JP2013506698A - フッ化2,6−ジアルキル−3,5−ジシアノ−4−(1h−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロピリジン類およびそれらの使用方法 - Google Patents
フッ化2,6−ジアルキル−3,5−ジシアノ−4−(1h−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロピリジン類およびそれらの使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
R1は、水素またはフルオロであり、
R2は、5個までのフッ素原子により置換されていることもある(C1−C5)−アルキルであり、
R3は、水素またはフルオロであり、
R4は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R5は、水素またはメチルである]
のフッ化2,6−ジアルキル−3,5−ジシアノ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロピリジン誘導体に関する。
本発明の目的上、塩は、好ましくは本発明による化合物の医薬的に許容し得る塩である(例えば、S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19参照)。
本発明の化合物またはそれらの塩の溶媒和物は、溶媒と化合物または塩の化学量論組成物である。
さらに、上記の化合物のすべての可能な互変異性体も、本発明に従って包含される。
R1が、水素またはフルオロであり、
R2が、3個のフッ素原子により置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであり、
R3が、水素またはフルオロであり、
R4が、水素、メチルまたはエチルであり、
R5が、水素である、
式(I)の化合物に関する。
R1が、水素またはフルオロであり、
R2が、メチル、エチル、2,2,2−トリフルオロエチル、プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピルまたは2−メチルプロピルであり、
R3が、水素またはフルオロであり、
R4が、水素またはメチルであり、
R5が、水素である、
式(I)の化合物に関する。
のインダゾリルアルデヒドを、式(III)
の化合物を得、
のエナミノニトリルと縮合し、式(I−A)
の化合物を得、場合により、続いて、式(VI)
CH3−X (VI)
(式中、Xは、ハロゲン、メシレート、トリフレート、トシレートまたはサルフェートなどの脱離基を表す)
の化合物を用いて、塩基の存在下でジヒドロピリジンN−メチル化を行い、式(I−B)
の化合物を得、場合により、続いて、必要に応じて、(i)好ましくはクロマトグラフィーの方法を使用して、化合物(I−A)および(I−B)をそれらの各々のエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離する、および/または、(ii)対応する溶媒での処理により、化合物(I−A)および(I−B)をそれらの各々の水和物または溶媒和物に変換することを特徴とする。
工程(II)+(III)→(IV)および(IV)+(V)→(I−A)は、一般的に、不活性溶媒中、+20℃ないし溶媒の沸点の範囲の温度で、大気圧下で実施する。
反応(I−A)+(VI)→(I−B)は、一般的に、大気圧下、−20℃ないし+100℃、好ましくは0℃ないし+50℃の温度範囲で実施する。
本発明の化合物は、受容体チロシンキナーゼ類、特にc−Met受容体チロシンキナーゼの活性または発現の強力な阻害剤である。さらに、本発明の化合物は、腸上皮細胞における高い透過性を特徴とし、経口投与後のこれらの化合物の胃腸管からの吸収を助長する。従って、式(I)の化合物は、治療剤として価値あるものであると期待される。
呼吸器の癌の例には、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、並びに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれるが、これらに限定されない。
脳の癌の例には、脳幹および視床下部(hypophtalmic)のグリオーマ、小脳および大脳の星状細胞腫、膠芽腫、髄芽腫、上衣腫、並びに、神経外胚葉および松果体の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
雄性生殖器の腫瘍には、前立腺および精巣の癌が含まれるが、これらに限定されない。雌性生殖器の腫瘍には、子宮内膜、子宮頸、卵巣、膣および外陰部の癌、並びに、子宮の肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
泌尿器の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道、並びに、遺伝性および孤発性乳頭状腎癌が含まれるが、これらに限定されない。
眼の癌には、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。
肝臓癌の例には、肝細胞癌(線維層状の変化(fibrolamellar variant)が有る、または無い、肝細胞癌腫)、胆管癌(肝臓内の胆管の癌腫)および混合型の肝細胞性胆管癌が含まれるが、これらに限定されない。
頭頸部の癌には、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、口咽頭の癌、口唇および口腔の癌および扁平上皮癌が含まれるが、これらに限定されない。
リンパ腫には、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。
肉腫には、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれるが、これらに限定されない。
・EGFR(HER1)阻害剤、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビクス、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびザクチマ(Zactima);
・HER2阻害剤、例えば、ラパチニブ、トラスツズマブ(tratuzumab)およびペルツズマブ;
・mTOR阻害剤、例えば、テムシロリムス、シロリムス/ラパマイシンおよびエベロリムス;
・PI3KおよびAKT阻害剤;
・CDK阻害剤、例えばレスコビチンおよびフラボピリドール;
・紡錘体形成チェックポイント阻害剤および標的化された有糸分裂阻害剤、例えば、PLK阻害剤、オーロラ阻害剤(例えば、ヘスペラジン(Hesperadin))、チェックポイントキナーゼ阻害剤およびKSP阻害剤;
・HSP90およびHSP70阻害剤;
・プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブ;
・MEK阻害剤およびRaf阻害剤を含むセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ;
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ;
・Bcl−2タンパク質阻害剤、例えば、オバトクラクス、オブリメルセンナトリウムおよびゴシポール;
・分化抗原群20受容体アンタゴニスト、例えばリツキシマブ;
・リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えばゲムシタビン;
・腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体1アゴニスト、例えばマパツムマブ;
・アルファ5−ベータ1インテグリン阻害剤を含むインテグリン阻害剤、例えば、E7820、JSM6425、ボロシキシマブおよびエンドスタチン;
・アロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノグルテチミドおよびホルメスタン;
・他の抗癌剤、例えば、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン・ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、I−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ベルケード、硝酸ガリウム、カンフォスファミド、ダリナパルシンおよびトレチノイン。
さらに、式(I)の化合物は、それ自体または組成物として、研究および診断で、または、分析基準の標準物質としてなど利用され得、これは当分野で周知である。
別の態様では、本発明は、上記の式(I)の化合物を、医薬的に許容し得る担体と共に含む医薬組成物を提供する。
これらの投与経路のために、式(I)の活性化合物を適する投与形で投与し得る。
方法1(LC−MS):
装置:HPLC Waters Alliance 2795 を備えた Micromass ZQ;カラム:Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury, 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1L+50%ギ酸0.5mL、溶離剤B:アセトニトリル1L+50%ギ酸0.5mL;グラジエント:0.0分90%A→0.1分90%A→3.0分5%A→4.0分5%A→4.01分90%A;流速:2mL/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Waters UPLC Acquity を備えた Micromass Quattro Premier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ, 50 mm x 1 mm;溶離剤A:水1L+50%ギ酸0.5mL、溶離剤B:アセトニトリル1L+50%ギ酸0.5mL;グラジエント:0.0分90%A→0.1分90%A→1.5分10%A→2.2分10%A;オーブン:50℃;流速:0.33mL/分;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent 1100 Series を備えた Micromass Quattro Micro;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ, 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1L+50%ギ酸0.5mL、溶離剤B:アセトニトリル1L+50%ギ酸0.5mL;グラジエント:0.0分100%A→3.0分10%A→4.0分10%A→4.01分100%A(流速2.5mL/分)→5.00分100%A;オーブン:50℃;流速:2mL/分;UV検出:210nm。
装置:Waters Acquity SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ, 50 mm x 1 mm;溶離剤A:水1L+99%ギ酸0.25mL、溶離剤B:アセトニトリル1L+0.25mL99%ギ酸;グラジエント:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;オーブン:50℃;流速:0.40mL/分;UV検出:210−400nm。
装置:Micromass GCT, GC 6890;カラム:Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm;ヘリウムの一定流速:0.88mL/分;オーブン:70℃;入口:250℃;グラジエント:70℃、30℃/分→310℃(3分間維持)。
実施例1A
3−メチル−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.13 (br. s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 2.56 (s, 3H) ppm.
(2E)−2−[(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチリデン]−3−オキソブタンニトリル
LC-MS (方法 1): Rt = 1.32 分; MS (ESIpos): m/z = 226 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.18 (br. s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 2.55 (br. m, 6H) ppm.
6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
MS (ESIpos): m/z = 179 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.14 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 2.54 (s, 3H) ppm.
(2E)−2−[(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチリデン]−3−オキソブタンニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 0.83 分; MS (ESIpos): m/z = 244 (M+H)+.
1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−プロパノール
GC-MS (方法 5): Rt = 4.54 分; MS (EIpos): m/z = 232 (M)+.
1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−プロパノン
GC-MS (方法 5): Rt = 4.30 分; MS (EIpos): m/z = 230 (M)+.
5−ブロモ−3−エチル−1H−インダゾール
LC-MS (方法 4): Rt = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 225 (M+H)+.
3−エチル−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
LC-MS (方法 4): Rt = 0.73 分; MS (ESIpos): m/z = 175 (M+H)+.
(2E)−2−[(3−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチリデン]−3−オキソブタンニトリル
LC-MS (方法 1): Rt = 1.50 分; MS (ESIpos): m/z = 240 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.17 (br. s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 2.97 (q, 2H), 2.55 (br. m, 3H), 1.36 (t, 3H) ppm.
(2E)−2−(1H−インダゾール−5−イルメチリデン)−3−オキソブタンニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 0.82 分; MS (ESIpos): m/z = 212 (M+H)+.
6−メチル−3−オキソヘプタンニトリル
GC-MS (方法 5): Rt = 3.23 分; MS (EIpos): m/z = 138 (M-H)+
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 4.03 (s, 2H), 2.51 (t, 2H), 1.50 (sext, 1H), 1.38 (q, 2H), 1.35 (d, 6H) ppm.
実施例1
2−(3−メチルブチル)−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 1.06 分; MS (ESIpos): m/z = 400 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.78 (br. s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.78 (s, 1H), 2.52-2.39 (m, 5H), 1.65-1.40 (m, 3H), 0.90 (dd, 6H) ppm.
4−(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)−6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 444 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.82 (br. s, 1H), 10.47 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.04 (s, 1H), 2.75-2.55 (m, 4H), 2.49 (s, 3H) ppm.
4−(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)−6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル(エナンチオマー1および2)
収量:37mg(99%ee)
Rt=2.13分[カラム:セレクターポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン−tert−ブチルアミド)をベースとするキラルシリカゲル相、10μm、250mmx4.6mm;溶離剤:イソヘキサン/酢酸エチル1:1v/v;流速:2ml/分;UV検出:265nm]。
この物質を分取RP−HPLC(メタノール/水+0.1%TFAグラジエント)によりさらに精製し、表題エナンチオマー11mgを得た。
収量:25mg(>98%ee)
Rt=2.92分[カラム:セレクターポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン−tert−ブチルアミド)をベースとするキラルシリカゲル相、10μm、250mmx4.6mm;溶離剤:イソヘキサン/酢酸エチル1:1v/v;流速:2ml/分;UV検出:265nm]。
この物質を分取RP−HPLC(メタノール/水+0.1%TFAグラジエント)によりさらに精製し、表題エナンチオマー17mgを得た。
2−(ジフルオロメチル)−4−(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 1.07 分; MS (ESIpos): m/z = 426 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.82 (br. s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 4.96 (s, 1H), 2.72-2.55 (m, 4H), 2.49 (s, 3H) ppm.
2−(ジフルオロメチル)−4−(6−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル(エナンチオマー1および2)
収量:40mg(>97%ee)
Rt=2.10分[カラム:セレクターポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン−tert−ブチルアミド)をベースとするキラルシリカゲル相、10μm、250mmx4.6mm;溶離剤:酢酸エチル;流速:2ml/分;UV検出:265nm]。
収量:45mg(>97%ee)
Rt=2.47分[カラム:セレクターポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン−tert−ブチルアミド)をベースとするキラルシリカゲル相、10μm、250mmx4.6mm;溶離剤:酢酸エチル;流速:2ml/分;UV検出:265nm]。
2)まず分取RP−HPLC[カラム:Sunfire C18 OBD, 5 μm, 19 mm x 150 mm;溶離剤:水/メタノール80:20→0:100v/vグラジエント;流速:25ml/分;温度:40℃;UV検出:254nm]による、続いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:トルエン/ジクロロメタン/メタノール10:10:1v/v/v)による、さらなる精製後。
本発明の化合物の活性の立証は、当分野で周知のインビトロ、エクスビボおよびインビボのアッセイを通して達成され得る。例えば、本発明の化合物の活性を立証するために、以下のアッセイを使用し得る。
組換えヒトc−Metタンパク質(Invitrogen, Carlsbad, California, USA)を使用する。キナーゼ反応の基質として、ペプチドKKKSPGEYVNIEFG(JPT, Germany)を使用する。アッセイのために、51倍に濃縮したDMSO中の試験化合物の溶液1μLを、白色384ウェルマイクロタイタープレートにピペットで加える (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)。アッセイバッファー[3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)、50mM、pH7;MgCl2、10mM;ウシ血清アルブミン(BSA)、0.01%;Triton X 100、0.01%;DTT、2mM]中のc−Met(最終濃度30nM)およびピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼ(Roche Diagnostics, Mannheim, Germany;最終濃度8mg/L)の溶液25μLを添加し、混合物を5分間室温でインキュベートする。次いで、アッセイバッファー中のアデノシン三リン酸(ATP、最終濃度30μM)、基質(最終濃度100μM)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH、最終濃度50μM)およびジチオスレイトール(DTT、最終濃度2mM)の溶液25μLの添加によりキナーゼ反応を開始させ、得られる混合物を、100分間の反応時間にわたり、32℃でインキュベートする。
ヒトc−MetのN末端にHis6−タグを有する組換えキナーゼドメイン(アミノ酸960−1390)を、昆虫細胞(SF21)で発現させ、Ni−NTA親和性クロマトグラフィーにより精製し、連続的サイズ排除クロマトグラフィー(Superdex 200)を使用する。あるいは、購入できるc−Met(Millipore)を使用できる。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ポリ−Glu,Tyr(4:1)コポリマー(# 61GT0BLC, Cis Biointernational, Marcoule, France) を使用する。
これは、MKN−45腫瘍細胞(胃癌、ATCCから購入)を増殖因子で刺激せずに使用する、細胞をベースとするELISA様アッセイ[Meso Scale Discovery (MSD), Gaithersburg, MD, USA]である。1日目に、細胞を96ウェルプレート中の完全増殖培地に播く(10000細胞/ウェル)。2日目に、無血清培地中での2時間の薬物処理の後、細胞を洗浄し、次いで溶解させ(60μl/ウェル、MSD推奨の溶解バッファーを使用する)、−80℃で凍結させる。また、2日目に、MSDホスホ−Metプレートの非特異的抗体結合部位を MSD Blocking Solution A で、終夜4℃でブロックする。3日目に、凍結した溶解物を氷上で融かし、溶解物25μlをMSDホスホ−Metプレートに移し、1時間振盪し、その後Tris−緩衝塩水+0.05% Tween 20(TBST)で1回洗浄する。非結合タンパク質を除去した後、MSDの Sulfa-TAG 抗Met抗体を、抗体希釈バッファー(MSDのプロトコールに従う)中の最終濃度5nMでプレートに添加し、1時間振盪する。次いで、プレートをTBSTバッファーで3回洗浄し、その後 1x MSD Read Buffer を加える。次いで、プレートを MSD Discovery Workstation 装置で読む。参照化合物10μMのウェル(最小のシグナル)および薬物処理を行わないDMSOのウェル(最大のシグナル)を含む未加工のデータを、IC50値の決定のために Analyze 5 プログラムに入力する。
384−ウェルのマイクロタイタープレートに播いたヒト胃腺腫細胞(MKN45、ATCCから購入)(9000細胞/ウェル)を、完全増殖培地25μl中、24時間、37℃で、5%CO2でインキュベートする。2日目に、0.1%FCSを含有する低血清培地中、2時間の薬物処理の後、細胞を洗浄し、溶解させる。溶解物を、予め結合したc−Met捕捉抗体[Mesoscale Discovery (MSD), Gaithersburg, MD, USAから購入]を有するBSAでブロックしたプレートに移し、1時間震盪し、その後Tris緩衝塩水+0.05% Tween 20(TBST)で1回洗浄する。MSDのプロトコールに従い、Sulfa-TAG抗ホスホ-c-Met検出抗体を抗体希釈バッファー中の最終濃度5nMでプレートに添加し、1時間室温で振盪する。ウェルをTrisバッファーで洗浄した後、1xリーディングバッファーを添加し、プレートを Sector Imager 6000 (Mesoscale から購入) で測定する。Marquardt-Levenberg-Fit を使用して、用量応答曲線からIC50値を算出する。
本発明の化合物を試験するのに使用する接着性の腫瘍細胞増殖アッセイは、Promega により開発された Cell Titre-Glo と呼ばれる読み取りを含む [B.A. Cunningham, "A Growing Issue: Cell Proliferation Assays. Modern kits ease quantification of cell growth", The Scientist 2001, 15 (13), 26; S.P. Crouch et al., "The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity", Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88]。発光シグナルの生成は、存在するATPの量に対応し、それは、代謝的に活性な(増殖している)細胞の数に直接比例する。
Caco−2細胞単層を通過する試験化合物のインビトロ透過は、胃腸管からの透過性を予測するための十分に確立されたアッセイ系である [P. Artursson and J. Karlsson: Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells, Biochem. Biophys. 175 (3), 880-885 (1991)参照]。そのようなCaco−2細胞での本発明の化合物の透過性を、下記の通りに測定した:
本発明による医薬組成物は以下の通りに例示説明できる:
滅菌i.v.液剤:
本発明の所望の化合物の5mg/ml溶液を、注射可能滅菌水を使用して調製でき、必要であればpHを調節する。投与用に溶液を滅菌5%デキストロースで1〜2mg/mlに希釈し、約60分間にわたってi.v.注入液として投与する。
滅菌調製物を、(i)凍結乾燥粉末としての本発明の所望の化合物100〜1000mg、(ii)クエン酸ナトリウム32〜327mg/ml、および(iii)300〜3000mgのデキストラン40により製造できる。この製剤を滅菌注射可能食塩水または5%デキストロースにより10ないし20mg/mlの濃度に再構成し、さらにこれを食塩水または5%デキストロースで0.2ないし0.4mg/mlに希釈し、i.v.ボーラスとして、または15〜60分間にわたるi.v.注入により投与する。
次の液剤または懸濁剤を、筋肉内注射用に調製できる:
所望の水不溶性の本発明の化合物50mg/ml、カルボキシメチルセルロースナトリウム5mg/ml、4mg/mLのTWEEN80、9mg/mlの塩化ナトリウム、9mg/mlのベンジルアルコール。
粉末状有効成分100mg、乳糖150mg、セルロース50mgおよびステアリン酸マグネシウム6mgでそれぞれ標準的な2ピースのハードゼラチンカプセルを充填することにより、多数の単位カプセル剤を製造する。
大豆油、綿実油またはオリーブ油などの食用油中の有効成分の混合物を調製し、溶解ゼラチンへ容積移送式ポンプによって注入し、有効成分100mgを含むソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。有効成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解し、水混和性医薬ミックスを調製できる。
単位用量が、有効成分100mg、コロイド状二酸化ケイ素0.2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、結晶セルロース275mg、澱粉11mgおよび乳糖98.8mgであるように、常套の方法により多数の錠剤を製造する。適切な水性および非水性被覆を適用し、嗜好性を高めるか、美しさ(elegance)と安定性を改善するか、または吸収を遅延させ得る。
Claims (15)
- 式中、
R1が、水素またはフルオロであり、
R2が、3個のフッ素原子により置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであり、
R3が、水素またはフルオロであり、
R4が、水素、メチルまたはエチルであり、
R5が、水素である、
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 式中、
R1が、水素またはフルオロであり、
R2が、メチル、エチル、2,2,2−トリフルオロエチル、プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピルまたは2−メチルプロピルであり、
R3が、水素またはフルオロであり、
R4が、水素またはメチルであり、
R5が、水素である、
請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物の製造方法であって、式(II)
のインダゾリルアルデヒドを、式(III)
の化合物を得、次いで、後者を、式(V)
のエナミノニトリルと縮合し、式(I−A)
の化合物を得、場合により、続いて、式(VI)
CH3−X (VI)
(式中、Xは、ハロゲン、メシレート、トリフレート、トシレートまたはサルフェートなどの脱離基を表す)
の化合物を用いて、塩基の存在下でジヒドロピリジンN−メチル化を行い、式(I−B)
の化合物を得、続いて、場合により、必要に応じて、(i)好ましくはクロマトグラフィーの方法を使用して、化合物(I−A)および(I−B)をそれらの各々のエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離する、および/または、(ii)対応する溶媒での処理により、化合物(I−A)および(I−B)をそれらの各々の水和物または溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。 - 疾患の処置または予防のための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の化合物。
- 細胞増殖性障害の処置または予防用の医薬組成物を製造するための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の化合物の使用。
- 細胞増殖性障害が癌である、請求項6に記載の使用。
- 請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る水和物もしくは溶媒和物、および、医薬的に許容し得る補助剤を含む、医薬組成物。
- 1種またはそれ以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- さらなる治療剤が抗腫瘍剤である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 細胞増殖性障害の処置または予防のための、請求項8ないし請求項10のいずれかに記載の医薬組成物。
- 哺乳動物の細胞増殖性障害の処置または予防方法であって、それを必要としている哺乳動物に、治療的に有効な量の1種またはそれ以上の請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の化合物、または、請求項8ないし請求項10のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 細胞増殖性障害が癌である、請求項12に記載の方法。
- 癌が、乳房、呼吸器、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌、または、固形腫瘍の遠隔転移である、請求項13に記載の方法。
- 請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の化合物、または、請求項8ないし請求項10のいずれかに記載の医薬組成物が、外科手術または放射線療法と併せて投与される、請求項13に記載の方法。
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