JP2013506697A5 - - Google Patents
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- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
Claims (15)
- ポリペプチドと輸送ベクターを含む化合物であって、該ポリペプチドが(a)配列番号97の配列とまたは配列番号1〜93、98〜105および107〜116に記載のいずれかの配列と少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;そして(b)該輸送ベクターとコンジュゲートされている、上記化合物。
- 式:
A-X-B
[式中、AはAngiopep-2(配列番号97)の配列または配列番号1〜93、98〜105、および107〜116の配列と少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドであり;Xはリンカーであり;そしてBは輸送ベクターである]を含む化合物。 - a) 前記アミノ酸の配列同一性が少なくとも90%であり、特に前記ポリペプチドが配列番号1〜93、97〜105および107〜116に記載のいずれかのアミノ酸配列を含み、より詳細には前記ポリペプチドが配列番号67、97、107、108、109、111、および112のいずれか1つのアミノ酸配列を含む;
b) 前記ポリペプチドまたは前記化合物が哺乳動物の血液脳関門を横切ることができる;
c) 前記ポリペプチドが長さで10〜50個のアミノ酸残基である;並びに/あるいは、
d) 前記輸送ベクターが脂質ベクター、ナノ粒子、ポリプレックス、またはデンドリマーであり、特に前記輸送ベクターが脂質ベクターであり、該脂質ベクターはミセル、リポソーム、リポプレックス、またはナノ粒子である、請求項1または2に記載の化合物。 - 前記ポリペプチドが前記輸送ベクターと繋索分子を介してコンジュゲートされている、請求項1または3に記載の化合物。
- Xが繋索分子である、請求項2または3に記載の化合物。
- 前記繋索分子が親水性ポリマーであり、特に前記親水性ポリマーがポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリアスパルトアミド、および親水性ペプチド配列からなる群より選択され、より詳細には、前記親水性ポリマーがPEGである、請求項4または5に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドが前記輸送ベクターと疎水性結合または共有結合によりコンジュゲートされている、請求項1または2に記載の化合物。
- 前記輸送ベクターが治療薬と結合されているかまたは治療薬を含有し、特に前記治療薬がポリヌクレオチド、小分子、抗癌薬、ポリペプチド、または疎水性薬剤であり、
a) 前記抗癌薬がパクリタキセル、エトポシド、ドキソルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、タキソテール、メルファラン、クロランブシル、またはそれらの類似体である;あるいは
b) 前記ポリヌクレオチドがRNAi剤であるかまたはRNAi剤をコードし、特に
(i) 前記RNAi剤がショート干渉RNA分子(siRNA)、ショートヘアピンRNA分子(shRNA)、二本鎖RNA分子(dsRNA)、またはマイクロRNA分子(miRNA)であり、特に
前記RNAi剤が哺乳動物の上皮成長因子受容体(EGFR)、血管内皮成長因子(VEGF)、VEGF受容体(VEGFR)、ソーティングネキシン-6(SNX6)、LINGO-1、Nogo-A、Nogo受容体1(NgR-1)、または血小板由来成長因子受容体(PDGFR)をサイレンシングする;
前記siRNA分子が配列番号117〜129に記載のいずれかの配列と少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む;もしくは
前記siRNA分子が配列番号117〜129に記載のいずれかの配列を有するヌクレオチド配列を含む;および/または
(ii) 前記RNAi剤が癌または神経変性疾患に関わるタンパク質の発現を抑制することができ、特に前記神経変性疾患がパーキンソン病、レビ小体による認知症、または多系統萎縮症であり、より詳細には前記RNAi剤がα-シヌクレインの発現を抑制し;
前記神経変性疾患がアルツハイマー病であり、特に前記RNAi剤がα-セクレターゼ、BACE-1、γ-セクレターゼ、またはアミロイド前駆体タンパク質(APP)の発現を抑制し;もしくは
神経変性疾患に関わる前記タンパク質がスーパーオキシドジスムターゼ1(SOD-1)またはハンチントン(Htt)である;あるいは
c) 前記ポリヌクレオチドがリソソーム蓄積症で欠乏するタンパク質をコードし、特に前記ポリヌクレオチドがα-L-イズロニダーゼ、イズロネートスルファターゼ、ヘパランN-スルファターゼ、α-N-アセチルグルコサミニダーゼ、アセチル-CoA:α-グルコサミニドアセチルトランスフェラーゼ、N-アセチルグルコサミン6-スルファターゼ、N-アセチルガラクトサミン4-スルファターゼ、β-グルクロニダーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、グルコセレブロシダーゼ、α-ガラクトシダーゼ-A、セラミダーゼ、ガラクトシルセラミダーゼ、アリールスルファターゼA、グリア細胞の繊維状酸性タンパク質、アスパルトアシラーゼ、フィタノイル-CoAヒドロキシラーゼ、ペルオキシン-7、β-ガラクトシダーゼ、β-ヘキソサミニダーゼA、アスパルチルグルコサミニダーゼ(AGA)、フコシダーゼ、α-マンノシダーゼ、およびシアリダーゼからなる群より選択されるタンパク質をコードする;あるいは
d) 前記ポリペプチドがGLP-1アゴニスト、レプチン、ニューロテンシン、グリア細胞由来神経栄養因子(GDNF)、および脳由来神経栄養因子(BDNF)、またはその類似体からなる群より選択される、請求項1または2に記載の化合物。 - 前記化合物が精製されており、特に前記ポリペプチドが組換え遺伝子技術によりまたは化学合成により作製された、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1または2の化合物および製薬上許容される担体を含む組成物。
- 神経変性疾患を治療する方法において使用するための請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物または請求項10に記載の組成物であって、該方法が治療有効量にて該化合物または該組成物を被験体に投与することを含み、該神経変性疾患が多発性硬化症、統合失調症、癲癇、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、または脳卒中である、上記化合物または上記組成物。
- リソソーム蓄積症を治療する方法において使用するための請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物または請求項10に記載の組成物であって、該方法が治療有効量にて該化合物または該組成物を被験体に投与することを含み、前記リソソーム蓄積症がムコ多糖症(MPS-I;すなわち、フルラー症候またはシャイエ症候)、MPS-II(ハンター症候)、MPS-IIIA(サンフィリポ症候A)、MPS-IIIB(サンフィリポ症候B)、MPS-IIIC(サンフィリポ症候C)、MPS-IIID(サンフィリポ症候D)、MPS-VII(スライ症候)、ゴーシェ病、ニーマン-ピック病、ファブリー病、ファーバー病、ウォルマン病、テイ-サックス病、サンドホッフ病、異染性白質委縮症、またはクラッベ病である、上記化合物または上記組成物。
- 癌を治療する方法において使用するための請求項1−9のいずれか1項に記載の化合物または請求項10に記載の組成物であって、該方法が治療有効量にて該化合物または該組成物を被験体に投与することを含み、特に
a) 前記癌が脳または中枢神経系(CNS)に存在し、特に前記癌が脳腫瘍、脳腫瘍転移、または脳へ転移した癌である;
b) 前記癌が神経膠腫またはグリア芽細胞腫である;
c) 前記癌が肝細胞癌である;または
d) 前記癌が肺癌である、上記化合物または上記組成物。 - 配列番号97とまたは配列番号1〜93、98〜105および107〜116に記載のいずれかの配列と少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを輸送ベクターとコンジュゲートするステップを含み、該ポリペプチドを該輸送ベクターの外側表面上に曝し、特に
a) 前記輸送ベクターが治療薬を細胞中にまたはBBBを横切って輸送することができる;
b) さらに、前記コンジュゲーションの前または後のどちらかに、治療薬を前記ベクターと結合し、複合化し、封入するステップを含む;ならびに/あるいは
c) 前記輸送ベクターはその外側表面上に繋索分子を含み、そして前記コンジュゲーションステップは前記ポリペプチドを該繋索分子とコンジュゲートすることを含み、該前記繋索分子が親水性ポリマーまたは親水性ペプチド配列である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物を合成する方法。 - 配列番号97とまたは配列番号1〜93、98〜105および107〜116のいずれかの配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを、輸送ベクターの一成分とまたは前記成分にコンジュゲートした繋索分子とコンジュゲートし、それによりコンジュゲートを形成し、そして該コンジュゲートを含む輸送ベクターを形成するステップを含むものであり、特に
前記繋索分子が親水性ポリマーまたは親水性ペプチド配列であり、より詳細には前記親水性ポリマーがポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびポリアスパルトアミドからなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物を合成する方法。
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