JP2013508092A - 薬物リザーバーの破裂の視覚表示 - Google Patents

Abstract

本開示は、埋込型医療用デバイスの薬物リザーバーの開放を可視化する方法に関する。本方法は、対象の組織内に薬物送達デバイスを埋め込む工程を含む。薬物デバイスは、それぞれに治療薬及びマーカーが装填されている複数のリザーバーを含む。さらに、薬物送達デバイスは、複数のリザーバーの１つの内容物を組織から分離する複数のバリア層を含む。本方法は、さらに、複数のリザーバーの少なくとも１つが破れ、それによってデバイスから治療薬及びマーカーの放出が起こるように、複数のバリア層の少なくとも１つに照射する工程を含む。組織へのマーカーの放出を目視検出することによって、治療薬の組織への放出が確認される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２００９年１０月２２日に出願された米国仮特許出願第６１/２５４，１７９号の優先権の利益を主張し、参照によりその内容全体を本明細書に援用する。

本開示は、薬物送達デバイスの薬物リザーバーのどれが薬物を収容しているか、およびどれが既に開放されてその薬物内容物を放出したかを医師が判定する方法を提供する。さらに、本開示は、埋込型薬物送達デバイスが対象の体内にあるとき、医師が埋込型薬物送達デバイスの個々の薬物リザーバーを識別する方法を提供する。本開示はまた、埋込型医療用薬物送達デバイスの薬物リザーバーの開放を可視化する方法に関する。特に、本開示は、対象の眼の硝子体内に配置された薬物送達デバイスの薬物リザーバーからの内容物の放出の視覚表示を観察する方法を提供する。あるいは、本開示は、対象の眼の硝子体内に配置された医療用薬物送達デバイスの薬物リザーバーの内容物の露出の視覚表示を観察する方法を提供する。

埋込型薬物送達デバイスは、様々な種類の治療薬の送達に使用される。例えば、薬剤溶出ステントは、ステントと接触している血管壁の中にシロリムスまたはパクリタキセルなどの抗増殖剤を放出し、薬物を所定の速度で周囲組織にゆっくり溶出する埋込型ポリマーリザーバーによる線維化を防止する。薬物送達デバイスが対象の体内にあるとき、薬物送達デバイスまたは薬物放出機構の変化を直接または間接的に可視化する方法がない場合があるため、以前は治療薬が適正に放出されているか、または適正に放出されたかを判定することが困難であった。放出は、治療薬の存在に関して患者から採取した血液または組織試料を検査することにより、または患者の症状の期待される臨床的改善を調べることにより、分析的に確認することができる。しかし、これらの方法は、埋込型薬物放出デバイスからの薬物放出の確認が即時に行われず、バイオマーカーまたは対象の生理学的変化などの間接的または二次的な放出インジケータに基づくことがあるため、治療的欠点、診断的欠点、経済的欠点、または単に論理的欠点を有することがある。従って、当該技術分野では、通院時に、埋込型薬物送達デバイスによって治療薬が適切に送達されているか、または適切に送達されたかを評価する方法が必要とされている。特に、眼内を非侵襲的に可視化することができれば、埋込型薬物送達デバイスが対象の眼の中にあるときに、埋込型薬物送達デバイスの状態を観察し、薬物放出を確認する方法を開発する機会が得られる。

眼用の薬物送達デバイスの例は、以下のものに記載されており、これらは全て参照により本明細書に援用される：米国特許第６，９７６，９８２号、米国特許第７，５８２，０８０号、米国特許出願公開第２００８／０２２１５５７号、米国特許第７，７７６，０２４号、ＡＵ２００２４１８３４、ＣＮ２４３２４３８、ＥＵ１３７２６０２、日本特許第４３５４５２１号、特開２００２−５５５７９２号、特開２００９−２７７０８５号。

本開示は、埋込型薬物送達デバイスが対象の体内にあるとき、医師が埋込型薬物送達デバイスの個々の薬物リザーバーを識別する方法を提供する。さらに、本開示は、薬物送達デバイスの薬物リザーバーのどれが薬物を収容しているか、およびどれが既に開放されてその薬物内容物を放出したかを医師が判定する方法を提供する。本開示はまた、埋込型薬物送達デバイスの薬物リザーバーの開放を可視化する方法にも関する。特に、本開示は、対象の眼の硝子体内に配置された薬物送達デバイスの薬物リザーバーからの内容物の放出を観察する方法を提供する。あるいは、本開示は、対象の眼の硝子体内に配置された薬物送達デバイスの薬物リザーバーの内容物の露出を観察する方法を提供する。

特に、本開示は、ａ）対象の組織（anatomy）内に薬物送達デバイスを埋め込む工程であって、薬物送達デバイスが：ｉ）それぞれに治療薬及びマーカーが装填されている複数のリザーバーと；ｉｉ）それぞれが複数のリザーバーの１つの内容物を組織から分離する複数のバリア層と、を含む工程；ｂ）複数のリザーバーの少なくとも１つが破れ、それによって薬物送達デバイスから治療薬及びマーカーの放出が起こるように、複数のバリア層の少なくとも１つに照射する工程；およびｃ）治療薬の組織への放出を確認するために、組織へのマーカーの放出を目視検出する工程を含む方法を提供する。幾つかの好ましい実施形態では、マーカーは蛍光体であり、目視検出工程は蛍光光度計を使用することにより達成され、これらの実施形態のサブセットでは、蛍光体は、例えば、フルオレセイン、ローズベンガル、インドシアニングリーン、ローダミン、またはこれらのいずれかの誘導体であってもよい。

幾つかの実施形態では、治療薬は、抗炎症剤、抗感染症剤、抗アレルゲン剤、コリン作動薬および拮抗薬、アドレナリン作動薬および拮抗薬、抗緑内障薬、白内障予防薬または治療薬、神経保護剤、酸化防止剤、抗ヒスタミン剤、抗血小板薬、抗凝固剤、抗血栓剤、抗瘢痕化剤、増殖抑制剤、抗腫瘍剤、補体因子、補体阻害剤、充血除去剤、ビタミン類、増殖因子、増殖因子阻害剤、遺伝子治療用ベクター、化学療法剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ（small interfering RNAs）、リムス系（limus family）化合物、抗体フラグメント、およびこれらの組み合わせの１つ以上を含む。幾つかの好ましい実施形態では、増殖因子阻害剤は、例えば、抗血管内皮細胞増殖因子（抗ＶＥＧＦ）剤、血小板由来増殖因子阻害（ＰＤＧＦ阻害）剤、および胎盤増殖因子阻害（ＰＬＧＦ阻害）剤の少なくとも１つである。幾つかの特に好ましい実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤は、例えば、次の１つ以上である：アフリバーセプト（VEGF trap）、ベバシズマブ（AVASTIN）、ペガプタニブナトリウム（MACUGEN）、およびラニビズマブ（LUCENTIS）。幾つかの実施形態では、補体因子は、例えば、補体因子Ｈである。幾つかの実施形態では、補体阻害剤は、例えば、Ｓ１Ｐ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｂ因子、Ｃ３因子、Ｄ因子、またはＣ５に対するアプタマーである。補体阻害剤は、例えば、エクリズマブであってもよい。Ｓ１Ｐ阻害剤は、例えば、ソネプシズマブ（Sonepcizumab）であってもよい。ｍＴＯＲ阻害剤は、例えば、シロリムスまたはエベロリムスであってもよい。他の実施形態では、抗炎症剤は、ステロイド剤である。幾つかの好ましい実施形態では、ステロイド剤は、例えば、デキサメタゾン、トリアムシノロン、およびフルオシノロンを含む群から選択される。フルオシノロンの例は、Illuvienである。抗体フラグメントの一例は、ＥＳＢＡ１０５である。さらに、他の実施形態では、治療薬は、例えば、iSONEPなどのスフィンゴマブ（sphingomab）、抗ＰＤＧＦペグ化アプタマー、ａ５ｂ１インテグリン拮抗薬、またはＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤であってもよい。

本開示は、マーカーが治療薬に共有結合している実施形態、ならびにマーカーが治療薬に結合していない実施形態を提供する。幾つかの実施形態では、リザーバーから薬物が放出される前にマーカーの少なくとも一部が放出されるように、マーカーは、治療薬を封入するコーティング剤として構成される。幾つかの実施形態では、マーカーと治療薬が同時に放出されるように、マーカーは治療薬と混合または一緒に配合される。他の実施形態では、マーカーは、薬物の大部分または全部が放出された後にようやく露出および放出される、マーカーの小さいペレットまたは凝集体として治療薬の中に含有されている。幾つかの好ましい実施形態では、照射工程は、レーザーから光線を照射することを含む。レーザーは、例えば、アルゴンイオンレーザー、Ｎｄ：ＹＡＧレーザー、周波数逓倍Ｎｄ：ＹＡＧレーザー、ダイオードレーザー、Ｎｄ：ＹＬＦレーザー、クリプトンレーザー、色素レーザー、またはヘリウム−ネオンレーザーであってもよい。幾つかの実施形態では、埋め込み工程は、薬物送達デバイスを対象の眼部内に、または眼部に隣接して配置することを含む。幾つかの好ましい実施形態では、眼部は、例えば、強膜、角膜、脈絡膜、毛様体扁平部、網膜、硝子体、または結膜であってもよい。幾つかの好ましい実施形態では、埋め込み工程は、薬物送達デバイスの硝子体内注入または挿入を含む。また、滲出型または萎縮型加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性網膜症、網膜分枝静脈閉塞症（ＢＲＶＯ）、中心網膜静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、癌、緑内障、網膜および脈絡膜疾患、白内障、ドライアイ症候群、視神経症、眼窩疾患、角膜症状、網膜色素変性症、ぶどう膜炎、および他の眼の疾患または症状などの症状を治療または予防するのに適した方法も本開示により提供される。幾つかの実施形態では、本方法は、さらに、ｄ）装填されていないまたは空のリザーバーと少なくとも１つの装填されているリザーバーとを区別する工程であって、装填されていないリザーバーが治療薬及びマーカーの実質的に完全な放出により生じ、少なくとも１つの装填されているリザーバーがまだ治療薬及びマーカーを収容している工程；ｅ）少なくとも１つの装填されているリザーバーが破れ、それによって薬物送達デバイスから治療薬及びマーカーのさらなる放出が起こるように、複数のバリア層の少なくとも１つに照射する工程；およびｆ）治療薬のさらなる放出を確認するために、装填されているリザーバーから組織へのマーカーの放出を目視検出する工程；を含む。幾つかの好ましい実施形態では、本方法は、さらに、複数のリザーバーが全て、装填されていないリザーバーとなるまで、工程ｄ〜ｆを繰り返すことを含む。

さらに、本開示は、ａ）対象の組織内に薬物送達デバイスを埋め込む工程であって、薬物送達デバイスがｉ）それぞれに治療薬が装填されている複数のリザーバーと；ｉｉ）それぞれが複数のリザーバーの１つの内容物を組織から分離する複数のバリア層とを含む工程；ｂ）複数のリザーバーの少なくとも１つが視覚インジケータを発生または露出させる破れたリザーバーとなるように、複数のバリア層の少なくとも１つに照射する工程；およびｃ）治療薬の組織への露出を確認するために、視覚インジケータを目視検出する工程を含む方法を提供する。

幾つかの実施形態では、視覚インジケータは気泡を含み、目視検出工程は、眼用細隙灯顕微鏡を使用することにより達成される。他の実施形態では、視覚インジケータはバリア層の孔を含み、これは、眼用細隙灯顕微鏡を使用することにより目視検出することができる。

幾つかの実施形態では、治療薬は、抗炎症剤、抗感染症剤、抗アレルゲン剤、コリン作動薬および拮抗薬、アドレナリン作動薬および拮抗薬、抗緑内障薬、白内障予防薬または治療薬、神経保護剤、酸化防止剤、抗ヒスタミン剤、抗血小板薬、抗凝固剤、抗血栓剤、抗瘢痕化剤、増殖抑制剤、抗腫瘍剤、補体阻害剤、充血除去剤、ビタミン類、増殖因子、増殖因子阻害剤、遺伝子治療用ベクター、化学療法剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ、リムス系化合物、またはこれらの組み合わせの１つ以上を含む。

幾つかの好ましい実施形態では、増殖因子阻害剤は、抗血管内皮細胞増殖因子（抗ＶＥＧＦ）剤である。幾つかの特に好ましい実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤は、以下の、例えば、アフリバーセプト（VEGF trap）、ベバシズマブ（AVASTIN）、ペガプタニブナトリウム（MACUGEN）、ラニビズマブ（LUCENTIS）、またはこれらの組み合わせの、１つ以上である。

他の実施形態では、抗炎症剤はステロイド剤である。幾つかの好ましい実施形態では、ステロイド剤は、例えば、デキサメタゾン、トリアムシノロン、またはフルオシノロンである。

幾つかの好ましい実施形態では、照射工程は、アルゴンイオンレーザー、Ｎｄ：ＹＡＧレーザー、周波数逓倍Ｎｄ：ＹＡＧレーザー、ダイオードレーザー、Ｎｄ：ＹＬＦレーザー、クリプトンレーザー、色素レーザー、またはヘリウム−ネオンレーザーなどのレーザーを照射することを含む。

幾つかの実施形態では、埋め込み工程は、薬物送達デバイスを対象の眼部内に、または眼部に隣接して配置することを含む。

幾つかの好ましい実施形態では、眼部は、例えば、強膜、角膜、脈絡膜、網膜、硝子体、または結膜であってもよい。幾つかの好ましい実施形態では、埋め込み工程は、デバイスの硝子体内注入を含む。また、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜分枝静脈閉塞症、中心網膜静脈閉塞症、黄斑浮腫、癌、緑内障、網膜および脈絡膜疾患、白内障、ドライアイ症候群、視神経症、眼窩疾患、角膜症状、ぶどう膜炎、および上記表Ｂに記載のいずれかの症状などの症状を治療または予防するのに適した方法も本開示によって提供される。幾つかの実施形態では、本方法は、さらに、ｄ）装填されていないまたは空のリザーバーと少なくとも１つの装填されているリザーバーとを区別する工程であって、装填されていないリザーバーが治療薬の実質的に完全な放出により生じ、少なくとも１つの装填されているリザーバーがまだ治療薬を収容している工程；ｅ）少なくとも１つの装填されているリザーバーが、視覚インジケータを発生または露出させる破れたリザーバーとなるように、複数のバリア層の少なくとも１つに照射する工程；およびｆ）治療薬の組織へのさらなる放出を確認するために、視覚インジケータを目視検出する工程；を含む。幾つかの好ましい実施形態では、本方法は、さらに、複数のリザーバーが全て、装填されていないリザーバーとなるまで、工程ｄ〜ｆを繰り返すことを含む。

眼の硝子体内に埋め込まれた薬物送達デバイスの一実施形態を示す図である。 針で眼内に埋め込まれている薬物送達デバイスの実施形態を示す図である。 薬物送達デバイスの実施形態を示す図である。 薬物送達デバイスの一実施形態を示し、レーザービームで薬物リザーバーのバリア層を穿孔することを示す図である。 薬物送達デバイスの一実施形態を示し、薬物リザーバーの中に収容されている治療薬及びマーカーの放出を示す図である。 薬物送達デバイスの一実施形態を示し、空のリザーバーが残ることを示す図である。 薬物送達デバイスの別の実施形態を示し、レーザービームでマーカー外被と薬物リザーバーのバリア層を穿孔することを示す図である。 薬物送達デバイスの別の実施形態を示し、マーカーと治療薬の放出を示す図である。 薬物送達デバイスの別の実施形態を示し、空の外被とリザーバーが残ることを示す図である。 薬物送達デバイスの別の実施形態を示す図である。 レーザービームで薬物リザーバーのバリア層が穿孔された後、中に収容されているマーカーを放出する薬物送達デバイスの実施形態を示す図である。 レーザー光で２つのリザーバーのバリア層が穿孔された後、１つのリザーバーの中に収容されている１種類のマーカーと、第２のリザーバーの中に収容されている異なる第２のマーカーを放出する薬物送達デバイスの実施形態を示す図である。

本開示は、埋込型薬物送達デバイスが対象の体内にあるとき、医師が埋込型薬物送達デバイスの個々の薬物リザーバーを識別する方法を提供する。さらに、本開示は、薬物送達デバイスの薬物リザーバーのどれが薬物を収容しているか、およびどれが既に開放されてその薬物内容物を放出したかを医師が判定する方法を提供する。本開示は、埋込型医療用薬物送達デバイスの薬物リザーバーの開放を可視化する方法に関する。特に、本開示は、対象の眼の硝子体内に配置された医療用薬物送達デバイスの薬物リザーバーからの内容物の放出または露出を、直接または間接的に観察する方法を提供する。

埋め込まれた薬物送達デバイスを視認可能に観察できる場合（例えば、真皮または表皮浅層に配置される場合、内視鏡で到達可能な領域に配置される場合、または最も関連性があるのは、眼の透明な構造に配置される場合）などの幾つかの場合、薬物送達デバイスの薬物リザーバーの開放を直接観察することができる。治療部位に治療薬を定期的に且つ局所的に投与することを必要とする場合、これは特に有利である。

従来の後眼房薬物療法では、治療薬は患者の一方または両方の眼に直接注入される。医師は、注射針が組織の特定の深さまで挿入され、注射器の内容物が視覚的に明らかに無くなる（即ち、注射器のプランジャーを押し下げる）ことにより薬物の有効装填量が送達されたという明確な視覚的フィードバックを受ける。本開示に記載するように、例示的な埋込型薬物送達デバイスの薬物リザーバーのレーザー活性化中の視認可能なインジケーター（例えば、マーカー）の放出は、レーザー活性化により薬物リザーバーに開口部を形成するのに成功したことを確認するための有用な手段である。薬物リザーバーのバリアが変化した、活性化された、穿孔された、破れた等、および、その後にリザーバーの中に収容されている治療薬が溶出し始めるという埋込型薬物送達デバイスからの表示は、特定の用量の治療薬が投与されているという、従来の眼内注入と同レベルの確信を与える。埋込型薬物送達デバイスの適切な活性化（例えば、薬物バリア層の開放）を視認可能な観察により確認できれば、薬物放出の表示が迅速かつ明確になると考えられる。しかし、治療薬自体の直接観察が実現可能でない場合、代理マーカーを使用して、埋込型医療用薬物送達デバイスの薬物リザーバーからの治療薬の放出または露出を間接的に監視する。幾つかの実施形態では、代理マーカーを治療薬に結合させて、代理マーカー−治療薬を直接監視できるようにする。

本開示は、必要に応じて、医師または他の医療提供者により放出または露出される治療薬を収容する１種類以上の薬物リザーバーを含む、埋込型薬物送達デバイスの使用に関する。好ましい実施形態では、薬物送達デバイスの薬物リザーバーは、その中に収容されている（１種類以上の）治療薬を透過しないバリア層を含む。薬物送達デバイスの形状がロッド状または円柱状である場合、バリア層はリザーバーの外周に延在してもよい。幾つかの実施形態では、治療薬の安定性またはバイアビリティを確実にすることが必要な場合、バリア層は水、酸素および／またはバリア層の外にある他の物質（細胞、酵素、硝子体など）を透過しないが、治療薬が放出前に長時間これらの物質に暴露されると、これらの物質は治療薬に悪影響を及ぼし得る。バリア層は、レーザー、またはバリアを選択的に破壊または変化させる他の手段によって破られる。次にバリアの破裂により、リザーバーの内容物が組織中（例えば、眼の内部）に制御された所定の方法で溶出する。

Ｉ．埋め込みおよび照射
前述のように、医師は、図１に示すように、リザーバーのバリア層にレーザー光を照射することにより、埋め込まれた薬物送達デバイスの１つ以上のリザーバーを破裂させて、その中に収容されている治療薬を放出させ得る。

薬物送達デバイスは、対象の眼部内を含む身体の様々な位置にまたはそれに隣接して埋め込まれる（例えば、手術または注入）ように構成される。図２に示す実施例では、薬物送達デバイス１００は、針２１２で対象の眼部に注入されることが示されている。針は、２０ゲージ以下のカニューレを含んでもよい。これらの変形形態では、薬物送達デバイスは、対象の眼の強膜、角膜、脈絡膜、網膜、硝子体、毛様体扁平部、または結膜内にまたはそれに隣接して配置されるように構成される。さらに、幾つかの実施例では、薬物送達デバイスは、眼部に配置される場合、網膜または水晶体に接触しないように構成される。

再び図１を参照すると、薬物送達デバイス１００は、眼１０５の後方の硝子体１０２内に合うするように構成されている。治療薬１０４が網膜領域１０３の目的とする標的に到達できるように、外部光源１１０（例えば、網膜の専門家が使用できるレーザー）を使用して薬物送達デバイス１００内のリザーバー１３０に照射し、治療薬１０４を眼１０５の中に直接放出する。外部光源１１０から放射される放射線１１２は、リザーバー１３０のバリア層以外、薬物送達デバイス１００のどの部分にもあまり吸収されず、それによって、照射されたリザーバーからの治療薬１０４の選択的放出が可能になる。幾つかの場合、放射線１１２は薬物送達デバイス１００に隣接する組織にはあまり吸収されず、それによって組織の損傷が起こる可能性が低減する。

図１に示す薬物送達デバイス１００は、１つの破れた（breached）（密封されていない）リザーバー１３０と、４つの破れていない（密封された）リザーバーを有し、後者は追加の用量が必要なときまで硝子体１０２から治療薬１０４を隔離する。図１は一例を示し、他の薬物送達デバイスのリザーバーの数は、５より多くてもまたは少なくてもよいことが分かる。また、外部光源でリザーバーを破る順番は任意の順番であってもよいことを理解すべきである。換言すれば、リザーバーを順番通りに破ってもよいが、順番通りに破らなくてもよい。

薬物送達デバイス１００を図３に示す。薬物送達デバイス１００は、複数のリザーバー１２８、１２９、１３０、１３１および１３２を含む。この特定の実施例では、リザーバー１２８、１２９、１３０、１３１および１３２は、デバイス本体に沿って直線状の配列で配置されている。リザーバー１２８、１２９、１３０、１３１および１３２は分離膜１０６で分離されていてもよく、分離膜１０６は、前述のように膜、弁、および／または壁を含んでもよい。薬物送達デバイスは、眼内に埋め込むのに適した構成、幾何学的形態、および／または寸法を有してもよい。眼内に使用する薬物送達デバイスは、硝子体腔、網膜、強膜、角膜、結膜、または眼窩もしくは眼自体の中の任意の空間もしくは生じ得る空間に埋め込まれるように設計されてもよい。例えば、デバイスが硝子体内に埋め込まれる場合、デバイスが視覚障害および／またはそれらの領域の損傷が起こる可能性を低減するように、デバイスは網膜組織または水晶体に到達しないような寸法を有してもよい。

さらに、デバイス１００は、図２に示すように、カニューラ針（例えば、２０ゲージ、２１ゲージ、２３ゲージ、２５ゲージ、３０ゲージ、またはそれより小さいカニューレ）に嵌入し得る細長い送達形状を有する。

幾つかの実施例では、薬物送達デバイスは剛性であってもよい。他の実施例では、薬物送達デバイスは、デバイスが対象の組織（例えば、眼の硝子体腔）に適合することを助けるように、少なくとも部分的に可撓性であってもよい。例えば、薬物送達デバイスは、可撓性の本体を含んでも、または、例えば、可撓性の部材と相互連結していてもよい比較的剛性のデバイス本体部分を含んでもよい。薬物送達デバイスは、１つ以上のリザーバーを含む単一の本体を含んでも、またはそれぞれが１つ以上のリザーバーを含み得る複数の本体部分を含んでもよい。これらの場合、リザーバーは複数のデバイス本体部分に配置されていてもよく、それらは一緒に連結されていても、または一緒に連結されていなくてもよい。

デバイス内で、リザーバー自体が様々な構成を有してもよい。例えば、リザーバーは、デバイス本体内の開放した中空の容積から構成されてもよく、または、デバイス本体に挿入される１つ以上のプラグまたは交換リザーバー等から構成されてもよい。リザーバーは、同じデバイス内で同じまたは異なるサイズおよび／または形状を有してもよい。例えば、デバイス本体は複数の類似のまたは同サイズの部分を含んでもよく、これらの部分の１つを使用して幾つかのリザーバーを形成してもよく、これらの部分の複数を結合して、同じデバイス内の他のリザーバーより大きい１つのリザーバーを形成してもよい。任意の適した種類の分離膜を使用して、隣接するリザーバーを互いに分離してもよい。例えば、リザーバーは、不透過性バリア（例えば、中実の壁体）、透過性バリア、または弁（例えば、リザーバーの装填を可能にするがリザーバーからの逆流は防止する一方向弁）によって分離されてもよい。

図は、特定の数のリザーバーを有し、特定の形状、寸法、幾何学的形態、構成等を有するデバイスを示すが、デバイスには任意の適した数のリザーバーが含まれてもよく、デバイスは任意の適した形状、寸法、幾何学的形態、および構成を有してもよい。

図３は、ロッド状または円柱状の形状と円形の断面を有する薬物送達デバイス１００を示す。しかし、薬物送達デバイスの他の例は、屈曲型、湾曲型、螺旋型、コイル型、蛇行型、ジグザグ型、または他の非直線型のデバイス本体構造を含んでもよい。さらに、薬物送達デバイスの他の例は、円柱の断面、四辺形の断面、楕円体の断面、多面体の断面、または不規則な断面を有してもよい。

幾つかの薬物送達デバイスは、埋め込み時に眼窩または眼の硝子体または他の部分内で浮動するように構成される。しかし、他の薬物送達デバイスは、係留部材（tether）または、デバイスが体内に埋め込まれているとき、デバイスの再配置、回収および／または固定を可能にする他の特徴を含んでもよい。薬物デバイスの変形形態は、デバイスが対象の組織に固定されることを可能にするように構成された取付部材（attachment）を含んでもよい。このような取付部材は、薬物デバイスの組織への永久的または一時的な固定を可能にしてもよく、例えば、取付部材は経時的に溶解するように生分解性であってもよい。

薬物送達デバイスは、対象に任意の適した薬剤（即ち、薬物）または薬剤の組み合わせを送達するように構成されてもよい。複数のリザーバーを含む薬物送達デバイスでは、リザーバーの２つ以上が同じ薬剤を含み、例えば、その薬剤の逐次用量を送達するようになっていてもよい。リザーバーには、例えば、複数種の薬剤の同時送達を含む同時薬物療法、および／または複数種の薬剤の逐次送達を含む逐次薬物療法などの薬物併用療法の少なくとも一部となるように選択される複数種の薬剤が装填されていてもよい。

例えば、図３に示すように、幾つかの変形形態では、標的部位は、デバイス周囲の少なくとも一部の周囲に延在する帯域を含んでもよい。この後者の幾何学的形態により、デバイスが生体内で回転する場合でも、外部から向けられる誘発刺激（例えば、レーザー）から標的部位への到達を改善することが可能になり得る。

幾つかの変形形態では、光源１１０と眼の間にレンズ１０１（図１）を使用して、光をフィルタリングするおよび／またはそれを密封されたリザーバーのバリアに向ける。他の変形形態では、フィルターレンズ／集束レンズ１０１は眼の上に直接配置される。幾つかの実施形態では、薬物リザーバー１３２は逐次用量を含み、それは慢性症状（例えば、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症など）を治療する同じまたは類似の治療薬の単位用量であってもよい。それらの場合、薬物送達デバイス１００は何年もの間、眼内に留置されてもよく、用量の間隔は約数週間、数ヶ月間、またはそれより長くてもよい。

治療薬の放出の確認
図４Ａ〜図４Ｆは、薬物送達デバイスからの治療薬の放出を確認する視覚インジケータの実施例を示す。幾つかの実施形態では、視覚インジケータはマーカーである。ここで図４Ａの上部を参照すると、レーザー活性化２０の際の薬物送達デバイス１０が示されている。図４Ｂは、レーザーによって誘起されるリザーバー３０の破裂４０を示し、それにより、破裂したリザーバー内に収容されているマーカー８０と治療薬７０が放出される。図４Ｃは、薬物送達デバイス１０のバリア層の開口部５０および使用済みリザーバー６０を示す。本開示の幾つかの好ましい実施形態では、マーカー８０は、生体吸収性であるか、生分解性であるか、または他に薬物リザーバーから放出された後に一時的に存在する。マーカー８０は、治療薬７０に化学的に結合していても、または治療薬７０との単純な混合物として存在してもよい。

あるいは、図４Ｄ、図４Ｅ、および図４Ｆを参照すると、マーカー８０は治療薬７０の外側にコーティングされた独立した層であっても、バリアの内面の独立した層であっても、またはその量治療薬７０の内側の１つ以上の規定の位置に収容されていてもよい。ここで図４Ｄを参照すると、レーザー活性化２０中の薬物送達デバイス１０が示されている。図４Ｅは、レーザーによって誘起されるリザーバー３０の破裂４０を示す。レーザー誘起破裂４０により治療薬７０と、マーカーの外被からマーカー８０も放出される。図４Ｆは、薬物送達デバイス１０のバリア層の開口部５０および使用済みリザーバー６０を示す。

幾つかの実施形態では、マーカー８０は、薬物リザーバー内の色素ペレット（図示せず）に含有されていてもよい。幾つかの実施形態では、マーカー８０の少量部分が薬物リザーバー３０内に含まれるか、または薬物リザーバー３０を取り囲む。

マーカー８０の例には、色素、染色剤、蛍光体、燐光体、および生物発光物質が含まれるが、これらに限定されるものではない。このようにして、医師または他の医療提供者は、リザーバーバリアが活性化された（例えば、穿孔、透過性の変化、破れ、破壊等）、および、その結果、その中に収容された（１種類以上の）治療薬７０が放出されるという即時の視覚的フィードバックを受ける。マーカー８０の特に適した例には、フルオレセイン、ローズベンガル、インドシアニングリーン、ローダミン、眼内で安全に使用される他の色素、または蛍光体が含まれるが、これらに限定されるものではない。薬物送達デバイスから放出される蛍光体マーカーを図５に示し、下記の実施例１にさらに詳細に説明する。

幾つかの実施形態では、患者の視野が不明瞭になることを回避するため、マーカー８０は肉眼では見えないが、外部励起時に可視化することができる。この実施形態の好ましい変形では、マーカー８０はＵＶＡで励起可能であり、紫外線源を使用して患者の眼を照射しない限り、通常の照明では、眼内に配置された薬物送達デバイスに関して、患者に何ら視野の変化が起こらないようになっている。他の実施形態では、マーカーは、薬物送達デバイスの薬物リザーバーから眼組織内に放出されるまで見えない。例えば、幾つかの実施形態では、マーカー８０は、局所ｐＨ、塩分濃度、水和等が変化すると、変色するように設計される。これは、例えば、マーカー８０がリザーバー３０内の環境から眼組織（後眼房の硝子体液または前眼房の房水など）の中に溶出するときに、起こり得る。

幾つかの実施形態では１種類のマーカーを使用するが、他の実施形態では２種類以上のマーカーを使用する（図示せず）。例えば、結合していない第１のマーカーを使用して、レーザーまたは他の手段でリザーバーを活性化する、破る、開放すること等に成功したことを表示することができる。第２の結合したマーカーを使用して、治療薬の溶出を直接表示することができる。他に、薄い保護コーティングを有する溶解性の高い外側色素層で薬物リザーバーを被覆することも可能である。このような場合、レーザーを使用して薬物リザーバーバリアを破るとき、最初に溶出する可溶性物質は、治療薬を被覆する色素層である。幾つかの実施形態では、マーカーは治療薬に共有結合していてもよい。２種類のマーカーの放出を図６に示し、下記の実施例３でさらに説明する。

幾つかの実施形態では、２種類以上のマーカーは、マーカーの連続放出が薬物リザーバーからの治療薬の放出段階を表示するように空間的に配置される。例えば、バリア壁の活性化部位の照射によりリザーバーを活性化するとき、下にある第１のマーカーが観察可能となるように、１種類のマーカーを薬物リザーバーの活性化部位の近位に配置することができる。第１のマーカーと第２とのマーカーの間に配置された治療薬が完全に溶出したとき、第２のマーカーが使用済み薬物リザーバーから溶出するのが観察されるように、第２のマーカーを活性化部位の遠位に配置することができる。このような構成は、適切な包装ならびに薬物リザーバーの内容物の溶解性の設計を必要とする。

マーカーの別の考慮事項は時間である。治療する医師は、バリアが活性化されたかどうかを即時に知りたいが、溶出速度の遅い視覚インジケータを観察する時間がないことがしばしばある。溶出速度の遅い視覚インジケータの一例は、患者の後眼房の硝子体の中に一緒に溶出する、目的の治療薬に混合、結合、または他の方法で連結された水性色素である。溶出速度の遅い視覚インジケータの溶出は、マーカーの溶出に基づいてバリアの活性化が明確に確認されるまで、１０分以上の待ち時間を必要とすることがある。この待ち時間は多忙な臨床医には長過ぎて受け入れられないことがある。このため、後述する他の実施形態では、バリア活性化の確認は、マーカーの放出に基づくのではなく、バリアの視覚的変化（例えば、薬物ペレットの視認性、変形、気泡、破れ、変化、穿孔等）に基づいて行われる。さらに別の実施形態では、バリア材料の開放または穿孔が起こるのに十分な量のレーザーエネルギーがバリア材料に与えられると、バリア材料の色または形状が変化するように、バリアを設計することができる。バリアの活性化の確認方法としてのこれらのバリアの視覚的変化は、マーカーを必要とすることなく生じさせることができる。しかし、これらの確認方法をマーカーと一緒に使用してもよい。

幾つかの実施形態では、埋込型医療用薬物送達デバイスは、"Drug Delivery Devices，Kits and Methods，Therefor,"と題されたKlimanの米国特許出願公開第２００９／０１９６９０３号に記載のものであり、この文献は参照により本明細書に援用される。幾つかの実施形態では、適した埋込型医療用薬物送達デバイスの薬物リザーバーの外観は、最初に複数のリザーバーを区別するために、異なる色、色素等の使用により明瞭に異なるようにする。薬物送達デバイスの外部は、各リザーバー上のバリア材料に描かれたまたはエッチングされた数字、模様、ストライプまたは他の記号を有し、医師がそのリザーバーの内容物（薬物、用量、マーカー等）を迅速に判定できるようにすることができる。医師または医療提供者はまた、このような標示を使用して、過去の通院時の記録と標示を比較することにより過去にどのリザーバーが開放されたかを判定することもできる。

薬物送達デバイスの外部に標示を有する薬物送達デバイスの例を図５に示す。薬物送達デバイス５００は、数字の標示を有する複数のリザーバーを含む。例えば、リザーバー５０２には「１」が印されており、リザーバー５０４には「２」が印されており、リザーバー５０６には「３」が印されている。数字は各リザーバーのバリア層にエッチングされても、または描かれてもよい。さらに、眼内で薬物送達デバイス５００が回転しても医師が標示を見ることができるように、標示は薬物送達デバイス５００の周囲に現れてもよい。例えば、標示を各バリア層の周囲に６０°または９０°毎に配置してもよい。他の実施例では、標示は、例えば、記号、文字、数字、着色部、またはこれらの任意の組み合わせの１つ以上であってもよい。

追加の視覚インジケータを使用して、活性化の前に複数のリザーバーを区別しても、特定のリザーバーがいつ活性化されたかを判定しても、または活性化されたリザーバーによって放出された内容物を区別してもよい。例えば、薬物リザーバーのバリア層の加熱による膨れまたは溶融人工物を使用して、薬物リザーバーが開放されたかどうかを判定してもよい。薄肉の高密度ポリエチレン層などのポリマーバリア層が穿孔されると、レーザー加熱されたポリマー壁が有する特徴的な泡沫状の外観が確実に生じる。これらのように、リザーバーからの治療薬の放出を確認する視覚表示がある。リザーバーからの治療薬の放出を確認するため、マーカーをこれらの視認可能な構造変化と一緒に使用しても、または使用しなくてもよい。

薬物リザーバーバリアの活性化を迅速に表示する要求を満足する他の実施形態は、レーザー活性化部位に見ることができる小さい気泡の導入を含む。この気泡は、例えば、薬物リザーバー内の治療薬を含有する多孔質ケーキまたはマトリックス内から追い出されてもよい。あるいは、レーザーでバリアを加熱することによる水の熱蒸発により気泡を生じさせてもよい。他の実施形態では、視覚インジケータは、レーザーにより生じる孔または特徴の直接観察の形態で提供される。バリアの壁とリザーバー内の有効装填量との間に色のコントラストが存在する場合、バリア構造に対する内部内容物のコントラストを直接可視化することにより、好適な視覚表示が得られる。同様に、複数の治療薬の有効装填量を着色、染色、または他の方法で薬物リザーバーバリアと、および互いに視覚的に明瞭に異なるようにしてもよい。幾つかの実施形態では、バリアは透明または半透明である。これによって、リザーバー内部の観察が可能になり、薬物リザーバーバリアがいつ活性化されたかが分かり、埋込型医療用デバイスの複数の薬物リザーバーに様々に収容され得る複数の異なる治療薬を区別することができる。他の実施形態では、バリアは着色されており、バリアの破れまたは活性化により、バリア開口部を通して治療薬を含む錠剤の対比色が現れる。

複数の薬物リザーバーを含む薬物送達デバイスの第１の薬物リザーバーから治療薬が最初に放出された後、次の放出事象が開始する。次の薬物送達デバイス活性化中、薬物送達デバイスが移動した（例えば、回転した）ため、または医師が異なる角度から薬物送達デバイスを観察しているため、治療する医師は最初の視覚インジケータ（例えば、薬物送達デバイスの第１の薬物リザーバーのバリア壁の穿孔を観察できないこともある。このような場合、幾つかの実施形態では、薬物の有効装填量中に存在する特有の色が、薬物が充填された（装填された）リザーバーと空の（装填されていない）リザーバーとを区別する別の視覚インジケータとなる。特定の実施形態では、薄肉部の薬物送達デバイスの管壁は半透明または透明であり、観察者が特定のリザーバーの内容物の色または着色を見ることが可能になる。幾つかの実施形態では、満杯のリザーバーは、特定の種類のマーカーまたは治療薬に対応する特定の色を示すように設計されており、空のリザーバーは無色である。別の実施形態では、リザーバーおよび／またはバリア壁の形状でリザーバーが薬物を収容しているかまたは空であるかを表示することができる。例えば、満杯のリザーバーは平坦な壁、または外側に膨出した壁を有してもよいが、薬物が薬物送達デバイスから放出された後、リザーバー壁は、圧縮されたまたは陥没したように見えてもよく、薬物がリザーバー内に存在しないことを表示し得る。

「薬物」、「治療薬」および「製剤」という用語は、本明細書では互換的に使用されることを理解すべきである。治療薬は、抗炎症剤（例えば、ステロイド性および非ステロイド性）、抗感染症剤（例えば、抗生物質、抗真菌剤、駆虫剤、抗ウイルス剤、および防腐剤）、抗アレルゲン剤、コリン作動薬および拮抗薬、アドレナリン作動薬および拮抗薬、抗緑内障薬、神経保護剤、白内障予防薬または治療薬、酸化防止剤、抗ヒスタミン剤、抗血小板薬、抗凝固剤、抗血栓剤、抗瘢痕化剤、増殖抑制剤、抗腫瘍剤、補体阻害剤（例えば、Ｃ５ａ阻害剤およびＣ５ｂ阻害剤を含むＣ５阻害剤）、充血除去剤、治癒促進剤、ビタミン類（例えば、ビタミンＢおよびその誘導体、ビタミンＡ、デパキサペンテノール（depaxapenthenol）、およびレチン酸）、増殖因子、増殖因子阻害剤、遺伝子治療用ベクター、化学療法剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ、およびこれらの組み合わせを含む薬剤の種類から選択されてもよい。単独で、または薬物併用療法の一部として使用され得る薬物の非限定的な具体例としては、LUCENTIS（商標）（ラニビズマブ）、AVASTIN（商標）（ベバシズマブ）、MACUGEN（商標）（ペガプタニブ）、ステロイド、例えば、デキサメタゾン、トリアムシノロン、およびフルオシノロン、タキソール様薬物、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）捕捉剤（アフリバーセプト）、アネコルタブ酢酸エステル（Retaane）、およびリムス系化合物が含まれる。リムス系化合物のメンバーの非限定例には、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ゾタロリムス、テムシロリムス、およびＡＰ２３８４１（Ariad）等、ならびにこれらの類似体および誘導体が含まれる。

実施例１
レーザー活性化による蛍光体放出の確認
図６に示す概念を実証するための実例による説明において、薬物送達デバイス６００は管状のポリマーデバイスとして製造された。例示的な薬物送達デバイスの薬物リザーバー６１０には、デキサメタゾン塩とフルオレセインナトリウムとを含む組成物が充填された。薬物送達デバイス６００をフランツセルのアクセプター区画に入れた。フランツセルは、膜を透過した生理活性化合物の正確な量を測定することができる特殊設計の装置である。膜は、上部ドナー室と下部アクセプター室の間に配置される。レーザーを使用して、フランツセルのドナー区画とアクセプター区画とを分離する膜を通して５３２ｎｍの波長を薬物送達デバイスに照射した。レーザーによって誘起された薬物リザーバーの破裂は、薬物送達デバイスからアクセプター区画の水性媒体に放射する蛍光ストリーム６２０を目視観察することにより確認された。

実施例２
レーザー活性化によるリザーバーの破れの確認
概念の実証の別の実例による説明において、管状のポリマー薬物送達デバイス（黒色ポリオレフィン収縮管）を製造した。例示的な薬物送達デバイスの薬物リザーバーには、デキサメタゾン塩とフルオレセインナトリウムを含む組成物が充填された。薬物送達デバイスは、１８ゲージの針を使用してアルビノのブタの眼の硝子体内に配置された。レーザーを使用して、５３２ｎｍ（７５０−１０００ｍｗ、５０ｍｓ、５０μｍレーザーパルス）の波長を薬物送達デバイスに照射し、バリア層を破裂させ、薬物リザーバー内に収容されたデキサメタゾン塩とフルオレセインナトリウムとの混合物を溶出させた。活性化された薬物送達デバイスが入っている硝子体の試料を眼から採取し、経時的に薬物送達デバイスの観察を行うためにキュベットに入れた。レーザーによって誘起された薬物リザーバーの破裂は、レーザービームが集束した部位における気泡の発生を目視観察することにより確認された。

実施例３
レーザー活性化による２種類の治療薬の露出の確認
図７に示す概念の実証の別の実例による説明において、黒色ポリオレフィン収縮管から製造され、仕切りによって分離された２つの薬物リザーバーを含む管状のポリマー薬物送達デバイス７００を製造した。例示的と薬物送達デバイス７００の第１の薬物リザーバー７１０には、デキサメタゾン塩とフルオレセイン塩とを含む組成物が充填される。例示的薬物送達デバイス７００の第２の薬物リザーバー７２０には、デキサメタゾン塩とローダミン塩を含む組成物が充填される。薬物送達デバイスは、１８ゲージの針を使用してアルビノのブタの眼の硝子体内に配置される。レーザーを使用して、５３２ｎｍ（７５０−１０００ｍｗ、５０ｍｓ、５０μｍレーザーパルス）の波長を薬物送達デバイスに照射し、第１の薬物リザーバーのバリア層を破裂させ、薬物リザーバー７１０内に収容されているデキサメタゾン塩とフルオレセイン塩との混合物を溶出させる。次いで、レーザーを使用して、５３２ｎｍ（７５０−１０００ｍｗ、５０ｍｓ、５０μｍレーザーパルス）の波長を薬物送達デバイスに照射し、第２の薬物リザーバー７２０のバリア層を破裂させ、第２の薬物リザーバー内に収容されているデキサメタゾン塩とローダミン塩との混合物を溶出させる。前述のように、第１の薬物リザーバー７１０の開放に伴う気泡７３０を図７に示す。同様に、第２の薬物リザーバー７２０の開放に伴う気泡７４０も示す。気泡７３０および７４０は、レーザー照射による第１の薬物リザーバー７１０と第２の薬物リザーバー７２０の開放に成功したことを医師または他の医療提供者に視覚的に表示する。活性化された薬物送達デバイスが入っている硝子体の試料を眼から採取し、経時的に薬物送達デバイスの観察を行うためにキュベットに入れた。レーザーによって誘起された２つの薬物リザーバーの破裂は、レーザービームが集束した部位における気泡の発生を目視観察することにより確認された。さらに、レーザーによって誘起された２つの薬物リザーバーの破裂は、生体外で薬物送達デバイスの破れたリザーバーから硝子体の中に放射するフルオレセイン（黄色）ストリームおよびローダミン（赤色）ストリームを目視観察することによって確認される。

本開示は説明を目的とし、限定するものではない。本開示に鑑みて当業者には他の変更形態が明らかとなり、このような変更形態は添付の特許請求の範囲に入るものとする。

Claims (25)

1. ａ．対象の組織内に薬物送達デバイスを埋め込む工程であって、前記薬物送達デバイスが：
   ｉ．それぞれに治療薬およびマーカーが装填されている、複数のリザーバーと；
   ｉｉ．それぞれが前記複数のリザーバーの１つの内容物を前記組織から分離する、複数のバリア層と；
   を含む工程；
   ｂ．前記複数のバリア層の少なくとも１つが破れ、それによって前記デバイスのリザーバーから前記治療薬と前記マーカーの放出が起こるように、前記複数のバリア層の少なくとも１つに照射する工程；および
   ｃ．前記治療薬の前記組織への放出を確認するために、前記マーカーの前記組織への放出を目視検出する工程；
   を含む方法。
2. 前記マーカーが蛍光体であり、前記蛍光体がフルオレセイン、ローズベンガル、インドシアニングリーン、およびローダミンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
3. 前記治療薬が、抗炎症剤、抗感染症剤、抗アレルゲン剤、コリン作動薬および拮抗薬、アドレナリン作動薬および拮抗薬、抗緑内障薬、白内障予防薬または治療薬、神経保護剤、酸化防止剤、抗ヒスタミン剤、抗血小板薬、抗凝固剤、抗血栓剤、抗瘢痕化剤、増殖抑制剤、抗腫瘍剤、補体阻害剤、充血除去剤、ビタミン類、増殖因子、増殖因子阻害剤、遺伝子治療用ベクター、化学療法剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ、リムス系化合物、およびこれらの組み合わせからなる群の１種類以上を含む、請求項１に記載の方法。
4. 前記増殖因子阻害剤が、抗血管内皮細胞増殖因子（抗ＶＥＧＦ）剤である、請求項３に記載の方法。
5. 前記抗ＶＥＧＦ剤が、アフリバーセプト（VEGF trap）、ベバシズマブ（AVASTIN）、ペガプタニブナトリウム（MACUGEN）、およびラニビズマブ（LUCENTIS）からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
6. 前記照射工程が、レーザーからのエネルギーの印加を含み、前記レーザーが、アルゴンイオンレーザー、Ｎｄ：ＹＡＧレーザー、周波数逓倍Ｎｄ：ＹＡＧレーザー、ダイオードレーザー、Ｎｄ：ＹＬＦレーザー、クリプトンレーザー、色素レーザー、またはヘリウム−ネオンレーザーからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
7. 前記埋め込み工程が、前記薬物送達デバイスを前記対象の眼部内に、または眼部に隣接して配置することを含む、請求項１に記載の方法。
8. 前記埋め込み工程が、前記デバイスの硝子体内注入を含む、請求項１に記載の方法。
9. ｄ．装填されていないリザーバーと少なくとも１つの装填されているリザーバーとを区別する工程であって、前記装填されていないリザーバーが前記治療薬および前記マーカーの実質的に完全な放出により生じ、前記少なくとも１つの装填されているリザーバーが依然として前記治療薬および前記マーカーを収容している工程；
   ｅ．前記少なくとも１つの装填されているリザーバーが破れ、それによって前記デバイスから前記治療薬と前記マーカーのさらなる放出が起こるように、前記複数のバリア層の少なくとも１つに照射する工程；および
   ｆ．前記治療薬のさらなる放出を確認するために、前記装填されているリザーバーから前記組織への前記マーカーの放出を目視検出する工程；
   をさらに含む、請求項１に記載の方法。
10. 前記複数のリザーバーが全て、装填されていないリザーバーとなるまで、工程ｄ〜ｆを繰り返すことをさらに含む、請求項９に記載の方法。
11. ａ．対象の組織内に薬物送達デバイスを埋め込む工程であって、前記薬物送達デバイスが：
    ｉ．それぞれに治療薬が装填されている複数のリザーバーと；
    ｉｉ．それぞれが前記複数のリザーバーの１つの内容物を前記組織から分離する複数のバリア層と；
    を含む工程；
    ｂ．前記複数のリザーバーの少なくとも１つが視覚インジケータを発生または露出させる破れたリザーバーとなるように、前記複数のバリア層の少なくとも１つに照射する工程；および
    ｃ．前記治療薬の前記組織への露出を確認するために、前記視覚インジケータを目視検出する工程；
    を含む方法。
12. 前記視覚インジケータが気泡を含み、前記目視検出工程が眼用細隙灯顕微鏡を使用することによって達成される、請求項１１に記載の方法。
13. 前記視覚インジケータが前記バリア層中に孔を含み、前記目視検出工程が眼用細隙灯顕微鏡を使用することによって達成される、請求項１１に記載の方法。
14. 前記視覚インジケータが前記バリア層の所定の色を含み、前記所定の色がバリア層の破裂を表す、請求項１１に記載の方法。
15. 前記視覚インジケータが前記バリア層の形状である、請求項１１に記載の方法。
16. ｄ．装填されていないリザーバーと少なくとも１つの装填されているリザーバーとを区別する工程であって、前記装填されていないリザーバーが前記治療薬の本質的に完全な放出により生じ、前記少なくとも１つの装填されているリザーバーが依然として前記治療薬を収容している工程；
    ｅ．前記少なくとも１つの装填されているリザーバーが前記視覚インジケータを発生または露出させる破れたリザーバーとなるように、前記複数のバリア層の少なくとも１つに照射する工程；および
    ｆ．前記治療薬の前記組織へのさらなる露出を確認するために、前記視覚インジケータを目視検出する工程；
    をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
17. 前記複数のリザーバーが全て、装填されていないリザーバーとなるまで、工程ｄ〜ｆを繰り返すことをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
18. 眼内に埋め込まれる薬物送達デバイスであって、
    第１の治療薬が装填されるように構成された第１のリザーバーと；
    前記第１の治療薬と結合した第１のマーカーと；
    前記第１のリザーバーのバリア層と；
    を含む薬物送達デバイスであって、前記バリア層が前記第１のリザーバーの外周に延在し、前記第１のリザーバーが、前記バリア層での第１の光線による吸収に応答して、前記第１の治療薬と前記第１のマーカーとを放出するように構成されており、前記第１のマーカーが前記第１の治療薬の放出を示す、薬物送達デバイス。
19. 前記薬物送達デバイスがロッド状の構造である、請求項１８に記載の薬物送達デバイス。
20. さらに複数のリザーバーを含み、各リザーバーは治療薬が装填されるように構成されており、各リザーバーがバリア層を有し、各バリア層がその各リザーバーの外周に延在し、各リザーバーが、その各バリア層への光線に応答して、前記治療薬と、前記治療薬の放出を表示するための前記治療薬と結合したマーカーと、を放出するように構成されている、請求項１８に記載の薬物送達デバイス。
21. 前記複数のリザーバーの各リザーバーが、前記複数のリザーバーの他のリザーバーと独立して前記光線を受けるように構成されている、請求項２０に記載の薬物送達デバイス。
22. 前記第１のリザーバーを識別するための前記第１のリザーバーに関連する視覚表示をさらに含む、請求項１８に記載の薬物送達デバイス。
23. 前記視覚表示が複数の標示を含み、少なくとも１つの標示が前記光線を照射する装置の使用者に見えるように各標示が前記デバイスに配置されている、請求項２２に記載の薬物送達デバイス。
24. 前記複数の標示が前記第１のリザーバーの外周に配置されている、請求項２３に記載の薬物送達デバイス。
25. 前記薬物送達デバイスが、埋込後に眼内で浮動するように構成されている、請求項１８に記載の薬物送達デバイス。

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