JP2013510102A - リン酸エステルの合成 - Google Patents

Abstract

本発明は、リン酸エステルを製造する方法、および選択された化合物に関する。

Description

本発明は、リン酸エステルの調製方法、および選択された化合物に関する。

合成構成要素であるｓｙｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＧＰＣ）は、鏡像異性的に純粋なリン脂質の合成のための重要な前駆体である。

すなわち、ＧＰＣは、例えば、製薬関連脂質および類脂質の合成のための重要な中間体である。さらに、ＧＰＣは、損傷された神経組織に正常化作用を及ぼすようであるので、アルツハイマー病の治療のための薬剤として用いられている。ＧＰＣの全合成は既知である。ＷＯ ２００７／１４５４７６(特許文献１)は、塩化ホルホコリンとＲ−（＋）−グリシドールとの反応を利用する、ＧＰＣの調製方法を記載している。ＥＰ ０４８６１００ Ａ１は、最初にイソプロピリデングリセロールを２−クロロ−２−オキサ−３，３，２−ジオキソホスホランと反応させる、ＧＰＣの調製方法を開示している。トリメチルアミンとの反応、および得られる産物の加水分解によりＧＰＣが得られる。

これらの既知の合成方法にもかかわらず、ＧＰＣは、通常、大豆／鶏卵レシチンから大規模に得られている。天然供給源からの単離は、既知の全合成改良法によりも廉価のようである。

国際公開第２００７／１４５４７６号パンフレット

従って、本発明の目的は、リン酸エステルの調製のための別の合成法を提供することにある。

従って、本発明は、式Ｉ：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々互いに独立して下記ａ）、ｂ）またはｃ）を表す：
ａ）式ＩＩで示されるヘテロ芳香族化合物

式中、（−Ｘ−Ｙ−）は
−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−、
−Ｚ−ＣＨ−ＣＨ−、
−ＣＨ−Ｚ−ＣＨ−、
−ＣＨ−ＣＨ−Ｚ−、
−ＣＨ−Ｚ−、
−Ｚ−ＣＨ−または
−Ｚ−Ｚ−
を表し、
ここで、Ｚは、各々の場合互いに独立して、芳香族系を与えるようにＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨからなる群より選択される；
ｂ）−ＯＲ４、
式中、Ｒ４は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル、２〜２０個の炭素原子および一または二以上の二重結合を有する直鎖または分岐アルケニル、２〜２０個の炭素原子および一または二以上の三重結合を有する直鎖または分岐アルキニル、または、炭素原子数１〜６のアルキル基により置換されていてよい３〜２４個の炭素原子を有する飽和、部分的もしくは完全不飽和シクロアルキルを表し、
ここで、Ｒ４は、−ＯＲ^１、−ＮＲ^１ _２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ _２、−ＣＯＯＲ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−ＳＯ_２ＮＲ^１ _２または芳香族基のような置換基により置換されていてよく、これらは、任意に、従来の保護基が設けられ、一または二以上の炭素原子がヘテロ原子により置換されていてよく、Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、非置換または置換フェニルを表す；
ｃ）−Ｏ⁻）
で示される化合物を調製する方法であって、第１のステップにおいて、オキシ塩化リンをＮ−含有ヘテロ芳香族化合物と反応させ、次のステップにおいて、ヘテロ芳香族化合物を、任意に、ＯＨ官能基を有する化合物により少なくとも部分的に置換することを特徴とする方法に関する。

式Ｉで示される化合物が、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅから選択される方法が好ましい：

（式中、Ｒ５およびＲ６は、各々互いに独立しておよびＲ４から独立して、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル、２〜２０個の炭素原子および一または二以上の二重結合を有する直鎖または分岐アルケニル、２〜２０個の炭素原子および一または二以上の三重結合を有する直鎖または分岐アルキニル、または、炭素原子数１〜６のアルキル基により置換されていてよい３〜２４個の炭素原子を有する飽和、部分的もしくは完全不飽和シクロアルキルを表し、
ここで、Ｒ５およびＲ６は、−ＯＲ^１、−ＮＲ^１ _２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ _２、−ＣＯＯＲ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−ＳＯ_２ＮＲ^１ _２または芳香族基のような置換基により置換されていてよく、これらは、任意に、従来の保護基が設けられ、一または二以上の炭素原子がヘテロ原子により置換されていてよく、Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、非置換または置換フェニルを表し、
基Ｘ、ＹおよびＲ４は、先に定義した意味を有する）。

１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルは、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、さらに、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、１−エチルペンチル、オクチル、１−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシルまたはエイコシルでもある。

２〜２０個の炭素原子を有し、さらに、複数の二重結合が存在してよい直鎖または分岐アルケニルは、例えば、アリル、２−または３−ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、さらに、４−ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、−Ｃ_９Ｈ_１７、−Ｃ_１０Ｈ_１９〜−Ｃ_２０Ｈ_３９；好ましくは、アリル、２−または３−ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、さらに好ましくは、４−ペンテニル、イソペンテニルまたはヘキセニルである。

２〜２０個の炭素原子を有し、さらに、複数の三重結合が存在してよい直鎖または分岐アルキニルは、例えば、エチニル、１−または２−プロピニル、２−または３−ブチニル、さらに、４−ペンチニル、３−ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、−Ｃ_９Ｈ_１５、−Ｃ_１０Ｈ_１７〜−Ｃ_２０Ｈ_３７；好ましくは、エチニル、１−または２−プロピニル、２−または３−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニルまたはヘキシニルである。

３〜２４個の炭素原子を有する飽和、部分的もしくは完全不飽和シクロアルキルは、従って、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニルまたはシクロヘプテニルであり、その各々がＣ_１−〜Ｃ_６−アルキル基により置換されていてよい。

本発明の意味における完全不飽和置換基は、芳香族置換基を意味するとも解される。その例は、ベンジル、フェニル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチルまたはフェニルヘキシルである。

基Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、好ましくは、互いに独立して、一または二以上のＯＨ官能基、糖基、アミノ酸基または核酸基により任意に置換されていてよい炭化水素基からなる群より選択される。基Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、特に好ましくは、互いに独立して、以下の化合物から選択される。

本発明の方法の第１のステップにおいて、オキシ塩化リンをＮ−含有ヘテロ芳香族化合物と反応させる。ヘテロ芳香族化合物は、例えば、

からなる群より選択することができる。

本発明の方法の第１のステップにおける反応は、好ましくは、非プロトン性溶媒中で行われる。アセトニトリル、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラメチルシラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロヘキサン、ジメチルアセトアミド、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドンおよびジクロロメタンからなる群より選択される溶媒が特に好ましい。溶媒は、非常に特に好ましくは、テトラヒドロフランである。

本発明の方法の第１のステップにおける反応は、さらに好ましくは、例えばアンモニア、第１、第２または第３アミンのようなＮ−含有塩基の存在下に行われる。塩基は、特に好ましくは、第３アルキルアミンから選択される。

窒素含有塩基は、非常に特に好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）またはトリエチルアミンである。窒素含有塩基は、特に好ましくは、トリエチルアミンである、
記載した方法の第１のステップにおける反応は、室温でまたは冷却して行われる。反応は、好ましくは、０℃を超える温度で行われる。反応は、特に好ましくは、１０〜０℃の間で行われる。

本発明の方法のその後のステップにおいて、ヘテロ芳香族基を、ＯＨ官能基を有する化合物で部分的または完全に置換してよい。ＯＨ官能基を有する化合物は、好ましくは、生体分子または生体分子誘導体である。モノアルコール、ジオール、トリオール、テトラオール、糖、ポリオール、ＯＨ−含有アミノ酸またはＯＨ−含有核酸からなる群より選択される化合物が特に好ましい。非常に特に好ましいのはグリセロールまたはコリン誘導体であり、特に、トシル酸コリンまたはイソプロピリデングリセロールである。

ＯＨ−含有化合物との反応は、室温または低温で行うことができる。反応は、好ましくは０℃未満、特に好ましくは−２５℃未満の温度で行われる。

さらに、本発明の方法は、式：

で示される基を７以上のｐＨで加水分解することにより化合物Ｉｄを調製する最終的合成ステップを含んでよい。

前述した個々のステップのそれぞれの産物は、各々、中間体として単離してよい。あるいは、合成をワンポット合成として行うことができる。ワンポットプロセスでの式Ｉで示される化合物の調製方法が好ましい。

Ｎ−含有芳香族化合物が

であり、式：

で示される化合物が第１ステップで調製されることを特徴とする、前述の方法が特に好ましい。

式Ｉで示される化合物がｓｙｎ−グリセロ−３−ホスホコリンであることを特徴とする方法が特別に好ましい。

本発明の方法は、このように、ｓｙｎ−グリセロ−３−ホスホコリンの調製を可能にする。これをスキーム１に示す。

この合成の出発点として、オキシ塩化リン（ＩＩＩ）がトリエチルアミンの存在下にトリアゾール（ＩＶ）と反応してリン酸化剤（Ｖ）を得、これが、選択的に、その場で、キラル合成構成要素（ＶＩ）と反応してモノエステル（ＶＩＩ）を得る。次に、トシル酸コリン（ＶＩＩＩ）を加え、付加体（ＩＸ）が形成し、これを続いて、３つの簡単なステップにおいて、所望の最終産物ＧＰＣ（Ｘ）に変換する。この合成における中間体を、各々、単離することができる、あるいは、反応系列をワンポット合成として行うことができる。

ここで、試薬（Ｖ）が非常に穏やかなリン酸化剤であることが有利である。ＰＯＣｌ_３を直接用いると、複数の変性産物が得られる。キラル合成構成要素（ＶＩ）はかなり酸感受性であり、ＰＯＣｌ_３との直接反応には不適である。

従って、本発明は、同様に、リン酸化試薬としての式：

で示される化合物（試薬Ｖ）の使用に関する。

さらに、ここに記載の合成により、全ステップを通して約７０から９０％を超える収率が達成可能になる。純度が高い結晶性のＧＰＣを得ることができることが、さらなる利点である。

本発明は、さらに、

から選択されることを特徴とする、先に記載の式Ｉで示される化合物に関する。

本発明の化合物は、本発明の方法を利用して調製することができ、例えば、医薬活性化合物の合成における価値ある中間体として適している。

本発明の方法を利用して調製することができるさらなる化合物は、例えば、式（１）〜（５）で示される化合物である。

コレステリルホスホコリン（１）は文献から知られている化合物である（Ｇｏｔｏｈ ｅｔ ａｌ． Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ２００６，３，１９８−２０９）。両親媒性の物質（１）は、リポソームの形成動態に強力な影響を及ぼすようである。

式（２）〜（５）で示される化合物は、非常に広範囲の化合物の合成における価値ある出発材料として作用することができ、従って、同様に、本発明の課題である。式（２）で示される化合物は、例えばシャープレス（Sharpless）により導入された「クリックケミストリー」を利用して、末端アルキンの特異的官能化を奏するものである。式（３）で示される直交保護セリン誘導体は、例えば、特定の官能化により新規脂質または類脂質に直接変換することができる。式（４）で示される化合物は、脂質の配座的制限シクロペンタノイド類似体を提供できるようにする。化合物（４）を、例えばジオール誘導体に変換した後、複数の新規脂質化合物が調製されることが考えられる。不飽和フィチル誘導体（５）は、同様に、複数の新規エーテル脂質のための構成要素として作用することができる。

以下の実施例は、本発明を、制限することなく説明しようとするものである。本発明は、特許請求された範囲において対応して実施することができる。実施例から出発して、可能な変形を設けることもできる。すなわち、実施例に記載の反応の特徴および条件は、詳細に記載されていないが請求の範囲の保護の範囲内には収まる他の反応に適用することもできる。

（実施例１）グリセロホスホコリン（ＧＰＣ）の合成
バッチ：
イソプロピリデングリセロール ２５．８３ｇ
オキシ塩化リン ２９．９４ｇ
トリエチルアミン ５９．３１ｇ ＋ １０ｇ
トリアゾール ４０．５ｇ ＋ ２ｇ
ＴＨＦ（乾燥） ５００ｍｌ
トシル酸コリン ５３．７９ｇ
Ｈ_２Ｏ ５０ｍｌ
７０％メタノール／水 ３００ｍｌ
０．１ Ｎ ＨＣｌ ５０ｍｌ
高純度アンバーライト混合床イオン交換体（Ｒｏｔｈ製） ９００ｇ
エタノール（無水） ４００ｍｌ
（ＮＨ_４）_２ＭｏＯ_４ １ｇ
Ｃｅ（ＩＶ）ＳＯ_４ ２０ｍｇ
１０％ Ｈ_２ＳＯ_４。

まず、ＴＨＦ４００ｍｌ中のトリアゾール４０．５ｇ（０．５６４ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に２リットルガラス装置に導入し、トリエチルアミン５９．３１ｇ（０．５６４ｍｏｌ）を加え、混合物を５〜１０℃で３０分間攪拌する。次に、ＴＨＦ（無水）５０ｍｌ中のオキシ塩化リン２９．９４ｇ（０．１９４ｍｏｌ）を１０分間かけて滴下する。添加中の温度は、１０℃を超えて上昇してはならない。続いて、懸濁液を１０℃でさらに２時間攪拌する。沈殿した結晶を濾過し、濾液を−１０℃に冷却し、次に、ＴＨＦ５０ｍｌに溶解されたイソプロピリデングリセロール２５．８３ｇ（０．１９５ｍｏｌ）を１時間かけて滴下する。添加中、温度を０℃未満に維持する。次に、混合物を０℃〜１０℃でさらに５時間攪拌する。続いて、粉砕し乾燥されたトシル酸コリン５３．７９ｇを１０分間かけて導入し、懸濁液を室温でさらに２４時間攪拌する。Ｈ_２Ｏ５０ｍｌを添加後、バッチを室温でさらに５時間攪拌し、４℃で一晩放置する。沈殿を濾過し、溶液を真空下に２０％まで減少させる。７０％メタノール／水（３００ｍｌ）を加え、０．１ＮのＨＣｌを用いてｐＨを２に調節する。続いて、溶液を一晩攪拌する。次に、溶液を混合床イオン交換体で処理（３×３００ｇ）し、精製を薄層クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｆ_２５４）によりモニターする（溶離液７０％メタノール／水、Ｒ_ｆ値ＧＰＣ＝０．２５）。噴霧試薬：（ＮＨ_４）_２ＭｏＯ_４（１ｇ）およびＣｅ（ＩＶ）ＳＯ_４（２０ｍｇ）を１０％Ｈ_２ＳＯ_４２０ｍｌに溶解する。プレートに噴霧した後１５０〜２００℃に加熱する。このようにしてリン化合物を青色に染める。イオン交換体で処理後、混合物をロータリーエバポレーター内で透明粘性油状物が形成するまで蒸発させる。ロータリーエバポレーター内で５０℃にてエタノールを用いて繰り返して蒸発させると、まず、結晶スラリーが形成され、これは、オイルポンプ真空により乾燥後、完全に晶出する。収率：分散性の吸湿性の著しい無色結晶（スキーム１におけるＸ）２２ｇ（４５％）。

^１Ｈ−および^３１Ｐ−ＮＭＲスペクトル：
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ５００（ＤＲＸ）スペクトロメーター（^１Ｈ共鳴振動数５００ＭＨｚ）；溶媒は特記しない限りＣＤＣｌ_３；対照物質^１Ｈ−ＮＭＲ：内部標準としてのテトラメチルシラン、^３１Ｐ−ＮＭＲ：外部標準としてのＤ_２Ｏ中のリン酸
ＤＭＳＯ中の産物グリセロホスホコリン（Ｘ）の^１Ｈ−ＮＭＲ：５．６０ｐｐｍ ｓ，４．９３ｐｐｍ ｓ，４．０５ｐｐｍ ｓ，３．６５−３．７１ｐｐｍ ｍ，３．４７−３．５３ｐｐｍ ｍ，３．１３ｐｐｍ ｓ。

表１は、前記方法により調製された実施例として選択された化合物の特徴的^３１Ｐ−ＮＭＲシグナルを示す。

（実施例２）コレステリルホスホコリンの合成

まず、クロロホルム（乾燥）０．２リッター中のトリアゾール３．２ｇ（０．０３８ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下に１リッターガラス装置に導入し、ジイソプロピルエチルアミン６ｇ（０．０３８ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間攪拌する。次に、混合物を０℃に冷却し、次に、オキシ塩化リン１．９８ｇ（０．０１３ｍｏｌ）（クロロホルム１０ｍｌ中）を３０分間かけて滴下する。続いて、懸濁液を０℃でさらに０．５時間攪拌し、次に、−４０℃に冷却する。ジメチルアミノピリジン０．５ｇおよびジイソプロピルエチルアミン１．６６ｇ（０．０１３ｍｏｌ）を加える。次に、トシル酸コリン３．７ｇ（０．１２９ｍｏｌ）を固体状で、激しく攪拌しつつ−４０℃にて一度に加える。

続いて、懸濁液をさらに２時間攪拌する。２時間後、コレステロール５．０ｇ（０．０１２９ｍｏｌ）を−４０℃にて１０分間かけて導入する。次に、混合物を−４０℃にてさらに１時間攪拌する。次に、Ｈ_２Ｏ２００ｍｌを加え、混合物を室温まで温める。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル０．５リッターを加えて、相分離を行う。有機相を廃棄し、水相を振とうしつつさらにクロロホルムで３回洗う。次に、混合床イオン交換体０．２ｋｇを水溶液に加え、それを、次に、室温で２時間攪拌する。

イオン交換体で処理後、混合物を濾過し、イオン交換体をさらに７０％メタノール／水で２回洗う。併せた溶液をロータリーエバポレーター内で蒸発させて、白色固形物を得る。収率は、分散性の微結晶性産物としてコレステリルホスホコリン（１）４．６ｇ（６４％）である。

産物の^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝５．１４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．０５（ｓ，（ｂｒ），１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，９Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ），１．５０−０．８５（ｍ，２７Ｈ），０．７５（ｄ，ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｄ，ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），０．５０（ｓ，３Ｈ）。

（実施例３）リン酸２−（トリメチルアンモニオ）エチルウンデク−１０−イニルの合成

実施例２に記載と類似の手順により、リン酸２−（トリメチルアンモニオ）エチルウンデク−１０−イニル（２）３．８ｇを無定形粉末として得る。収率：７１％
産物の^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝４．２９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，９Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３（ｍ，１０Ｈ）。

（実施例４）リン酸２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノン）−３−メトキシ−３−オキソプロピル２−（トリメチルアンモニオ）エチルの合成

実施例２に記載と類似の手順により、リン酸２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノン）−３−メトキシ−３−オキソプロピル２−（トリメチルアンモニオ）エチル（３）３．８ｇを無色油状物として得る。収率：８１％
産物の^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝４．４９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．２８（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，９Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。

（実施例５）リン酸シクロペント−３−エニル２−（トリメチルアンモニオ）エチルの合成

実施例２に記載と類似の手順により、リン酸シクロペント−３−エニル２−（トリメチルアンモニオ）エチル（４）２．６ｇを無色油状物として得る。収率：６１％
産物の^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝５．７５（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，９Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ）。

（実施例６）フィチルホスホコリンの合成

実施例２に記載と類似の手順により、フィチルホスホコリン（５）１．８ｇを無定形粉末として得る。収率：５２％
産物の^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝５．３５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，９Ｈ），１．６（ｓ，３Ｈ），１．６−０．９（ｍ，１８Ｈ），０．８２（ｍ，１２Ｈ）。

Claims (13)

1. 式Ｉ：
   

   

   （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々互いに独立して下記ａ）、ｂ）またはｃ）を表す：
   ａ）式ＩＩで示されるヘテロ芳香族化合物
   

   

   式中、（−Ｘ−Ｙ−）は
   −ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−、
   −Ｚ−ＣＨ−ＣＨ−、
   −ＣＨ−Ｚ−ＣＨ−、
   −ＣＨ−ＣＨ−Ｚ−、
   −ＣＨ−Ｚ−、
   −Ｚ−ＣＨ−または
   −Ｚ−Ｚ−
   を表し、
   ここで、Ｚは、各々の場合互いに独立して、芳香族系を与えるようにＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨからなる群より選択される；
   ｂ）−ＯＲ４、
   式中、Ｒ４は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル、２〜２０個の炭素原子および一または二以上の二重結合を有する直鎖または分岐アルケニル、２〜２０個の炭素原子および一または二以上の三重結合を有する直鎖または分岐アルキニル、または、炭素原子数１〜６のアルキル基により置換されていてよい３〜２４個の炭素原子を有する飽和、部分的もしくは完全不飽和シクロアルキルを表し、
   ここで、Ｒ４は、−ＯＲ^１、−ＮＲ^１ _２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ _２、−ＣＯＯＲ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−ＳＯ_２ＮＲ^１ _２または芳香族基のような置換基により置換されていてよく、これらは、任意に、従来の保護基が設けられ、一または二以上の炭素原子がヘテロ原子により置換されていてよく、Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、非置換または置換フェニルを表す；
   ｃ）−Ｏ⁻）
   で示される化合物を調製する方法であって、第１のステップにおいて、オキシ塩化リンをＮ−含有ヘテロ芳香族化合物と反応させ、次のステップにおいて、ヘテロ芳香族化合物を、任意に、ＯＨ官能基を有する化合物により少なくとも部分的に置換することを特徴とする方法。
2. 式Ｉで示される化合物が、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法：
   

   

   （式中、Ｒ５およびＲ６は、各々互いに独立しておよびＲ４から独立して、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル、２〜２０個の炭素原子および一または二以上の二重結合を有する直鎖または分岐アルケニル、２〜２０個の炭素原子および一または二以上の三重結合を有する直鎖または分岐アルキニル、または、炭素原子数１〜６のアルキル基により置換されていてよい３〜２４個の炭素原子を有する飽和、部分的もしくは完全不飽和シクロアルキルを表し、
   ここで、Ｒ５およびＲ６は、−ＯＲ^１、−ＮＲ^１ _２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ _２、−ＣＯＯＲ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−ＳＯ_２ＮＲ^１ _２または芳香族基のような置換基により置換されていてよく、これらは、任意に、従来の保護基が設けられ、一または二以上の炭素原子がヘテロ原子により置換されていてよく、Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、非置換または置換フェニルを表し、
   基Ｘ、ＹおよびＲ４は、請求項１による意味を有する）。
3. 第１のステップの反応を非プロトン性溶媒、好ましくはアセトニトリル、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラメチルシラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロヘキサン、ジメチルアセトアミド、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドンおよびジクロロメタンからなる群より選択される非プロトン性溶媒中で行うことを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
4. 第１のステップの反応をＮ−含有塩基、好ましくは第３アルキルアミンから選択されるＮ−含有塩基の存在下に行うことを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
5. 第１のステップの反応を室温で、または冷却、好ましくは０℃よりは高い温度に冷却して行うことを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
6. ＯＨ官能基を有する化合物が、生体分子または生体分子誘導体、好ましくはモノアルコール、ジオール、トリオール、テトラオール、糖、ポリオール、ＯＨ−含有アミノ酸またはＯＨ−含有核酸から選択されるものであることを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
7. ＯＨ−含有化合物との反応が、室温または低温、好ましくは０℃未満、特に好ましくは−２５℃未満の温度で行われることを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
8. 最終ステップにおいて式：
   

   

   で示される基を７以上のｐＨで加水分解することにより化合物Ｉｄを調製することを特徴とする、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
9. Ｎ−含有芳香族化合物が
   

   

   であり、式：
   

   

   で示される化合物が第１ステップで調製されることを特徴とする、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
10. 式Ｉで示される化合物がｓｙｎ−グリセロ−３−ホスホコリンであることを特徴とする、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
11. リン酸化剤としての式：
    

    

    で示される化合物の使用。
12. 前記化合物が
    

    

    から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
13. 式（２）、（３）、（４）または（５）で示される化合物から選択される化合物：