，布洛芬是提供羧酸酯的所述盐的成分和赖氨酸是提供伯位氨基基团的成分。同样地，在普鲁卡因的情形中，青霉素是提供羧酸酯的所述盐的成分和普鲁卡因是提供初级和仲位氨基基团的成分。而这些仅仅是具体的实例，应该设计了，可将其（i）包含羧酸官能团和（ⅱ）是具有包含伯位的或仲位的胺或胍基基团的化合物的盐的任何药物配置成具有本发明的化合物的复合物。这些药物包括抗炎症药物，实现这两种要求的包括赖氨酸布洛芬和抗生素如普鲁卡因青霉素或氨基配糖。
本发明的应用和方法的优选的实施例中，所述活性试剂是肽、多肽或蛋白质，其包含一个或多个选自Asp和Glu的氨基酸。
更优选的实施例中，所述药物或诊断组合物是酸性的。这个实施例关注活性试剂，除了质子化的伯位的和/或质子化的仲位氨基基团和/或质子化的胍基基团之外，其还包含在中性pH上带有负电荷的基团，如肽、多肽和蛋白质中的Asp和Glu的羧酸酯。在这种情形中，与本发明的化合物形成复合物的目标，其是更难获得的渐增的疏水性和电荷的保护，特定的出现的在中性pH上带有负电荷的所述基团，如Asp和Glu的羧酸酯。清除电荷的一个选择，从而酸化组合物pH值，其中在中性pH上带有负电荷的所述基团的重要的片段变成质子化的，和结果不带电荷。
更优选的，所述药物学上的或诊断的组合物具有在2和6之间的pH值。还有更优选的，pH值在大约3和大约5之间。甚至更优选的pH值在3.5和4之间。
对于药物学上的或诊断的组合物可替换的是酸性的或上述附加的那些，利用醇和/或胍盐醇酯化一个或多个Asp或Glu残基，其中所述氨基醇的氨基基团是伯位的或仲位的氨基基团。优选地，酯化大多数（例如，超过50％），更优选的60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%或所有的所述Asp或Glu残基。酯化作用导致药物前体的形成。“药物前体”是通常没有生物学上和/或药物学上的活性的化合物。然而，当激活时，典型地在体内通过酶或水解分裂，以便将药物前体转变成生物学上和/或药物学上的化合物，药物前体的给药将倾向于医学作用。典型地通过化学修饰形成药物前体如通过上述描述的生物学上和/或药物学上的化合物的酯化作用。例如，Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中描述用于适当的前体药物衍生物的选择和制备的传统的程序。
优选地，所述氨基醇是ω-氨基烷醇。
优选地，所述氨基醇是4-氨基-1-丁醇或6-氨基-1-己醇。Asp和/或Glu的酯化的形式此处称为“假冒的-赖氨酸”，因为由于线性烷基链与羧酸酯的它的一个末端结合（通过酯键），所以产生的结构类似于Lys，其中烷基链在其他末端携带伯位氨基基团。可替换地或另外，可使用ω-胍基-醇，因而产生“假冒的-精氨酸”，具有胍基基团和酯功能之间的从10到2个碳，更优选地从4到2的碳的碳链。随意地，能在具有所述胍基基团的二级胺的氮形成部分上N-甲基化胍基基团（如肌氨酸的情形中）。进一步的实施例中，多羟基连接子（1,1,1-三（羟甲基）乙烷、丙三醇或类似的结构）可用于将两个胍基基团连接到单一的Asp或Glu残基上。后面的情形中，利用Asp或Glu侧链羧酸酯化丙三醇或多羟基连接子的一个羟基基团，和可利用胍基醇酸（guanidinium alcanoic acid）的一个、两个或更多分子酯化剩余的羟基部分。
一般而言，可利用胍基烷醇、胍基烷烃硫醇（guanidinium alkanethiol）、利用胍基基团取代的和具有自由羟基基团的聚乙二醇（PEG）、或利用胍基基团和巯基基团取代的PEG（ⅰ）在C-末端的羧酸酯上；（ⅱ）在一个或多个Asp或Glu残基的侧链羧酸酯上，如果存在，利用胍基烷醇、胍基烷烃硫醇、利用胍基基团取代的或具有自由羟基基团的PEG，或利用胍基基团和巯基基团取代的PEG；（ⅲ）在一个或多个Ser、Thr或Tyr残基的羟基基团上，如果存在，利用胍基醇酸和利用胍基基团和羧基基团取代的PEG；（ⅳ）在一个或多个Cys残基的巯基基团上，如果存在，利用胍基醇酸或利用胍基基团和羧基基团取代的PEG；和/或（ⅴ）在N-末端上，利用胍基醇酸或利用胍基基团和羧基基团取代的PEG，（a）酯化或硫酯化其是肽、多肽或蛋白质的所述活性试剂，其中所述N-末端是先前利用α-或β-羟基酸酰胺化的，和其中在所述α-或β-羟基酸的羟基基团与所述胍基醇酸的羧基基团或利用胍基基团和羧基基团取代的所述PEG的羧基基团之间形成酯；和/或所述活性试剂（b）可含有一个或多个二硫化物，如果存在，在Cys残基的巯基基团和胍基烷醇或利用胍基基团或巯基基团取代的PEG之间形成二硫化物。
优选的实施例中，（ⅰ）使用过量的所述冠醚；和/或（ⅱ）使用根据本发明的第二冠醚，其中所述第二冠醚优选地与阳离子形成复合物，所述阳离子是所述Asp和/或Glu的羧酸酯的抗衡离子。术语“阳离子”包括无机的阳离子。无机的阳离子包括金属离子如Na+和K+。可替换的或除了酸化的组合物，酯化的所述Asp和/或Glu的选择之外，这个实施例提供两个进一步的选择。可单独的或结合使用这些四个选择任一项。
因此，在本发明的制备药物或诊断组合物的方法的进一步的优选的实施例中，所述活性试剂是包含一个或多个选自Asp和Glu的氨基酸的肽、多肽或蛋白质，和方法包括进一步的步骤（b）酸化所述药物或诊断组合物；（c）利用氨基醇酯化一个或多个Asp或Glu残基，其中所述氨基醇的氨基基团是伯位氨基基团；和/或（d）引起所述的药物或诊断的活性试剂与本发明的一个或多个进一步的化合物接触，其中，所述进一步的化合物优选地与金属离子形成复合物，所述金属离子是所述Asp和/或Glu的羧酸酯的抗衡离子。
术语“超过”涉及超过要复合的所述伯位的和/或仲位氨基基团和/或胍基基团的等摩尔量的所述化合物的量。这种超过可用于确保实质片段的复合或所有要复合的所述伯位和/或仲位的氨基基团和/或胍基基团的复合作用。在等摩尔量可足够的到最后时，优选的使用过量的，如三-到十倍摩尔过量的或更优选地三-到五倍摩尔过量的。
不涉及与初级和/或仲位氨基基团和/或胍基基团的任何过量将可用于阳离子的复合，其用作所述Asp和/或Glu残基上的负地带电荷的羧酸酯的抗衡离子。也为了确保这些抗衡离子的复合（除了实质的片段或所有的所述伯位和/或仲位的氨基基团和/或胍基基团的复合之外），本发明冠醚的优选的量是五-到七倍摩尔过量的羧酸酯的量。结果，优选的使用是三到五倍摩尔过量的初级和/或仲位的氨基基团和/或胍基基团的量，和五到七倍摩尔过量的羧酸酯的量的所述冠醚的量。涉及这种通过本发明的冠醚的阳离子的复合，从而复合的初级和/或仲位氨基基团和/或胍基基团，将比所述初级和/或仲位氨基基团和/或胍基基团的不具体的复合更有效。在使用的本发明的冠醚的情形中，其中所述伯位和/或仲位的氨基基团和/或胍基基团的复合物具有更高的特异性，优选的是使用本发明的第二冠醚，其中所述第二冠醚优选地与所述阳离子形成复合物，所述阳离子是例如，金属离子。在那些情形中，复合所述初级和/或仲位的氨基基团和/或胍基基团的所述化合物称为“第一”化合物。进一步优选的实施例中，第一环状化合物和/或第二环状化合物能够与铵离子（NH4 +）形成复合物。
实例说明本发明。
实施例1
根据本发明的化合物的合成
在方案1中描写本发明的化合物的合成路线。分别地从2-（四氢-2H-吡喃-2-氧基）乙醇1（商业上可用的或从乙二醇的THP选择性的单保护获得的）和商业上可用的2-（苄氧基）乙醇8开始制备保护的HEAA衍生物3和10。通过两个步骤程序包括通过醇1与溴乙酸的反应的酸2的形成，之后是DIC/DMAP促进的与苯甲醇的耦联，获得完全地保护的3。THP保护基团的进一步的清除提供醇4，其与酸2耦联，以便提供具有82％产量的二聚物5。通过酸处理的最终去保护导致期望的醇6的获得，关于获得的关键的三聚物化合物11的第一个结构单元。这种变化也导致少量的醇7的形成，因而反应这种条件中的这个后者的不稳定性（可能的二聚物醇6的作用于分子内的酯交换反应）。试图通过快速色谱法（flashchromatography）获得纯的二聚物6，只给出极少的产量，和在没有进一步的纯化下，未加工的残基最终地用于下一步。
方案1
利用t-BuOK作为碱，通过首先将2-（苄氧基）乙醇8与溴乙酸叔丁基酯耦联制备第二关键前体10。在水性反应（aqueous work-up）（酸碱萃取）之后，后来的TFA处理干净地提供酸10。这种合成的顺序为2步骤产生具有91％产量的期望的酸。最后的步骤中，酸10和醇6在光延酯化方法中起反应。变换提供期望的完全地保护的三聚体11和二聚体12的混合物。二聚体形成部分地是由于反应物中少量的醇7的存在，但是也可能由于这些条件中的耦联之前的二聚体醇的分子内的酯交换反应。因而，通过快速色谱法的纯化生成75/25比率的化合物11和12，和分离具有48％产量的期望的关键化合物11。最终通过氢化作用去除保护基团，产生定量的闭联酸（seco-acid）13，其通过光延方法环化，从而提供具有60％产量的化合物14。这种合成的顺序允许10步骤获得具有8％全部产量的环状HEAA衍生物14。后面的选择性的连二硫酸盐使用劳森试剂在回流的甲苯中提供二硫内酯15，其在脱硫/浓缩过程中与L-二乙基酒石酸盐反应，从而产生靶分子二-原酸酯16。
实施例2
进一步的合成的方法
2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)乙醇1。乙二醇（22.3ml，0.40mol）、DHP（0.1mol，9ml）的溶液和4滴浓缩的HCl在室温下搅拌过夜。然后将混合物溶解在20％NaHCO3溶液中（100ml），利用醚（2x50ml）萃取，直到去除-THP化合物（TLC）。利用二氯甲烷萃取水层。在MgSO4上干燥结合的有机层，过滤和浓缩，从而产生纯的化合物3，不进行进一步的纯化即用于下一步骤
[2-（四氢-2H-吡喃-2-基氧）乙氧基]乙酸2。向搅拌的0℃的THF中的NaH悬浮液（60％分散在矿物油中，4.80g，120mmol）加入溴乙酸（6.11g，44mmol）的THF溶液（15ml）。在室温下搅拌混合物0.5小时，然后逐滴的加入醇1（5.84g，40mmol）的DMF溶液（15ml）。在室温下搅拌混合物17小时，然后用H2O抑制，并利用醚萃取两次。将水层酸化到pH2-3并利用EtOAc萃取。在MgSO4上干燥结合的有机层，过滤和浓缩，从而产生作为浅黄色油的（6.93g，85％）的纯化合物2，不进行进一步的纯化即用于下一步骤
[2-（四氢-2H-吡喃-2-基氧）乙氧基]乙酸苄酯3。向搅拌的二氯甲烷（26ml）中的酸4（3g，14.71mmol），在室温下加入苯甲醇（760μl，7.35mmol）、DIC（2.18ml，14.71mmol）和DMAP（90mg，0.74mmol）。在室温下搅拌混合物3小时，然后浓缩。通过快速色谱法EtOAc/戊烷1/1纯化，产生作为油的酯3（2g，93％）
（2-羟基乙氧基）醋酸苄酯4。向搅拌的甲醇（80ml）的THP-保护的羟基酯3（2g，6.8mmol）溶液中加入p-TsOH（80mg，1mg/ml）。在室温下搅拌反应混合液45分钟，浓缩并利用EtOAc稀释。利用NaHCO3和水洗涤有机层两次，在MgSO4上干燥，过滤和浓缩。获得的残余物在没有纯化下用于下一步，或，如果需要，通过硅胶（EtOAc/戊烷1/1）上的快速色谱法纯化，从而产生作为油的羟基酯4
2-（2-（四氢-2H-吡喃-2-基氧）乙氧基）乙酸2-（2-（苄氧基）-2-氧代乙氧基）乙酯5。将醇4（685mg，3.26mmol）、酸2（932mg，4.57mmol）、DIC（680μl，4.57mmol）和DMAP（39mg，0.32mmol）的溶液在室温下搅拌过夜。然后过滤和浓缩混合物。通过硅胶（EtOAc/戊烷1/1）上的快速色谱法产生作为油的化合物5（1.06g，82％）
2-（2-羟基乙氧基）乙酸2-[2-（苄氧基）-2-氧代乙氧基]乙酯6。向搅拌的甲醇（35ml）的THP-保护的羟基酯5（1g，2.53mmol）的溶液加入p-TsOH中（30mg，1mg/ml）。在室温下搅拌反应混合物1小时，浓缩并利用EtOAc稀释。利用NaHCO3和水洗涤有机层两次，在MgSO4上干燥，过滤和浓缩。获得的油的残余物（712mg，90％）在没有纯化的情况下用于下一步
[2-（苄氧基）乙氧基]乙酸叔丁酯9。向搅拌的t-BuOH（25ml）中的2-（苄氧基）醇8（1.7g，11.17mmol）溶液在室温下加入t-BuOK（1.38g，12.29mmol）。在室温下搅拌混合物2.5小时。然后加入叔丁基溴乙酸（2.7ml，20.11mmol），同时利用水溶液冷却混合物。在室温下过夜搅拌混合物并浓缩。加入水并用二氯甲烷萃取水层。在MgSO4上干燥结合的有机层，过滤和浓缩。硅胶上的（EtOAc/戊烷1/4）快速色谱法产生作为油的酯9（1.749g，59%）
[2-（苄氧基）乙氧基]乙酸10。向搅拌的二氯甲烷（91ml）中的酯9（2.66g，10mmol）加入TFA（9ml）。在室温下搅拌反应混合物2小时并浓缩混合物。在水中稀释获得的残余物并利用NaOH 1N溶液碱化。利用醚萃取这种水层，然后酸化并用EtOAc萃取两次。在MgSO4上干燥结合的有机层，过滤和浓缩，从而产生作为油的酸10（2g，95％），在没有进一步纯化的情况下用于下一步
2-（2-（苄氧基）乙氧基）乙酸3,9-二氧代-1-苯基-2,5,8,11-四氧三癸基-13-基酯11。向搅拌的0℃的甲苯（18ml）中的三苯基膦（1.175g，4.48mmol）溶液中加入DEAD（820ml，4.48mmol）。在0℃搅拌混合物10分钟，然后逐滴加入酸10（235mg，1.12mmol）的甲苯溶液（500μl），之后加入醇6（350mg，1.12mmol）的甲苯（500μl）溶液。在0℃搅拌混合物30分钟，并浓缩。仔细的经过硅胶（EtOAc/戊烷1/1）上的快速色谱法，从而产生作为油的三聚体11（273mg，48％）。
1H NMR(CDCl3,400MHz):7.36-7.31(m,5H),5.17(s,2H),4.55(s,2H),4.35-4.29(m,4H),4.21(s,2H),4.16-4.12(m,4H),3.78-3.73(m,6H),3.68-3.63(m,2H)。
17-羟基-7,13-二氧代-3,6,9,12,15-五氧十七烷-1-酸12。向搅拌的甲醇（2ml）的三聚体11溶液中加入10％Pd/C（17mg，10％重量）。在室温下搅拌得到的混合物2小时。通过盐衬垫经过过滤去除催化剂，并浓缩剩余的溶液，产生作为无色的油的羟基酸12（110mg，当量），在没有进一步的纯化的情况下用于下一步。
1,4,7,10,13,16-六氧环十八烷-2,8,14-三酮14。向搅拌的二氯甲烷/甲苯1/1混合物（1.5l）的三苯基膦（4.68g，17.85mmol）溶液中加入室温下的DEAD（8.2ml，44.63mmol）。在室温下搅拌反应混合物10分钟，然后加入羟基酸12（1.18g，3.57mmol）的甲苯溶液。在室温下搅拌混合物并浓缩。仔细的经过硅胶（EtOAc/戊烷1/1然后2/1然后EtOAc 100％）上的快速色谱法从而产生作为白色固体的环状14（670mg，60％）。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：4.38-4.36(m,6H),4.22(s,6H),3.82-3.80(m,6H)。
硫代反应的一般方法
内酯（1mmol）和劳森试剂（1.5、7或8mmol）的溶液在回流（油浴温度125℃）下加热24小时，然后允许冷却到室温并过滤。利用二氯甲烷/戊烷混合物洗涤固体，并浓缩滤出液。通过快速色谱法仔细的纯化，产生硫内酯衍生物。
原酸酯形成的一般方法
向激烈搅拌的乙腈的硫内酯（1mmol）溶液中加入室温下的酒石酸二乙酯（3或6mmol），之后立即加入AgOTf（2.5或5mmol，一部分），之后逐滴地加入三乙胺（4或6mmol）。在室温下搅拌混合物30-45分钟，然后浓缩。通过快速色谱法纯化产生原酸酯衍生物。
其他参考文献
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Claims (14)

1.一种式(I)的冠醚：
其中
m是4、5、6、7、或8，并且i每次出现独立地是1或2；
每次出现R1和R2独立地选自氢；直链的或支链的以及取代的或未取代的C1至C10烷基、烯基和炔基；以及取代的或未取代的具有达到10个环原子的芳基；或R1和R2共同形成氧代基团；
在所述冠醚中至少一次出现R1、R2以及R1和R2连接到其上的碳，所述碳直接地结合到式(I)的醚氧上，共同形成式(II)的基团
其中
L是连接子，其不存在或选自共价键和(CR5R6)n，每次出现R5和R6独立地选自氢；直链的或支链的以及取代的或未取代的C1至C10烷基、烯基和炔基；和取代的或未取代的具有达到10个环原子的芳基，n是1、2或3；
X和Y，彼此独立地选自O和S；
Z每次出现独立地是不存在的或选自-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-和-C(＝O)-的吸电子基团；
R3和R4每次出现独立地选自氢；直链的或支链的以及取代的或未取代的C1至C10烷基、烯基和炔基；取代的或未取代的具有达到10个环原子的芳基；H(OCH2CH2)k-和H(OCH2CH2)kO-，其中k是从1到10的整数；
其中如果存在，取代基选自OH、O-CH3和卤素，
其中所述冠醚的所述环结构具有18-冠-6，且
在所述冠醚中不形成氧代基团或者形成一个或两个氧代基团。
2.根据权利要求1所述的冠醚，其中在所述冠醚中至少一次出现R1和R2共同形成氧代基团。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的冠醚，其中出现一个或两个氧代基团。
4.根据权利要求1至2中任一项所述的冠醚，其中所述环中的醚氧原子的数目是偶数并且每隔一个醚氧原子邻近出现一个氧代基团。
5.根据权利要求1至2中任一项所述的冠醚，其中R1和R2每次出现都是氢，以致它们不形成氧代基团或式(II)的基团。
6.根据权利要求1至2中任一项所述的冠醚，其中出现
(a)式(II)的一个基团和两个氧代基团；
(b)式(II)的两个基团和一个氧代基团；或
(c)式(II)的三个基团和没有氧代基团。
7.根据权利要求1至2中任一项所述的冠醚，其中
(a)出现一个式(II)的基团和一个氧代基团，其中所述式(II)的基团的所述碳原子，所述碳原子是所述冠醚的环状结构的一部分，直接地结合到带有所述氧代基团的碳原子上；或
(b)出现式(II)的两个基团，其中式(II)的所述两个基团的两个碳原子，所述碳原子是所述冠醚的环状结构的一部分，彼此直接地结合。
8.根据权利要求1至2中任一项所述的冠醚，其中L是共价键。
9.根据权利要求1至2中任一项所述的冠醚，其中
(a)X和Y都是O；和/或
(b)Z选自-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-和-C(＝O)-。
10.根据权利要求1至2中任一项所述的冠醚，其中R3和R4独立地选自氢、甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、2,3-二羟基-丙基、和H(OCH2CH2)5-。
11.根据权利要求1至2中任一项所述的冠醚，其中R3-Z和独立地R4-Z选自乙基-氧-羰基-、2,3-二羟基-丙基-氧-羰基-、和H(OCH2CH2)5-O-C(＝O)-。
12.根据权利要求1至2中任一项所述的冠醚，其中所述冠醚具有下列式中的一个：
其中，R每次出现独立地选自氢；直链的或支链的以及取代的或未取代的C1至C10烷基、烯基和炔基；取代的或未取代的具有达到10个环原子的芳基；和H(OCH2CH2)k-，其中k是从1到10的整数；其中如果存在，取代基选自OH和卤素。
13.一种包含权利要求1至12中任一项所限定的一种或多种冠醚和药物或诊断活性试剂的药物或诊断组合物，所述药物或诊断活性试剂包含一个或多个伯位和/或仲位的质子化的氨基基团和/或质子化的胍基基团和/或所述药物或诊断活性试剂是具有金属离子或具有铵离子的盐。
14.根据权利要求13所述的药物或诊断组合物，被制造成经皮和/或经黏膜递送的。
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