JP2013506699A - フルオロ置換3,5−ジシアノ−4−(1h−インダゾール−5−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン誘導体およびそれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素、フルオロ、メチルまたはエチルであり、
R2は、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R3は、水素またはフルオロであり、
R4は、水素、メチルまたはエチルであり、
R5は、水素またはメチルである]
のフルオロ置換3,5−ジシアノ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン誘導体に関する。
他の好ましい実施態様では、本発明は、式中、R1が水素またはフルオロである式(I)の化合物に関する。
R1が、水素またはフルオロであり、
R2が、メチルまたはジフルオロメチルであり、
R3が、水素またはフルオロであり、
R4が、水素またはメチルであり、
R5が水素である、
式(I)の化合物に関する。
rac−2−メチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル;
(4R)−2−メチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル;
(4S)−2−メチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル;
rac−2−(ジフルオロメチル)−4−(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル;
(4R)−2−(ジフルオロメチル)−4−(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル;
(4S)−2−(ジフルオロメチル)−4−(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル;
2,6−ビス(ジフルオロメチル)−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル;
2,6−ビス(ジフルオロメチル)−4−(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル;
および
rac−4−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル。
R1、R2、R3およびR4は上記の意味を有し、
Q+は、アルカリ金属陽イオンまたは四級アンモニウム陽イオンである]
を有するフルオロ置換3,5−ジシアノ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン類の塩に関する。
特に好ましい実施態様では、本発明は、式中、Q+が2−ヒドロキシエチルトリメチルアンモニウム(コリン)陽イオンである式(I−A)のジヒドロピリジン塩に関する。
本発明の目的上、塩は、好ましくは本発明による化合物の医薬的に許容し得る塩である(例えば、S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19 参照)。
本発明の化合物または塩の溶媒和物は、溶媒と化合物または塩の化学量論組成物である。
さらに、上記の化合物および塩のすべての可能な互変異性体も、本発明に従って包含される。
のインダゾリルアルデヒドを、まず、式(III)
の化合物を得、
のエナミノニトリル、または、式(VI)
のケトニトリルと、酢酸アンモニウムなどのアンモニア供給源の存在下で縮合させ、式(I−B)
の化合物を得、場合により、続いて、
CH3−X (VII)
(式中、Xは、ハロゲン、メシレート、トリフレート、トシレートまたはサルフェートなどの脱離基を表す)
の化合物を塩基の存在下で用いてジヒドロピリジンN−メチル化を行い、式(I−C)
の化合物を得るか、
または、
[B]式(VIII)
Q+Z− (VIII)
(式中、Q+は、上記の意味を有し、
Z−は、ヒドロキシド、炭酸または重炭酸などの塩基性陰イオンを表す)
の物質で処理することによりジヒドロピリジン塩形成を行い、式(I−A)
の1,4−ジヒドロピリジニド塩を得、
場合により、続いて、必要に応じて、(i)好ましくはクロマトグラフィーの方法を使用して、化合物(I−B)および(I−C)をそれらの各々のエナンチオマーに分離する、および/または、(ii)対応する溶媒での処理により、化合物(I−B)および(I−C)または塩(I−A)をそれらの各々の水和物または溶媒和物に変換することを特徴とする。
工程(II)+(III)→(IV)および(IV)+(V)/(VI)→(I−B)は、一般的に、不活性溶媒中、+20℃ないし溶媒の沸点の範囲の温度で、大気圧下で実施する。
反応(I−B)+(VII)→(I−C)は、一般的に、大気圧下、−20℃ないし+100℃、好ましくは0℃ないし+50℃の温度範囲で実施する。
のインダゾリルアルデヒドを、2当量の式(V−A)
のエナミノニトリルと、酸および場合により脱水剤の存在下で縮合し、式(I−D)
の化合物を得ることにより製造でき、次いで、これを、式(I−E)
のN−メチル化誘導体、または、式(I−F)
の1,4−ジヒドロピリジニド塩に、各々、上記の変形[A]および[B]と同様に、変換し得る。
変形(I−D)→(I−E)および(I−D)→(I−F)には、同様の溶媒、塩基および温度などの反応条件を、同様の変換(I−B)→(I−C)および(I−B)→(I−A)について上記した通りに、各々適用する。
本発明の化合物は、受容体チロシンキナーゼ類、特にc−Met受容体チロシンキナーゼの活性または発現の強力な阻害剤である。さらに、本発明の化合物は、腸上皮細胞における高い透過性を特徴とし、経口投与後のこれらの化合物の有意に改善されたバイオアベイラビリティー(即ち、吸収される割合の増加)をもたらす。従って、式(I)の化合物は、治療剤として非常に価値あるものであると期待される。
呼吸器の癌の例には、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、並びに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれるが、これらに限定されない。
脳の癌の例には、脳幹および視床下部(hypophtalmic)のグリオーマ、小脳および大脳の星状細胞腫、膠芽腫、髄芽腫、上衣腫、並びに、神経外胚葉および松果体の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
雄性生殖器の腫瘍には、前立腺および精巣の癌が含まれるが、これらに限定されない。雌性生殖器の腫瘍には、子宮内膜、子宮頸、卵巣、膣および外陰部の癌、並びに、子宮の肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
泌尿器の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道、並びに、遺伝性および孤発性乳頭状腎癌が含まれるが、これらに限定されない。
眼の癌には、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。
肝臓癌の例には、肝細胞癌(線維層状の変化(fibrolamellar variant)が有る、または無い、肝細胞癌腫)、胆管癌(肝臓内の胆管の癌腫)および混合型の肝細胞性胆管癌が含まれるが、これらに限定されない。
頭頸部の癌には、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、口咽頭の癌、口唇および口腔の癌および扁平上皮癌が含まれるが、これらに限定されない。
リンパ腫には、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。
肉腫には、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれるが、これらに限定されない。
・EGFR(HER1)阻害剤、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビクス、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびザクチマ(Zactima);
・HER2阻害剤、例えば、ラパチニブ、トラスツズマブ(tratuzumab)およびペルツズマブ;
・mTOR阻害剤、例えば、テムシロリムス、シロリムス/ラパマイシンおよびエベロリムス;
・PI3KおよびAKT阻害剤;
・CDK阻害剤、例えばレスコビチンおよびフラボピリドール;
・紡錘体形成チェックポイント阻害剤および標的化された有糸分裂阻害剤、例えば、PLK阻害剤、オーロラ阻害剤(例えば、ヘスペラジン(Hesperadin))、チェックポイントキナーゼ阻害剤およびKSP阻害剤;
・HSP90およびHSP70阻害剤;
・プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブ;
・MEK阻害剤およびRaf阻害剤を含むセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ;
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ;
・Bcl−2タンパク質阻害剤、例えば、オバトクラクス、オブリメルセンナトリウムおよびゴシポール;
・分化抗原群20受容体アンタゴニスト、例えばリツキシマブ;
・リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えばゲムシタビン;
・腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体1アゴニスト、例えばマパツムマブ;
・アルファ5−ベータ1インテグリン阻害剤を含むインテグリン阻害剤、例えば、E7820、JSM6425、ボロシキシマブおよびエンドスタチン;
・アロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノグルテチミドおよびホルメスタン;
・他の抗癌剤、例えば、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン・ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、I−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ベルケード、硝酸ガリウム、カンフォスファミド、ダリナパルシンおよびトレチノイン。
さらに、式(I)の化合物は、それ自体または組成物として、研究および診断で、または、分析基準の標準物質としてなど利用され得、これは当分野で周知である。
別の態様では、本発明は、上記の式(I)の化合物を、医薬的に許容し得る担体と共に含む医薬組成物を提供する。
これらの投与経路のために、式(I)の活性化合物を適する投与形で投与し得る。
方法1(LC−MS):
装置:HPLC Waters Alliance 2795 を備えた Micromass ZQ;カラム:Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury, 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1L+50%ギ酸0.5mL、溶離剤B:アセトニトリル1L+50%ギ酸0.5mL;グラジエント:0.0分90%A→0.1分90%A→3.0分5%A→4.0分5%A→4.01分90%A;流速:2mL/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Waters UPLC Acquity を備えた Micromass Quattro Premier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ, 50 mm x 1 mm;溶離剤A:水1L+50%ギ酸0.5mL、溶離剤B:アセトニトリル1L+50%ギ酸0.5mL;グラジエント:0.0分90%A→0.1分90%A→1.5分10%A→2.2分10%A;オーブン:50℃;流速:0.33mL/分;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent 1100 Series を備えた Micromass Quattro Micro;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ, 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1L+50%ギ酸0.5mL、溶離剤B:アセトニトリル1L+50%ギ酸0.5mL;グラジエント:0.0分100%A→3.0分10%A→4.0分10%A→4.01分100%A(流速2.5mL/分)→5.00分100%A;オーブン:50℃;流速:2mL/分;UV検出:210nm。
装置:Waters Acquity SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ, 50 mm x 1 mm;溶離剤A:水1L+99%ギ酸0.25mL、溶離剤B:アセトニトリル1L+0.25mL99%ギ酸;グラジエント:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;オーブン:50℃;流速:0.40mL/分;UV検出:210−400nm。
装置:Micromass GCT, GC 6890;カラム:Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm;ヘリウムの一定流速:0.88mL/分;オーブン:70℃;入口:250℃;グラジエント:70℃、30℃/分→310℃(3分間維持)。
実施例1A
3−メチル−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.13 (br. s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 2.56 (s, 3H) ppm.
(2E)−2−[(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチリデン]−3−オキソブタンニトリル
LC-MS (方法 1): Rt = 1.32 分; MS (ESIpos): m/z = 226 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.18 (br. s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 2.55 (br. m, 6H) ppm.
6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
MS (ESIpos): m/z = 179 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.14 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 2.54 (s, 3H) ppm.
(2E)−2−[(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチリデン]−3−オキソブタンニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 0.83 分; MS (ESIpos): m/z = 244 (M+H)+.
6−フルオロ−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
LC-MS (方法 4): Rt = 0.59 分; MS (ESIpos): m/z = 165 (M+H)+.
(2E)−2−[(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)メチリデン]−3−オキソブタンニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 0.71 分; MS (ESIpos): m/z = 230 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.90 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 2.5 (br. s, 3H) ppm.
1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−プロパノール
GC-MS (方法 5): Rt = 4.54 分; MS (EIpos): m/z = 232 (M)+.
1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−プロパノン
GC-MS (方法 5): Rt = 4.30 分; MS (EIpos): m/z = 230 (M)+.
5−ブロモ−3−エチル−1H−インダゾール
LC-MS (方法 4): Rt = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 225 (M+H)+.
3−エチル−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
LC-MS (方法 4): Rt = 0.73 分; MS (ESIpos): m/z = 175 (M+H)+.
(2E)−2−[(3−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチリデン]−3−オキソブタンニトリル
LC-MS (方法 1): Rt = 1.50 分; MS (ESIpos): m/z = 240 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.17 (br. s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 2.97 (q, 2H), 2.55 (br. m, 3H), 1.36 (t, 3H) ppm.
(2E)−2−(1H−インダゾール−5−イルメチリデン)−3−オキソブタンニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 0.82 分; MS (ESIpos): m/z = 212 (M+H)+.
4,4−ジフルオロ−3−オキソヘキサンニトリル
GC-MS (方法 5): Rt = 1.94 分; MS (EIpos): m/z = 147 (M)+.
4,4−ジフルオロ−3−オキソブタンニトリル
GC-MS (方法 5): Rt = 1.49 分; MS (EIpos): m/z = 119 (M)+.
実施例1
rac−2−(ジフルオロメチル)−6−メチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 0.91 分; MS (ESIpos): m/z = 326 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.73 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.81 (t, 1H, 2JHF = 52.09 Hz), 4.70 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.12 (s, 3H) ppm.
2−(ジフルオロメチル)−6−メチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル(エナンチオマー1および2)
実施例2(エナンチオマー1):
>99%ee
Rt=4.78分[カラム:Daicel Chiralpak IB-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;溶離剤:tert−ブチルメチルエーテル/アセトニトリル90:10;流速:1ml/分;温度:40℃;UV検出:220nm]。
DSC: 融点 305℃, ΔH 57 J/g
FT-IR (固体): 3345, 3194, 3095, 2201 (CN), 1665, 1630, 1530, 1512, 1388, 1328, 1291, 1279, 1134, 1095, 1065, 1050, 1022, 995, 844, 770, 737, 666 cm-1.
実施例3(エナンチオマー2):
>98%ee
Rt=5.78分[カラム:Daicel Chiralpak IB-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;溶離剤:tert−ブチルメチルエーテル/アセトニトリル90:10;流速:1ml/分;温度:40℃;UV検出:220nm]。
DSC: 融点 307℃, ΔH 48 J/g
FT-IR (固体): 3344, 3193, 3094, 2202 (CN), 1666, 1630, 1530, 1512, 1383, 1329, 1291, 1279, 1134, 1095, 1065, 1050, 1022, 995, 844, 771, 737, 666 cm-1.
rac−2−メチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 0.87 分; MS (ESIpos): m/z = 344 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.75 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.79 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) ppm.
2−メチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル(エナンチオマー1および2)
実施例5(エナンチオマー1):
>99%ee
Rt=4.81分[カラム:セレクターポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン−tert−ブチルアミド)をベースとするキラルシリカゲル相、10 μm, 250 mm x 4.6 mm; 溶離剤:酢酸エチル;流速:1.5ml/分;温度:25℃;UV検出:260nm]。
DSC: 融点 298℃, ΔH 43 J/g (続いて明白な発熱性崩壊がある)
FT-IR (固体): 3306, 3105, 2210 (CN), 1669, 1547, 1364, 1328, 1285, 1203, 1181, 1150, 1099, 992, 880, 786, 674 cm-1.
実施例6(エナンチオマー2):
>99%ee
Rt=7.57分[カラム:セレクターポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン−tert−ブチルアミド)をベースとするキラルシリカゲル相、10 μm, 250 mm x 4.6 mm;溶離剤:酢酸エチル;流速:1.5ml/分;温度:25℃;UV検出:260nm]。
DSC: 融点 315℃, ΔH 130 J/g (続いて明白な発熱性崩壊がある)
FT-IR (固体): 3304, 3105, 2210 (CN), 1669, 1546, 1364, 1328, 1285, 1203, 1181, 1149, 1099, 992, 880, 786, 674 cm-1.
単結晶X線構造分析により、このエナンチオマーのC*−原子でのS−立体配置が明らかになった。
rac−2−(ジフルオロメチル)−4−(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 0.83 分; MS (ESIpos): m/z = 344 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.82 (br. s, 1H), 10.10 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.81 (t, 1H, 2JHF = 52.09 Hz), 4.93 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.10 (s, 3H) ppm.
2−(ジフルオロメチル)−4−(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル(エナンチオマー1および2)
実施例8(エナンチオマー1):
>99%ee
Rt=5.33分[カラム:セレクターポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン−[(+)−3S−ピナニルメチル]アミド)をベースとするキラルシリカゲル相、10 μm, 250 mm x 4.6 mm; 溶離剤:tert−ブチルメチルエーテル+0.2%ジエチルアミン/メタノール95:5;流速:1ml/分;温度:25℃;UV検出:235nm]。
実施例9(エナンチオマー2):
>98%ee
Rt=7.02分[カラム:セレクターポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン−[(+)−3S−ピナニルメチル]アミド)をベースとするキラルシリカゲル相、10 μm, 250 mm x 4.6 mm; 溶離剤:tert−ブチルメチルエーテル+0.2%ジエチルアミン/メタノール95:5;流速:1ml/分;温度:25℃;UV検出:235nm]。
rac−4−(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 0.98 分; MS (ESIpos): m/z = 362 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.34 (br. s, 1H), 10.31 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.01 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.11 (s, 3H) ppm.
4−(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル(エナンチオマー1および2)
実施例11(エナンチオマー1):
>99%ee
Rt=3.90分[カラム:セレクターポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン−[(+)−3S−ピナニルメチル]アミド)をベースとするキラルシリカゲル相、10 μm, 250 mm x 4.6 mm; 溶離剤:tert−ブチルメチルエーテル+0.2%ジエチルアミン/メタノール95:5;流速:1ml/分;温度:25℃;UV検出:235nm]。
実施例12(エナンチオマー2):
>98%ee
Rt=6.35分[カラム:セレクターポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン−[(+)−3S−ピナニルメチル]アミド)をベースとするキラルシリカゲル相、10 μm, 250 mm x 4.6 mm;溶離剤:tert−ブチルメチルエーテル+0.2%ジエチルアミン/メタノール95:5;流速:1ml/分;温度:25℃;UV検出:235nm]。
2,6−ビス(ジフルオロメチル)−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 0.94 分; MS (ESIpos): m/z = 362 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.80 (br. s, 1H), 10.70 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.84 (t, 2H), 4.89 (s, 1H), 2.49 (s, 3H) ppm.
FT-IR (固体): 3348, 3116, 2805, 2209 (CN), 1668, 1630, 1548, 1513, 1417, 1339, 1275, 1259, 1131, 1058, 1043, 996, 890, 856, 776, 666 cm-1.
DSC: 融点 289℃, ΔH 27 J/g (続いて明白な発熱性崩壊がある)
2,6−ビス(ジフルオロメチル)−4−(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 0.86 分; MS (ESIpos): m/z = 380 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.89 (br. s, 1H), 10.73 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.82 (t, 2H), 5.12 (s, 1H), 2.49 (s, 3H) ppm.
FT-IR (固体): 3140, 2360, 2216 (CN), 1634, 1515, 1393, 1266, 1144, 1052, 1009, 893, 837, 742 cm-1.
DSC: 融点 282℃, ΔH 138 J/g.
2,6−ビス(ジフルオロメチル)−4−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 0.83 分; MS (ESIpos): m/z = 366 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.80 (br. s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.82 (t, 2H), 5.15 (s, 1H) ppm.
rac−2−(ジフルオロメチル)−4−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 0.89 分; MS (ESIpos): m/z = 330 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.24 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.82 (t, 1H, 2JHF = 51.84 Hz), 4.95 (s, 1H), 2.11 (s, 3H) ppm.
2−(ジフルオロメチル)−4−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル(エナンチオマー1および2)
実施例17(エナンチオマー1):
>99%ee
Rt=6.15分[カラム:Daicel Chiralpak IB-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;溶離剤:tert−ブチルメチルエーテル/アセトニトリル90:10;流速:1ml/分;温度:40℃;UV検出:220nm]。
実施例18(エナンチオマー2):
>98.5%ee
Rt=7.88分[カラム:Daicel Chiralpak IB-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;溶離剤:tert−ブチルメチルエーテル/アセトニトリル90:10;流速:1ml/分;温度:40℃;UV検出:220nm]。
rac−4−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 3): Rt = 1.83 分; MS (ESIpos): m/z = 348 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.27 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.03 (s, 1H), 2.12 (s, 3H) ppm.
rac−4−(1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 0.93 分; MS (ESIpos): m/z = 330 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.19 (br. s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.79 (s, 1H), 2.12 (s, 3H) ppm.
4−(1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル(エナンチオマー1および2)
実施例21(エナンチオマー1):
収量:24mg(99.5%ee)
Rt=5.54分[カラム:セレクターポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン−tert−ブチルアミド)をベースとするキラルシリカゲル相、 250 mm x 4 mm;溶離剤:イソヘキサン/酢酸エチル20:80v/v;流速:2ml/分;UV検出:260nm]。
実施例22(エナンチオマー2):
収量:21mg(99%ee)
Rt=8.67分[カラム:セレクターポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン−tert−ブチルアミド)をベースとするキラルシリカゲル相、 250 mm x 4 mm;溶離剤:イソヘキサン/酢酸エチル20:80v/v;流速:2ml/分;UV検出:260nm]。
rac−4−(3−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 0.91 分; MS (ESIpos): m/z = 358 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.74 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.78 (s, 1H), 2.93 (q, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.32 (t, 3H) ppm.
2,6−ビス(ジフルオロメチル)−4−(1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 0.81 分; MS (ESIpos): m/z = 348 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.21 (br. s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.82 (t, 2H), 4.90 (s, 1H) ppm.
2,6−ビス(ジフルオロメチル)−4−(3−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 0.88 分; MS (ESIpos): m/z = 376 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.79 (br. s, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.84 (t, 2H), 4.88 (s, 1H), 2.93 (q, 2H), 1.32 (t, 3H) ppm.
4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ビス(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 0.92 分; MS (ESIpos): m/z = 398 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.80 (br. s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.87 (s, 1H), 2.49 (s, 3H) ppm.
rac−2−(1,1−ジフルオロプロピル)−6−メチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 354 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.73 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.64 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.00 (t, 3H) ppm.
2−ヒドロキシ−N,N,N−トリメチルエタンアミニウム3,5−ジシアノ−2−メチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(ジフルオロメチル)−4H−ピリジン−1−イド(エナンチオマー1)
LC-MS (方法 4): Rt = 0.82 分; MS (ESIpos): m/z = 326 (M-C5H14NO+2H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.55 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.12 (t, 1H, 2JHF = 55.0 Hz), 5.30 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.10 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 1.88 (s, 3H) ppm.
FT-IR (固体): 3329, 3012, 2169 (CN), 1583, 1513, 1378, 1350, 1281, 1238, 1130, 1089, 1030, 1002, 952, 936, 884, 870, 853, 764, 735 cm-1.
DSC: 182℃ (明白な発熱性崩壊), ΔH -884 J/g.
2−ヒドロキシ−N,N,N−トリメチルエタンアミニウム3,5−ジシアノ−2−メチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(ジフルオロメチル)−4H−ピリジン−1−イド(エナンチオマー2)
LC-MS (方法 4): Rt = 0.82 分; MS (ESIpos): m/z = 326 (M-C5H14NO+2H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.55 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.12 (t, 1H, 2JHF = 55.0 Hz), 5.30 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.10 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 1.88 (s, 3H) ppm.
FT-IR (固体): 3328, 2861, 2169 (CN), 1591, 1512, 1378, 1350, 1280, 1238, 1129, 1089, 1031, 1002, 952, 936, 884, 869, 853, 764, 735 cm-1.
DSC: 176℃ (明白な発熱性崩壊), ΔH -747 J/g.
2−ヒドロキシ−N,N,N−トリメチルエタンアミニウム(4S)−3,5−ジシアノ−2−メチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−4H−ピリジン−1−イド
LC-MS (方法 3): Rt = 1.81 分; MS (ESIpos): m/z = 344 (M-C5H14NO+2H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.58 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.10 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 1.90 (s, 3H) ppm.
FT-IR (固体): 3418, 3097, 3021, 2865, 2175 (CN), 1592, 1516, 1486, 1376, 1330, 1283, 1210, 1170, 1150, 1120, 1088, 998, 956, 935, 888, 864, 844, 819, 764, 732, 710, 685 cm-1.
DSC: 182℃ (明白な発熱性崩壊), ΔH -814 J/g.
ナトリウム(4S)−3,5−ジシアノ−2−メチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−4H−ピリジン−1−イド
LC-MS (方法 4): Rt = 0.86 分; MS (ESIpos): m/z = 344 (M-Na+2H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.58 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.90 (s, 3H) ppm.
FT-IR (固体): 3302, 2870, 2183 (CN), 1631, 1587, 1508, 1438, 1378, 1329, 1284, 1205, 1180, 1150, 1125, 1055, 995, 880, 821, 786, 764, 729, 675, 657 cm-1.
DSC: 227℃ (発熱性崩壊), ΔH -150 J/g.
カリウム(4S)−3,5−ジシアノ−2−メチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−4H−ピリジン−1−イド
LC-MS (方法 4): Rt = 0.87 分; MS (ESIpos): m/z = 344 (M-K+2H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.58 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.90 (s, 3H) ppm.
FT-IR (固体): 3296, 2876, 2173 (CN), 1631, 1588, 1510, 1436, 1379, 1330, 1285, 1205, 1180, 1149, 1124, 1054, 996, 882, 821, 786, 764, 729, 704, 665 cm-1.
DSC: 199℃ (発熱性崩壊), ΔH -93 J/g.
2−ヒドロキシ−N,N,N−トリメチルエタンアミニウム(4R)−3,5−ジシアノ−2−メチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−4H−ピリジン−1−イド
LC-MS (方法 4): Rt = 0.88 分; MS (ESIpos): m/z = 344 (M-C5H14NO+2H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.56 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.10 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 1.90 (s, 3H) ppm.
FT-IR (固体): 3419, 2867, 2175 (CN), 1592, 1517, 1487, 1377, 1330, 1285, 1212, 1171, 1150, 1122, 1095, 999, 956, 935, 864, 819, 764, 732, 710, 688 cm-1.
DSC: 197℃ (明白な発熱性崩壊), ΔH -744 J/g.
ナトリウム(4R)−3,5−ジシアノ−2−メチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−4H−ピリジン−1−イド
LC-MS (方法 4): Rt = 0.86 分; MS (ESIpos): m/z = 344 (M-Na+2H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.58 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.90 (s, 3H) ppm.
カリウム(4R)−3,5−ジシアノ−2−メチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−4H−ピリジン−1−イド
LC-MS (方法 4): Rt = 0.87 分; MS (ESIpos): m/z = 344 (M-K+2H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.58 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.90 (s, 3H) ppm.
ナトリウム3,5−ジシアノ−2,6−ビス(ジフルオロメチル)−4−(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−4H−ピリジン−1−イド
LC-MS (方法 3): Rt = 1.82 分; MS (ESIpos): m/z = 380 (M-Na+2H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.69 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.22 (t, 2H), 4.82 (s, 1H), 2.44 (s, 3H) ppm.
2−ヒドロキシ−N,N,N−トリメチルエタンアミニウム3,5−ジシアノ−2,6−ビス(ジフルオロメチル)−4−(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−4H−ピリジン−1−イド
LC-MS (方法 4): Rt = 0.86 分; MS (ESIpos): m/z = 380 (M-C5H14NO+2H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.69 (br. s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.22 (t, 2H), 5.82 (br. s, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.82 (br. s, 2H), 3.40 (br. s, 2H), 3.11 (s, 9H), 2.44 (s, 3H) ppm.
FT-IR (固体): 3388, 2870, 2183 (CN), 1633, 1595, 1525, 1487, 1390, 1360, 1285, 1270, 1123, 1030, 952, 822, 703 cm-1.
DSC: 171℃ (明白な発熱性崩壊), ΔH -573 J/g.
2−ヒドロキシ−N,N,N−トリメチルエタンアミニウム3,5−ジシアノ−2,6−ビス(ジフルオロメチル)−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−4H−ピリジン−1−イド
LC-MS (方法 4): Rt = 0.85 分; MS (ESIpos): m/z = 361 (M-C5H14NO+2H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.6 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.22 (t, 2H), 5.26 (t, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.82 (br. m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.11 (s, 9H), 2.46 (s, 3H) ppm.
FT-IR (固体): 3422, 2360, 2183 (CN), 1601, 1524, 1387, 1364, 1275, 1270, 1131, 1032, 1009, 958, 893, 866, 769 cm-1.
DSC: 161℃ (明白な発熱性崩壊), ΔH -779 J/g.
rac−1,2−ジメチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 0.94 分; MS (ESIpos): m/z = 358 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.77 (br. s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.32 (s, 3H) ppm.
1,2−ジメチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル(エナンチオマー1および2)
実施例43(エナンチオマー1):
収量:21mg(化学的純度>99%、>99%ee)
Rt=6.09分[カラム:Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;溶離剤:イソヘキサン/エタノール70:30+0.2%TFA+1%水;流速:1ml/分;温度:35℃;UV検出:220nm]。
実施例44(エナンチオマー2):
収量:20mg(化学的純度>99%、>95%ee)
Rt=6.65分[カラム:Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;溶離剤:イソヘキサン/エタノール70:30+0.2%TFA+1%水;流速:1ml/分;温度:35℃;UV検出:220nm]。
2,6−ビス(ジフルオロメチル)−1−メチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 0.96 分; MS (ESIpos): m/z = 376 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.8 (br. s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.11 (t, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) ppm.
rac−2−(ジフルオロメチル)−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 3): Rt = 1.90 分; MS (ESIpos): m/z = 380 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.82 (br. s, 1H), 10.93 (br. s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.81 (t, 1H, 2JHF = 52 Hz), 4.96 (s, 1H), 2.50 (s, 3H) ppm.
本発明の化合物の活性の立証は、当分野で周知のインビトロ、エクスビボおよびインビボのアッセイを通して達成され得る。例えば、本発明の化合物の活性を立証するために、以下のアッセイを使用し得る。
組換えヒトc−Metタンパク質(Invitrogen, Carlsbad, California, USA)を使用する。キナーゼ反応の基質として、ペプチドKKKSPGEYVNIEFG(JPT, Germany)を使用する。アッセイのために、51倍に濃縮したDMSO中の試験化合物の溶液1μLを、白色384ウェルマイクロタイタープレートにピペットで加える (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)。アッセイバッファー[3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)、50mM、pH7;MgCl2、10mM;ウシ血清アルブミン(BSA)、0.01%;Triton X 100、0.01%;DTT、2mM]中のc−Met(最終濃度30nM)およびピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼ(Roche Diagnostics, Mannheim, Germany;最終濃度8mg/L)の溶液25μLを添加し、混合物を5分間室温でインキュベートする。次いで、アッセイバッファー中のアデノシン三リン酸(ATP、最終濃度30μM)、基質(最終濃度100μM)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH、最終濃度50μM)およびジチオスレイトール(DTT、最終濃度2mM)の溶液25μLの添加によりキナーゼ反応を開始させ、得られる混合物を、100分間の反応時間にわたり、32℃でインキュベートする。
ヒトc−MetのN末端にHis6−タグを有する組換えキナーゼドメイン(アミノ酸960−1390)を、昆虫細胞(SF21)で発現させ、Ni−NTA親和性クロマトグラフィーにより精製し、連続的サイズ排除クロマトグラフィー(Superdex 200)を使用する。あるいは、購入できるc−Met(Millipore)を使用できる。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ポリ−Glu,Tyr(4:1)コポリマー(# 61GT0BLC, Cis Biointernational, Marcoule, France) を使用する。
これは、MKN−45腫瘍細胞(胃癌、ATCCから購入)を増殖因子で刺激せずに使用する、細胞をベースとするELISA様アッセイ[Meso Scale Discovery (MSD), Gaithersburg, MD, USA]である。1日目に、細胞を96ウェルプレート中の完全増殖培地に播く(10000細胞/ウェル)。2日目に、無血清培地中での2時間の薬物処理の後、細胞を洗浄し、次いで溶解させ(60μl/ウェル、MSD推奨の溶解バッファーを使用する)、−80℃で凍結させる。また、2日目に、MSDホスホ−Metプレートの非特異的抗体結合部位を MSD Blocking Solution A で、終夜4℃でブロックする。3日目に、凍結した溶解物を氷上で融かし、溶解物25μlをMSDホスホ−Metプレートに移し、1時間振盪し、その後Tris−緩衝塩水+0.05% Tween 20(TBST)で1回洗浄する。非結合タンパク質を除去した後、MSDの Sulfa-TAG 抗Met抗体を、抗体希釈バッファー(MSDのプロトコールに従う)中の最終濃度5nMでプレートに添加し、1時間振盪する。次いで、プレートをTBSTバッファーで3回洗浄し、その後 1x MSD Read Buffer を加える。次いで、プレートを MSD Discovery Workstation 装置で読む。参照化合物10μMのウェル(最小のシグナル)および薬物処理を行わないDMSOのウェル(最大のシグナル)を含む未加工のデータを、IC50値の決定のために Analyze 5 プログラムに入力する。
384−ウェルのマイクロタイタープレートに播いたヒト胃腺腫細胞(MKN45、ATCCから購入)(9000細胞/ウェル)を、完全増殖培地25μl中、24時間、37℃で、5%CO2でインキュベートする。2日目に、0.1%FCSを含有する低血清培地中、2時間の薬物処理の後、細胞を洗浄し、溶解させる。溶解物を、予め結合したc−Met捕捉抗体[Mesoscale Discovery (MSD), Gaithersburg, MD, USAから購入]を有するBSAでブロックしたプレートに移し、1時間震盪し、その後Tris緩衝塩水+0.05% Tween 20(TBST)で1回洗浄する。MSDのプロトコールに従い、Sulfa-TAG抗ホスホ-c-Met検出抗体を抗体希釈バッファー中の最終濃度5nMでプレートに添加し、1時間室温で振盪する。ウェルをTrisバッファーで洗浄した後、1xリーディングバッファーを添加し、プレートを Sector Imager 6000 (Mesoscale から購入) で測定する。Marquardt-Levenberg-Fit を使用して、用量応答曲線からIC50値を算出する。
本発明の化合物を試験するのに使用する接着性の腫瘍細胞増殖アッセイは、Promega により開発された Cell Titre-Glo と呼ばれる読み取りを含む [B.A. Cunningham, "A Growing Issue: Cell Proliferation Assays. Modern kits ease quantification of cell growth", The Scientist 2001, 15 (13), 26; S.P. Crouch et al., "The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity", Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88]。発光シグナルの生成は、存在するATPの量に対応し、それは、代謝的に活性な(増殖している)細胞の数に直接比例する。
本発明の化合物の薬物動態(PK)プロフィールの評価のために、以下のアッセイを使用し得る:
試験化合物の静脈内投与後の薬物動態:
オスの Wistar ラット (Harlan Laboratories) を麻酔し、ラットの頸静脈にカテーテルを挿入する。翌日、規定用量の試験化合物を尾静脈への注射により液剤として投与する。次の24時間(8−11時点)で、血液サンプルを頸静脈カテーテルから採取する。血液をヘパリン管で遠心分離し、各血漿サンプルをタンパク質沈降のためにアセトニトリルで処理する。遠心分離後、LC−MS/MS方法を使用して上清中の試験化合物を定量する。測定された血漿濃度を、AUC(時間経過に対する血漿濃度の下の面積)、Vss(定常条件下の分布容積)、Cmax(投与後の血漿で観察される試験化合物の最高濃度)、t1/2(半減期)およびCL(血漿からの試験化合物の総クリアランス)などの薬物動態パラメーターの算出に使用する。血液クリアランスの算出のために、ラットの血液中での試験化合物のインキュベーションにより、血液対血漿分布(blood to plasma partitioning)を測定する。血漿を遠心分離により分離した後、血漿濃度をLC−MS/MS方法により測定する。試験化合物が完全に吸収されたと仮定して、達成し得るバイオアベイラビリティーの理論的最大値Fmax,calcは、式Fmax,calc=[1−CL血液/Qh]*100により算出され、ここで、CL血液は、総血液クリアランスであり、Qhは、ラットの肝血流量4.2L/h/kgである。
オスの Wistar ラット(Harlan Laboratories) を麻酔し、ラットの頸静脈にカテーテルを挿入する。翌日、規定用量の試験化合物を経口投与する。次の24時間(8−11時点)で、血液サンプルを頸静脈カテーテルから採取する。血液をヘパリン管で遠心分離し、各血漿サンプルをタンパク質沈降のためにアセトニトリルで処理する。遠心分離後、LC−MS/MS方法を使用して上清中の試験化合物を定量する。測定された血漿濃度を、AUC(時間経過に対する血漿濃度の下の面積)、Cmax(投与後の血漿で観察される試験化合物の最高濃度)、t1/2(半減期)およびF(バイオアベイラビリティー)などの薬物動態パラメーターの決定に使用する。吸収された用量の割合(fabs,calc)は、式fabs,calc=[F/Fmax,calc]*100により算出し、ここで、Fは測定された経口投与後のバイオアベイラビリティーであり、Fmax,calcは、測定された血液クリアランスを考慮し、試験化合物が完全に吸収されると仮定して、理論的に最大の達成し得るバイオアベイラビリティーである。
Caco−2細胞単層を通過する試験化合物のインビトロ透過は、胃腸管からの透過性を予測するための十分に確立されたアッセイ系である [P. Artursson and J. Karlsson: Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells, Biochem. Biophys. 175 (3), 880-885 (1991)参照]。そのようなCaco−2細胞での本発明の化合物の透過性を、下記の通りに測定した:
表3
本発明による医薬組成物は以下の通りに例示説明できる:
滅菌i.v.液剤:
本発明の所望の化合物の5mg/ml溶液を、注射可能滅菌水を使用して調製でき、必要であればpHを調節する。投与用に溶液を滅菌5%デキストロースで1〜2mg/mlに希釈し、約60分間にわたってi.v.注入液として投与する。
滅菌調製物を、(i)凍結乾燥粉末としての本発明の所望の化合物100〜1000mg、(ii)クエン酸ナトリウム32〜327mg/ml、および(iii)300〜3000mgのデキストラン40により製造できる。この製剤を滅菌注射可能食塩水または5%デキストロースにより10ないし20mg/mlの濃度に再構成し、さらにこれを食塩水または5%デキストロースで0.2ないし0.4mg/mlに希釈し、i.v.ボーラスとして、または15〜60分間にわたるi.v.注入により投与する。
次の液剤または懸濁剤を、筋肉内注射用に調製できる:
所望の水不溶性の本発明の化合物50mg/ml、カルボキシメチルセルロースナトリウム5mg/ml、4mg/mLのTWEEN80、9mg/mlの塩化ナトリウム、9mg/mlのベンジルアルコール。
粉末状有効成分100mg、乳糖150mg、セルロース50mgおよびステアリン酸マグネシウム6mgでそれぞれ標準的な2ピースのハードゼラチンカプセルを充填することにより、多数の単位カプセル剤を製造する。
大豆油、綿実油またはオリーブ油などの食用油中の有効成分の混合物を調製し、溶解ゼラチンへ容積移送式ポンプによって注入し、有効成分100mgを含むソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。有効成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解し、水混和性医薬ミックスを調製できる。
単位用量が、有効成分100mg、コロイド状二酸化ケイ素0.2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、結晶セルロース275mg、澱粉11mgおよび乳糖98.8mgであるように、常套の方法により多数の錠剤を製造する。適切な水性および非水性被覆を適用し、嗜好性を高めるか、美しさ(elegance)と安定性を改善するか、または吸収を遅延させ得る。
Claims (20)
- R5が水素である、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
- R1が水素またはフルオロである、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
- 式中、
R1が、水素またはフルオロであり、
R2が、メチルまたはジフルオロメチルであり、
R3が、水素またはフルオロであり、
R4が、水素またはメチルであり、
R5が、水素である、
請求項1、請求項2または請求項3に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 化合物が、
rac−2−メチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル;
(4R)−2−メチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル;
(4S)−2−メチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル;
rac−2−(ジフルオロメチル)−4−(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル;
(4R)−2−(ジフルオロメチル)−4−(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル;
(4S)−2−(ジフルオロメチル)−4−(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル;
2,6−ビス(ジフルオロメチル)−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル;
2,6−ビス(ジフルオロメチル)−4−(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル;
および
rac−4−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル;
からなる群から選択される、請求項1、請求項2、請求項3または請求項4に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。 - Q+がナトリウムもしくはカリウム陽イオンまたは2−ヒドロキシエチルトリメチルアンモニウム(コリン)陽イオンである、請求項6に記載の式(I−A)の塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
- Q+が2−ヒドロキシエチルトリメチルアンモニウム(コリン)陽イオンである、請求項6または請求項7に記載の式(I−A)の塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
- 請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の式(I)の化合物または請求項6ないし8のいずれかに記載の式(I−A)の塩の製造方法であって、式(II)
のインダゾリルアルデヒドを、まず、式(III)
の化合物を得、次いで、後者を、式(V)
のエナミノニトリル、または、式(VI)
のケトニトリルと、酢酸アンモニウムなどのアンモニア供給源の存在下で縮合させ、式(I−B)
の化合物を得、場合により、続いて、
[A]式(VII)
CH3−X (VII)
(式中、Xは、ハロゲン、メシレート、トリフレート、トシレートまたはサルフェートなどの脱離基を表す)
の化合物を塩基の存在下で用いてジヒドロピリジンN−メチル化を行い、式(I−C)
の化合物を得るか、
または、
[B]式(VIII)
Q+Z− (VIII)
(式中、Q+は、請求項6ないし請求項8のいずれかに記載の意味を有し、
Z−は、ヒドロキシド、炭酸または重炭酸などの塩基性陰イオンを表す)
の物質で処理することによりジヒドロピリジン塩形成を行い、式(I−A)
の1,4−ジヒドロピリジニド塩を得、
場合により、続いて、必要に応じて、(i)好ましくはクロマトグラフィーの方法を使用して、化合物(I−B)および(I−C)をそれらの各々のエナンチオマーに分離する、および/または、(ii)対応する溶媒での処理により、化合物(I−B)および(I−C)または塩(I−A)をそれらの各々の水和物または溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。 - 疾患の処置または予防のための、請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の化合物または請求項6ないし請求項8のいずれかに記載の塩。
- 細胞増殖性障害の処置または予防用の医薬組成物を製造するための、請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の化合物または請求項6ないし請求項8のいずれかに記載の塩の使用。
- 細胞増殖性障害が癌である、請求項11に記載の使用。
- 請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の化合物または請求項6ないし請求項8のいずれかに記載の塩またはその水和物もしくは溶媒和物、および、医薬的に許容し得る補助剤を含む、医薬組成物。
- 1種またはそれ以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- さらなる治療剤が抗腫瘍剤である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 細胞増殖性障害の処置または予防のための、請求項13ないし請求項15のいずれかに記載の医薬組成物。
- 哺乳動物の細胞増殖性障害の処置または予防方法であって、それを必要としている哺乳動物に、治療的に有効な量の1種またはそれ以上の請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の化合物、または、1種またはそれ以上の請求項6ないし請求項8のいずれかに記載の塩、または、請求項13ないし請求項15のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 細胞増殖性障害が癌である、請求項17に記載の方法。
- 癌が、乳房、呼吸器、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌、または、固形腫瘍の遠隔転移である、請求項18に記載の方法。
- 請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の化合物、または、請求項6ないし請求項8のいずれかに記載の塩、または、請求項13ないし請求項15のいずれかに記載の医薬組成物が、外科手術または放射線療法と併せて投与される、請求項18に記載の方法。
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