CN101541346B - 包含环状化合物的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学式(I)的环状化合物的应用，其中A、B在每次出现时独立地是具有k个碳原子的烷烃-i，j二基，i和j独立地小于或等于k，而k选自1至10，其中所述烷烃-i，j二基：(i)可以包含一个或多个双键；(ii)可选地被取代；和/或(iii)包含环，其中在所述化合物中环糖的环的总数选自0至4并小于p·(n+m)；X、Y在每次出现时独立地是包含至少一个氧原子或两个硫原子的生物相容性官能团；n、m彼此独立地选自0至20；p选自1至10；n+m等于或大于1；以及p·(n+m)选自3至30；其中所述化合物能够与质子化伯氨基和/或质子化仲氨基和/或质子化胍基(guanidinium group)形成复合物，用于制备药物或诊断组合物，该组合物进一步包含药物或诊断活性剂，所述活性剂包含一个或多个质子化伯氨基和/或质子化仲氨基和/或质子化胍基，其中所述活性剂的(a)跨膜和/或跨粘膜递送、(b)在非水溶剂中的溶解性、和/或(c)稳定性得到改善。

Description

包含环状化合物的制剂
技术领域
本发明涉及化学式(I)的环状化合物的应用
Figure G2007800434371D00011
其中A、B在每次出现时独立地是具有k个碳原子的烷烃-i，j-二基(或烷-i，j-二基)，i和j独立地小于或等于k，而k选自1至10，其中所述烷烃-i，j-二基：(i)可以包含一个或多个双键；(ii)可选地被取代；和/或(iii)包含环，其中在所述化合物中环糖(或环状糖，cyclic sugar)的环的总数选自0至4并小于p·(n+m)；X、Y在每次出现时独立地是包含至少一个氧原子或两个硫原子的生物相容性官能团；n、m彼此独立地选自0至20；p选自1至10；n+m等于或大于1；以及p·(n+m)选自3至30；其中所述化合物能够与质子化伯氨基和/或质子化仲氨基和/或质子化胍基形成配合物(或络合物、复合物)，用于制备药物或诊断组合物，该组合物进一步包含药物或诊断活性剂，所述活性剂包含一个或多个质子化伯氨基和/或质子化仲氨基和/或质子化胍基，其中所述活性剂的(a)跨膜和/或跨粘膜递送、(b)在非水溶剂中的溶解性、和/或(c)稳定性得到改善。
背景技术
在本说明书中，引用了若干文献，包括专利申请和制造厂家手册。这些文献披露的内容，尽管不认为与本发明的可专利性相关，但通过引用结合于本文。
越来越多的药物具有肽或蛋白质的特性。在许多情况下这类药物具有有限的贮存期限和/或它们的给药仅可以以侵入性方式实施。静脉内给药本身又经常引起药物在肝中的显著降解。如果可以以回避肝的降解系统的方式递送药物，则可以避免后者。此外，对于患者和医务人员来说，非侵入性给药麻烦更少并且更方便。然而，非侵入性给药，例如通过口服、含服、舌下、经鼻、经肺、经皮肤或透皮途径被排除，因为许多药物，尤其是肽和蛋白质，带有静电荷。静电荷的存在使得细胞膜成为这些药物无法逾越的障碍。共价修饰以除去电荷可能具有有害效应，包括多肽结构的错折叠。共价修饰的另一缺点是，通过所述修饰获得的化合物不同于已得到批准的药物。
环状聚酯(聚内酯)在文献中已知被用作阳离子的离子载体。例如，无活菌素和四抗菌素是配位金属离子的浏阳霉素类抗生素。通过从头开始分子轨道计算法已研究了其它类型的环状聚酯(聚乙二醇或乳酸酯)，并且已发现，根据单元数目(环的大小)以一定选择性容纳某些阳离子(McGeary and Bruget(2000)，Lifson et al.(1983)，Lifson et al.(1984))。
某些α-羟酸(包括乙醇酸和乳酸)的合成聚合物和共聚物已被描述为生物可降解塑料，用于外科手术和植入物。具有广泛应用的具体实例包括线性聚合物聚乳酸、聚乙二醇以及聚(乳酸-共-乙二醇)酸(PLGA)。尤其是后者(PLGA)是食品和药物管理局(FDA)批准的共聚物，由于它的生物降解能力和生物相容性，将其用于治疗装置的宿主中。
EP-A1 1219616已描述了乳酸的环状聚合物或低聚物以及它们的合成。
据文献记载环状聚醚络合阳离子。例如，18-冠醚-6是一种络合许多阳离子，包括Na+、K+以及NH4 +的环状聚醚。
聚乙二醇(PEG)的合成聚合物和共聚物已用来增强治疗性肽和蛋白质的生物药物性能并且用于活性组分和配制剂(formulationagent)的载体。
Popescu等(Revue Roumaine de Chimie 43，1059-1064(1998))报道了，磺胺药物磺胺二甲嘧啶的无机盐(Na+、K+)与缬氨霉素或某些冠醚的络合将导致不同程度的磺胺二甲嘧啶输送通过氯仿屏障。虽然Popescu等未能建立磺胺二甲嘧啶越过生物膜的增强递送。此外，他们使用了高度人工的，即酸性(pH＝1或6)接受相，其是在氯仿屏障后面的水相。
发明内容
鉴于上述，对修饰药物，尤其是肽或蛋白质药物存在未满足的需要，以增强它们的剂型，以及与其相关的它们的给药性能。术语″给药性能″应理解为包括对于在给定剂型中的给定活性剂可利用的给药途径。
鉴于目前可利用方式的限制，因此本发明潜在的技术问题是提供用于改变药物或诊断活性剂的配制剂特性(formulationproperties)的方式和方法。
因此，本发明涉及化学式(I)的环状化合物在制备药物或诊断组合物方面的应用
Figure G2007800434371D00041
其中A、B在每次出现时独立地是具有k个碳原子的烷烃-i，j-二基，i和j独立地小于或等于k，而k选自1至10，其中所述烷烃-i，j-二基(i)可以包含一个或多个双键；(ii)可选地被取代；和/或(iii)包含环，其中在所述化合物中环糖的环的总数选自0至4并且小于p·(n+m)；X、Y在每次出现时独立地是包含至少一个氧原子或两个硫原子的生物相容性官能团；n、m彼此独立地选自0至20；p选自1至10；n+m等于或大于1；以及p·(n+m)选自3至30；其中所述化合物能够与质子化伯氨基和/或质子化仲氨基和/或质子化胍基形成复合物，所述药物或诊断组合物进一步包含药物或诊断活性剂，所述活性剂包含一个或多个质子化伯氨基和/或质子化仲氨基和/或质子化胍基，其中所述活性剂的(a)跨膜和/或跨粘膜递送、(b)在非水溶剂中的溶解性、和/或(c)稳定性得到改善。
在化学式(I)中的曲线表示一个单键，其将首先出现的A共价连接于最后出现的Y。术语″首先出现″和″最后出现″分别涉及化学式(I)的化合物的非环状对应部分(counterpart)，所述非环状对应部分具有化学式[-(-A-X-)n-(-B-Y-)m-]p。
术语″烷烃-i，j-二基(或烷-i，j-二基)″是指在碳原子i和j处具有两个自由价的烷烃。下文按照相应的单体，披露了优选的烷烃-i，j-二基。
应当理解，可以以以下方式中的任何一种来表征根据本发明的化合物。首先，可以依据结构单元A和B来表征它们，其中所述结构单元是通过官能团X和Y加以连接。其次，在所述官能团X、Y被进一步定义为例如酯基团(-C(＝O)-O-)或酰胺基团(-C(＝O)-NH-)的程度上，可以依据产生所述化合物的单体来表征根据本发明的化合物。作为进一步的说明，单体包括羟酸(在聚酯的情况下)和氨基酸(在聚酰胺的情况下)。依据结构单元A、B以及单体如羟酸和氨基酸进行的表征之间的差异如下。单体包括那些官能团，如-COOH、-OH(在氨基酸单体的情况下)以及-COOH、-NH2(在氨基酸单体的情况下)，其在从所述单体形成本发明的化合物以后产生官能团X、Y，如酯或酰胺。另一方面，结构单元A和B并不包括官能团X、Y。因此，包含乳酸单体的环状聚酯可以依据单体乳酸或依据结构单元A和/或B(其是乙烷-1，1-二基)来表征。类似地，单体乙醇酸具有其在结构单元A中的对应部分和/或其是亚甲基(-CH2-)。因此示例性/优选的k值是2和1。
从所述单体形成本发明的化合物可以称作聚合。如在本文中所使用的，术语″聚合″包括缩聚，即，形成聚合物，其中除聚合物之外，还形成低分子量化合物如水。此外，在根据本发明的聚合物中对于单体的数目没有下限。因此，术语″聚合物″或″聚(poly)″分别包括″低聚物″和″低聚(oligo)″。
优选的烷烃-i，j-二基包括1，k-二基以及烷烃-i，j-二基，其中i等于j。烷烃-i，i-二基的一个实例是如上所述的乙烷-1，1-二基。
术语″取代的″应理解为包括任何取代基。优选地，″取代的″是指单取代。在烷烃-i，j-二基中优选被取代的碳原子是碳原子i和/或j。应当理解，取代基(如果存在的话)会将除烷烃-i，j-二基的k个碳原子之外的其他的碳原子引入结构单元A或B。在附图2中，取代基表示为″R″。
优选的取代基包括直链或支链烷基，优选具有1至10个碳原子，该直链或支链烷基取代基可选地被-OH、-COOH以及卤素中的一个或多个取代。进一步优选的取代基包括取代或未取代的芳基或杂芳基。优选的芳基取代基是苯基、甲基-苯基如4-甲基-苯基以及羟基-苯基如4-羟基-苯基。烷烃-i，j-二基的进一步优选的取代基是-OH、-COOH以及卤素中的一个或多个。
术语″环″是指这样的结构单元，其包含环状结构如无活菌素的结构单元(参见下文)。单体中的环的其它实例是糖或糖衍生物的环状形式(cyclic form)。本发明的环糖包括吡喃糖和呋喃糖如吡喃葡萄糖。如果存在的话，是环糖或包含环糖的单体的数目少于本发明的化合物的单体的总数。更优选地，由环糖构成或包含环糖的单体(如果存在的话)的数目是1、2或3。而且，优选的是，不多于两个由环糖构成或包含环糖的单体彼此直接连接，其中连接物，即官能团X或Y分别是-O-，所述-O-是一个糖苷键。术语″糖衍生物″包括这样的糖，其中一个、多个或所有羟基基团被乙酰化和/或烷基化。
应当理解，烷烃-i，j-二基可以是环状的。可替换地或另外地，烷烃-i，j二基的取代基可以是环状的。还可以考虑这样的环，其包含烷烃-i，j-二基和取代基两者的原子。
术语″包含至少一个氧原子或两个硫原子的生物相容性官能团″是指两类官能团，其中一类是含氧官能团，而另一类是包含或由两个硫原子构成的官能团，其中，如果给予到待用本发明的药物组合物进行治疗或待利用本发明的诊断组合物加以诊断的活生物体，则这两类官能团均不产生有害反应或副作用。术语″生物相容性″相当于″通常认为是安全的(GRAS)″。用于评估生物相容性的方法在本领域是熟知的，包括在细胞系上进行的体外试验、在动物上进行的体内试验以及对人类进行的临床试验，无需在此作进一步详述。优选采用监管当局要求或推荐的用于评估一种化合物是否通常认可为安全(GRAS)的任何试验来鉴定那些其含氧官能团是生物相容性的环状化合物。优选地，所述包含至少一个氧原子的生物相容性官能团的氧原子可用来与所述质子化伯氨基、所述质子化仲氨基或所述质子化胍基形成复合物。类似地，优选地，包含两个硫原子的生物相容性官能团的一个或两个硫原子可用于形成复合物。优选的包含至少一个氧原子的生物相容性官能团包括酯(-C(＝O)-O-)、酰胺(-C(＝O)-NH-)、醚(-O-)、肟(-C＝N-O-)、硫代酸酯(-C(＝O)-S-以及-C(＝S)-O-)、半缩醛、缩醛以及亚砜(-S(＝O)-)。更优选的是酯(-C(＝O)-O-)、酰胺(-C(＝O)-NH-)以及醚(-O-)。优选的包含两个硫原子的生物相容性官能团是二硫化物(-S-S-)和二硫代酸酯(-C(＝S)-S-)。更优选的是二硫化物(-S-S-)。不是生物相容性的包含至少-个氧原子的官能团包括过氧化物。
在一种优选实施方式中，所有的A是相同的。可替换地或另外，所有的B可以是相同的。如果所有的A是相同的，例如基团A1如乙烷-1，1-二基，并且所有的B是相同的，例如基团B1如亚甲基，则可以获得结构单元的交替模式(alternating pattern)。变量p限定在本发明的化合物范围内所述模式的重复数目。此外，对于所有的A和B，A＝B可以是可取的。
类似地，所有的X可以是相同的。可替换地或此外，所有的Y可以是相同的。此外，对于所有的X和Y，X＝Y可以是有效的。
p·(n+m)的值的下限是3可确保至少三个氧原子包含在本发明的化合物中。优选地，至少四个氧原子包含在本发明的化合物中。这可以通过p·(n+m)的最小值为4来实现。优选的p·(n+m)的范围包括3至20、3至10、4至10以及4至8。
应当理解，措词″环状化合物的应用(或用途)″还包括：除一种化合物的应用以外，如在主要实施方式中所限定的两种或更多种不同化合物的应用。
在一种优选实施方式中，所述化合物选自(i)环状聚酯；(ii)环状聚酰胺；(iii)环状聚醚；(iv)环状聚肟；(v)聚硫酯；(vi)氨氧基酸的聚合物；(vii)聚二硫化物；以及(viii)属于(i)至(vii)中的一种以上的环状化合物。更优选的是环状聚酯、环状缩酚酸肽(环状酯肽，cylicdepsipeptide)以及环状聚醚。更优选的是环状聚酯。
本发明还涉及环状(i)聚酯、(ii)聚酰胺、(iii)聚醚、(iv)聚肟、(v)聚硫酯、(vi)氨氧基酸的聚合物、(vii)聚二硫化物、以及(viii)属于(i)至(vii)中的一种以上的环状化合物在制备药物或诊断组合物方面的应用，其中所述环状聚酯、聚酰胺、聚醚、聚肟、聚硫酯、氨氧基酸的聚合物、聚二硫化物或属于(i)至(vii)中的一种以上的化合物能够与质子化伯氨基和/或质子化仲氨基和/或质子化胍基形成络合物，所述药物或诊断组合物进一步包含含有一个或多个质子化伯氨基和/或质子化仲氨基和/或质子化胍基的药物或诊断活性剂，其中所述活性剂的(a)跨膜和/或跨粘膜递送、(b)在非水溶剂中的溶解性、和/或(c)稳定性得到改善。
术语″环状″是指包含环的本发明的化合物如本发明的聚酯、聚原酸酯、聚酰胺、缩酚酸肽、聚醚以及聚肟。当用来表示作为整体的本发明化合物的特征时，在这里就是这种情况，术语″环″是指包括所有官能团X和Y的环。提供所述环的闭合的官能团可以与产生分类为聚酯、聚原酸酯、聚酰胺、缩酚酸肽、聚肟或聚醚的官能团相同或不同。优选地，提供闭合的官能团与产生所述分类的官能团相同，即，在环状聚酯的情况下，当相应的直链形式被转化成环状形式时，形成一个另外的酯键。术语″相应的直链形式″表示聚合物或低聚物(如在本文中所使用的，术语″聚合物″包括低聚物)，其具有给定数目的连接在一起而形成直链聚合物的单体，其中所述给定数目与在本发明的环状化合物中的单体数目相同。换言之，一方面单体的数目和另一方面酯官能团(在环状聚酯的情况下)的数目、原酸酯官能团(在环状聚原酸酯的情况下)的数目、酰胺官能团(在环状聚酰胺的情况下)的数目或酯和酰胺官能团(在环状缩酚酸肽的情况下)的合并数目是相同的。
术语″聚合物″应理解为包括狭义的聚合物，即形成自多个结构单元或一种或一种以上类型的分子(在后一种情况下所述聚合物还称作共聚物)，其中在从结构单元形成聚合物时没有形成另外的分子如水，和缩聚物，即根据本发明的聚合物，其中在从结构单元(a)形成聚合物时，除聚合物以外，还形成了另外的分子如水。
如在本文中所使用的，术语″聚酯″是指这样的化合物，其包含至少两个酯官能团，即两个-C(＝O)-O-基团。环状酯也称作内酯。聚酯和缩酚酸肽的结构单元(参见下文)分别是或包括羟酸。优选的根据本发明的结构单元或单体是α-羟酸和β-羟酸。而且优选的是具有多达10个碳原子的羟酸，其中低于10的任何数目均明确地包括在本发明的范围内。因此，优选的α-羟酸包括具有2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子或多达20个碳原子的α-羟酸。优选的β-羟酸包括具有3个、4个、5个、6个、7个、8个以及9个碳原子的β-羟酸。具体的优选α-羟酸是乙醇酸、乳酸、α-羟基正丁酸、α-羟基正戊酸以及α-羟基正己酸。优选的β-羟酸包括β-羟基丙酸、β-羟基正丁酸、β-羟基正戊酸以及β-羟基正己酸。还考虑了具有支化烷基侧链的羟酸如β-羟基异丁酸和α-羟基异戊酸，以及具有羟烷基侧链的羟酸。优选地，所述羟烷基侧链带有末端羟基基团。本发明这样的环状聚酯、聚原酸酯、聚酰胺、缩酚酸肽、聚醚以及聚肟可以在侧链上带有一个或多个游离羟基部分，用于进一步利用如通过酯化的衍生作用。此外，考虑了具有芳香族侧链的羟酸。具有芳香族侧链的羟酸包括任何上述脂肪族酸，其中所述酸被苯基基团取代。苯基基团又可以被取代。一个实例是2-苯基-2-羟基乙酸(扁桃酸)。根据本发明的环状聚酯可以由一种类型的单体或多种类型的单体构成。所述多种可以是，例如，多种α-羟酸，或α-羟酸和β-羟酸的混合物。在一种优选实施方式中，α-羟酸和β-羟酸交替出现。
应当理解，聚酯可以来源于羟酸的聚合。可替换地，聚酯可以来源于二元醇与二元酸的聚合。加上必要的变更，这同样适用于本发明的聚酰胺和缩酚酸肽。
如在本文中所使用的，术语″原酸酯″是指这样的化合物，其包含连接于三个烷氧基基团的碳原子。因此，聚原酸酯是包含至少两个这样的官能团的化合物。环状聚原酸酯是环状聚酯的化合价的互变异构体(参见McGeary and Bruget(2000))。这两种互变异构形式均适用于实施本发明。此外，应当理解，术语″聚原酸酯″归入本发明的术语″聚酯″中。
根据本发明，术语″聚硫酯″是指这样的化合物，其包含至少两个硫代酸酯官能团，即，(i)至少两个-C(＝O)-S-基团，(ii)至少两个-C(＝S)-O-基团，或(iii)至少一个-C(＝O)-S-基团以及至少一个-C(＝S)-O-基团。
还考虑了本发明的环状化合物，其是环状聚二硫代酸酯。如在本文中所使用的，术语″聚二硫代酸酯″是指包含至少两个二硫代酸酯官能团(-C(＝S)-S-)的化合物。
根据本发明，术语″聚酰胺″是指包含至少两个酰胺官能团，即两个-C(＝O)-NH-基团的化合物。环状酰胺还称作内酰胺。酰胺键还称作肽键，尤其是在肽的范围内。根据本发明的环状聚酰胺的优选结构单元或单体是α-氨基酸和β-氨基酸。缩酚酸肽(参见下文)也包含α-氨基酸。进一步优选的是具有多达10个碳原子的氨基酸，其中任何低于10的数目明确地包括在本发明的范围内。因此，优选的α-氨基酸包括具有2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子的α-氨基酸。优选的β-氨基酸包括具有3个、4个、5个、6个、7个、8个以及9个碳原子的β-氨基酸。具体的优选α-氨基酸是天然氨基酸。特别优选的α-氨基酸是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Met以及Phe。在适当的情况下，还有意地考虑了存在天然氨基酸(如Cys、Asn、Gln、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr)的一个或多个残余部分(remainder，残基)。另外的α-氨基酸是α-氨基丁酸和α-氨基异丁酸。优选的β-氨基酸包括β-丙氨酸。此外，在本发明的环状聚酰胺或缩酚酸肽中，γ-氨基丁酸可以用作仅有的单体或单体之一。根据本发明的环状聚酰胺可以由一种类型的单体或多种类型的单体构成。所述多种可以是，例如，多种α-氨基酸，或α-氨基酸和β-氨基酸的混合物。在一种优选实施方式中，α-氨基酸和β-氨基酸交替出现。
术语″聚酰胺″还包括这样的本发明的化合物，其单体是α和β氨氧基酸(参见，例如，Yang等，J.Am.Chem.Soc.，2002，124，12410-12411)以及相关化合物。
术语″缩酚酸肽″在本领域是已知的并且在本文中指这样的化合物，其包含α-羟酸和α-氨基酸或由它们α-羟酸和α-氨基酸构成，其是通过α-羟酸的羟基基团和羟酸或氨基酸的羧基基团之间的酯键以及通过α-氨基酸的氨基基团和羟酸或氨基酸的羧基基团之间的酰胺键而彼此连接的。在缩酚酸肽中可以存在一种以上类型的α-羟酸和/或α-氨基酸。另一方面，其中仅存在一种类型的α-羟酸和/或仅存在一种类型的α-氨基酸的缩酚酸肽也包括在本发明的范围内。α-羟酸单体和α-氨基酸单体可以交替出现。严格交替的序列意味着在本发明的环状缩酚酸肽中存在偶数个单体。可替换地，由多个(如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或更多个)α-羟酸单体构成的一个或多个酯连接的序列可以连接由多个(如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或更多个)α-氨基酸构成的一个或多个酰胺连接的序列。本文上文描述了优选的α-氨基酸和α-羟酸。
术语″聚醚″是指包含至少两个醚官能团的化合物。醚官能团由-O-表示，其中直接相邻于氧原子的碳未被杂原子取代。例如，生物相容性聚合物如PEG被归入″聚醚″中。
术语″聚肟″是指包含至少两个肟官能团(-C＝N-O-)的化合物。一种示例性环状聚肟在图2中示出。
本发明优选的另一类环状化合物是氨氧基酸、优选α-氨氧基酸的环状聚合物。在氨氧基酸的环状聚合物中，含氧官能团是-C(＝O)-NH-O-或-C(＝O)-N(OH)-。其中官能团是-C(＝O)-N(OH)-的氨氧基酸的聚合物还称作聚羟肟酸。
本发明优选的另一类环状化合物是环状聚二硫化物。如在本文中所使用的，术语″聚二硫化物″是指包含至少两个二硫化物官能团(-S-S-)的化合物。一个实例在图2中示出。已知在体内生理条件下通过天然存在于人或动物体内的还原剂如谷胱甘肽和其它内源性硫醇，二硫化物是可逆的/可分解的。
术语″聚酯″、″聚酰胺″、″聚醚″、″聚肟″以及″氨氧基酸的环状聚合物″，其中对于所有的X＝Y＝酯(在聚酯的情况下)，对于所有的X＝Y＝酰胺(在聚酰胺的情况下)等，包括本发明的化合物。其中大多数，即所有X和Y一起的50％以上，分别是酯(在聚酯的情况下)、酰胺(在聚酰胺的情况下)、醚(在聚醚的情况下)或肟(在聚肟的情况下)，还包括这样的化合物。因此，其中在总共k个官能团(X、Y)中，k-1个官能团为一种特定类型如酯，而一个官能团是不同类型如酰胺，还包括这样的化合物。换言之，本发明优选的一类环状化合物是环状聚酯，其中单酰胺键代替单酯键，从而产生单酰胺环状聚酯。在进一步优选的实施方式中，环状聚酯由α-羟酸构成并且单酰胺键(CO-NH-)仅置换一个酯键(CO-O-)。在另一种优选实施方式中，环状聚酯由α-羟酸构成，并且单个氨基酸用来置换单个α-羟酸。这类环状化合物，其保持所有聚酯键环状结构的主要特征，可以更容易地以高产率合成和制备。这种类型的环状化合物的另一个实例是单-氧冠醚，如在图2右下角所示的化合物。这样的化合物具有k-1个醚基团和1个酯基团。
术语″属于(i)至(vii)中的一种以上的环状化合物″包括聚(酯-共-醚)、缩酚酸肽、聚(酯-共-肟)、聚(酰胺-共-酯)等。所述属于(i)至(iv)中的一种以上的环状化合物的一种优选实施方式是Peg-聚酯(聚乙二醇-聚酯)(也称作氧代-PEG，包括单氧代-PEG和二氧代-PEG，同样参见图2)。在包含Peg或聚醚或由Peg或聚醚构成的至少两种低聚物的实施方式中，分别在两端具有羟基基团和羧酸的所述Peg或聚醚，通过形成至少两个酯键，一起稠合在单个环状结构中(环状聚(醚-共-酯))。这样的环状化合物的一个实例可以参见专利申请JP55143981(OKAHARA MITSUO；MATSUSH I MA KENJI)(还参见K.Matsushima，N.Kawamura，Y.Nakatsuji and M.Okahara，(1982)，Bull.Chem.Soc.Jpn，55，2181-2185)。在另一种优选的实施方式中，本发明的环状化合物是属于聚酯、聚酰胺、聚醚、聚肟以及氨氧基酸的环状聚合物中的一种以上的环状化合物。在该实施方式中，X或Y中的一个或多个是-C(＝O)-NH-O-。
应当理解，优选的聚酯、聚酰胺、聚醚、聚肟以及属于(i)至(vii)(如上文所定义的)中的一种以上的环状化合物的单体，即，优选的羟酸、优选的氨基酸等，同时提供主要实施方式的优选结构单元A、B的限定。通过从上述羟酸除去羟基和羧酸基团，获得烷烃-i，j-二基，其中位置i和j是该羟基和羧酸基团的位置。类似地，通过从上述氨基酸除去氨基和羧酸基团，获得烷烃-i，j-二基，其中位置i和j是该氨基和羧酸基团的位置。通常，通过除去存在于所述单体上的那些官能团，其中上述官能团产生在主要实施方式中表示为X、Y的官能团(例如，-OH和-COOH产生-C(＝O)-O-；-NH2和-COOH产生-C(＝O)-NH-)，则获得所述烷烃-i，j-二基。获得的烷烃-i，j-二基提供结构单元A或B，其可以结合于本发明的环状化合物内的任何生物相容性的含氧官能团X或Y。此外应当理解，根据主要实施方式，所述烷烃-i，j-二基可以包含一个或多个双键，可以被取代(如上所定义的)，和/或可以包含如上所定义的环。
术语″配合物(或络合物、复合物)″和″配合(或络合)作用″在本领域是熟知的并且是指分子、原子、或离子通过非共价化学键的可逆缔合作用。通常涉及两种相互作用配对(partners)，具有多个官能团的配合(或络合)分子以及通过所述多个官能团结合的小分子、原子或离子。如在本文中所使用的，术语配合物(或络合物)并不限于结合于络合剂的金属离子。它一般地涉及本发明的化合物和阳离子或阳离子基团之间的络合物。本发明的环状化合物提供了含氧官能团，其中的氧可用于形成配合物(或络合物)。氧原子的一个实例是本发明的环状聚醚中的醚氧(原子)。本发明的环状聚酯、聚酰胺、以及缩酚酸肽提供了作为涉及络合物形成的官能团的羰基基团(其是酰胺和酯官能团的一部分)。本发明的环状聚原酸酯提供了作为涉及配合物(或络合物)形成的官能团的氧原子(其是所述聚原酸酯中烷氧基基团的一部分)。
结果是，不仅是小分子的活性剂，而且是肽、多肽或蛋白质的活性剂，均观测到本发明的有利效应，即，配合于本发明的环状化合物的活性剂的跨膜和/或跨粘膜递送的改善、在非水溶剂中的溶解性的改善、和/或稳定性的改善。这是特别令人吃惊的，因为完全不同的机制或效应导致(负责)在每种情况下的所述改善。在小分子的情况下，与本发明的环状化合物的配合作用通常导致所述小分子的显著屏蔽。这是因为大小合适(size-wise)，是小分子(环状化合物)配合另一种小分子(药物活性剂)。另外，小分子，由于它们的小尺寸(例如在500道尔顿或更小的范围内)，还可以通过细胞旁路机制被吸收，即，通过构成组织的细胞之间的小孔或通道。此外，如果所涉及(in matter)的小分子具有其它特殊的特性(包括显著的疏水性)，则该分子还通过跨细胞途径，即，通过被动吸收而被吸收。另外，必须理解，所述小分子的任何性能，尤其是物理化学性能(所述性能损害例如跨膜和/或跨粘膜递送)，在配合(或络合)后会变得不太相关，因为配合(或络合)会由于大小相似而引起基本上整个小分子的屏蔽。
另一方面，在生物聚合物例如肽、多肽或蛋白质的情况下，由本发明的环状化合物对整个分子的屏蔽通常并不发生，因为一般而言，多肽或蛋白质的大小将显著超过所述环状化合物的大小；然而，所述改善仍然发生。令人吃惊地，结果表明与已知穿过膜的小分子不一样，在所述肽、多肽或蛋白质(相反，已知其不穿过膜)上的电荷的局部屏蔽足以引起所述改善。当实现所述改善时，整个肽、多肽或蛋白质的完全屏蔽意外地证明其并不是主要驱动力。
可以通过利用环状化合物的混合物来实施本发明的应用和方法，其中环状化合物选自一类以上的化合物如聚酯、聚原酸酯、聚酰胺、缩酚酸肽、聚醚以及聚肟。可替换地，可以仅使用一种特定种类的化合物如仅环状聚酯或仅环状聚原酸酯或仅环状聚酰胺或仅环状缩酚酸肽或仅环状聚醚或仅环状聚肟。如果是这种情况，例如，所述聚酯可以是不同聚酯的混合物，所述聚原酸酯可以是不同聚原酸酯的混合物，所述聚酰胺可以是不同聚酰胺的混合物以及所述缩酚酸肽可以是不同缩酚酸肽的混合物。优选地，仅使用一种化学物质，即特定的聚酯、特定的聚原酸酯、特定的聚酰胺或特定的缩酚酸肽。
本领域技术人员可以以直接的方式来确定本发明的化合物与所述质子化伯氨基基团或质子化仲氨基或质子化胍基形成配合物的能力。
适宜的测试包括估计活性剂如肽或蛋白质，例如胰岛素或红细胞生成素，在有机溶剂例如甲醇、乙醇或二氯甲烷中的溶解性。在第一个实验中，确定了肽或蛋白质在有机溶剂中的溶解度。在第二个实验中，将超过3至10倍的摩尔量，更优选超过3至5倍摩尔量的本发明的化合物如环状聚酯、聚原酸酯、聚酰胺、缩酚酸肽、聚醚或聚肟连同有机溶剂加入到肽或蛋白质中。术语″超过摩尔量″是指超过肽或蛋白质的质子化伯氨基、质子化仲氨基以及质子化胍基的量的环状化合物的量。在没有本发明的环状化合物存在的情况下，肽/蛋白质形成悬浮液、胶态悬液或颗粒形式的沉积物。这同样适用于所述肽或蛋白质与不能与质子化伯氨基和/或质子化仲氨基和/或质子化胍基形成络合物的环状化合物的混合物。另一方面，能够与质子化伯氨基和/或质子化仲氨基和/或质子化胍基形成配合物的环状化合物在有机溶剂中形成肽/蛋白质的透明溶液。
在该测定的另一实施方式中，可以通过离心作用除去在任一实验中仍然存在的任何不溶物质，并且其后通过本技术领域已知的方式来确定溶液中肽/蛋白质的浓度。上述方式包括对来自离心的上清液的HPLC分析以及通过确定色谱中肽/蛋白质峰的面积来确定肽或蛋白质的量。
优选地，所述络合物的离解常数KD小于10-3，更优选小于10-4、10-5或10-6。
术语″药物活性剂″是指能够引发药物效应的任何试剂。术语″药物″在本文中是等同的。根据本发明的药物组合物可以包含一种或多种药物活性剂。优选的药物活性剂是肽、多肽、蛋白质、抗体以及小分子，尤其是小有机分子。术语″(多)肽″在本文中用来指肽和多肽。还包括是(多)糖或核酸的药物活性剂。优选的多糖是具有一个或多个磺酸基团(-SO3 -)的多糖，如在下文进一步描述的肝素。在药物活性剂是核酸的情况下，考虑了使用环状化合物来屏蔽带负电荷的磷酸盐的相反离子的正电荷。所述(带正电荷的)相反离子包括铵、氨基酸如Lys和它们的衍生物、以及金属离子。还包括其中磷酸盐用烷基氨基或烷基胍基加以酯化的核酸。根据本发明的核酸包括DNA，如cDNA或基因组DNA，以及RNA。应当理解，如在本文中所使用的，术语″RNA″包括所有形式的RNA，包括mRNA、ncRNA(非编码RNA)、tRNA以及rRNA。术语″非编码RNA″包括siRNA(小干扰RNA)、miRNA(微小RNA)、rasiRNA(重复相关RNA)、snoRNA(核仁小RNA)、以及snRNA(核内小RNA)。
优选的核酸是小干扰RNA。术语″小干扰RNA″(siRNA)，有时称作短干扰RNA或沉默RNA，是指一类通常较短和双链的RNA分子，其在生物学上以及在增大的程度上，在治疗各种疾病和病症方面具有各种各样的作用。最显著地，siRNA涉及RNA干扰(RNAi)途径，其中siRNA干扰特定基因的表达(参见，例如Zamore NatStruct Biol 2001，8(9)：746-50；Tuschl T.CHEMBIOCHEM.2001，2：239-245；Scherr and Eder，Cell Cycle.2007 Feb；6(4)：444-9；Leungand Whittaker，Pharmacol Ther.2005 Aug；107(2)：222-39；deFougerolles et al.，Nat.Rev.Drug Discov.2007，6：443-453)。
术语″诊断活性剂″是指适于实施诊断方法的任何试剂。实例包括结合于存在、不存在或量有待确定的靶分子的肽、多肽、抗体或小有机分子。靶分子又可以是在健康和/或患病状态的人或动物体内存在的任何分子。术语″靶分子″包括肽、多肽以及蛋白质。优选地，所述诊断活性剂被可检测地加以标记。
术语″抗体″包括单克隆抗体、多克隆抗体、单链抗体、或它们的片段，还包括双特异性抗体、合成抗体、抗体片段，如Fab、F(ab2)、Fv或scFv片段等，或它们的任何化学修饰衍生物。利用本技术领域已知的常规技术，例如，通过利用氨基酸缺失、插入、替代、添加、和/或重组和/或本技术领域已知的任何其它修饰(单独或联用)，可以进一步修饰根据本发明采用的抗体或它们相应的免疫球蛋白链。用于将这样的修饰引入DNA序列(构成免疫球蛋白链的氨基酸序列的基础)的方法是本领域技术人员熟知的；参见，例如，Sambrook，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Cold SpringHarbor Laboratory，Cold Spring Harbor，NY，1989。
术语″单克隆″或″多克隆抗体″(参见Harlow and Lane，(1988)，在上述引文中)还涉及所述抗体的衍生物，其保留或基本上保留它们的结合特异性。
术语″scFv片段″(单链Fv片段)在本技术领域是非常明了的，并且由于它的小尺寸以及重组产生上述片段的可能性，所以它们是优选的。
在本发明的应用或方法的一种特别优选的实施方式中，所述抗体或抗体结合部分是或衍生自人类抗体或人源化抗体。
根据本发明，术语″人源化抗体″是指非人源抗体，其中在可变区中的至少一个互补决定区(CDR)如CDR3并且优选所有6个CDR已被具有所期望特异性的人源抗体的CDR替代。可选地，抗体的非人恒定区已被人类抗体的恒定区替代。例如在EP-A1 0 239 400和WO 90/07861中描述了用于产生人源化抗体的方法。
如在本文中所使用的，术语″小分子″包括以下列出的试剂，其中还提供了相应的医学适应证：(a)合成和天然的抗生素：吡啶酮环的衍生物(萘啶酸、噁喹酸)，青霉素衍生物(苄青霉素、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林、酞氨西林、羧苄西林、替卡西林)，头孢菌素衍生物(头孢菌素C、头孢来星、头孢噻肟、头孢美唑、头孢拉定(cefradin)、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢噻啶(Cefaloridin)、头孢唑啉、头孢磺啶、头孢乙腈、头孢匹林(Cefapyrin)、头孢呋辛、头孢孟多、头孢西丁、头孢唑(Cefazol)、头孢哌酮、头孢曲松)，氨基糖苷类抗生素(链霉素、新霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星)，多烯(制霉菌素、两性霉素B)，抗结核病药(对氨基水杨酸)；(b)神经递质：儿茶酚胺(肾上腺素、去甲肾上腺素、L-多巴胺、多巴胺、卡比多巴)，5-羟色胺，γ-氨基-丁酸(GABA)；(c)抗炎和镇痛非甾类：水杨酸，邻乙酰水杨酸；苯乙酸：布洛芬，苯氧洛芬(Phenoxyprofen)，酮洛芬，萘普生，双氯芬酸；醚环类乙酸：吲哚美辛，氯美辛，舒林酸，佐美酸，噻洛芬酸(Thiapropheic acid)；邻氨基苯甲酸(Antranilic acid)：甲芬那酸，氟芬那酸，甲氧芬那酸，托芬那酸，尼氟酸；(d)抗凝血药：肝素(钠或钙衍生物)，硫酸皮肤素，依诺肝素钠，达肝素钠；(e)利尿药：呋噻米，布美他尼，依他尼酸，替尼酸，氨苯蝶啶，阿米洛利；(f)其他变体(Variuos)：丙戊酸(抗癫痫药)，克拉维酸(β-内酰胺酶的抑制剂)，锂盐(抗精神病药)。
应当理解，本发明还涉及其他的治疗相关小分子，其按照本发明的应用和方法，即通过络合物形成加以修饰。在这种情况下，考虑的医疗适应证是用所考虑的小分子可以预防、改善或治愈的适应证。
根据本发明的术语″肽″和待治疗的相关疾病包括：(a)肽是赖诺普利(Lisinopril)，还称作Privinil，并且疾病是高血压；(b)肽是戈舍瑞林，促黄体素释放激素(LHRH)的合成十肽类似物，并且疾病是前列腺癌；(c)肽是降钙素并且疾病是骨质疏松症；(d)肽是亮丙立德(Leuprolide)并且疾病是前列腺癌；(e)肽是胰高血糖素并且疾病是低血糖症；(f)肽是引替瑞林(Integrilin)并且疾病是抗凝血症；(g)肽是水蛭素并且用作抗凝血和抗血栓剂；(h)肽是去氨加压素，其是加压素的类似物并且治疗上用作抗利尿药以及用于在患有某些形式的血友病和冯·维勒布兰德病的个体中治疗出血，并且其中(多)肽如上文所定义的被修饰，即通过与本发明的环状化合物形成配合物。
应当理解，本发明还涉及根据本发明被修饰(即配合或络合)的其他治疗相关肽的应用。在这种情况下，考虑的医疗适应证是用所考虑的肽或多肽可以预防、改善或治愈的适应证。
根据本发明的术语″(多)肽″和待治疗的相关疾病包括：(a)(多)肽是胰岛素(包括赖脯胰岛素、门冬胰岛素)，并且疾病是糖尿病；(b)(多)肽是红血球生成素α并且疾病是贫血；(c)(多)肽是红血球生成素β并且疾病是贫血；(d)(多)肽是促红细胞生成素(达比波延，darbepoetin)并且疾病是贫血；(e)(多)肽是红细胞生成素并且疾病是贫血或慢性肾衰竭；(f)(多)肽是非格司亭(Filgrastim)并且适应证是免疫病症、白血病、糖尿病性足溃疡、白血球减少症、以及肿瘤性疾病；(g)(多)肽是来格司亭(Lenograstim)并且适应证是白血球减少症；(h)(多)肽是沙格司亭(Sargramostin)并且适应证是白血球减少症；(i)(多)肽是莫拉司亭(Molgramostin)并且适应证是白血球减少症；(j)(多)肽是米立司亭(mirimostim)并且适应证是白血球减少症；(k)(多)肽是那托司亭(Nartograstim)并且适应证是白血球减少症；(l)(多)肽是GCSF(非格司亭)并且疾病是化疗引起的中性白细胞减少；(m)(多)肽是GMCSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)并且适应证是自体骨髓移植；(n)(多)肽是天冬酰胺酶并且疾病是癌症；优选的适合于用天冬酰胺酶治疗的癌症形式是成淋巴细胞白血病和大细胞淋巴瘤；(o)(多)肽是因子VIIa、因子VIII、因子IX产品(血液凝固因子)并且疾病是血友病A、血友病b；(p)(多)肽是干扰素α(包括干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-1、干扰素α 3n)并且疾病是慢性乙型肝炎或丙型肝炎以及某些类型的癌症；(q)(多)肽是干扰素β(其中-β-包括干扰素β-1a、以及干扰素β 1b)，用来治疗多发性硬化和肝炎；(r)(多)肽是干扰素γ(其中-γ-包括干扰素γ-1b)并且疾病是纤维化、结核、脑膜炎或癌症；(s)(多)肽是人生长激素(hGH)并且疾病是儿童的人生长激素缺乏症；(t)(多)肽是人蛋氨生长素/促生长激素并且疾病是儿童的生长激素缺乏症；(u)(多)肽是超氧化物歧化酶并且疾病是脑损伤；(v)(多)肽是白介素-2并且疾病是癌症(转移性肾癌)或需要免疫刺激的病症；(w)人生长激素(hGH)拮抗剂B2036在本技术领域是熟知的。通过引入9个赋予拮抗性能和增加的受体亲和性的氨基酸置换，从hGH获得B2036(参见美国专利5,849,535)。为了治疗肢端肥大症，考虑了任何其它生长激素(GH)-受体拮抗剂(可替换地或除GH-受体拮抗剂B2036之外)；(x)(多)肽是曲妥珠单抗(Transtuzumab)并且疾病是癌症。应当理解，如在本文中所使用的，术语(多)肽包括肽、多肽以及蛋白质。
应当理解，本发明还涉及另外的治疗相关(多)肽的应用，这些(多)肽按照本发明加以修饰(即络合)。在这种情况下，考虑的医疗适应证是用所考虑的(多)肽可以预防、改善或治愈的适应证。
根据本发明的药物或诊断活性剂具有一种或多种基团，其选自质子化伯氨基基团(-NH3 +)、质子化仲氨基(-NH2 +-)以及质子化胍基(-NH-C(＝NH2 +)-NH2)。如下文进一步描述的，一个或多个正电荷的存在会限制配制和递送所述活性剂的可能性。在一种优选实施方式中，所述伯氨基或所述仲氨基分别是伯或仲脂肪族氨基基团。而且，所述胍基团优选是脂肪族胍基团，即连接于脂肪族部分的胍基团。在其中所述活性剂是肽、多肽、蛋白质或抗体的情况下，应当理解，″伯脂肪族氨基基团″包括或是指Lys的氨基基团，而″脂肪族胍基团″包括或是指Arg的胍基团。
除药物或诊断活性剂之外，功能性食品或食品增补剂的组分可以络合于本发明的化合物，只要功能性食品的组分或食品增补剂的组分携带有一个或多个质子化伯氨基基团、质子化仲氨基以及质子化胍基。在本发明的应用和方法中，这样的组分(还称作活性剂)可以代替药物或诊断活性剂。功能性食品的组分的一个实例是肌酸。
因此，本发明还涉及如在主要实施方式中所定义的环状化合物的应用；其中所述环状化合物能够与质子化伯氨基和/或质子化仲氨基和/或质子化胍基形成配合物，用于改善活性剂的(a)跨膜和/或跨粘膜递送；(b)在非水溶剂中的溶解性；和/或(c)稳定性，其中所述活性剂包括一个或多个质子化伯氨基和/或质子化仲氨基和/或质子化胍基。
术语活性剂包括药物活性剂或药物、诊断活性剂以及功能性食品的组分和食品增补剂的组分。
药物组合物可以进一步包含药用载体、赋形剂和/或稀释剂。适宜的药物载体、赋形剂和/或稀释剂的实例在本技术领域是众所周知的并且包括磷酸缓冲盐水溶液、水、乳液如油/水乳液、各种类型的湿润剂、无菌溶液等。优选的用于跨膜或跨粘膜递送的载体或用于根据本发明制剂的稀释剂包括下文进一步讨论的非水溶剂。通过众所周知的常规方法可以配制包含这种载体的组合物。可以以适宜剂量将这些药物组合物给予对象。剂量方案将由主治医生和临床因素确定。如在医疗领域熟知的，用于任何一位患者的剂量取决于许多因素，包括患者体重、体表面积、年龄、待给药的特定化合物、性别、给药的时间和途径、总体健康状况、以及同时给药的其它药物。蛋白性质的药物活性物质的存在量可以是在1ng/kg体重/剂量至10mg/kg体重/剂量之间；然而，可以设计低于或高于这种示例性范围的剂量，尤其是考虑到上述因素。此外，考虑的制剂包含微球体、脂质体、微胶囊、以及纳米颗粒/纳米胶囊。
根据本发明的药物或诊断组合物的其它考虑的组分包括环糊精(参见，例如，Irie和Uekama(1999)或Challa等(2005))和/或壳聚糖。环糊精与在化合物上存在的疏水部分形成包合络合物。此外，它们呈现亲水外表面。包含环糊精或壳聚糖的组合物可以呈现延迟特性，即，它们提供活性剂的延迟释放和/或经一段延长时间的释放。
因此，在另一种优选实施方式中，所述待制备的药物或诊断组合物进一步包含环糊精。环糊精在本技术领域是已知的并且包括α-环糊精、β-环糊精以及γ-环糊精。换言之，活性剂在第一步骤中络合于本发明的环状化合物如环状聚酯、聚原酸酯、聚酰胺、缩酚酸肽、聚醚和/或聚肟，它们屏蔽存在于活性剂上的正电荷，然后在第二步骤中，为形成第二层，活性剂络合于环糊精，更具体说是环糊精的疏水内腔，由此产生总共两个水平的络合作用。这开启了可以设计新的递送方式的可能性：例如，将活性组分截留在(i)脂质体、(ii)微球体、(iii)微胶囊、(iv)纳米颗粒/纳米胶囊中。
为了进一步说明，通过利用并增强目前可获得的递送系统，疏水性的增加和存在于药物或诊断活性剂上的正电荷的屏蔽开启了先前不可获得的递送可能性。例如，已知环糊精具有亲脂性内腔和亲水性外表面并且能够与大量的分子相互作用。环糊精在剂型中用来改善疏水性(不良水溶性)药物的表观药物溶解度，因而通过增加药物溶解性、溶解作用、和/或药物透过性来增强不溶药物的生物利用度。在本发明的上下文中，活性剂增强的疏水性(起因于本发明的环状化合物对正电荷的屏蔽)使得可以更直接和更加深入整合到环糊精结构的亲脂核心。换言之，非共价和临时地络合于本发明的化合物(如环状聚酯、聚原酸酯、聚酰胺、缩酚酸肽和/或聚醚)的亲水活性剂会改变其生物物理性能并变成疏水的，使其(或其疏水部分)可以插入环糊精的内部部分(亲脂核心)中。因此，活性剂首先络合于屏蔽存在的阳电荷的本发明的环状化合物，然后在第二步骤中，由活性剂和所述环状化合物形成的络合物被允许与一个或多个环糊精形成络合物，从而产生总共两层的络合。双层络合物预期会适于非侵入性药物递送，包括眼递送、直肠递送、皮肤递送以及透皮递送，此外在肠胃外药物递送(注射)中，通过增强血脑屏障(BBB)通过而适于靶向脑的递送，以及在受控药物递送中作为在药物制剂中的功能载体材料以获得有效和精确的递送。
此外，通过屏蔽存在于根据本发明的应用和方法的药物或诊断活性剂上的正电荷而增加的疏水性，开启了可以设计新的递送方式的可能性：例如，将活性组分截留在(i)脂质体、(ii)微球体、(iii)微胶囊、(iv)纳米颗粒/纳米胶囊中，其由以下例如但不限于聚丙烯酸(PAA)、聚甲基丙烯酸(PMAA)、聚乳酸和乙醇酸(PLGA)、加贝酯(gabexate mesylate，GM)、壳聚糖、淀粉、对苯二酰氯(TC)、交联环糊精、聚乙基氰基丙烯酸酯(PECA)、PEG等构成。
术语″跨膜递送″涉及所述活性剂越过细胞膜的能力。因为细胞膜包括由膜脂的亲脂部分形成的疏水层，所以带电分子并不能容易地越过该膜。因此，越过膜的递送是可忽略的或为零。应当理解，跨膜递送的改善还引起透皮递送和经上皮递送的改善。
术语″跨粘膜递送″涉及所述活性剂越过粘膜的能力。可以考虑任何粘膜，包括口、鼻以及肺的粘膜。因为任何粘膜包括细胞膜，所以所考虑的与上述细胞膜有关的问题也适用于粘膜。
术语″改善的溶解性″是指在所述非水溶剂中溶解度的任何增加。优选地，溶解度的增加是1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、100倍或1000倍。而且有意地考虑了三个数量级以上的溶解度的提高。
如在本文中所使用的，术语″非水溶剂″涉及不是基于水的溶剂。该术语包括有机溶剂，尤其是非极性有机溶剂，具有比水更小偶极矩的有机溶剂以及疏水性的有机溶剂，即很难或根本不与水混溶的溶剂。术语″有机溶剂″在本技术领域中是已知的并且涉及碳基物质，其通常用于化学工业、能够溶解或分散一种或多种物质。一般说来，有机溶剂是比水更亲脂性的或疏水性的。因此，它们的logP值通常大于零。根据本发明的有机溶剂是指未取代的烃类溶剂如链烷烃、脂族烃和芳烃以及它们的包含杂原子的衍生物，如氧(例如醇、酮、乙二醇酯)，卤素(例如四氯化碳)，氮(例如DMF、二甲基甲酰胺以及乙腈)或硫(例如DMSO：二甲亚砜)。常用有机溶剂是甲醇、乙醇、C3至C10的醇、乙腈、丁酮、1，1，1-三氟乙烷(TFE)、六氟异丙醇(HFIP)、乙酸乙酯、四氯化碳、丁醇、二丁醚、二乙醚、环己烷、二氯甲烷、己烷、乙酸丁酯、二异丙醚、苯、二戊醚、氯仿、庚烷、四氯乙烯、甲苯、十六烷、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)以及二氧杂环己烷。
根据本发明的优选非水溶剂包括在药物或诊断组合物中可以用作组分的溶剂和/或在制备和配制所述药物或诊断组合物过程中可以使用的溶剂。换言之，这样的溶剂的医疗使用得到批准和/或它们的应用并不威胁待治疗个体的健康。认真地考虑的具体的非水溶剂包括上述有机溶剂。术语″非水溶剂″还包括天然产物，如油，包括橄榄油。另一种优选的非水溶剂是FDA批准的疏水载体或稀释剂，例如但不限于聚氧乙烯蓖麻油(Cremofor EL)。
术语″稳定性″包括纯形式的活性剂的贮存期限或包含活性剂的制剂的贮存期限。因此，术语″稳定性″涉及活性剂以固体形式(纯络合物或固体药物或诊断组合物)以及以液体/溶液形式(包括液体制剂)的稳定性。此外，它包括热稳定性以及对于酶促降解的稳定性。术语″稳定性″包括生物、药物和/或诊断活性的保持。术语″稳定性″还指本文上述功能性食品或食品增补剂的组分的稳定性。必须理解，所述活性剂的稳定性的改善并不是改善跨膜或跨粘膜递送的显而易见的结果或由此的推断。事实上，对于稳定性的改善，与在膜或粘膜中的活性剂和环境之间的相互作用的调节相反，通过环状化合物的活性剂分子之间的相互作用的调节是相关的。对于容易降解的活性分子(包括核酸)来说，这是特别有利的。
此外，在盖仑制剂(galenics)和制药技术领域，药物活性组分与环状化合物例如但不限于冠醚的络合提供了显著的优点。事实上，尤其是在生物聚合物例如肽、多肽、蛋白质以及核酸(其可以主要在水介质中加以处理)的情况下，具有可溶于水以及有机溶剂的药物组分(作为与本发明的环状化合物的络合物)的二重选择和共同选择可以允许获得改善的盖仑制剂形式，包括但不限于：丸剂、片剂、胶囊剂、栓剂、酏剂、气雾剂、滴剂、散剂、冻干剂、乳剂、凝胶剂、乳膏剂、贴剂以及胶体。必须理解，所述活性剂的盖仑制剂的改善并不是跨膜或跨粘膜递送改善的显而易见的结果或由此的推断。根据本发明的环状化合物在与环状化合物络合以后导致药物或诊断活性剂的疏水性的增加。共同地，发生了质子化伯氨基或仲氨基或质子化胍基的正电荷的屏蔽。疏水性的增加和存在于药物或诊断活性剂上的正电荷的屏蔽开启了先前不可获得的剂型的可能性。例如，可以将主要亲水性活性剂如肽、多肽或蛋白质(包括抗体)溶解(以它们的络合形式)于溶剂，其中它们的未络合形式的溶解度较低或为零。这样的溶剂包括非水溶剂。此外，络合形式的活性剂增加的疏水性开启了活性剂的新的给药途径，其中活性剂至今仅可以以侵入性方式如静脉内方式给药。尽管这样的侵入性给药(包括静脉内给药)呈现已知的缺点，如活性剂在肝中的部分或显著降解，但至今对于许多活性剂(尤其包括蛋白质活性剂)没有其它可行的选择。在与根据本发明的环状化合物络合以后，活性剂变得足够疏水以确保足够渗透通过细胞膜如存在于粘膜或皮肤中的细胞膜(对于其说明，参见图1)。因此，对于这样的活性剂，可以考虑下文进一步详述的非侵入性递送途径。可替换地，非侵入性递送还可以选择用于活性剂的未络合形式，然而，具有有限渗跨粘膜或皮肤的缺点。在这样的情况下，与根据本发明的环状聚酯、环状聚原酸酯、环状聚酰胺、环状缩酚酸肽以及聚醚的络合可增强递送并使非侵入性递送变成优选的递送途径。根据本发明的应用获得的药物或诊断组合物优选为疏水性的，注意到活性剂的疏水性络合物允许使用疏水性载体。由于组合物的疏水性(和亲脂性)，所以与常规的较小疏水性制剂相比，在递送到主体以后活性剂的释放可以被延迟。换言之，根据本发明获得的某些组合物是所包含活性剂的延迟形式。
在一种优选实施方式中，本发明的环状化合物具有大于1，更优选大于2并且甚至更优选大于3的logP值。
此外，通过与根据本发明的环状化合物的络合可以增加活性剂的稳定性。
本发明的另一优点涉及侵入性递送，尤其是皮下递送。用于皮下递送的药物或诊断组合物的体积内在地受到限制。如果常规剂型不允许获得用于注射的溶液，其中用于皮下注射的有限体积包含所需要的剂量，则治疗是繁琐的(给药之间的较短间隔)或不可能的。注意到本发明的应用允许制备具有高浓度活性剂的组合物，所以可以克服现有技术中的这些问题。
根据本发明的环状化合物如聚酯、环状聚原酸酯、环状聚酰胺、环状缩酚酸肽以及环状聚醚具有另外的优点：它们与活性剂的相互作用(络合物形成)是暂时的。如在本文中所使用的，术语″暂时的″是指在生理条件下的可逆性。在通过细胞膜、粘膜和/或皮肤以后，环状化合物脱离活性剂，例如由于存在竞争性配体如铵离子或者伯或仲酰胺，或它们被降解。
例如当比较细胞内部与细胞外空间时，根据本发明的生理条件可以显著不同。示例性细胞内条件包含14mM Na+、140mM K+、10-7mM Ca2+、20mM Mg2+、4mM Cl-、10mM HCO3 -、11mM HPO4 2-以及H2PO4 -、1mM SO4 2-、45mM磷酸肌酸、14mM肌肽、8mM氨基酸、9mM肌酸、1.5mM乳酸盐(酯)、5mM ATP、3.7mM一磷酸己糖、4mM蛋白质以及4mM尿素。示例性细胞间隙条件包含140mM Na+、4mM K+、1.2mM Ca2+、0.7mM Mg2+、108mM Cl-、28.3mM HCO3 -、2mM HPO4 2-以及H2PO4 -、0.5mM SO4 2-、2mM氨基酸、0.2mM肌酸、1.2mM乳酸盐(酯)、5.6mM葡萄糖、0.2mM蛋白质以及4mM尿素。
术语″疏水的″和″疏水性″在本技术领域是熟知的并且指与水和水介质的低混溶性或没有混溶性。术语″亲脂的″和″亲脂性″在本文中具有等同的意义。通常用来量化疏水性的参数是logP值。
分子在两种不混溶或基本上不混溶溶剂的界面处的质量通量由其亲脂性控制。分子越是亲脂性，则它在亲脂有机相中就越可溶。在水和正辛醇之间观测到的分子的分配系数被用作亲脂性的标准度量。物质A的分配系数P被定义为比率P＝[A]正辛醇/[A]水。通常报道的数值是logP值，其是分配系数的对数。在分子是可电离(被离子化)的情况下，许多不同的微物种(microspecies)(分子的离子化和未离子化形式)将基本上存在于两相中。用来描述可电离物种的总亲脂性的量是分配系数D，其被定义为比率D＝[所有微物种(microspecies)的浓度和]正辛醇/[所有微物种的浓度和]水。类似于logP，经常报道分配系数的对数logD。
如果要定量地估计和/或确定在第一分子上的取代基的亲脂特性，则可以估计对应于上述取代基的第二分子，其中例如通过破坏将所述取代基连接于第一分子的残余部分的键并将由此获得的自由价连接于氢，则获得所述第二分子。
可替换地，可以确定取代基对分子的logP的贡献。取代基X对分子R-X的logP的贡献πx被定义为πx＝logPR-x-logPR-H，其中R-H是未取代的母体化合物。P和D的数值大于1以及logP、logD和πx的数值大于零则表明亲脂/疏水特性，而P和D的数值小于1以及logP、logD和πx的数值小于零则表明相应分子或取代基的亲水特性。
表征根据本发明的亲脂性基团的亲脂性的上述参数可以通过实验方式加以确定和/或通过本技术领域已知的计算方法加以预测(参见例如Sangster，Octanol-water Partition Coeffcients：fundamentalsand physical chemistry，John Wiley&Sons，Chichester.(1997))。
实践中，根据测量它们时的具体条件，logP、logD以及πx的数值将变化至一定范围。
已表明，对于具有被很好吸收的合理概率的药物或活性剂，它们的logP值绝不会大于5。市售药物的logP值的概率密度(参见，例如，http://www.organic-chemistry.org/prog/peo/cLogP.html)显示logP值约3的最大值。
在本发明的应用和方法(下文进一步描述方法)的一种优选实施方式中，所述化合物如所述环状聚酯、聚原酸酯、聚酰胺、缩酚酸肽、聚醚或聚肟是生物可降解的。进一步优选的是，所述化合物是生物相容性的。术语″生物可降解的″是指在活生物体中可以降解的物质。″生物相容的″表示优选既不在它们的完整形式也不会当降解时，产生对人或动物体有害反应的物质(关于术语″生物相容的″的进一步详情，参见本文以上描述)。如上文所述，各种线型聚酯，包括聚乳酸、聚乙醇酸以及聚(乳酸共乙醇酸)(PLGA)具有已确立的生物可降解特性和生物相容特性。预期它们相应的环形会呈现非常类似的生物可降解特性和生物相容特性。可以定量表示生物降解能力，例如利用本发明的环状化合物在血浆中的半衰期。用于确定在血浆中的半衰期的方式和方法在技术领域是已知的。在实施例7中提供了一种示例性的测定。在一种优选实施方式中，本发明的环状化合物在血浆中的半衰期短于4小时，更优选短于3小时，2小时，1小时，30分钟，20分钟，10分钟或5分钟。术语″生物可降解的″是指所述化合物的降解，其中应当理解，降解包括所述环状化合物的至少一个所述官能团X、Y的切割或水解。
已知环状聚乙二醇结构(冠醚)结合阳离子。最广泛使用的化合物，18-冠醚-6，显示中等或低毒性(据报道在小鼠LD 50中为0.71g/Kg，参见Toxicology and Applied Pharmacology，1978，44，263-268)。
具有生物可降解接头(junction)的环状聚乙二醇(PEG)允许阳离子以及伯胺和仲胺以及胍基团的络合。具有生物可降解接头的环状聚乙二醇预期会体内存在可忽略的或没有毒性，这是由于在生理条件下环状形式生理降解成线性异构体(isoform)。另外的实例包括氧代冠醚，其在文献中是已知的(Bull.Chem.Soc.Jpn.，1982，55，2181-2185)，或糖基环状PEG，其中糖提供生物可降解单元(对于一个实例，参见图2)。生物可降解接头的另外的实例包括PEG与酮或醛(如乙醛或甲醛)的缩醛。
在一种可替换实施方式中，考虑了使用聚丙烯酰胺和聚丙烯酸酯，例如聚N-异丙基丙烯酰胺和丁基甲基丙烯酸酯。这些聚合物具有很少或没有生物降解能力。
在本发明的应用和方法的另一种优选实施方式中，所述化合物与所述伯氨基和/或仲质子化氨基基团和/或质子化胍基的络合物形成是选择性的。可以由技术人员以直接的方式估计选择性。为此，本文描述的并用于确定形成络合物的能力的测定是重复进行(或平行进行)，其中测定的一个具体实施涉及确定所述化合物与所述伯和/或仲质子化氨基基团和/或质子化胍基的络合物形成，而测定的至少另一个具体实施涉及确定所述化合物与竞争性物质的络合物形成。竞争性物质包括金属离子如K+和Na+。选择性是指大多数所述化合物与所述伯和/或仲质子化氨基基团和/或质子化胍基形成络合物(″络合物A″；其中″络合物A″在一方面表示所述环状化合物而另一方面表示所述伯和/或仲质子化氨基基团和/或质子化胍基之间形成的络合物的量或浓度)，而残余部分(或残余部分的一部分)与一种或多种竞争性物质形成络合物(″络合物B″；其中″络合物B″表示与竞争性物质的络合物的量或浓度的总和)。换言之，络合物A/络合物B的比率大于1。优选地，所述比率是1.2、1.5、2、3、4、5、10、100、1000或更大。
在本发明的应用和方法的另一种优选实施方式中，将相反离子(抗衡离子，counter ion)加入组合物。对于包含一个或多个质子化伯氨基和/或仲氨基和/或一个或多个质子化胍基的药物或诊断活性剂，尤其是对于肽、多肽以及蛋白质的优选相反离子，包括三氟乙酸盐(TFA)以及链烷酸的盐，优选具有2至30个碳原子，更优选2至20个碳原子，甚至更优选2至10个碳原子的链烷酸的盐。在其它优选实施方式中，这样的相反离子可以包括芳香族基团。这些相反离子可以用来置换与所述伯和/或仲质子化氨基基团和/或质子化胍基形成盐的其它相反离子。链烷酸的盐比通常存在的相反离子如磷酸盐是更亲脂性的。此外，TFA呈现更低的pKa值，结果是在一方面伯氨基或仲质子化氨基基团或质子化胍基和另一方面TFA之间是更强的盐键(salt link)。适宜相反离子的另外实例是羧酸芳基酯。尤其对于肽、多肽以及蛋白质，另一类优选的相反离子是烷基或芳基磺酸。优选的烷基磺酸具有有2至30、更优选8至10个碳原子的烷基链。适宜相反离子的另外实例是在芳环上具有一个或多个烷基取代基的芳基磺酸，其中每个烷基取代基优选具有2至30个、更优选8至10个碳原子。另一类优选的相反离子，尤其是对于肽、多肽以及蛋白质，是在磷酸盐上具有至少一个酸性质子的磷脂，如具有一个酸性质子的磷脂酰甘油或磷脂酰糖、或具有两个酸性质子的磷脂酸。分别包含在所述磷脂或磷脂酰部分中的链烷酸优选各自具有4至30个、更优选6至20个、甚至更优选8至18个碳原子。包含两个链烷酸的磷脂可以是对称的或不对称的。在后一种情况下，磷脂分子包含两个不同的脂肪酸。在另一种优选实施方式中，磷脂是天然起源的，例如磷脂酰肌醇。
另一方面，用于酸性聚合物(例如肝素)或其它酸性药物或诊断活性剂的优选相反离子是携带有正电荷的磷脂。优选地它们具有游离伯氨基基团，例如但不限于磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺。
相反离子增加的亲脂性会增大本发明的环状化合物如环状聚酯、聚原酸酯、聚酰胺或缩酚酸肽与所述伯氨基和/或仲质子化氨基基团和/或质子化胍基的络合物的稳定性。
在本发明的应用和方法的另一种优选实施方式中，包含在所述化合物中的环包括9至90个原子，其中所述环包含存在的所有X和Y。当用来表示作为整体的本发明的化合物的特征时，与可以存在于一个或多个单体内的环相反，术语″环″是指包括所有官能团X和Y的环。当要确定在所述环中的原子数目时，不考虑任何取代基或环外的原子。例如，环状聚乙醇酸和环状聚乳酸均包含以下结构的环：(-O-C-C(＝O)-)n；n是整数，中心C原子被可选地取代，而羰基基团的氧不是如上述所定义的环的一部分。对于这些实例，α羟酸的9元环限定了三聚环状聚酯，而48元环限定了16聚环状聚酯。
优选地，包含在所述环状聚酯、聚原酸酯、聚酰胺或缩酚酸肽中的环由18至48个原子，更优选18至36个原子并且甚至更优选18至24个原子构成。
此外，优选的是，所述环状聚酯或聚原酸酯的单体或属于(i)至(vii)中的一种以上的所述环状化合物的羟酸单体(如果存在的话)包括或仅仅是α-羟酸。
类似地，优选的是，所述环状聚酰胺的单体或属于(i)至(vii)中的一种以上的所述环状化合物的氨基酸单体(如果存在的话)包括或仅仅是α-氨基酸。
更优选地，属于(i)至(vii)中的一种以上的所述环状化合物是缩酚酸肽，并且在所述缩酚酸肽中α-羟酸和α-氨基酸是交替出现的。
优选的α-羟酸是乙醇酸和乳酸。
优选的α-氨基酸是甘氨酸。
优选的环状聚酰胺是esaglycine。
在本发明的应用和方法的另一种优选实施方式中，一个或多个所述α-羟酸是乙醇酸和/或一个或多个所述α-氨基酸是甘氨酸，一个或多个所述乙醇酸和/或甘氨酸的α碳原子被具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链烷基基团或被取代或未取代的芳基基团所取代。适宜的烷基取代基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、正己基、异己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基以及2-乙基丁基。在另一种优选实施方式中，所述直链或支链烷基基团可以携带末端羟基基团。这个羟基基团(在α-羟酸的情况下，其是第二羟基基团)允许进一步的衍生化，例如，通过用链烷酸等进行的酯化。优选的芳基基团是苯基。这同样(加上必要的变更)适用于α氨氧基酸。优选的α氨氧基酸是氨氧基甘氨酸，如上所述其可以可选地被取代。
优选地，具有烷基基团(包含N个碳原子)或芳基基团的单体以及具有烷基基团(包含N+K个碳原子)的单体在所述化合物中交替出现，其中N选自0和1，而K选自1、2、3、4、5、6、7、8、9以及10。术语″交替″是指偶数个的单体。优选的化合物如环状聚酯、聚原酸酯、聚酰胺或缩酚酸肽是4聚体、6聚体、8聚体、10聚体、12聚体、14聚体以及16聚体。
优选地，所述环状聚酯或聚原酸酯是环状聚乳酸酯、聚乙醇酸酯或聚(乳酸、乙醇酸)酯或原酸酯。
更优选地，乳酸单体和乙醇酸单体在所述环状聚酯或环状聚原酸酯中交替出现。
在本发明的应用和方法的一种优选实施方式中，所述环状聚酯或聚原酸酯是无活菌素(参见图2)，或乳酸的、乙醇酸的、或乳酸和乙醇酸的环状四聚物、五聚物、六聚物、七聚物、八聚物、九聚物或十聚物。关于乳酸和乙醇酸的四聚物、六聚物以及八聚物，优选的是，乳酸单体和乙醇酸单体交替出现。如在本文中所使用的，术语″交替出现″是指单体x、y的顺序，如xyxyxy。然而，还考虑其它的顺序如xxyyxxyy或不规则的顺序。
另外优选的环状聚酯或环状聚原酸酯是手性α-羟酸如乳酸的环状四聚物、六聚物、八聚物或十聚物，其中R形式和S形式单体交替出现。如上所述，环状聚原酸酯是环状聚酯的价互变异构体(valence tautomer)。
还考虑了其它手性酸的R形式和S形式的交替序列。实例包括扁桃酸以及手性天然氨基酸，其中天然存在的L形式与D形式交替出现。
在本发明的应用和方法的一种优选实施方式中，所述活性剂是：(a)肽、多肽、蛋白质或抗体；(b)包含伯胺或仲胺的盐；或(c)包含含有胍基团的化合物的盐。术语″肽″、″多肽″以及″蛋白质″包括这样的化合物，这些化合物包含一种或多种非天然存在的氨基酸如β-丙氨酸、α-氨基丁酸、γ-氨基丁酸、α-氨基异丁酸、正缬氨酸、正亮氨酸、ε-赖氨酸、鸟氨酸、高丝氨酸以及羟脯氨酸。此外，可以通过保护基团来封闭反应性基团，其包括N端和C端。还有意地包括了本技术领域已知的肽、多肽以及蛋白质的进一步衍生化，包括天然存在的翻译后修饰。
药物活性剂(其为包含伯或仲胺的盐)的实例是赖氨酸布洛芬，即布洛芬的赖氨酸盐以及普鲁卡因青霉素。在布洛芬赖氨酸盐的情况下，布洛芬是所述盐提供羧酸盐的成分而赖氨酸是提供伯氨基基团的成分。类似地，在普鲁卡因青霉素的情况下，青霉素是所述盐提供羧酸盐的成分而普鲁卡因是提供伯和仲氨基的成分。虽然这些仅是具体的实例，但考虑了，任何药物(其(i)包含羧酸官能团以及(ii)是包含伯或仲胺或胍基团的化合物的盐)，可以配制成与本发明的化合物的络合物。这样的药物包括满足上述两个要求的抗炎药物，包括布洛芬赖氨酸盐以及抗生素如普鲁卡因青霉素或氨基糖苷。图4(B)说明该原理。
优选地，是肽、多肽或蛋白质的所述活性剂包含选自Lys、Arg、His以及Trp的一种或多种氨基酸。Lys和Arg是最优选的。
在本发明的应用和方法的一种优选实施方式中，是肽、多肽或蛋白质的所述活性剂包含选自Asp和Glu的一种或多种氨基酸。
优选地，所述药物或诊断组合物是酸性的。这种实施方式涉及活性剂，其在肽、多肽以及蛋白质中，除质子化伯和/或质子化仲氨基和/或质子化胍基以外，还包含在中性pH下带负电荷的基团，如Asp和Glu的羧酸盐。在这样的情况下，与本发明的化合物形成络合物的目的，其是增加疏水性和屏蔽电荷，对于在中性pH下带负电荷的所述基团如Asp和Glu的羧酸盐来说，可能不会实现。除去电荷的一种选择是酸化组合物至这样的pH，其中大部分的所述基团(其在中性pH下是带负电荷)变成质子化的并因而不带电荷。
更优选地，所述药物或诊断组合物具有2至6的pH值。还是更优选地，该pH值在约4和约5之间。
代替为酸性的所述药物或诊断组合物或此外地，用氨基醇和/或胍基醇(guanidinium alcohol)来酯化一个或多个Asp或Glu残基，其中所述氨基醇的氨基基团是伯氨基或仲氨基。图3示出Asp和/或Glu残基的酯化。优选地，大部分(即大于50％)，更优选60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％或所有的所述Asp或Glu残基被酯化。该酯化导致形成前药。“前药”通常是不具有生物和/或药理活性的化合物。然而，当被活化，通常体内通过酶促或水解切割以将前药转化成生物和/或药理化合物时，给予前药将具有所期望的医疗效果。通常通过化学修饰如通过生物和/或药理化合物的上述酯化来形成前药。例如，在Design of Prodrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中描述了选择和制备适宜的前药衍生物的常规步骤。
优选地，所述氨基醇是一种ω-氨基-烷基-醇。
优选地，所述氨基醇是4-氨基-1-丁醇或6-氨基-1-己醇。Asp和/或Glu的酯化形式在本文中称作″假赖氨酸″，因为产生了一种类似于Lys的结构，在线性烷基链的末端之一结合于羧酸盐(经由酯键)，其中烷基链在另一末端携带有伯氨基基团。可替换地或此外，可以使用ω-胍基醇，从而产生″假精氨酸″。
在一种优选实施方式中，(i)使用过量的所述化合物，和/或(ii)使用根据本发明的第二化合物，其中所述第二化合物优选与阳离子形成络合物，所述阳离子是所述Asp和/或Glu的羧酸盐的相反离子。术语″阳离子″包括无机阳离子。无机阳离子包括金属离子如Na+和K+。作为替代或除酸化组合物、酯化所述Asp和/或Glu的选择之外，这种实施方式提供两种另外的选择。可以单独或联合使用这四种选择中的任一种。
术语″过量″是指所述化合物的量超过待络合的所述伯氨基和/或仲氨基和/或胍基团的等摩尔量。这样的过量可以用来确保相当大部分或所有待络合的所述伯氨基和/或仲氨基和/或胍基团的络合。虽然达到此目的等摩尔量是足够的，但优选使用过量如超过3至10倍摩尔量或更优选超过3至5倍摩尔量。
不参与与伯氨基和/或仲氨基和/或胍基团的络合物的任何过量将可用于阳离子的络合作用，其中阳离子作为存在于所述Asp和/或Glu残基上的带负电荷的羧酸盐的相反离子。为了也确保这些相反离子的络合(除相当大部分或所有的所述伯氨基和/或仲氨基和/或胍基团的络合之外)，环状化合物如环状聚酯、聚原酸酯、聚酰胺、缩酚酸肽、聚醚和/或聚肟的优选量是超过羧酸盐量的5至7倍摩尔量。因此，所述化合物的优选用量是超过伯氨基和/或仲氨基和/或胍基团用量的3至5倍摩尔量和超过羧酸盐用量的5至7倍摩尔量之总和。用来络合伯氨基和/或仲氨基和/或胍基团并通过本发明的环状化合物的上述阳离子的络合将好于所述伯氨基和/或仲氨基和/或胍基团的较少特异性络合。在使用本发明的环状化合物(其高度特异性地络合所述伯氨基和/或仲氨基和/或胍基团)的情况下，优选使用本发明的第二环状化合物如环状聚酯、聚原酸酯、聚酰胺和/或缩酚酸肽，其中所述第二环状化合物优选与所述阳离子形成络合物，所述阳离子例如是金属离子。在那些情况下，络合所述伯氨基和/或仲氨基和/或胍基团的所述化合物被称作″第一″化合物。在另一种优选实施方式中，第一环状化合物和/或第二环状化合物能够与铵离子(NH4 +)形成络合物。
如在本文中所使用的，术语″金属离子″是指任何金属离子。优选地，它是指存在于人体内的那些金属离子。特定的优选的金属离子包括Na+、K+、Ca2+以及Mg2+。
优选地，所述活性剂是小有机分子。本发明的组合物可以包含小有机分子作为仅有的活性剂。可替换地，它们可以包含多种活性剂，其中所述活性剂优选选自由肽、多肽、蛋白质以及小有机分子组成的组。小有机分子优选具有约500Da或更低的分子量。然而，还考虑了这样的活性剂，其并不一定是肽、多肽、蛋白质并且具有500至5000Da的分子量。
本发明还提供了化学式(I)的环状化合物的应用
Figure G2007800434371D00391
其中A、B在每次出现时独立地是具有k个碳原子的烷烃-i，j-二基，i和j独立地小于或等于k而k选自1至10，其中所述烷烃-i，j-二基(i)可以包含一个或多个双键；(ii)被可选取代；和/或(iii)包含环，其中在所述化合物中环糖的环总数选自0至4并小于p·(n+m)；X、Y在每次出现时独立地是生物相容性官能团，其包含至少一个氧原子或两个硫原子；n、m彼此独立地选自0至20；p选自1至10；n+m等于或大于1；以及p·(n+m)选自3至30；其中所述化合物能够与金属离子形成络合物，用于制备另外包含药物或诊断活性剂的药物或诊断组合物，所述活性剂与所述金属离子形成盐，其中(a)跨膜和/或跨粘膜递送；(b)在非水溶剂中的溶解性；和/或(c)所述活性剂的稳定性得到改善。优选的药物或诊断活性剂是肽、多肽、蛋白质、抗体以及小有机分子。用于评估形成络合物的能力的测定在本技术领域是已知的并在上文描述了。这些测定(加上必要的变更)适用于确定能够与金属离子形成络合物的环状化合物。与所述金属形成络合物的活性剂包括这样的活性剂，其包含负电荷如带负电荷的羧酸盐。在图4(A)中示出一个实例。
应当理解，主要实施方式的所有优选实施方式，就所述优选实施方式提供本发明的化合物的另外的结构表征来说，适用于(加上必要的变更)根据上文所披露的本发明的应用。
除药物或诊断活性剂之外，功能性食品或食品增补剂的组分可以络合于上述本发明的环状聚酯、聚原酸酯、聚酰胺以及缩酚酸肽，只要功能性食品的组分或食品增补剂的组分与一个或多个金属离子形成盐。在本发明的应用和方法中，这样的组分(还称作活性剂)可以代替药物或诊断活性剂。
因此，本发明还涉及本发明的环状化合物的应用；其中所述环状化合物能够与金属离子形成络合物，用于改善活性剂的：(a)跨膜和/或跨粘膜递送；(b)在非水溶剂中的溶解性；和/或(c)稳定性，其中所述活性剂与一个或多个金属离子形成盐。术语活性剂包括药物活性剂或药物、诊断活性剂以及功能性食品的组分和食品增补剂的组分。
如在本文中所使用的，术语″药物或诊断活性剂″还包括络合多糖如肝素。肝素是直链阴离子黏多糖，称作糖胺聚糖(具有抗凝性能)的不均匀基团。虽然可以存在其它糖，但在肝素中存在的主要糖是：(1)α-L-艾杜糖醛酸2-硫酸酯，(2)2-脱氧-2-磺氨基-α-D-葡萄糖6-硫酸酯，(3)β-D-葡糖醛酸，(4)2-乙酰氨基-2-脱氧-α-D-葡萄糖，以及(5)α-L-艾杜糖醛酸。这些糖以降低的量存在，通常以以下顺序(2)＞(1)＞(4)＞(3)＞(5)，并且通过糖苷键加以连接，从而形成不同大小的聚合物。由于其共价连接的硫酸和羧酸基团的含量，所以肝素是强酸性的。在肝素钠中，硫酸单元的酸性质子被钠离子部分置换。以下示出的是肝素钠的代表性片段：
Figure G2007800434371D00401
肝素钠、以及肝素钙作为药剂已被认可。本发明的应用预期会允许增强肝素钠和肝素钙的吸收、递送和/或稳定性(半衰期)。这同样预期会适用于肝素的赖氨酸盐。
优选地，所述化合物是生物可降解的。
优选地，所述化合物能够选择性地与所述金属离子形成络合物。
能够与金属离子形成络合物的优选化合物(其是聚酯)选自无活菌素(参见图2)和四抗菌素。能够与金属离子形成络合物的优选化合物(其是缩酚酸肽)选自缬氨霉素和恩镰孢菌素B。
优选地，以非侵入性方式来递送所述药物或诊断组合物，如口服、含服、舌下、经鼻、经肺、经皮肤、透皮、经眼和/或直肠方式。术语″含服″包括在口中吸收的组合物。如上所述，本发明的优点之一是，至今仅可以以侵入性方式递送的活性剂在它们与本发明的环状聚酯、聚原酸酯、聚酰胺或缩酚酸肽的络合形式中不可能被获得并且以非侵入性方式给药。此外由于上述原因，优选皮下给药。
本发明还涉及用于制备具有改善的跨膜和/或跨粘膜递送和/或改善的稳定性的药物或诊断组合物的方法，该方法包括步骤：(a)使包含一个或多个伯氨基和/或仲质子化氨基基团和/或质子化胍基的药物或诊断活性剂与本发明的化合物接触，其中所述化合物能够与伯氨基或仲质子化氨基基团或质子化胍基形成络合物。
所述接触是在适于一个或多个伯氨基和/或仲质子化氨基基团和/或质子化胍基与所述化合物之间形成配合物的条件下实现的。
适合于络合物形成的条件包括所述药物或诊断活性剂和所述化合物在有机溶剂中的溶液。优选的有机溶剂是极性和/或质子溶剂如甲醇或乙醇。可替换地，还可以使用非极性和非质子溶剂如二氯甲烷。在本发明的方法的一种优选实施方式中，所述接触发生在所述药物或诊断活性剂和所述化合物在极性和/或质子溶剂的溶液中。在另一种优选实施方式中，随后除去所述极性和/或质子溶剂，例如通过蒸发。在一种更优选的实施方式中，蒸发后获得的络合物被吸收在非极性和非质子溶剂中。与结合活性剂，环状聚酯、聚原酸酯、聚酰胺和/或缩酚酸肽以及非极性和非质子溶剂的“直接”步骤相比，制备溶解在非极性和非质子溶剂中的络合物的这种两步步骤可以产生更高浓度的所述活性剂的溶液。
本发明的应用的优选实施方式(加上必要的变更)可以转变成本发明的方法的优选实施方式。
优选地，使用过量的所述化合物。
在本发明的方法的另一种优选实施方式中，所述活性剂是肽、多肽或蛋白质，其包含选自Asp和Glu的一个或多个氨基酸，并且所述方法包括另外的步骤：(b)酸化所述药物或诊断组合物；(c)用氨基醇酯化一个或多个Asp或Glu残基，其中所述氨基醇的氨基基团是伯氨基基团；和/或(d)使所述药物或诊断活性剂接触本发明的一种或多种另外的化合物，其中所述另外的化合物优选与金属离子形成络合物，所述金属离子是所述Asp和/或Glu的羧酸盐的相反离子。
本发明还涉及一种用于制备具有改善的跨膜和/或跨粘膜递送和/或改善的稳定性的药物或诊断组合物的方法，该方法包括使药物或诊断活性剂接触本发明的化合物的步骤，其中所述活性剂是具有金属离子的盐，并且其中本发明的所述化合物能够与所述金属离子形成络合物。
优选地，将非水溶剂加入所述药物或诊断组合物。
此外，本发明提供了适合于实施所要求的应用和方法的化合物。
因此，本发明提供了一种化合物，其选自(a)环状四聚、六聚或八聚聚酯或聚原酸酯，其中在α位被具有N个碳原子的直链或支链烷基基团取代的乙醇酸单体和在α位被具有N+K个碳原子的直链或支链烷基基团取代的乙醇酸单体交替出现，其中N选自0和1而K选自1、2、3、4或5；(b)乙醇酸、或乳酸和乙醇酸的环状六聚物、七聚物或八聚物；(c)乳酸的环状七聚物；以及(d)环状四聚、六聚或八聚缩酚酸肽，其中具有2至10个、优选2至6个、更优选2至4个碳原子的α-羟酸和甘氨酸在所述缩酚酸肽中交替出现。
优选地，具有包含N个碳原子的烷基基团的单体是乙醇酸而具有包含N+K个碳原子的烷基基团的单体是乳酸。
优选地，α-羟酸是乙醇酸或乳酸。
本发明还提供了包含根据本发明的一种或多种化合物的药物或诊断组合物。
附图说明
图1是示意图，示出了与聚乳酸六聚物配合的(多)肽的跨粘膜递送。
图2示出本发明的聚酯和聚酰胺的实例。
图3是在肽上Asp和Glu的羧酸发生酯化的示意图。
图4示出小分子与环状聚酯的络合：(A)小分子的钾盐，其中钾离子与环状聚酯形成络合物；(B)小分子的赖氨酸盐，其中赖氨酸的质子化伯氨基基团与环状聚酯形成络合物。
图5：左图示出了溶解在水和乙腈(标准)中的M8。HPLC显示源于最初甲硫氨酸氧化的两个峰。右图示出了络合于环状esaglycine的M8：(A)在除去(固体)离心物质以后的甲醇溶液；(B)在离心作用以后再溶解在水/乙腈中的物质。在实验A和B中均已注入等容积的溶液。
图6示出络合于无活菌素的趋化因子RANTES的HPLC迹线。
图7示出通过Caco-2细胞的胰岛素递送。在接收室中的胰岛素的HPLC迹线。接收室收集来自Caco-2细胞的溶液。
图8示出氧代冠醚在血浆中的稳定性试验。
图9示出在小鼠中胰岛素舌下递送以后的血糖水平测量结果。PI ITT＝通过注射获得的标准胰岛素的效应。SubL1 ITT：经由舌下给药的剂量1。SubL2 ITT：经由舌下给药的剂量2。
图10示出在脂质体中通过Caco-2细胞的胰岛素递送。
具体实施方式
以下实施例用来说明本发明而不是用来限制本发明。
实施例1
环状esaglycine聚合物的制备和应用
按照Cardona等Journal of Peptide Research，2003，61，152-157，来制备环状esaglycine聚合物。
在反相层析纯化以后，环状esaglycine用来络合并溶解于有机溶剂如甲醇中，一种模型趋化因子，称作M8，其具有如下序列：MSPPLMQTTPCCFAYIARPLPRAHIKEYFYTSGKCSNPAWFVTRKNRQVCANPEKKWVREYINSLEMS。离心esaglycine-蛋白质配合物的甲醇溶液以确定未溶解于有机溶剂中的蛋白质的量。在离心以后，将有机溶液转移到第二小瓶中并用水/乙腈洗涤最初的小瓶以再溶解最终沉淀的蛋白质。图5的HPLC层析谱显示a)在络合和离心后的甲醇溶液，以及b)用来洗涤离心小瓶的水/乙腈溶液。
实施例2
氧代冠醚环状化合物的合成和表征
本实施例描述了各种氧代冠醚的制备(图解1)。在Matsushimaetal.，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1982，55，2181-2185中描述了AGE-01的合成。然而以前从未进行AGE-02以及AGE-04的合成。在Meijeretal.，Macromolecules，1997，30，8113-8128中描述的类似于合成氧代冠醚的合成被认为是最有前途的方式。
Figure G2007800434371D00461
图解1：氧代冠醚的概观
产生AGE-01的合成途径总结在图解2中；该方式完全不同于在文献中描述的路线。事实上，环化步骤所需要的热解条件并不适用于放大，因此必须设计可替换的方式。
以5个步骤的合成获得了靶分子AGE-01。
Figure G2007800434371D00471
图解2：合成AGE-01的途径
如图解2所示，合成开始于五甘醇(或五亚乙基乙二醇二甲醚)的选择性单保护。在氢化钠存在下，五亚乙基乙二醇二甲醚1与叔丁基二苯基氯化甲硅烷反应，以产生被单保护的衍生物2，在层析纯化以后产率为75％。仅观测到少量的被双保护的二醇。在步骤2中，用大量过量的在THF中的NaH、接着滴加被单保护的二醇2在DMF中的溶液来处理α-溴苯乙酸。在标准操作以后，以高产率(86％，定量产率)分离羧酸3。酸3没有进一步的纯化而用于下一步骤。通过与在干THF中的2，2，2-三氯乙醇、DCC以及DMAP进行反应，从羧酸3合成酯4。分离三氯乙酯4，其为无色油，并具有中等至良好的产率(70％)。
虽然利用在THF中的TBAF(5eq.)进行甲硅烷基去保护，但观测到大量分解。三氯乙酯4的低稳定性需要改变初始条件。为了避免分解，在有大量过量(87eq.)冰醋酸的情况下进行反应。在这种情况下，通过过夜反应观测到完全去保护并在硅胶上层析纯化以后分离4，产率为60％。使用减少量的乙酸(5eq.)使得可以加速反应并且对于彻底完全去保护仅需要几分钟。
在有大量过量(10eq.)碱如稀释条件下的K2CO3的情况下，三氯乙酯4的直接环化的尝试可提供中等产率(64％)的氧代冠醚AGE-01。
在利用TBAF/AcOH条件进行4的甲硅烷基去保护期间，已经观测到AGE-01的痕迹。可以考虑单罐反应(一锅反应，one potreaction)并在甲硅烷基部分去保护以后，用THF稀释反应混合物并用K2CO3(15eq.)反应过夜。经两步骤分离得到AGE-01，并具有良好产率(74％)。
1H-NMR和MS与结构一致。尝试用简单反应去掉闭联酸(secoacid)而不是氧代冠醚。在还原性条件下利用在90％AcOH/水中的Zn粉以及在碱性条件(LiOH/THF/MeOH)下水解三氯乙酯5提供了相应的闭联酸。
利用LiOH使氧代冠醚AGE-01开环也产生相应的闭联酸。
AGE-01：
1H-RMN(500MHz，CDCl3)：3.62-3.78(m，20H)；4.04-4-10(ddd，J＝2.6，5.6，9.1，1H)，4.41-4.47(ddd，J＝2.6，7.2，9.7，1H)，7.31-7.40(m，3H)，7.46-7.52(m，2H)；MS m/z，[M+H]+的计算值：355，测定值为355，377(+Na)以及393(+K)。
第二氧代冠醚AGE-02与AGE-01的不同之处在于苯基部分的位置(图解3)。
Figure G2007800434371D00491
图解3：AGE-02的合成
如图解3所示，合成开始于四甘醇的选择性单保护。在有氢化钠的情况下，四甘醇6和叔丁基二苯基氯化甲硅烷反应以产生被单保护的衍生物7，其在层析纯化具有中等产率(63％)。在这种情况下，与五甘醇的保护相比，观测到更多去保护的二醇。在步骤2中，用大量过量的在THF中的NaH，接着滴加被单保护的二醇7在DMF中的溶液，来处理α-溴苯乙酸。标准操作以后，分离定量产率的羧酸8。酸8没有进一步的纯化而用于下一步骤。
在0℃然后在室温下，用在THF中的络合物BH3.THF来还原8的羰基部分以产生低至高产率的醇9。通过在硅胶上对醇9进行层析纯化仅提供低产率(31％)的9。因此，没有在硅胶上对醇9进行层析纯化而是在标准操作以后直接用于下一步骤。
叔丁基溴乙酸酯和t-BuOK在t-BuOH中的偶联反应产生相应的酯10而没有较大的问题，在硅胶上纯化以后产率为50％。首先利用在THF/MeOH中的含水LiOH进行叔丁酯部分的去保护以产生定量产率的羧酸11。粗产物直接用于下一步骤而没有进一步的纯化。通过在干THF中11与2，2，2-三氯乙醇、DCC以及DMAP的反应来合成酯12。分离酯12，其为无色油并在层析纯化以后具有中等产率(55％)。利用在THF中的5eq.的TBAF以及AcOH(5eq.)进行甲硅烷基去保护而没有较大问题。在操作和纯化以后，分离13，产率为73％。在有大量过量(10eq.)碱如在稀释条件下的K2CO3的情况下，三氯乙酯13的环化提供了产率为47％并为缓慢凝固的微黄色油状的氧代冠醚AGE-02。在TBAF处理以后并且没有操作和分离中间体，借助于15eq.的K2CO3从12直接环化可产生更好产率的AGE-02(对于两个步骤为89％)。
AGE-02：
MS m/z，[M+H]+的计算值为355，测定值为355、377(+Na)以及393(+K)。
产生AGE-05的合成途径总结在图解4中；使用了用于AGE-01的方法，实际上，利用2-溴丙酸而不是α-溴苯乙酸进行在步骤2中的偶联反应。
通过5步骤合成获得了靶分子AGE-04。
Figure G2007800434371D00511
图解4：AGE-05的合成
如图解4所示，合成开始于戊甘醇(pentaethylene glycol，五亚乙基乙二醇)的选择性单保护。在步骤2，用在THF中的大量过量的NaH处理2-溴丙酸，接着在DMF中滴加被单保护的二醇2的溶液。在标准操作以后，分离得到高产率(定量产率)的羧酸3。酸3用于下一步骤而没有进一步的纯化。通过在干THF中与2，2，2-三氯乙醇、DCC以及DMAP的反应从羧酸3合成酯4。分离三氯乙酯4，其是作为无色油，具有中等产率(56％)。
虽然利用在THF中的TBAF(5eq.)和AcOH(5eq.)进行甲硅烷基去保护，但没有分离产物并在用THF稀释以后用大量过量的K2CO3直接处理反应混合物。在这些条件下，分离得到中等产率(两个步骤为52％)的氧代冠醚AGE-05。
AGE-05：
1H-RMN(500MHz，CDCI3)：3.62-3.78(m，20H)；4.04-4-10(ddd，J＝2.6，5.6，9.1，1H)，4.41-4.47(ddd，J＝2.6，7.2，9.7，1H)，7.31-7.40(m，3H)，7.46-7.52(m，2H)；MS m/z，[M+H]+的计算值：293，测定值为293、316(+Na)以及331(+K)。
用于制备最后关键化合物AGE-03的合成方法包括在图解5中描述的6个步骤中。
Figure G2007800434371D00521
图解5：AGE-03的合成
在第一步骤中，将戊甘醇转化成其单保护衍生物2。其后与叔丁基溴乙酸酯的偶合提供的产率为76％的化合物14。皂化该叔丁酯衍生物、接着偶合获得的酸15与2，2，2-三氯乙醇，并除去醇保护基团，则产生关键线性中间体16。在通过TBAF处理进行甲硅烷醚去保护以后，紧接着是在高度稀释条件下的环化反应。实际上，直接稀释去保护反应混合物，并加入K2CO3。最后，通过这种单罐顺序从16获得氧代冠醚AGE-03，其在纯化后的产率为61％。NMR和MS数据与靶结构一致。
实施例3
PLGA样(PLGA like)环状聚酯的合成和表征
Figure G2007800434371D00531
图解6：环状聚酯的概观
为了建立，然后优化环状酯类低聚物AGE-05和AGE-06的制备，决定采用溶液-相策略，并考虑到：
-乳酸衍生的结构单元以及获得的中间体和形成的酯键的有限稳定性
-如果使用碱性条件，外消旋化的风险，可能会产生非对映异构体的络合物混合物
-羟基和结构单元的酸保护基团的相容性。
由于这些原因，选择THP基团用于羟基保护，而苄酯用于酸功能(乳酸苄酯可商业上获得)。图解7中描述了合成会合3+3的方法。靶环状化合物在它们的结构中包括苯基乳酸(AGE-05)、乳酸单元以及一个丙氨酸残基(AGE-05和AGE-06)，因此包含5个酯和一个酰胺键。如图解7所示，该后者在最后的关键大环内酰胺化步骤形成。
Figure G2007800434371D00541
图解7：AGE-04的合成
该合成途径涉及DIC/DMAP偶合条件以及温和保护基团去除(p-TsOH/MeOH用于THP基团以及Pd催化氢化用于苄基基团)。分别开始于THP受到保护的苯基乳酸和乳酸17和18，通过4步骤程序制备三聚体21和22：偶合于乳酸苄酯以后是在酸性条件下的THP去保护，从而产生化合物19和20，其与Boc-Ala-OH或O-THP保护的乳酸18起反应。其后，在存在Pd/C的情况下，通过TFA处理或氢化进行Boc或苄基保护基团去保护，从而分别产生酸21或醇22。最后的偶合提供完全受到保护的六聚物23，产率为96％。获得线性23，对于11个步骤的总产率为12％。通过TFA处理(10％，在二氯甲烷中)进行Boc去保护，接着通过氢化进行最后的脱苄基作用，则提供氨基酸24，其在没有任何纯化的情况下用于大环内酰胺化反应。后者利用在高度稀释条件下的BOP-Cl试剂进行。然后从充分保护的线性前体(3个步骤)获得环状AGE-04，总产率为35％。
利用相同的合成途径，并使用乳酸和Boc-Ala-OH作为结构单元制备了环状AGE-05(图解8)，最后三个步骤的总产率为17％。
Figure G2007800434371D00561
图解8：AGE-06的合成
实施例4
无活菌素用来在有机介质中络合和溶解蛋白质Rantes
采用各自0.2mg折叠蛋白质Rantes的两个样品。一个样品用作标准并溶解在固定容积(300μl)的水/乙腈50％v/v中，并将30μl注射到HPLC上(图6，HPLC部分A)。
将第二样品悬浮在DCM/MeOH 70％/30％V/V(300ul)的混合物中。离心具有固体颗粒的悬浮液并将上清(surnatant)注射到HPLC容积上(30ul)。在层析谱中HPLC迹线显示不存在蛋白质(图6，HPLC部分B)。
然后，加入2.0mg无活菌素并涡旋混合物。悬浮液变成透明溶液。然后，离心混合物并将30ul上清液注射到HPLC上。此时，HPLC迹线显示以按照标准的面积的类似比例存在肽，因而提供蛋白质在有机混合物中的溶解作用(图6，HPLC部分C)。在HPLC部分C中，蛋白质具有与部分A中的标准不同的保留时间(早洗脱)。这种现象可以通过高百分比的有机溶剂(如在图中描述的CH2Cl2)加以解释，其中有机溶剂携带通过与无活菌素的蛋白质络合物，而引起早洗脱。
实施例5
改善加压素和高血糖素的递送
加压素(9个氨基酸肽)和高血糖素(29个氨基酸肽)均是具有小分子量的熟知的并得到很好研究的分子。使用加压素和高血糖素的主要好处是小尺寸，这使它们成为良好的模型。
加压素的序列
Cys Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Arg Gly
胰高血糖素的序列
NH 2 -H S Q G T F T S D Y A K Y L D S R R A Q D F V Q W L M N
T-COOH
加下划线的是具有伯胺的残基，其适合于与根据本发明的聚酯形成配合物。黑体和斜体是具有羧酸酯/盐功能的残基(天冬氨酸和Cα末端)。分子的pl是6.75。高血糖素是一种良好的模型分子，因为借助于本发明的络合策略，我们可以试验天然分子(上述)以及前药形式的非侵入性递送。实际上，通过将天然羧酸部分(天冬氨酸残基，Cα)突变成(借助于酯化)假赖氨酸(参见下文，从而获得前药形式)，我们可以显著增加可用于络合作用的部位数目。
HSQGTFTS- psd K-YAKYL- psd KSRRAQ- psd KFVQWLMNT-COO-CH2-CO-Lys-NH2
因此，络合方法与酯前药方法的联合可产生一种分子，其呈现可用于络合的7个侧链。具有冠醚结构的前药肽(其中Asp残基和Cα转化成假赖氨酸)络合物显著地更可溶于疏水性配方介质。因此，更高浓度的前药肽以及其增加的疏水性导致优良的越过细胞膜的递送。确定越过细胞膜的递送的标准试验包括CaCo-2细胞单层试验(体外试验；参见J.E.Lopez，and N.A.Peppas，(2004)，J.Biomater.Sci.Polymer Edn.，15，3 85-396；J.F.Liang，V.C.Yang，(2005)Biochemical and Biophysical Research Communication，335，734-738)。可替换地或此外，可以使用Z.Orynbayeva等(2005)的比色法(Angew.Chem.Int.Ed.，44，1092-1096)。
实施例6
借助于胰岛素络合物18-冠醚-6的Caco-2递送试验
在该实施例中，证明了通过利用冠醚(CE)18-冠醚-6可以改善胰岛素到Caco-2细胞的递送。
图7示出了接收室的HPLC层析谱。接收室收集经过Caco-2细胞的溶液。如果胰岛素穿过Caco-2细胞系，则在接收室中可以发现它。
Caco-2细胞胰岛素递送方案
胰岛素浓度：3mg，在125μl橄榄油/Peg(92％/8％，v/v)中
载体：橄榄油/Peg(esaethylenglycol)
配制剂：18-冠醚-6
阳性对照：布洛芬：1mg，在125μl生理缓冲液中。
在涡旋以后，一式两份地将50μl最终混合物加入caco-2细胞孔。
活性样品制备(连同载体&配制剂的胰岛素)
在200μl的MeOH中，混合3mg先前脱盐的胰岛素和7.5mg的18-冠醚-6。在MeOH蒸发以后，加入115μl橄榄油和10μlPeg。涡旋2-3分钟。在涡旋以后，一式两份地将50μl最终混合物加入Caco-2细胞孔。
对照(，在生理缓冲液中连同素配制剂的胰岛素；不存在有机或 非水载体)
将7.5mg的18-冠醚-6溶解于0.2ml甲醇并随后加入3mg胰岛素。涡旋混合物2-3分钟。溶液必须是透明的。然后蒸发甲醇并加入125μl生理缓冲液；一式两份地将50μl上述溶液加入Caco-2细胞孔。
在生理缓冲液中的相同浓度的胰岛素(没有配制剂和有机载体)并不穿过caco-2细胞。
  PEG25μl   PEG  50μl   橄榄油+5％PEG   橄榄油+10％PEG   橄榄油+20％PEG   对照
  系列#1
  O.D.570nm   0.694   0.598   1.142   0.913   0.819   1.787
  O.D.630nm   0.211   0.195   0.351   0.298   0.27   0.635
  TEERt＝0   860   1250   1420   1260   1050   890
  系列#2
  O.D.570nm   0.71   0.465   0.938   0.833   0.727   1.986
  O.D.630nm   0.273   0.163   0.303   0.298   0.246   0.621
  TEERt＝0   1700   1200   1250   1280   1300   1430
上表显示当在有18-冠醚-6的情况下用不同混合物处理时的Caco-2参数。TEER，其测量caco-2细胞紧密接合，证明了Caco-2紧密接合。在MTT处理以后，O.D.测量结果表明细胞功能。
实施例7
氧代冠醚在人血浆中的稳定性试验
利用400ng氧代冠醚/ml的血浆浓度进行每一种氧代冠醚的稳定性试验。用于试验的血浆是血浆库。将样品放置在37℃的温箱中同时搅拌。然后每次用80μl的ACN离心机处理20μl的血浆。将30μl注射到HPLC供分析。
图8示出了氧代冠醚作为时间函数的相对量(以％为单位)。
Figure G2007800434371D00611
图解9：开环产物
实施例8
通过舌下给药对小鼠进行的体内递送试验
剂量1：将0.5mg具有TFA相反离子的脱盐人胰岛素(相当于0.4mg未处理的标准胰岛素)和60mg的18-冠醚-6混合。向这些固体，加入250μl混合物，该混合物由200μl的50％丙二醇和50％丙三醇的混合物、200mg单癸酰基丙三醇以及100μl Cremofor EL(蓖麻油聚氧乙烯35醚)组成。最终容积大约是310μl。
剂量2：将2.6mg具有TFA相反离子的脱盐人胰岛素和60mg的18-冠醚-6混合。向这些固体，加入250μl混合物，该混合物由200μl的50％丙二醇和50％丙三醇的混合物、200mg单癸酰基丙三醇以及100μl Cremofor EL(蓖麻油聚氧乙烯35醚)组成。最终容积大约是310μl。
分别用6.5μl混合物1和2来治疗小鼠。在剂量1中，用大约10μg具有TFA相反离子的脱盐人胰岛素(相当于8μg未处理的标准胰岛素)来治疗每只小鼠。在剂量2中，用大约52μg具有TFA相反离子的脱盐人胰岛素(相当于41.6μg未处理的标准胰岛素)来治疗每只小鼠。数据显示在图9中。
结果：通过血糖降低来测量胰岛素递送。
剂量1的效果接近于IP注射的效果。因为剂量1大约是作为对照的注射剂量的7倍，所以可以得到结论，实际递送约为10％。在剂量2的情况下，发生了胰岛素的沉淀，因此必须加热样品以恢复溶解性。
实施例9
在Caco-2细胞上的在脂质体中的胰岛素递送
脂质体购自Sigma-Aldrich(前脂质体配方8；产品号L3531)并按照以下程序加以使用。可替换地，相同的组分可购自其它供应商(Avanti)，并且按照Sigma指定的步骤来制备脂质体。通过在接收室中HPLC注射样品来测量胰岛素通过。
结果：按照Sigma制备并入脂质体中的人胰岛素并没有导致可测量的穿过Caco-2细胞的胰岛素通过。将相同量的胰岛素络合于18-冠醚-6并溶解在有机溶剂如叔丁醇中。将含胰岛素的有机混合物和Sigma的脂质混合物混合，然后蒸发或冻干溶剂。加入水以产生脂质体，其用于试验在Caco-2细胞中的递送。与18-冠醚-6的络合显示在接收室中溶液的HPLC中的胰岛素峰。数据在图10中示出。
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<400>1
Met Ser Pro Pro Leu Met Gln Thr Thr Pro Cys Cys Phe Ala Tyr Ile
1               5                   10                  15
Ala Arg Pro Leu Pro Arg Ala His Ile Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser
            20                  25                  30
Gly Lys Cys Ser Asn Pro Ala Val Val Phe Val Thr Arg Lys Asn Arg
        35                  40                  45
Gln Val Cys Ala Asn Pro Glu Lys Lys Trp Val Arg Glu Tyr Ile Asn
    50                  55                  60
Ser Leu Glu Met Ser
65
<210>2
<211>9
<212>PRT
<213>人类
<400>2
Cys Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Arg Gly
1               5
<210>3
<211>29
<212>PRT
<213>人类
<400>3
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ala Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr
            20                  25

Claims (21)

1.化学式(I)的环状化合物在制备药物或诊断组合物中的应用， 
Figure FDA0000470507140000011
其中 
A、B在每次出现时独立地是具有k个碳原子的烷烃-i,j-二基，i和j独立地小于或等于k并且k选自1或2，其中所述烷烃-i,j-二基 
(i)可以包含一个或多个双键； 
(ii)可选地被具有1至10个碳原子的直链或支链烷基，芳基，以及杂芳基取代；和/或 
(iii)包含环，其中在所述化合物中环糖的环的总数选自0至4并小于p·(n+m)； 
X、Y在每次出现时独立地是包含至少一个氧原子或两个硫原子的生物相容性官能团； 
n、m彼此独立地选自0至20； 
p选自1至10； 
n+m等于或大于1；以及 
p·(n+m)选自4至8的范围； 
其中所述化合物能够与质子化伯氨基和/或质子化仲氨基和/或质子化胍基形成配合物，所述环状化合物为 
Figure FDA0000470507140000021
所述药物或诊断组合物进一步包含药物或诊断活性剂，所述活性剂包含一个或多个质子化伯氨基和/或质子化仲氨基和/或质子化胍基，所述活性剂是(a)肽、多肽、蛋白质、抗体；(b)包含伯胺或仲胺的盐；或(c)包含含有胍基团的化合物的盐，其中所述活性剂的以下性质得到改善： 
(a)跨膜和/或跨粘膜递送，所述跨膜递送涉及越过细胞膜的能力； 
(b)在非水溶剂中的溶解性；和/或 
(c)稳定性。 
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述化合物是生物可降解的。 
3.根据权利要求1所述的应用，其中，所述化合物与所述伯氨基和/或仲质子化氨基和/或质子化胍基的配合物形成是选择性的。 
4.根据权利要求1-3中任一项所述的应用，其中，所述肽、多肽或蛋白质包含选自Lys、Arg、His和Trp中的一个或多个氨基酸。 
5.根据权利要求1-3中任一项所述的应用，其中，所述肽、多肽或蛋白质包含选自Asp和Glu中的一个或多个氨基酸。 
6.根据权利要求5所述的应用，其中，所述药物或诊断组合物是酸性的。 
7.根据权利要求5所述的应用，其中，所述药物或诊断组合物具有在2至6之间的pH值。 
8.根据权利要求5所述的应用，其中，Asp或Glu残基中的一个或多个用氨基醇和/或胍基醇酯化，其中所述氨基醇的氨基基团是伯氨基或仲氨基。 
9.根据权利要求8所述的应用，其中，所述氨基醇是ω-氨基-烷基-醇。 
10.根据权利要求8或9所述的应用，其中，所述氨基醇是4-氨基-1-丁醇或6-氨基-1-己醇。 
11.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其中，所述活性剂是有机小分子。 
12.化学式(I)的环状化合物在制备药物或诊断组合物中的应用， 
Figure FDA0000470507140000031
其中 
A、B在每次出现时独立地是具有k个碳原子的烷烃-i,j-二基，i和j独立地小于或等于k并且k选自1或2，其中所述烷烃-i,j-二基 
(i)可以包含一个或多个双键； 
(ii)可选地被具有1至10个碳原子的直链或支链烷基，芳基，以及杂芳基取代；和/或 
(iii)包含环，其中在所述化合物中环糖的环的总数选自0至4并小于p·(n+m)； 
X、Y在每次出现时独立地是包含至少一个氧原子或两个硫原子的生物相容性官能团； 
n、m彼此独立地选自0至20； 
p选自1至10； 
n+m等于或大于1；以及 
p·(n+m)选自4至8的范围； 
其中所述化合物能够与金属离子形成配合物，所述环状 
化合物为
Figure FDA0000470507140000051
所述药物或诊断组合物进一步包含药物或诊断活性剂，所述活性剂是(a)肽、多肽、蛋白质、抗体；(b)包含伯胺或仲胺的盐；或(c)包含含有胍基团的化合物的盐，所述活性剂与所述金属离子形成盐，其中所述活性剂的以下性质得到改善： 
(a)跨膜和/或跨粘膜递送，所述跨膜递送涉及越过细胞膜的能力； 
(b)在非水溶剂中的溶解性；和/或 
(c)稳定性。 
13.根据权利要求12所述的应用，其中，所述化合物是生物可降解的。 
14.根据权利要求12或13所述的应用，其中，所述化合物能够选择性地与所述金属离子形成配合物。 
15.根据权利要求12或13所述的应用，其中，所述药物或诊断组合物以非侵入性方式递送。 
16.根据权利要求12或13所述的应用，其中，所述药物或诊断组合物以口服、含服、舌下、经鼻、经肺、经皮肤、透皮、经眼和/或经直肠的方式递送。 
17.一种用于制备具有改善的跨膜和/或跨粘膜递送和/或改善的稳定性的药物或诊断组合物的方法，所述跨膜递送涉及越过细胞膜的能力，所述方法包括以下步骤： 
(a)使包含一个或多个伯和/或仲质子化氨基基团和/或质子化胍基的药物或诊断活性剂与在权利要求1至4中任一项所限定的化合物接触，所述活性剂是(a)肽、多肽、蛋白质、抗体；(b)包含伯胺或仲胺的盐；或(c)包含含有胍基团的化合物的盐。 
18.根据权利要求17所述的方法，其中，使用过量的所述化合物。 
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中，所述活性剂是包含选自Asp和Glu的一个或多个氨基酸的肽、多肽或蛋白质，所述方法还包括以下的步骤： 
(b)酸化所述药物或诊断组合物； 
(c)用氨基醇酯化所述Asp或Glu残基中的一个或多个，其中所述氨基醇的氨基基团是伯氨基基团；和/或 
(d)使一种或多种在权利要求13至15中任一项所限定的另外的化合物接触所述药物或诊断活性剂，其中所述另外的化合物与金属离子形成配合物，所述金属离子是所述Asp和/或Glu的羧酸盐的相反离子。 
20.一种制备具有改善的跨膜和/或跨粘膜递送和/或改善的稳定性的药物或诊断组合物的方法，所述跨膜递送涉及越过细胞膜的能力，所述方法包括以下步骤：使药物或诊断活性剂与在权利要求13至15中任一项所限定的化合物接触，其中所述活性剂是具有金属离子的盐，所述活性剂是(a)肽、多肽、蛋白质、抗体；(b)包含伯胺或仲胺的盐；或(c)包含含有胍基团的化合物的盐。 
21.根据权利要求17、18和20中任一项所述的方法，进一步包括将非水溶剂加入所述药物或诊断组合物。 
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