JP2013506712A - カラゲナン含有水性抗菌性組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮特許出願第60/376,400号(2002年4月30日出願)および米国仮特許出願第60/377,050号(2002年5月1日出願)の出願日の利益を主張する国際出願第PCT/US03/13456号(2003年4月30日出願)の継続出願である米国特許出願第10/977,001号(2004年10月29日出願)の部分継続出願である出願第12/587,405号(2009年10月6日出願、表題UNIQUE COMBINATIONS OF ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS)の利益を主張しており、これらの出願開示は、参照することにより本明細書の一部をなすものとする。
ラムダカラゲナンまたはカラゲナン混合物の調製において、(1)製剤成分を、清潔な、乾燥した秤量槽中で個々に秤量すべきであり、(2)成分のプロトコールの重量ではなく、「実際の」重量を、両者間の変動がほんのわずかであったとしても、製造生産日誌に記録すべきであり、(3)人工産物(複数可)または混入物を含有する大容量成分容器はいずれも使用してはならず、こうした容器は、閉じ、密封し、「汚染されている」と印を付け、生産領域から除去すべきであり、(4)プロセス中は、製造が完了し、製剤が品質管理試験に合格するまで、生産バッチを1つの槽から別の槽に移してはならず、(5)生産槽は、製造の間は、閉じた状態を維持して、蒸発に起因する水の喪失を、特に加熱を必要とする任意のステップの間は回避すべきである。
生産槽であるIKA、EMA9/500AIUTLは、生産の間の溶液の迅速な加熱および冷却を可能にする水ジャケット生産槽である。
K−II/λカラゲナン混合物、
リン酸緩衝生理食塩水(PBS)[NaClを120ミリモル/L、KClを2.7ミリモル/L、リン酸塩の緩衝剤(一塩基性リン酸カリウムおよび二塩基性リン酸ナトリウム)を10ミリモル/L含有する](Sigma Aldrich、Saint Louis MO)、
p−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(メチルパラベン)(Nipa Laboratories、Pontypridd、英国)、
塩酸(HCl)(Merck、Darmstadt、ドイツ)、
精製水(Clean Chemical Sweden AB、Borlange、スウェーデン)。
タービン、500rpm、およびアンカー、20rpm。水を、3部に分けて添加する。第1部は、メチルパラベンを溶解させるのに十分であった。第2部は、温度を低下させるのに役立ち、カラゲナンの酸加水分解が生じないように、HClを十分に希釈し、一方、十分に低い溶液レベルを維持したため、カラゲナン/PBSの混合物の添加時に、送達ふるいが基剤溶液と接触せず、かつ槽のアクセスハッチよりも低く、そのため過剰な「飛散する」混合物は失わないように、送達ふるいを混合槽中に下げることができた。第3部により、最終濃度を達成した。
およそ90μLの製造過程の混合物を取り出し(大きなオリフィスの200μLピペットの先端を使用して、カラゲナン溶液を取り出すのに役立てた)、500μLエッペンドルフチューブ中の10μLの0.1%メチルブルーTS(1:1、イソプロピルアルコール:dH2O)中に混合した。チューブ中の混合物は、均等な青色に見えるはずである。このことは、K−II/λカラゲナン混合物が、溶液内に均等に分布していることを示す。10μLのこの混合物を用いて、顕微鏡スライドを調製し、カバーガラスを用いて覆い、低倍率(10×)下で眺めた。K−II/λカラゲナン混合物は、大きな紫色の鎖に見えるはずである。このことは、K−II/λカラゲナン混合物が完全に取り込まれており、溶液が「合格」であることを示す。鎖が青色であるかまたは大きな青色の凝集塊が目に見える場合には、K−II/λカラゲナン混合物が完全には取り込まれておらず、溶液は「不合格」である。溶液の加工を、ステップ9番の条件下で継続した。溶液が「合格」するまで、溶液を、30分間隔で再度調べた。
試験試料を、試験のために、25℃±2(23℃〜27℃の範囲)に冷却すべきである。pHは、7.0±0.1(6.9〜7.1の範囲)であるはずである。このことは、溶液のpHが一様であり、溶液が「合格」であることを示す。溶液が、許容できるpH範囲(6.9〜7.1)内にない場合には、溶液は「不合格」である。溶液が「不合格」である場合、溶液が「合格」するまで、溶液には、必要に応じて、10%HCl(pHを減少させるため)または1NのNaOH(pHを増加させるため)のいずれかを25mL単位で用いて調節することが必要になる。酸または塩基のいずれかのそれぞれを徐々に添加する度に、pHを再試験する前に、バッチ全体の均等な分布を確実にするために徹底的に撹拌すること(ステップ9番の撹拌および吸引の条件、加熱なし)が必要になる。0.5時間の撹拌/吸引の後に、溶液を再度調べる。溶液が「合格」するまで、このように継続する。
試験試料を、35℃±2°(33℃〜37℃の範囲)に加熱すべきである。性能を最適化するためには、粘度は、約30,000〜約40,000cPであるべきである。粘度の測定値は、溶液の粘度がPC参照試料およびCCS生産バッチと同様であり、溶液が「合格」であることを示す。溶液が「不合格」である場合、生産槽の上部および底部から試験試料を得、各試料に対して、管理試験2番、pH、および管理試験3番、粘度を実施する。溶液が、依然として「不合格」である場合には、ステップ9番およびステップ12番を繰り返し、管理試験3番、粘度について、溶液を再試験する。溶液が「不合格」である場合、規格外研究に着手して、規格外の生産の供給源を決定するものとする。
PIの研究室を包含するいくつかの研究室により、カラゲナンは、HIVおよび他のエンベロープウイルスを遮断することが示されている15−19。これらの研究では、HIVのいくつかの異なるタイプの標的細胞および標的系統が利用されている。一般に、50%遮断が、数マイクログラム/mLで観察される。この結果は、他の硫酸化多糖、例えば、ヘパリンおよびデキストラン硫酸に類似する。
HSV−2/マウス(Balb/C)系が、殺菌剤の開発に従事するほとんどの研究グループにより広く活用されている。Phillipsが確立した系20−22と他の系との間の重要な差は、ウイルス用量範囲の比較の活用である。他者が殺菌剤の評価のために使用する標準的なウイルス接種用量である100%感染用量または104pfuは、律速的である。開発中の大半の殺菌剤およびOTC殺精子剤のうちの多くが、このウイルス接種用量で、HSV−2感染からの顕著な保護率を示す。しかし、Phillipsは、ウイルス接種用量、すなわち、105、106、および1,000×の100%感染用量における評価を可能にするウイルス濃縮法を活用している。
UNAIDS(World Health Organization、AIDS branch)が記載する、理想的な殺菌剤についての判断基準のうちの1つは、「殺菌剤は、挿入時におよび長期間にわたり活性であるべき」であり、このことにより、製品の使用において、より多くの柔軟性を女性に与えると述べている。さらに、細胞を介さないまたは細胞を介するHIVによる感染が生じる時間的経過は、即時でない場合もある。HSV−2/マウス系を利用して、殺菌剤が活性を保持するであろう持続期間を評価することができる。これは、試験製剤を膣内に適用し、設定した期間待ち、次いで、既知の用量のウイルスを用いてマウスを接種することによって行う。「活性の持続期間」試験を、Gynol II(登録商標)(OTC殺精子剤を含有する2%N−9)、BufferGel(登録商標)(開発中のpHが低い殺菌剤)およびK−II/λカラゲナン組成物を使用して、製剤の適用後5分、ならびに1.5時間、3時間、6時間および18時間に実施した。この1.5時間の時点までに、Gynol II(登録商標)は、感染からの保護はもたらさなくなり、BufferGel(登録商標)は、低下して、わずか30%有効であるに過ぎなかった。BufferGelの有効性は、経時的に低下し続け、6時間までには、保護をもたらさなくなった。著しく対照的に、K−II/λカラゲナン組成物は、HSV−2感染から保護するのに85〜100%有効な状態を最高6時間維持し、18時間において、72%有効な状態を維持した。K−II/λカラゲナン組成物は、活性レベルを一部、最高24時間保持し続けた。図1を参照されたい。ウイルス性感染からの保護の持続期間の延長は、カラゲナン、特に、K−II/λカラゲナン組成物に独特である。
理想的には、HIVによる感染から保護するのに有効である殺菌剤であれば、直腸においても、膣においても使用することができるであろう。HSV−2−/マウス系の直腸内ウイルス接種の改変形態を使用して、殺菌剤の有効性および安全性の評価を探索した。
殺菌剤の使用は、天然の膣の菌叢のバランスを混乱させないことが重要である。in vitroにおける研究は、カラゲナンは、膣の菌叢中に存在する最も一般的な細菌であるLactobacillus acidophilusの成長率を増強することも、阻害することもないことを示した。K−II/λカラゲナン組成物の膣の安全性についての第一相臨床治験に参加した35人の女性において実施した研究は、細菌性の膣症の有無により測定した場合、膣の菌叢の顕著な変化がないことを示した13。
マウスはHIVに感染し得ないが、活性なウイルスまたは不活性化したウイルスをマウスの膣内に滴下注入すると、それに続いて、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)の使用により、ウイルスをリンパ節中に検出され得ることが示されている24。樹状細胞が、ウイルスの取込み、およびそれに続くリンパ節への輸送における役割を果たしたという証拠が提示されている。この結論は、樹状細胞がHIVの性感染の初期段階に関係があるとみなす研究に一致する25。
HIVの性感染は、精液中のHIVに感染した、生殖器の上皮を横断するリンパ球またはマクロファージにより媒介され得ることが以前に示唆されている26、27。単核血液細胞が膣空間からインタクトな上皮を通って移動するという仮説を試験するために、二重生体染色した活性化された単核血液細胞(マウス)を、マウスの膣内に置いた。4時間後に、動物を屠殺し、腸骨および鼠径部のリンパ節、ならびに脾臓を取り出し、細胞を、解離し、蛍光顕微鏡により数えた。多数の二重染色細胞を、腸骨および鼠径部のリンパ節、ならびに脾臓において観察した28、XX。K−II/λカラゲナン組成物が、このプロセスの遮断に対して示し得る作用を評価するために、試験製剤を用いて動物を前処理してから、標識した細胞を滴下注入した。
また、K−II/λカラゲナン組成物は、in vitroにおいてウシパピローマウイルス(BPV)の病巣形成の遮断に対して有効であることも証明されている(データ未公開)。K−II/λカラゲナン組成物は、異種移植系において、ヒトパピローマウイルス(HPV)がヒト膣外植片を形質転換させるのを阻止するのに効能を示す。SKIDマウス異種移植系は、円柱状のチューブに巻いたヒト膣組織の外植片を利用し、これらの外植片を、NOD/SKID(免疫不全の)マウスの皮下にグラフトする29。移植片を2週間治癒させ、この時点で、チューブの1つの末端を開け、試験化合物を滴下注入し、続いて、HPV接種を行う。K−II/λカラゲナン組成物を評価する実験では、14個の生理食塩水を用いて処理した対照外植片のうちの14個が、形質転換した。対照的に、17個のK−II/λカラゲナン組成物を用いて処理した外植片のうちのわずか1個のみが形質転換した(データ未公開)。
また、K/λカラゲナン混合物は、HSV−2マウス系において実証されたように、高い希釈度でも有効である。3%のK−II/λカラゲナン組成物をPBS中に希釈して、1:1、1:5、1:25、1:50、1:100および1:200の希釈度を得た。マウスに、希釈した溶液を、続いて、104(100%感染用量)のHSV−2を膣投与した。これらの実験からの結果は予想外である。抗ウイルス保護率の用量依存性の減少を観察する代わりに、1:50のK−II/λカラゲナン組成物の希釈度は、希釈度のより低い溶液と同様に、抗ウイルス保護率のうちのほとんどを保持した。さらに、顕著な活性が、1:200の溶液に関してさえ保持された。図11を参照されたい。
本発明のカラゲナンに添加するまたは結合させると、in vitroにおいてPBMCのHIV感染を遮断する有効性が顕著に増加する化合物が同定されている。Zn−カラゲナンおよびLSA−カラゲナンの、PBMCのHIV感染の遮断に対する有効性に関する研究は、両方の製剤が、カラゲナンを単独で含有する組成物よりも低い濃度で有効であることを示している。試験結果を、図3に示す。
結果は、LSA−カラゲナンは、HIV感染の遮断において、カラゲナンよりも効能を示すことを示している。(図4を参照されたい。)当初は、LSAは、茶色に着色するという事実に起因して、殺菌剤のための理想的な候補化合物であるようには思えなかった。しかし、0.25%の濃度のLSAは極めて有効であり、製剤化されるとわずかな着色しかもたらさないことが見出された。LSAが変色をもたらさないことを確かめるために、白色の綿織物を、3%LSA中に一晩浸漬し、次いで、水道水を用いて濯いだ。結果から、織物の色には変化がないことが明らかになった。in vivoにおけるウイルス性感染の遮断における有効性を決定するために、LSA−カラゲナンを、HSV−2/マウス系において、カラゲナンと比較した。予備的な結果は、ウイルス性感染の遮断において、LSA−カラゲナンがカラゲナンよりも効能を示すことを示した。
LSAは、カラゲナンを含んでいてもまたはカラゲナンを含んでいなくても、HSV−2感染、HIVおよび他のSTIに対する殺菌剤として有効である。硫酸化高分子であるLSAは、in vitroにおいてHIV感染から上皮細胞を、およびHSV−2感染からマウスを保護するのに有効である。阻害作用は、他のエンベロープウイルス、例えば、ヒト病原体であるヒトT細胞白血病ウイルスについて観察することができる。さらに、上皮細胞を、エンベロープウイルスではないヒトパピローマウイルスからも保護する。したがって、LSAが阻害性の効能を示すことは、より広い範囲のSTIに及び得る。試験結果を、図5に示す。
Zn−カラゲナンのHSV−2感染に対する有効性に関する研究を、in vitroおよびin vivoにおいて実施した。in vitroにおける研究では、HSV−2のプラークアッセイにおいて、Zn塩単独の、プラーク形成の阻止における効果をアッセイした41。Zn塩は、プラーク形成の低下におけるIC50を50mMの濃度で示すことが見出された。Zn−カラゲナンは、プラーク形成の阻止において、カラゲナンまたはZn塩の単独よりも顕著に有効であり、すなわち、IC50は、10μg/mL未満または25mM未満であることが観察された。試験結果を、図6に示す。
K−II/λカラゲナン組成物は、マウス膣内において長期間にわたり活性な状態を維持する。類似の実験を実施して、活性の持続期間について、Zn−カラゲナンを、2つのOTC殺精子剤、Advantage SおよびConceptrolと比較した。Zn−カラゲナンは、6時間経っても活性レベルは全く喪失せず、一方、Advantage SおよびConceptrolは、1.5時間で活性の50%の低下を示し、3時間までに保護をもたらすことができなくなることを観察した(図8を参照されたい)。
ウイルスに対する曝露後に投与する場合であっても有効であり得る殺菌剤であれば、製品の使用が広がって、性交がすでに生じてしまった後になってようやく製品を使用することができる女性、例えば、強姦の犠牲になった女性も包含されるであろう。これまでに、研究者らは、そのような保護をもたらすことができるであろう殺菌剤を同定することができないでいた。Zn−カラゲナンは、マウスにおいて、ウイルス接種後に、HSV−2感染からの保護をもたらすことができる。下記のデータが実証するように、Zn−カラゲナンは、ウイルスに対する曝露後、最高4時間にわたり活性を示したという点で際立つ(図9を参照されたい)。この知見は、HSV−2による接種の直後に投与しない限り、K−II/λカラゲナン組成物がウイルス接種後の感染を予防しなかったという出願人らの観察に照らして目覚しい。
K−II/λカラゲナン組成物は、最高24時間にわたり膣内に留まって、HIVからの保護のための1日1回の適用、および避妊ホルモンのための膣送達システムとしてのその使用を可能にする。種々のステロイドの膣送達の実現可能性が、避妊膣リングの最近の開発に伴って徹底的に検討されている43。膣粘膜に直接適用されたステロイドは、素早く吸収され、所望の避妊効果を達成するのに、非常に低い用量を必要とするに過ぎないことが示されている48−52。さらに、膣送達には通常、経口避妊剤としばしば関連がある望ましくない副作用の減少が伴う。
K−II/λカラゲナン組成物およびNESを含有する製剤(以下「CARRA/NES」)が、有効な避妊剤であるためには、NESが、カラゲナンから放出され、膣を通して吸収されることが不可欠である。本発明者らは、in vitroにおけるアッセイを実施して、NESがCARRA/NESから放出されるかどうかを決定した。
CARRA/NES
NESの溶液を、濃度を増加させて、K−II/λカラゲナン組成物中に製剤化して、これら2つの化合物の適合性を確立した。K−II/λカラゲナン組成物中の500μg/mLの濃度のNESが、pH、粘度、均一性および目で見る外観により測定した場合、レオロジー特性を保持し、HSV−2/マウスによるアッセイにより測定した場合、強度の保持を示した。NESのこの濃度は、100pg/mLの高用量製剤に必要であることが予測される濃度の40倍を超える。
本発明の最も好ましいカラゲナンの、水溶性金属としての酢酸亜鉛およびNNRTIとしてのMIV−150と併せた組合せを、組合せ、すなわち、亜鉛/カラゲナン(PC−707)、MIV−150/カラゲナン(PC−815)、ならびにカラゲナン(Carraguard(登録商標))と比較した。特に、これらのジェル剤のそれぞれの最後の用量の8時間または24時間後に、SHIV−RTを用いて動物に接種した場合、PC−707およびPC−815はそれぞれ、膣のSHIV−RT感染を、Carraguard(登録商標)とほぼ同じレベルで遮断し(0.05超のp値を示した)、同時に、両方の時点で、PC−1005は、膣のSHIV−RT感染を、これらの化合物よりも良好に遮断した(0.03未満のp値を示した)。したがって、PC−707およびPC−815は、膣のSHIV−RT感染を最高24時間にわたりある程度遮断するが、酢酸亜鉛とカラゲナンとMIV−150との組合せが、膣のSHIV−RT感染を最高24時間にわたり完全に遮断することは予測できなかった。
700mLのガラス製混合瓶に、1.5グラムの酢酸亜鉛二水和物、15.0グラムのカラゲナン(この場合、95%ラムダカラゲナンおよび5%カッパカラゲナン)、ならびに300.3グラムの滅菌精製水を加えた。内容物を、オーバーヘッドスターラーを用いて、周囲温度、300rpmで3時間混合した。別個に、250mlの三角フラスコに、1.0グラムのメチルパラベンおよび150.9グラムの滅菌精製水を加えた。三角フラスコを、撹拌しながら、60℃に加熱して、透明な溶液を得、フラスコの内容物を、700mlの混合瓶中に含有されている亜鉛−カラゲナンと水との混合物に直ちに添加した。混合物を、周囲温度で2時間撹拌し、この時点で、18.5mgのMIV−150を10mLのジメチルスルホキシド中に溶解させることによって調製したMIV−150/DMSOの保存液5mLを、700mLの混合瓶の内容物に添加した。次いで、この混合物を、周囲温度、300rpmで35分間撹拌し、次いで、26グラムの滅菌精製水を混合瓶に添加し、内容物を周囲温度で30分間撹拌した。
Claims (21)
- カラゲナンの乾燥重量の少なくとも約50%の量においてラムダカラゲナンであり、残りが、少なくとも1つの非ラムダカラゲナンであるカラゲナンと生理学的に許容可能な水溶性金属塩とを含む有効量の抗菌剤と、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤およびヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される抗レトロウイルス剤とを含む水性抗菌性組成物。
- 生理学的に許容可能なpH調整剤を包含する請求項1に記載の抗菌性組成物。
- 生理学的に許容可能な保存剤を包含する請求項1に記載の抗菌性組成物。
- 前記生理学的に許容可能なpH調整剤が、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤および乳酸緩衝剤からなる群から選択される請求項2に記載の抗菌性組成物。
- 前記酢酸緩衝剤が、酢酸と酢酸ナトリウムとの混合物を含む請求項4に記載の抗菌性組成物。
- 前記クエン酸緩衝剤が、クエン酸とクエン酸ナトリウムとの混合物を含む請求項4に記載の抗菌性組成物。
- 前記乳酸緩衝剤が、乳酸と乳酸ナトリウムとの混合物を含む請求項4に記載の抗菌性組成物。
- 前記生理学的に許容可能な保存剤が、メチルパラベンを含む請求項3に記載の抗菌性組成物。
- 前記抗レトロウイルス剤が、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤を含む請求項1に記載の抗菌性組成物。
- 前記非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤が、MIV−150を含む請求項9に記載の抗菌性組成物。
- 前記MIV−150が、約5μM〜5,000μMの量で存在する請求項10に記載の抗菌性組成物。
- 前記MIV−150が、約20μM〜250μMの量で存在する請求項11に記載の抗菌性組成物。
- 前記抗菌剤の前記有効量が、前記組成物の総重量の約1%〜約5%である請求項1に記載の抗菌性組成物。
- 前記抗菌剤の前記有効量が、前記組成物の総重量の約3%である請求項13に記載の抗菌性組成物。
- 約3.5〜約8.5のpHを有する請求項1に記載の抗菌性組成物。
- pHが約6.8〜約7.2である請求項15に記載の抗菌性組成物。
- 前記金属が、亜鉛、銅または硫黄である請求項1に記載の抗菌性組成物。
- 前記金属塩が酢酸亜鉛である請求項17に記載の抗菌性組成物。
- 前記金属塩が乳酸亜鉛である請求項17に記載の抗菌性組成物。
- 前記金属塩が、前記組成物の総重量を基準にして約0.03%〜約1.5%の量で存在する請求項1に記載の抗菌性組成物。
- 前記金属塩が、前記組成物の総重量を基準にして約0.3%〜約1.0%の量で存在する請求項20に記載の抗菌性組成物。
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